JPH10245387A

JPH10245387A - ３−置換セフェム化合物の製造法

Info

Publication number: JPH10245387A
Application number: JP9069216A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Torii; 滋鳥居; Hideo Tanaka; 秀雄田中; Yutaka Kameyama; 豊亀山
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-03-05
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 1998-09-14

Abstract

(57)【要約】【課題】工業的に容易に入手し得る３−ハロゲノメチ
ルセフェム化合物より、広範囲な抗菌スペクトルを有す
る３−置換セフェム化合物を簡便な反応操作、また、工
業的に達成しやすい反応条件により容易に製造しうる方
法を提供する。【解決手段】一般式（１）で表されるハロゲノメチル
セフェム化合物を、ハロゲン化第一銅及び芳香族アミン
の存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させて、一般式（３）で表される３−置換セフ
ェム化合物を得ることを特徴とする３−置換セフェム化
合物の製造法。【化１】（式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子などを示す。Ｒ²は
水素原子、ハロゲン原子などを示す。Ｒ³は水素原子又
はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示
す。）Ｒ⁴ ₃ＳnＲ⁵ （２）（式中Ｒ⁴は低級アルキル基、Ｒ⁵は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。）【化２】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は上記に同じ。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、工業的に容易に入
手し得る３−ハロゲノメチルセフェム化合物から３−置
換セフェム化合物への製造法に関する。得られる３−置
換セフェム化合物（例えば、特開昭４８−１９５９３号
および特開平１−３１３４８２号など）は広範囲な抗菌
スペクトルを有する坑菌剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】特開昭４８−１９５９３号には、３−ハ
ロゲノメチルセファロスポリン化合物より誘導した３−
ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物とカル
ボニル化合物とのカップリングによる３−置換セフェム
化合物の合成法が示されている。この反応では一旦、ホ
スホラニリデンエチルセファロスポリン化合物を経由し
なければならず工業的に有為な方法とはいいがたい。ま
た、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム
（４）或いは３−クロロメチルセフェム（５）と以下に
示す有機錫化合物とのパラジウム触媒を用いるカップリ
ング反応により３−置換セフェム化合物（６）を合成す
る方法が報告されている（ジャ−ナルオブオ−ガニ
ックケミストリ−、５５、Ｐ５８３３〜５８４７、１
９９０）。

【０００３】

【化３】（式中Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵は前記に同じ、Ｂuはブチル基を示
す。）

【０００４】しかしこれらの製造法は、高価なパラジウ
ム触媒を用いなければならないばかりではなく、化合物
（４）の合成に工業的に扱いにくいトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を用いなければならない等の問題も抱
えている。また、ペニシリンを出発原料とする３−置換
セフェム化合物の製造法としてアレニルβ−ラクタム化
合物（７）を用いる方法も報告されている（特開平７−
１３３２７９号）が、この方法では不安定なアレニルβ
−ラクタム化合物を取り扱う必要があり、工業的な製造
方法としては難点がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的に容易に入手し得る３−ハロゲノメチルセフェム化合
物より、広範囲な抗菌スペクトルを有する３−置換セフ
ェム化合物を簡便な反応操作、また、工業的に達成しや
すい反応条件により容易に製造しうる方法を提供するこ
とにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるハロゲノメチルセフェム化合物を、ハロゲン
化第一銅及び芳香族アミンの存在下、一般式（２）で表
されるアルケニルスズ化合物と反応させて、一般式
（３）で表される３−置換セフェム化合物を得ることを
特徴とする３−置換セフェム化合物の製造法に係る。

【０００７】

【化４】（式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。）Ｒ⁴ ₃ＳnＲ⁵ （２）（式中Ｒ⁴は低級アルキル基、Ｒ⁵は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。）

【０００８】

【化５】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は上記に同じ。）

【０００９】本発明の方法によれば、高価なパラジウム
化合物を必要とせず環境温度（室温）において、一般式
（３）で表される目的のセフェム化合物が容易に合成で
きる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、具体的には各々次の通りである。尚、本明細書の説
明において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル
基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄アル
キル基を意味する。

【００１１】Ｒ¹で示される保護されたアミノ基として
は、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシア
セトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ
−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキ
シアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフ
ェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェ
ニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、
フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシア
セトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オ
キソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベ
ンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−ブチル
ベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロ
ベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いはＴheod
ora Ｗ. Ｇreene著の”Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgan
ic Ｓynthesis、１９８１ by Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons．
Ｉnc．”（以下、単に「文献」という）の第７章（ｐ２
１８〜２８７）に記載されている基、或いはフェニルグ
リシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニルグリシ
ルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド及び
アミノ基、水酸基又はその両方が保護されたｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。フェニル
グリシルアミドおよびｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第７章
（ｐ２１８〜２８７）に記載されている基を例示でき
る。又、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸
基の保護基としては上記文献の第２章（ｐ１０〜７２）
に記載されている基を例示できる。

【００１２】Ｒ²で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を例示できる。Ｒ²で示される低
級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分
枝状のＣ₁〜Ｃ₄アシル基を例示できる。Ｒ²で示される
水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級
アルキル基の保護された水酸基、およびＲ²で示される
保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章
（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示できる。Ｒ
²で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上
記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又
は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ
以上置換されていてもよい。

【００１３】Ｒ³で示されるカルボン酸保護基としては
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基或いは上記文献の第５章（ｐ１５２〜
１９２）に記載されている基を例示できる。Ｒ⁴で示さ
れる低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を例示できる。

【００１４】Ｒ⁵で示されるアルケニル基としてはエチ
レン性二重結合を１つもしくは２つ以上有する脂肪族炭
化水素基を挙げることができ、例えばアルケニル基、ア
ルカジエニル基等を挙げることができる。Ｒ⁵で示され
る基に置換してもよい置換基の種類としては、ハロゲン
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級
アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ⁶Ｓ−（Ｒ⁶
は低級アルキル基又はアリール基）で表されるアルキル
チオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ⁶
ＣＯＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表されるアシルオキシ
基、ホルミル基、基Ｒ⁶ＣＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表
されるアシル基、基Ｒ⁶Ｏ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表さ
れるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシル
基、基Ｒ⁶ＯＣＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表されるアル
コキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基な
どが例示できる。アリール基とは、例えば、フェニル、
ナフチルなどを挙げることができる。Ｒ⁵で示される基
は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換
基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていて
もよい。アリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル
などを意味する。

【００１５】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（１）で表されるハロゲノセフェム化合物は、
例えば文献記載の方法［Ｔorii et. al., Ｔetrahedron
Ｌett., ２３, ２１８７（１９８２）］に従って製造
される。本発明では、上記方法で合成される一般式
（１）で表されるハロゲノセフェム化合物を、ハロゲン
化第一銅及び芳香族アミンの存在下、一般式（２）で表
されるアルケニルスズ化合物と環境温度で反応させるこ
とにより、一般式（３）で表されるセフェム化合物が得
られる。

【００１６】一般式（２）で表されるアルケニルスズ化
合物としては、例えばビニルトリブチルスズ、(Ｚ)−１
−プロペニルトリブチルスズ、１−（トリブチルスタニ
ル）−２−メチル−１−プロペン、（トリフルオロビニ
ル）トリブチルスズ、（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）トリメチルスズ、（４−ｔ−ブチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）トリブチルスズ、１
−メトキシ−１−（トリブチルスタニル）エチレン、プ
ロパジエニルトリブチルスズなどが例示できる。その使
用量としては、一般式（１）の化合物に対して通常１〜
３倍モル、好ましくは１〜２倍モル量使用する。

【００１７】本発明においてハロゲン化第１銅として
は、例えば塩化銅（I）、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）
等を挙げることができる。ハロゲン化第１銅の使用量と
しては通常、一般式（１）の化合物に対して１〜１０当
量が好ましいが、必要に応じて一般式（１）の化合物が
なくなるまで加えることもできる。芳香族アミンとして
は、ピリジン、ジピリジン、テルピリジン等のピリジン
化合物、ピリミジン、４−ヒドロキシピリミジン等のピ
リミジン化合物、キナルジン等のキナルジン化合物、キ
ノリン等のキノリン誘導体、キノキサリン等のキノキサ
リン誘導体等が例示できる。

【００１８】溶媒としては、例えば、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上
混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、
これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキ
ルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエー
テル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロ
ソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール
などの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フレオン等のハロゲン化炭化水素類、を併用した
混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒
が用いられる。これら溶媒の使用量は、一般式（１）の
化合物１kg当たり０.５〜２００リットル程度、好まし
くは１〜５０リットル程度とするのがよい。反応は−１
０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれ
る。

【００１９】一般式（３）の化合物は、反応終了後、通
常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純
品として得ることができるが、その他の方法によっても
勿論精製することができる。

【００２０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に説明す
る。尚、Ｐhはフェニルを示す。実施例１一般式（１）の化合物（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、
Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｘ＝Ｃl、１a）
５０mg、塩化第一銅１０mg、テルピリジン２４mgを秤
取し、１−メチル−２−ピロリジノン１mlを加える。
これに、一般式（２）の化合物［Ｒ⁴＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂Ｃ
Ｈ₂−，Ｒ⁵＝−ＣＨ＝ＣＨ₂，２a］４８mgを加え室温で
4時間攪拌反応した後、酢酸エチル、５％塩酸を加えて
抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去してえられる濃
縮残渣をシリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝８
／１）で精製すると一般式（３）の化合物（Ｒ¹＝フェ
ニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジ
ル、Ｒ⁵＝−ＣＨ＝ＣＨ₂、３a）が４３mg得られる（収
率８９％）。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨz, ＣＤＣl₃） δ２.８８（ｄ
ｄ, Ｊ＝７.７，１４.３Ｈz，１Ｈ），３.２５(ｄ，Ｊ
＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３６(ｄｄ，Ｊ＝７.７，１
４.３Ｈz，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），
５.７５（ｍ，１Ｈ），５.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.
０Ｈz，１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），
６.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.２１〜７.４
２（ｍ，７Ｈ）．

【００２１】実施例２実施例１に於て、一般式（２）の化合物を２aから２b
［Ｒ⁴＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂ＣＨ₂−，Ｒ⁵＝−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ
₂，４９mg］にかえて、反応時間を２時間とする以外
は、実施例１と同様に反応させると対応する一般式
（３）の化合物３b（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²
＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁵＝−ＣＨ＝Ｃ＝
ＣＨ₂，５４mg，収率９２％）が得られる。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ２.８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.０，１３.８Ｈz，１Ｈ），３.２６（ｍ，１
Ｈ），３.３０（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈz，１Ｈ），３.４１
（ｄ，Ｊ＝１８.４Ｈz，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１
６.２Ｈz，１Ｈ），３.６３（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.７３（ｄｔ，Ｊ＝２.
８，６.２Ｈz，１Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈz，
１Ｈ），５.１１（ｍ，１Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），
５.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.１Ｈz，１Ｈ），６.０
２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.
８Ｈz，２Ｈ），７.１９〜７.４０（ｍ，７Ｈ）．

【００２２】実施例３実施例１に於て、一般式（２）の化合物を２aから２c
［Ｒ⁴＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂ＣＨ₂−, Ｒ⁵＝−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ
h，５９mg］にかえて、反応時間を４時間とする以外
は、実施例１と同様に反応させると対応する一般式
（３）の化合物３c（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²
＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁵＝−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｐh，４２mg，収率７５％）が得られる。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ２.９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.２，１４.４Ｈz，１Ｈ），３.２９（ｄ，Ｊ
＝１８.１Ｈz，１Ｈ），３.４０（Ｊ＝１８.１Ｈz，１
Ｈ），３.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.４Ｈz，１
Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.６３
（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７８（ｓ，３
Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），５.２０
（ｓ，２Ｈ），５.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.０Ｈz，
１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），６.０１
〜６.３２（ｍ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈ
z，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），７.
１８〜７.４０（ｍ，１２Ｈ）．

【００２３】実施例４〜７実施例１に於て、種々の溶媒を１−メチル−２−ピロリ
ジノンにかえて使用した以外は、実施例１と同様に反応
させた結果を表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】実施例９実施例１に於て、塩化第一銅を臭化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果、化合物３ａ
（４０mg，８３％）が得られた。３ａの¹ＨＮＭＲは実
施例１のそれに完全に一致した。実施例１０実施例１に於て、塩化第一銅を沃化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果、化合物３ａ
（３５mg，７２％）が得られた。３ａの¹ＨＮＭＲは実
施例１のそれに完全に一致した。

【００２６】実施例１１〜１４実施例１に於て、種々の芳香族アミンをテルピリジルに
かえて使用した以外は実施例１と同様に反応させた結果
を表２に示す。

【００２７】

【表２】

【００２８】

【発明の効果】本発明では、工業的に容易に入手し得る
３−ハロゲノメチルセフェム化合物より、広範囲な抗菌
スペクトルを有する３−置換セフェム化合物を簡便な反
応操作、また、工業的に達成しやすい反応条件により容
易に製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）で表されるハロゲノメチル
セフェム化合物を、ハロゲン化第一銅及び芳香族アミン
の存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させて、一般式（３）で表される３−置換セフ
ェム化合物を得ることを特徴とする３−置換セフェム化
合物の製造法。【化１】（式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。）Ｒ⁴ ₃ＳnＲ⁵ （２）（式中Ｒ⁴は低級アルキル基、Ｒ⁵は置換基を有していて
も良いアルケニル基を示す。）【化２】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は上記に同じ。）