JPH11236386A - ３−セフェム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ハロゲン化β−ラクタム化合物より、広範囲な
抗菌スペクトルを有する３−セフェム化合物を簡便な反
応操作で容易に製造する技術を提供する。 【解決手段】式（１）のハロゲン化β−ラクタム化合物
を標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金
属の少なくとも等モル量及び前記金属よりも高い標準酸
化還元電位を有する金属化合物存在下にＲ⁵−ＣＨ₂Ｘ
（式中Ｒ⁵は置換基を有していても良い１−アルケニル
基、Ｘはハロゲン原子。）の有機ハライド化合物と反応
させて、式（３）の３−セフェム化合物を製造する方
法。 （式中Ｒ¹は水素原子、Ｒ²は水素原子、Ｒ³は水素原子
又はカルボン酸保護基、Ｒ⁴は置換基を有していてもよ
いアリール基、ｍは０〜２、Ｘはハロゲン原子、Ｙはハ
ロゲン原子又は脱離基。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−セフェム化合
物の製造法に関する。本発明の方法で得られる３−セフ
ェム化合物は広範囲な抗菌スペクトルを有する抗菌剤
（例えば、特開昭４８−１９５９３号および特開平１−
３１３４８２号など）の中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】特開昭４８−１９５９３号には、３−ハ
ロゲノメチルセファロスポリン化合物より誘導した３−
ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物とカル
ボニル化合物とのカップリングによる３−置換アリルセ
フェム化合物の合成法が示されている。本反応では一
旦、ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物を
経由しなければならず工業的に有為な方法とはいいがた
い。また、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセ
フェム（４）或いは３−クロロメチルセフェム（５）と
有機錫化合物とのパラジウム触媒を用いるカップリング
反応が報告されている（ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー、５５、ｐ５８３３〜５８４７、１９
９０）。

【０００３】

【化３】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は後記に同じ。）

【０００４】

【化４】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は後記に同じ。）

【０００５】しかしこれらの製造方法は、工業的に使用
困難な有機錫化合物を化学量論量以上用いなければなら
ず、また高価なパラジウム触媒を用いなければならない
ばかりか、化合物（４）の合成に際し工業的に扱いにく
いトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いなければ
ならない等の問題も抱えている。また、ペニシリンを出
発原料とする３−セフェム化合物の製造法としてアレニ
ルβ−ラクタム化合物を用いる方法も報告されている
（特開平７−１３３２７９号）が、この方法では不安定
なアレニルβ−ラクタム化合物を取り扱う必要があり、
工業的に有利な製造方法としては難点がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安価
なペニシリンを出発原料とする短い反応工程で容易に誘
導し得るハロゲン化β−ラクタム化合物より、広範囲な
抗菌スペクトルを有する３−セフェム化合物を簡便な反
応操作、また、工業的に有利な反応条件により容易に製
造しうる新規な技術を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を標準酸化還
元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金属の少なくと
も等モル量及び前記金属よりも高い標準酸化還元電位を
有する金属化合物存在下に一般式（２）で表される有機
ハライド化合物と反応させて、一般式（３）で表される
３−セフェム化合物を得ることを特徴とする３−セフェ
ム化合物の製造法に係る。

【０００８】

【化５】 （式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有して
いても良い低級アルキル基、水酸基、又は保護された水
酸基を示す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアリール基または
置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示
す。ｍは０〜２を示す、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙは
ハロゲン原子または脱離基を示す。）

【０００９】Ｒ⁵−ＣＨ₂Ｘ （２） （式中Ｒ⁵は置換基を有していても良い１−アルケニル
基または置換基を有していても良いアリール基を示す。
Ｘはハロゲン原子を示す。）

【００１０】

【化６】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は前記に同じ。）

【００１１】本発明者は、本質的に合成困難な化合物を
出発原料とするのではなく、ペニシリンより容易に誘導
できるハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料に選び
ハロゲン原子の還元、脱離、付加、環化反応の一連の反
応が同時に進行する画期的な製造方法を見い出した。本
法ではアレニルβ−ラクタム化合物のように不安定な化
合物を出発物質とするのではなく、安定なハロゲン化β
−ラクタム化合物を用い、標準酸化還元電位が−０.３
（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金属の少なくとも等モル量及び前
記金属よりも高い標準酸化還元電位を有する金属化合物
存在下に、一般式（２）で表される有機ハライド化合物
と反応させることにより、還元、脱離、付加、環化反応
の一連の反応を同時に進行させ、一工程で目的の３−セ
フェム化合物を製造しうるという優れた反応形式を見い
出し、本発明を完成させるに至った。Ｖ／ＳＣＥは標準
カラメル電極を基準とした酸化還元電位を示す。

【００１２】本発明の方法によれば、簡便な操作により
且つ一工程で安定に、一般式（３）で表される目的の３
−セフェム化合物を製造することができる。また、目的
とするセフェム化合物を高収率かつ高純度で製造するこ
とができる。化合物（１）には炭素−炭素二重結合に基
づくシス体及びトランス体の両方が存在し、本発明では
両方が含まれる。

【００１３】本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素などを例示できる。低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基を例示できる。又、アリール基として
は、例えば、フェニル、トリル、ナフチルなどを例示で
きる。

【００１４】更にＲ¹で示される保護されたアミノ基と
しては、Ｔheodora Ｗ. Ｇreene著の”Ｐrotective Ｇr
oups in Ｏrganic Ｓynthesis、１９８１ by Ｊohn Ｗi
ley＆ Ｓons. Ｉnc."（以下、単に「文献」という）の
第７章（ｐ２１８〜２８７）に記載されている各種の基
の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシ
アセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、
ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノ
キシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチル
フェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトア
ミド、 ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモ
フェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミ
ド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキ
シアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α
−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−
クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニ
ルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニルグ
リシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
及びアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護された
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、
フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示
できる。フェニルグリシルアミドおよび ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基として
は、上記文献の第７章（ｐ２１８〜２８７）に記載され
ている基を例示できる。又、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示でき
る。

【００１５】Ｒ²で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を例示できる。Ｒ²で示される低
級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分
枝状のＣ₁〜Ｃ₄アシル基を例示できる。Ｒ²で示される
水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級
アルキル基の保護された水酸基、およびＲ²で示される
保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章
（ｐ１０〜７２）に記載されている基を例示できる。Ｒ
²で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上
記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又
は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ
以上置換されていてもよい。

【００１６】Ｒ³で示されるカルボン酸保護基として
は、上記文献の第５章（ｐ１５２〜１９２）に記載され
ている各種の基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ト
リクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示でき
る。Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい含窒素芳
香族複素環基の含窒素芳香族複素環基としては、チアゾ
ール−２−イル、チアジアゾール−２−イル、ベンゾチ
アゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾ
オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベ
ンゾイミダゾール−２−イル、ピリミジル、ピリジル基
等を例示できる。

【００１７】Ｒ⁴で示されるアリール基または含窒素芳
香族複素環基に置換していてもよい置換基の種類として
は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリ
ール基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基
Ｒ⁶Ｓ−（Ｒ⁶は低級アルキル基又はアリール基）で表さ
れるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキ
シ基、基Ｒ⁶ＣＯＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表されるア
シルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ⁶ＣＯ−（Ｒ⁶は前記に
同じ）で表されるアシル基、基Ｒ⁶Ｏ−（Ｒ⁶は前記に同
じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カ
ルボキシル基、基Ｒ⁶ＯＣＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表
されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカル
ボニル基などが例示できる。Ｒ⁴におけるアリール基又
は含窒素芳香族複素環基は、上記の置換基から選ばれる
１つ以上の同一又は異なる種類の置換基で置換されてい
てもよい。

【００１８】Ｒ⁵で示される１−アルケニル基として
は、例えばビニル、１−メチルビニル、アレニル、１−
プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、１−ブテニル、１−メチル−１−ブ
テニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−
ブテニル、１,２−ジメチル−１−ブテニル、１,３−ジ
メチル−１−ブテニル、２,３−ジメチル−１−ブテニ
ル、スチリルなどを例示できる。Ｒ⁵で示される１−ア
ルケニル基又はアリール基に置換していてもよい置換基
としては、上記Ｒ⁴において説明したアリール基または
含窒素芳香族複素環基に置換しても良い置換基がすべて
使用できる。Ｒ⁵における１−アルケニル基又はアリー
ル基は、上記の置換基から選ばれる１つ以上の同一又は
異なる種類の置換基で置換されていてもよい。

【００１９】Ｘ及びＹで示されるハロゲン原子としては
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できる。Ｙで示され
る脱離基としては、置換基を有していてもよい低級アル
キルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリク
ロロメタンスルホニルオキシ基）、芳香族スルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基）、ハロゲン化スルホニルオキシ基
（例えばフルオロスルホニルオキシ基）、低級アルキル
ホスホリルオキシ基（例えばトリメチルホスホリルオキ
シ基、トリエチルホスホリルオキシ基、トリブチルホス
ホリルオキシ基）、芳香族ホスホリルオキシ基（例えば
トリフェニルホスホリルオキシ基、トリトリルホスホリ
ルオキシ基）等を例示できる。

【００２０】本発明の出発原料である一般式（１）で表
されるハロゲン化β−ラクタム化合物は、例えば、特開
平８−２４５５７３号（ＵＳＳＮ ０８／７３２，４４
３）に示す方法で製造することができる。即ち一般式
（１）で表される化合物においてＹ＝ＯＨの化合物の、
この水酸基をハロゲン原子または脱離基と置換すること
により一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム
化合物が得られる。本発明では、一般式（１）で表され
るハロゲン化β−ラクタム化合物を、標準酸化還元電位
が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金属の少なくとも等モ
ル量及び前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有する
金属化合物存在下に一般式（２）で表される有機ハライ
ド化合物と反応させることにより、一般式（３）で表さ
れるセフェム化合物が得られる。一般式（２）で表され
る有機ハライド化合物の使用量としては、一般式（１）
の化合物１モルに対して通常１〜１０モル、好ましくは
１〜４モル使用するのがよい。

【００２１】標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣ
Ｅ）以下の金属としては、例えばマグネシウム、アルミ
ニウム、マンガン、亜鉛、鉄、ニッケル、錫、鉛等が例
示できるが、マンガンが好ましい。これら金属の形状と
しては特に制限はなく、粉状、板状、箔状、塊状、針状
等の広範囲の形態を適宜使用できるが、より好ましくは
粉状金属又は箔状金属を使用するのがよい。粉状金属の
粒子径は、広範囲で適宜使用できるが、１０〜３００メ
ッシュ程度のものを使用するのが好ましい。これらの金
属の使用量としては、一般式（１）の化合物１モルに対
して通常１〜５０モル、好ましくは１〜１０モル使用す
るのがよい。

【００２２】前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有
する金属化合物としては、鉛化合物（例えばフッ化鉛、
塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素酸
鉛、ほう酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無機塩鉛、酢酸鉛、
シュウ酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化鉛、水
酸化鉛等）、銅化合物（例えばフッ化銅、塩化銅、臭化
銅、沃化銅、硝酸銅、硫酸銅、過塩素酸銅、炭酸銅等の
無機塩銅、酢酸銅、シュウ酸銅等の脂肪酸銅、酸化銅、
水酸化銅等）、チタン化合物（例えばフッ化チタン、塩
化チタン、臭化チタン、沃化チタン、硝酸チタン、硫酸
チタン等）、ビスマス化合物（例えばフッ化ビスマス、
塩化ビスマス、臭化ビスマス、沃化ビスマス、硝酸ビス
マス、硫酸ビスマス、酸化ビスマス等）、ニッケル化合
物〔例えばフッ化ニッケル、塩化ニッケル、臭化ニッケ
ル、沃化ニッケル、硝酸ニッケル、硫酸ニッケル、過塩
素酸ニッケル、酢酸ニッケル等の脂肪酸ニッケル、

【００２３】テトラクロロニッケル（II）酸テトラエチ
ルアンモニウム、テトラブロモニッケル（II）酸テトラ
エチルアンモニウム、塩化ヘキサアンミンニッケル（I
I）、臭化ヘキサアンミンニッケル（II）、ジニトロテ
トラアンミンニッケル（II）、塩化トリス（エチレンジ
アミン）ニッケル（II）、硫酸トリス（エチレンジアミ
ン）ニッケル（II）、ジニトロビス（エチレンジアミ
ン）ニッケル（II）、過塩素酸ビス（Ｎ,Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン）ニッケル（II）、ジクロロ（ビピリ
ジル）ニッケル（II）、ジブロモ（ビピリジル）ニッケ
ル（II）、クロロ（シクロペンタジエニル）（トリフェ
ニルホスフィン）ニッケル（II）、ジクロロ（トリフェ
ニルホスフィン）ニッケル（II）、ジブロモ（トリフェ
ニルホスフィン）ニッケル（II）等のニッケル（II）錯
体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（０）、トリス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（０）、ニッケル（０）アセチルアセトナト、ニッケル
（０）ヘキサフルオロアセチルアセトナト等のニッケル
（０）錯体等〕などが例示できる。これらの金属化合物
は、一種類あるいは二種類以上混合して用いてもよく、
特にニッケル化合物を用いると反応收率が著しく改善さ
れる。

【００２４】これらの金属化合物は、一種の金属化合物
が一般式（1）の化合物１モルに対して通常０.０００１
〜５モル、好ましくは０.００１〜２モルとなるように
使用するのが良い。従って、例えば上記金属化合物を二
種類以上併用する場合には、二種類以上の金属化合物を
それぞれ上記の使用量で用いるのが良い。標準酸化還元
電位が−０.３（Ｖ／ＳＣＥ）以下の金属と前記金属よ
りも高い標準酸化還元電位を有する金属化合物の組み合
わせの具体例としては、例えば、Ａl／Ｐb化合物、Ａl
／Ｂi化合物、Ｍn／Ａl化合物、Ｍn／Ｎi化合物、Ｍn／
Ｐb化合物、Ｚn／Ｐb化合物、Ｚn／Ｎi化合物、Ｍg／Ｂ
i化合物、Ｍg／Ｂi化合物、Ｍg／Ｃu化合物、Ｓn／Ｔi
化合物、Ｓn／Ｂi化合物、Ｓn／Ｓb化合物、Ａl／Ｐb／
Ｎi化合物等の組み合わせ、より好ましくはＭn／Ｎi化
合物やＡl／Ｐb／Ｎi化合物の組み合わせがあげられ
る。

【００２５】反応を効率よく進行せしめるために添加物
を加えることもできる。添加物としては、アルミニウム
化合物（例えばフッ化アルミニウム、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、沃化アルミニウム等のハロゲン
化アルミニウム、硝酸アルミニウム、硫酸アルミニウム
等）のようなルイス酸、シリル化剤（例えばトリメチル
シリルクロリド、Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセト
アミド、ビストリメチルシリルウレア、ヘキサメチルジ
シラザン、ヘキサメチルジシラン等）、カルボン酸ハラ
イド（酢酸クロリド、クロル酢酸クロリド、アセトキシ
酢酸クロリド、アセト酢酸クロリド、酢酸ブロミド、蟻
酸クロリド、蟻酸ブロミド、プロパン酸クロリド等の置
換基を有していてもよいカルボン酸ハライド）、低級ア
ルキル炭酸ハライド（クロロ炭酸エチル等）、カルボン
酸無水物（無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等）、スル
ホン酸ハライド（塩化メタンスルホニル等の塩化低級ア
ルキルスルホニル等、塩化ベンゼンスルホニル等の置換
基を有していてもよい塩化アリールスルホニル等、塩化
フルオロスルホニル等の塩化ハロゲノスルホニル等）、
スルホン酸無水物（メタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物等の置換基を有していても
よい低級アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン
酸無水物等の置換基を有していてもよいアリールスルホ
ン酸無水物等）等が例示できる。これらは、単独もしく
は２種以上混合しても用いることもできるが、特に一般
式（１）の化合物１モルに対して、塩化アルミニウムも
しくは臭化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウ
ム化合物を０.５モル〜２モル用いると反応は著しく改
善される。

【００２６】溶媒としては、例えば、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシド等、テトラヒドロフラン等
などが単独または二種以上混合して用いられてもよく、
また上記溶媒を主として、これに他の通常の溶媒、例え
ば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチ
ル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチ
ル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどの低
級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエ
チルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチル
エーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換もしくは未
置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシ
クロアルカン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジク
ロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロ
ピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類を併用した混合溶媒を用いることもできる。特に好
ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１−メチ
ル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒
とする混合溶媒が用いられる。

【００２７】これら溶媒の使用量は、一般式（１）の化
合物１kg当たり０.５〜２００リットル程度、好ましく
は１〜５０リットル程度とするのがよい。反応は通常−
１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれ
る。室温付近の反応温度でも本発明の反応は好適に進行
する。本発明により得られる一般式（３）の化合物は、
反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうこ
とによりほぼ純品として得ることができるが、その他の
例えばクロマトグラフィー等の方法によっても勿論精製
することができる。

【００２８】

【実施例】以下に実施例を挙げて詳しく説明する。 実施例１ マンガン粉末 ７１mg、 塩化アルミニウム １７.９mg、
ジクロロ（ビピリジル） ニッケル（II）４mg を秤取
り、これに、１−メチル−２−ピロリジノン ２mlに溶
かした一般式（１）の化合物（１ａ）（Ｒ¹＝フェニル
アセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、
Ｒ⁴＝フェニル、m＝２、Ｘ＝Ｃl、Ｙ＝パラ−トルエン
スルホニルオキシ）１００mgと一般式（２）の化合物
（２ａ）（Ｒ⁵＝−ＣＨ＝ＣＨ₂，Ｘ＝Ｂr）２４mgを加
える。室温で２時間攪拌反応した後、酢酸エチル、５％
塩酸を加えて抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
て得られる濃縮残渣をシリカゲルカラム（トルエン／酢
酸エチル＝２／１）で精製すると一般式（３）の化合物
（３ａ）（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³
＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁵＝−ＣＨ＝ＣＨ₂）が４８
mg得られた（収率９０％）。

【００２９】¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃） δ
２.８８ （dd，Ｊ＝７.３，１３.９Ｈz，１Ｈ），３.
２５（d，Ｊ＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３９（d，Ｊ＝
１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３６（dd，Ｊ＝５.４，１３.
９Ｈz，１Ｈ），３.５８（d，Ｊ＝１７.０，１Ｈ），
３.６８（d，Ｊ＝１７.０Ｈz，１Ｈ），３.７９（s，３
Ｈ），４.９０（d，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），５.０５（d
d，Ｊ＝１.２，１６.０Ｈz，１Ｈ），５.１２（d，Ｊ＝
１.２Ｈz，１Ｈ），５.１７（s，２Ｈ），５.７５（dd
d，Ｊ＝５.３，５.４，７.３，１Ｈ），５.７６（dd，
Ｊ＝４.８，９.０Ｈz，１Ｈ），６.１６（d，Ｊ＝９.０
Ｈz，１Ｈ），６.８５〜７.４０（m，９Ｈ）

【００３０】実施例２ 実施例１に於て、塩化アルミニウムを除いて実施例１と
同様に反応させると化合物（３ａ）（２６mg、５４％収
率）が得られた。 実施例３ 実施例１に於て、１−メチル−２−ピロリジノンの代わ
りにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて実施例１と
同様に反応させると化合物（３ａ）が７９％で得られ
た。

【００３１】実施例４〜９ 実施例１に於て、化合物（１ａ）とＲ⁵として表１に示
す置換基を有する一般式（２）の化合物を用いて実施例
１と同様に反応させると対応する一般式（３）の化合物
（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−
メトキシベンジル、Ｒ⁵は表１参照）が得られた。

【００３２】

【表１】

【００３３】実施例１０ マンガン粉末 ７１mg、塩化アルミニウム １７.９mg、
ジクロロ（ビピリジル）ニッケル（II）４mgを秤取り、
これに１−メチル−２−ピロリジノン ２mlに溶かした
一般式（１）の化合物（１ａ）１００mgと臭化ベンジル
〔一般式（２）の化合物、Ｒ⁵＝Ｐh，Ｘ＝Ｂr〕３０mg
を加える。室温で２時間攪拌反応した後、酢酸エチル、
５％塩酸を加えて抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去して得られる濃縮残渣をシリカゲルカラム（トルエン
／酢酸エチル＝２／１）で精製すると一般式（３）の化
合物（３ｆ）（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、
Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁵＝Ｐh）が４８mg得ら
れた（収率９０％）。

【００３４】¹Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）
δ ２.９９ （dd，Ｊ＝１４.３，７.３Ｈz，１
Ｈ），３.２６（d，Ｊ＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.４２
（d，Ｊ＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.５０（dd，Ｊ＝１
４.３，６.３Ｈz，１Ｈ），３.６２（s，２Ｈ），３.７
７（s，３Ｈ），４.９１（d，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），
５.２８（s，２Ｈ），５.７５（dd，Ｊ＝９.０，４.８
Ｈz，１Ｈ），６.３４（d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），６.
０１〜６.４５（m，２Ｈ），６.８４〜７.４０（m，１
４Ｈ）

【００３５】実施例１１〜１４ 実施例１１に於て、化合物（１ａ）とＲ⁵として表２に
示す置換基を有する一般式（２）の化合物を用いて実施
例１０と同様に反応させると対応する一般式（３）の化
合物（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ
−メトキシベンジル、Ｒ⁵は表２参照）が得られた。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例１５〜１８ 実施例１に於て、化合物（１ａ）にかえて一般式（１）
の化合物（１ｊ）（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝
Ｈ、Ｒ³＝ジフェニルメチル、Ｒ⁴＝フェニル、ｍ＝２、
Ｘ＝Ｃl、Ｙ＝パラ−トルエンスルホニルオキシ）を用
い実施例１と同様の反応を行うと、対応する一般式
（３）の化合物（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝
Ｈ、Ｒ³＝ジフェニルメチル、Ｒ⁵＝は表３参照）が得ら
れた。

【００３８】

【表３】

【００３９】実施例１９〜２２ 実施例１に於て、化合物（１ａ）にかえて一般式（１）
の化合物（１ｎ）（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝
Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁴＝２−ベンゾチア
ゾリル、ｍ＝２、Ｘ＝Ｃl、Ｙ＝パラ−トルエンスルホ
ニルオキシ）を用い実施例１と同様の反応を行うと、対
応する一般式（３）の化合物（Ｒ¹＝フェニルアセトア
ミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ジフェニルメチル、Ｒ⁵＝は表４
参照）が得られた。

【００４０】

【表４】

【００４１】本発明の化合物（３）から抗菌剤として有
用な特開平１−３１３４８２号に記載された化合物Ａ
〔７−［Ｄ−２−アミノー（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド］ー３−（２−プロペニル）−３−セフェ
ムー４−カルボン酸〕までの合成ルートを以下に示す。

【００４２】

【化７】

【００４３】

【発明の効果】本発明によれば、安価なペニシリンを出
発原料とする短い反応工程で容易に誘導し得るハロゲン
化β−ラクタム化合物より、広範囲な抗菌スペクトルを
有するセファロスポリン系抗菌剤の中間体として有用な
３−セフェム化合物を簡便な反応操作、また、工業的に
有利な反応条件により容易に製造することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】 ）
1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−
   ラクタム化合物を標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／Ｓ
   ＣＥ）以下の金属の少なくとも等モル量及び前記金属よ
   りも高い標準酸化還元電位を有する金属化合物存在下に
   一般式（２）で表される有機ハライド化合物と反応させ
   て、一般式（３）で表される３−セフェム化合物を得る
   ことを特徴とする３−セフェム化合物の製造法。 【化１】 （式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
   保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン
   原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
   基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有して
   いても良い低級アルキル基、水酸基、又は保護された水
   酸基を示す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示
   す。Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアリール基または
   置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基を示
   す。ｍは０〜２を示す、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙは
   ハロゲン原子または脱離基を示す。） Ｒ⁵−ＣＨ₂Ｘ （２） （式中Ｒ⁵は置換基を有していても良い１−アルケニル
   基または置換基を有していても良いアリール基を示す。
   Ｘはハロゲン原子を示す。） 【化２】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は前記に同じ。）
2. 【請求項２】 標準酸化還元電位が−０.３（Ｖ／ＳＣ
   Ｅ）以下の金属としてマンガンを、前記金属よりも高い
   標準酸化還元電位を有する金属化合物としてニッケル化
   合物を用いる請求項１記載の製造法。