JPH10251164A - 経皮吸収促進剤および皮膚外用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 皮膚に対する刺激が少なく経皮吸収促進作用
に優れた経皮吸収促進剤を提供し、また薬効成分の経皮
吸収性に優れた皮膚外用組成物を提供することを課題と
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表されるプロペニルベン
ゼン誘導体、例えば、エレミシン、ミリスチシン、ディ
ラピオール、ノトアピオール等を経皮吸収促進剤とし、
これを皮膚外用組成物に配合する。 【化１】 （式（Ｉ）中Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は−ＯＲ’
で表される基を表し、Ｒ’は他のＲ’と炭素−炭素結合
を形成しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収促進剤お
よび皮膚外用組成物に関し、さらに詳しくは、皮膚に対
する刺激が少なく、薬効成分の経皮吸収を促進する経皮
吸収促進剤およびこれを含む皮膚外用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮投与剤形は、投与箇所が局所である
ため、病巣が浅い場所である疾病に対しては、全身系へ
の影響少なく薬効成分を投与しうる利点を有している。
経皮投与剤形を用いたことによる成功例としては、例え
ば、経口投与すると胃障害などの副作用を多発する抗炎
症剤であるインドメタシンを経皮投与剤形とし、副作用
を著しく軽減したことなどが挙げられる。しかしなが
ら、経皮投与剤形においては、皮膚が生体の防護壁とい
う役割を担っているため、薬効成分が経皮吸収するか否
かが大きな成否の分かれ目になっている。そこで、経皮
投与剤形においては薬効成分の経皮吸収を促進する経皮
吸収促進剤が大きな役割を担うことになってきている。

【０００３】この様な経皮吸収促進剤としては、例えば
エイゾン、燐脂質、メントールなどが知られている。し
かしながらエイゾンにおいてはその皮膚刺激が大きな障
害になっており、実使用には大きな困難が伴っている。
又、燐脂質は基剤の組み合わせの影響が大きく、適切な
剤形を見いだすのが難しいと言う欠点があり、実施への
応用が困難であった。又、メントールは少量では清涼剤
として使われるように、皮膚への刺激や特異的な使用感
を有しており、経皮吸収促進効果を発現する程度の濃度
ではこれらの刺激が強くなりすぎる為、経皮吸収促進剤
としては使用上の問題を有していた。即ち、刺激などが
少なく効果の高い経皮吸収促進剤が求められていた。

【０００４】一方、シソ科植物の植物体中に見いだされ
た、後記一般式（Ｉ）で表されるプロペニルベンゼン誘
導体は既知の化合物であるが、経皮吸収促進作用を有す
ることは全く知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
下行われたものであり、刺激が少なく経皮吸収促進作用
に優れた経皮吸収促進剤を提供し、また薬効成分の経皮
吸収性に優れた皮膚外用組成物を提供することを課題と
する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等はかかる状況
に鑑みて、皮膚に対する刺激が少なく経皮吸収促進作用
に優れた経皮吸収促進剤を求めて鋭意研究を重ねた結
果、一般式（Ｉ）で表される化合物にその様な作用を見
いだし発明を完成させるに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で表さ
れるプロペニルベンゼン誘導体からなる経皮吸収促進剤
である。

【０００８】

【化６】

【０００９】（式（Ｉ）中Ｒはそれぞれ独立に水素原子
又は−ＯＲ’で表される基を表し、Ｒ’は他のＲ’と炭
素−炭素結合を形成しても良い炭素数１〜４のアルキル
基を表す。） また、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるプロペニルベ
ンゼン誘導体が、式（ＩＩ）で表されるエレミシン、式
（ＩＩＩ）で表されるミリスチシン、式（ＩＶ）で表さ
れるディラピオール、式（Ｖ）で表されるノトアピオー
ルの何れかである経皮吸収促進剤である。

【００１０】

【化７】

【００１１】

【化８】

【００１２】

【化９】

【００１３】

【化１０】

【００１４】また、本発明は、前記経皮吸収促進剤を含
有する皮膚外用組成物である。当該皮膚外用組成物は、
化粧料又は医薬品として好適に用いることが出来る。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下本発明の経皮吸収促進剤およ
びこれを含む皮膚外用組成物について詳細に説明する。 （１）本発明の経皮吸収促進剤 本発明の経皮吸収促進剤は、上記一般式（Ｉ）で表され
るプロペニルベンゼン誘導体からなる。一般式（Ｉ）
中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は−ＯＲ’で表され
る基を表し、Ｒ’は他のＲ’と炭素−炭素結合を形成し
ても良い炭素数１〜４のアルキル基を表す。一般式
（Ｉ）の化合物として具体的には、式（ＩＩ）で表され
るエレミシン、式（ＩＩＩ）で表されるミリスチシン、
式（ＩＶ）で表されるディラピオール、式（Ｖ）で表さ
れるノトアピオール等が好ましく例示できる。

【００１６】これらは何れも既知の化合物であって、例
えば、シソ科植物の植物体から水蒸気蒸留又は溶媒抽出
により得られる留出物又は抽出物を分画精製する等して
得ることが出来る。

【００１７】水蒸気蒸留は通常の方法でよく、例えば、
水を加熱し発生させた水蒸気を植物体に吹き込み、揮発
分を冷却し集め、非水溶性部分を分離して留出物を得る
ことができる。また、溶媒抽出も通常の方法に従って行
うことが出来る。溶媒としては、例えば、メタノール、
エタノール、プロピレンジオール、１，３−ブタンジオ
ール、ポリエチレングリコール等のアルコール類、酢酸
エチルや蟻酸メチル等のエステル類、アセトニトリル等
のニトリル類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン
等のエーテル類、クロロホルムや塩化メチレン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトンやメチルエチルケトン等の
ケトン類、水等から選ばれる１種又は２種以上が好適に
例示できる。これらの内でも特に好ましいものとしては
含水エタノール等が挙げられる。エタノールの濃度は３
０％から７０％が好ましい。抽出は、植物体に対して１
〜３０倍の溶媒を加え、室温であれば数日、沸点付近の
温度であれば数時間浸漬すればよい。

【００１８】得られた抽出物又は留出物は、さらに分画
精製等することが好ましい。分画精製は通常の方法に従
って行えば良く、例えば、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン
交換樹脂等を担体としたカラムクロマトグラフィー、ブ
タノール−水液液抽出などの液液抽出による分画、ゲル
濾過による分画などが例示でき、これらを組み合わせて
精製すればよい。

【００１９】本発明の経皮吸収促進剤は唯一種で用いる
ことも、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
この様な、上記一般式（Ｉ）等で表されるプロペニルベ
ンゼン誘導体を経皮吸収促進剤として薬効成分とともに
皮膚外用組成物に配合すれば、薬効成分の経皮吸収性を
高めることが可能となる。本発明の経皮吸収促進剤は、
単独では経皮吸収されにくい成分を薬効成分として配合
する皮膚外用組成物において、特に効果を発揮すること
ができる。

【００２０】（２）本発明の皮膚外用組成物 本発明の皮膚外用組成物は、上記一般式（Ｉ）等で表さ
れるプロペニルベンゼン誘導体からなる経皮吸収促進剤
を含有することを特徴とする。本発明で言う皮膚外用組
成物とは、経皮的に投与しうる剤形のものであって、ク
リーム、化粧水、乳液、パック料などの化粧料、抗炎症
剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗掻痒剤、ステロイド剤等の医
薬品、シャンプー、リンス等の洗浄剤等の総称を表す。
本発明の皮膚外用組成物の用途は特に限定されるもので
はないが、好ましい用途としては化粧料と医薬品等が挙
げられ、中でも医薬品が取り分け好ましい。これは、有
効成分の役割が非常に高いためである。

【００２１】本発明の皮膚外用組成物には、経皮吸収促
進剤の他、用途に応じて薬効成分が含まれる。すなわ
ち、本発明の皮膚外用組成物では、経皮吸収促進剤の作
用により薬効成分の経皮への吸収を促進させることがで
きる。経皮吸収促進剤により経皮への吸収が促進される
薬効成分となり得るものとしては、例えば、ビタミン
類、生薬エキス、ホルモン類、美白剤、育毛成分、保湿
剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗掻痒剤、抗ウィルス剤、循環
器用薬、生理活性ペプタイド、抗ヒスタミン剤、メジャ
ートランキライザーやマイナートランキライザー等の向
精神薬等が例示出来る。これらの内でも好適に用いられ
るものとしては抗炎症剤、抗菌剤、抗ウィルス剤等が挙
げられ、特に好ましくは抗炎症剤が挙げられる。具体的
には、抗炎症剤として好ましくはテノキシカム、インド
メタシン、ケトテフェン、ケトプロフェン、ブフェキサ
マク等が挙げられ、特に好ましくはテノキシカム等が挙
げられる。また、抗菌剤として好ましくはブテナフィ
ン、テルビナフィン、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾ
ール、トルナフテート、ピロールニトリン、クロトリマ
ゾール等が挙げられる。また、抗ウィルス剤として好ま
しくはソリブジン、アシクロヴィール、ガンシクロヴィ
ール等が挙げられる。

【００２２】本発明の皮膚外用組成物では、上記本発明
の経皮吸収促進剤以外に通常皮膚外用組成物で使用され
ている任意成分を含有することができ、本発明の前記経
皮吸収促進剤以外の経皮吸収促進剤を配合することも可
能である。この様な任意成分としては、例えば、ｐＨ調
整剤、等張剤、ワセリンやマイクロクリスタリンワック
ス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエス
テル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セ
タノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや
１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオ
ン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性
剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増
粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類
等が好ましく例示できる。

【００２３】本発明の皮膚外用組成物中の前記本発明の
経皮吸収促進剤の含有量は、好ましくは０．０１〜２０
重量％であり、より好ましくは０．０５〜１５重量％で
あり、更に好ましくは０．１〜１０重量％であることが
好適である。この範囲であれば前記薬効成分がより効果
的に経皮吸収され、また経皮吸収促進剤に起因して皮膚
に刺激を与えることもほとんどない。

【００２４】本発明の皮膚外用組成物は、前記経皮吸収
促進剤を配合する以外は、所望する剤形や他の成分等に
応じて通常の方法に従って製造することが出来る。本発
明の皮膚外用組成物は薬効成分の経皮吸収性に優れ、ま
た皮膚に対する刺激が少ないものとすることが出来る。
又、本発明の経皮吸収促進剤の経皮吸収促進作用が優れ
ているため、各種皮膚外用組成物中の薬効成分の配合量
は、通常の製剤に比べて少なく出来ることが期待され
る。又、従来は経皮吸収しにくく経皮投与剤形がなかっ
た薬効成分も経皮投与剤形にすることが出来るものと期
待される。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されな
いことは言うまでもない。

【００２６】

【実施例１】 経皮吸収促進剤の製造例 アオジソの植物体１ｋｇを水蒸気蒸留し、精油成分を取
り出し、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマ
ルヘキサン：塩化メチレン＝１００：０→０：１００）
で精製し０．５ｇのエレミシン（経皮吸収促進剤１）と
０．６ｇのディラピオール（経皮吸収促進剤３）と０．
３ｇのノトアピオール（経皮吸収促進剤４）を得た。

【００２７】

【実施例２】 経皮吸収促進剤の製造例 アカジソの植物体１ｋｇを水蒸気蒸留し、精油成分を取
り出し、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマ
ルヘキサン：塩化メチレン＝１００：０→０：１００）
で精製し０．１ミリスチシン（経皮吸収促進剤２）を得
た。

【００２８】

【実施例３】 皮膚外用組成物の配合例 表１の処方に従ってローション剤１（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【実施例４】 皮膚外用組成物の配合剤 表２の処方に従ってローション剤２（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００３１】

【表２】

【００３２】

【実施例５】 皮膚外用組成物の配合例 表３の処方に従ってローション剤３（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００３３】

【表３】

【００３４】

【実施例６】 皮膚外用組成物の配合例 表４の処方に従ってローション剤４（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００３５】

【表４】

【００３６】

【実施例７】 経皮吸収促進作用の試験 実施例３〜６のローション剤を用いて、経皮吸収促進作
用をフランツ型拡散セルにて測定した。即ち、フランツ
型拡散セルの隔膜として、モルモット背部の剃毛皮膚を
装着し、２平方センチの広さに０．１ｇの検体（ローシ
ョン剤）をそれぞれ塗布した。レセプター側には燐酸緩
衝生理食塩水を満たしてレセプター液とし、一定時間ご
とにサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーに
て、レセプター液中の薬効成分（テノキシカム）の濃度
変化を追った。又、装着した皮膚は良く水洗した後、同
量の水を加えホモジナイズし５倍量のメタノールを加え
良く振盪し６０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清をサ
ンプルとし高速液体クロマトグラフィーで薬効成分の濃
度を測定し、これより皮膚内に於ける薬効成分貯留量を
算出した。対照例として実施例３のローション剤１中の
経皮吸収促進剤１をプロピレングリコールに置換したも
のを、比較例として、経皮吸収促進剤１を経皮吸収促進
作用が知られているＬ−メントールに置換したものを用
いた。結果を表５に示す。

【００３７】

【表５】

【００３８】表５から本発明の経皮吸収促進剤は経皮吸
収促進作用に優れ、又皮膚内における薬効成分の貯留性
も高めることが判る。

【００３９】

【実施例８】 使用テスト 実施例７で用いた６検体（ローション剤）について、パ
ネラーを用いて刺激性を試験した。即ち、上腕内側部に
９平方センチメートルの部位を３個作製し、一日一回
０．１ｍｌずつ１週間塗布してもらい、刺激を感じたか
否かについて評点をつけてアンケートで答えてもらっ
た。評点の基準は、４：非常に刺激を感じる、３点：刺
激を明らかに感じる、２点：刺激をやや感じる、１点：
刺激を殆ど感じない、０点：刺激を感じない、であった
（但し、小数点以下を許す）。結果を平均評点として表
６に示す。これより、比較例では刺激を感じるが、実施
例３〜６では経皮吸収促進剤は対照例と同様刺激を感じ
ないことが判る。

【００４０】

【表６】

【００４１】

【実施例９〜１２】 皮膚外用組成物の配合例 下記の表７に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、
処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４２】

【表７】

【００４３】

【実施例１３〜１６】 皮膚外用組成物の配合例 下記表８に示す処方に従って抗真菌皮膚外用液剤を得
た。即ち、処方成分を室温で撹拌可溶化し、液剤を得
た。

【００４４】

【表８】

【００４５】

【実施例１７〜２０】 皮膚外用組成物の配合例 下記の表９に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、
処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４６】

【表９】

【００４７】

【実施例２１〜２４】 皮膚外用組成物の配合例 下記の表１０に示す処方に従って軟膏を作製した。即
ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４８】

【表１０】

【００４９】

【発明の効果】本発明によれば、皮膚に対する刺激が少
なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤および
薬効成分の経皮吸収性に優れた皮膚外用組成物を提供す
ることができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表されるプロペニルベン
   ゼン誘導体からなる経皮吸収促進剤。 【化１】 （式（Ｉ）中Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は−ＯＲ’
   で表される基を表し、Ｒ’は他のＲ’と炭素−炭素結合
   を形成しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で表されるプロペニルベン
   ゼン誘導体が、式（ＩＩ）で表されるエレミシン、式
   （ＩＩＩ）で表されるミリスチシン、式（ＩＶ）で表さ
   れるディラピオール、式（Ｖ）で表されるノトアピオー
   ルの何れかである、請求項１に記載の経皮吸収促進剤。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤
   を含有する皮膚外用組成物。
4. 【請求項４】 化粧料又は医薬品であることを特徴とす
   る、請求項３に記載の皮膚外用組成物。