JPH10158194A

JPH10158194A - 経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH10158194A
Application number: JP8331604A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Yokomizo; 優一横溝
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 1998-06-16

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】本発明は皮膚に対して刺激が低く、薬物の経
皮吸収を促進する物質を提供することを課題とする。【課題の解決手段】一般式（Ｉ）に示す化合物を経皮
吸収促進剤として使用する。これらの化合物は皮膚に対
して刺激が低く、薬物の経皮吸収を促進する作用に優れ
る。【化１】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１はテルペン残基を表し、Ｒ２はアシル
基、分岐、直鎖又は環状の構造を有するアルキル基、置
換基を有していても良いフェニル基、置換基を有してい
ても良いフェニルアルキル基、ナフチル基、糖残基、一
般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）に表される複素環残
基を表す。）【化２】一般式（ＩＩ）（但し、式中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４はそれぞれ独立に
水素を有していても良い炭素原子又は窒素原子を表し、
ｎは１〜４の整数表す。）【化３】一般式（ＩＩＩ）（但し、式中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はそれぞれ独立に水素を
有していても良い炭素原子又は窒素原子を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、テルペン誘導体か
らなる経皮吸収促進剤及びそれを含有する医薬品や化粧
料などの組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮投与剤形は、投与箇所が局所である
ため、病巣が浅い場所である疾病に対しては、全身系へ
の影響少なく薬物を投与しうる利点を有している。この
様な例として、例えば抗炎症剤であるインドメタシン
の、その毒性である胃障害を抑制した経皮投与剤形の成
功が挙げられる。しかしながら、経皮投与剤形において
は、皮膚が生体の防護壁という役割を担っているため、
薬剤が経皮吸収するか否かが大きな成否の分かれ目にな
っている。ここでこの様な製剤においては経皮吸収促進
剤が大きな役割を担うことになってきている。この様な
経皮吸収促進剤としては、例えばエイゾン、燐脂質、テ
ルペンなどが知られている。しかしながらエイゾンにお
いてはその皮膚刺激が大きな障害になっており、実使用
には大きな困難が伴っている。又、燐脂質は基剤の組み
合わせの効果が大きく、適切な剤形を見いだすのが難し
いと言う欠点があり、実施への応用が困難であった。
又、テルペンは、例えば、メントールのように皮膚への
刺激や特異的な使用感を有するものが多く、使用量は限
られていた。即ち、刺激などが少なく効果の高い経皮吸
収促進剤が求められていた。

【０００３】一方、テルペンの誘導体である、後記一般
式（Ｉ）に表される化合物は何れも既知の物質である
が、これらの物質が刺激が低く経皮吸収促進作用をゆう
することは知られていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
を踏まえて為されたものであり、皮膚に対して刺激が低
く、薬物の経皮吸収を促進する物質を提供することを課
題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この様な状況に鑑みて、
本発明者らは皮膚に対して刺激が低く、薬物の経皮吸収
を促進する物質を求めて、鋭意研究を重ねた結果、一般
式（Ｉ）に表される化合物にその様な作用を見いだし発
明を完成させるに至った。更に、一般式（Ｉ）に表され
る物質を経皮製剤に配合させることにより、薬物の経皮
吸収も促進することを見いだした。以下、本発明につい
て発明の実施の形態を中心に詳細に説明する。

【０００６】

【化４】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１はテルペン残基を表し、Ｒ２はアシル
基、分岐、直鎖又は環状の構造を有するアルキル基、置
換基を有していても良いフェニル基、置換基を有してい
ても良いフェニルアルキル基、ナフチル基、糖残基、一
般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）に表される複素環残
基を表す。）

【０００７】

【化５】一般式（ＩＩ）（但し、式中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４はそれぞれ独立に
水素を有していても良い炭素原子又は窒素原子を表し、
ｎは１〜４の整数表す。）

【０００８】

【化６】一般式（ＩＩＩ）（但し、式中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はそれぞれ独立に水素を
有していても良い炭素原子又は窒素原子を表す。）

【０００９】

【発明の実施の形態】

（１）本発明の経皮吸収促進剤本発明の経皮吸収促進剤は、上記一般式（Ｉ）に表され
る化合物からなる。この様な化合物は何れも既知の化合
物であり、市販されていたり、通常知られている方法で
製造することができる。例えば、アシル化であれば塩基
の存在下アシルクロライド等を反応させればよいし、ア
ルキル化、フェニル化、フェニルアルキル化、ナフチル
化であれば対応する水酸基をナトリウム等の塩基で置換
した後、テルペンを塩化チオニルやオキシ塩化燐等で処
理し得られたクロライドを反応させればよいし、複素環
であれば複素環の反応部位をトリメチルシリル化した
後、テルペンのクロライドをルイス酸を触媒に反応させ
ればよい。糖鎖はテルペンとアシル化糖を硝酸銀等を触
媒に反応させたり、酵素を用いて反応させればよい。か
くして得られたテルペン誘導体は皮膚に対してテルペン
自身に比して刺激が低い上、経皮吸収促進作用を有す
る。本発明の誘導体と為しうるテルペンとしては、例え
ばモノテルペンであるチモール、１，８−シネオール、
α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルベ
ロール、オイゲノール、ロジノール、ネロール、ツジャ
ノール−４、カルバクロール、メチルカピコール、ペリ
ラアルコール、ボルネオール、シトロネロール、ゲラニ
オール、リナロール、メントール、イソプレゴール、シ
トラールａ、シトラールｂ、ヒドロキシシトロネラー
ル、β−テルピネオール、γ−テルピネオール、ジヒド
ロ−α−テルピネオール、１，８−テルピン、α−フェ
ンキルアルコール、シス−８−メンタノール、トランス
−８−メンタール、イソボルネオール、β−フェンキル
アルコールネオ−ソメントール、ノボール、１，４−シ
ネオール、アスカリドール、ラバンジュロール、ジテル
ペンであるファルネソール、ネロリドール、セドール、
（−）イソロンギフォロール、（−）グアイオール、α
−ビサボロール、ビサボロールオキシド、β−オイデス
モール、α−サンタロール、ランセオール、オイデスモ
ール、カロトロール、グアヤオール、バルセルニオー
ル、トリテルペンであるフィトール、イソフィトール、
ゲラニルリナロール等が挙げられ、これらの内では、モ
ノテルペンが好ましく、モノテルペンではシトロネロー
ル、ゲラニオール、メントールが好ましく、中でもメン
トールが特に好ましい。又、誘導体の修飾基としては、
アシル基であれば、炭素数１〜４のアシル基が好まし
く、アルキル基であれば、炭素数１〜１０の分岐、直
鎖、環状構造を有するアルキル基が好ましく、中でも炭
素数３〜５の分岐のアルキル基が好ましく、置換基を有
しても良いフェニルアルキル基としては、炭素数１〜４
のアルキルオキシ基を有するフェニルＣ１〜４アルキル
基が好ましい。置換基を有していても良いフェニル基と
しては、炭素数１〜４のアルキルオキシ基を１個乃至は
２個有するフェニル基が好ましい。複素環基としては、
イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリ
ミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等が好まし
く例示できる。これらの複素環基の内では、置換基を有
していても良いピペリジニル基、ピリジニル基又はピリ
ミジニル基が特に好ましい。本発明の経皮吸収促進剤
は、薬物の経皮吸収を促進する作用に優れる上、安全性
が高い。

【００１０】（２）本発明の経皮投与用の組成物本発明の経皮投与用の組成物は、薬物又は有効成分を皮
膚より投与する目的の組成物であれば、特段の限定無く
用いることが出来、例えば、化粧料、皮膚外用医薬組成
物、貼付剤、貼付剤用マトリックス、浴用剤、洗浄料な
どが例示できる。これらの中では、皮膚外用医薬組成
物、貼付剤、貼付剤用マトリックスが特に好ましく例示
できる。本発明の貼付剤としては、イオントフォレーシ
ス投薬用素子も含む。本発明の経皮投与用の組成物は、
上記経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする。本発
明の組成物における経皮吸収促進剤の好ましい含有量
は、０．０１〜３０重量％であり、より好ましくは０．
０５〜２０重量％であり、更に好ましくは０．１〜１０
重量％である。本発明の組成物において、上記経皮吸収
促進剤は、唯一種を用いることもできるし、二種以上を
組み合わせて用いることもできる。

【００１１】本発明の経皮投与用の組成物では、上記経
皮吸収促進剤以外に、化粧料、皮膚外用医薬組成物、貼
付剤、貼付剤用マトリックス、浴用剤、洗浄料等の経皮
投与用の組成物で通常用いられる任意成分を含有するこ
とが出来る。この様な任意成分としては、例えばワセリ
ンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素
類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリー
ブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルア
ルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイ
ン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール
等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン
界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エ
タノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸
収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が好ましく例示でき
る。勿論、経皮吸収を促進する対象である有効成分や薬
物も含有することが出来る。この様な有効成分や薬物と
しては、例えば、ビタミン類、生薬エキス、ホルモン
類、美白剤、育毛成分、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗
掻痒剤、抗ウィルス剤、循環器用薬、生理活性ペプタイ
ド、抗ヒスタミン剤、メジャートランキライザーやマイ
ナートランキライザー等の向精神薬等が例示できる。こ
れらの成分は、通常の方法によって処理することによっ
て本発明の経皮投与用の組成物は得ることが出来る。

【００１２】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について詳細
に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受け
ないことは言うまでもない。

【００１３】実施例１製造例メントール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、氷冷
しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に戻
し、減圧蒸留しアセチルメントール（化合物１）を得
た。このものは赤外分光分析により、カルボニル基を確
認した。

【００１４】実施例２製造例メントール１０ｇをジメチルスルホキサイド１０ｍｌに
溶解し、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で
３０分攪拌した後、ジメチルスルホキサイド１０ｍｌに
溶かしたアリルクロライド２ｇを滴下し、室温で２４時
間反応させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３
００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、
酢酸エチル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄し
た。これを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、メントールのアリルエーテル（化合物
２）を得た。

【００１５】実施例３製造例メントール１０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で３
０分間攪拌した後、ホルムアミド１０ｍｌに溶かしたト
シルクロライド１０ｇを滴下し、室温で２４時間反応さ
せた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３００ｍｌ
と酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、酢酸エチ
ル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄した。これ
を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、メントールのトシル化物（化合物３）を得た。

【００１６】実施例４製造例メントール１０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で３
０分間攪拌した後、ホルムアミド１０ｍｌに溶かしたベ
ンジルクロライド１０ｇを滴下し、室温で２４時間反応
させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３００ｍ
ｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、酢酸エ
チル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄した。こ
れを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、メントールのベンジルエーテル（化合物４）を
得た。

【００１７】実施例５製造例メントール１０ｇを２００ｍｌのジメトキシメタンに溶
解し、これに５ｇの五酸化燐を加え、４８時間室温で攪
拌した。上清をとり、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で３回、１００ｍｌの水で２回洗浄した。こ
れを減圧濃縮しメントールのメトキシメトキシエーテル
（化合物５）を得た。

【００１８】実施例６製造例メントール１０ｇに１００ｍｌのヘキサメチルジシラザ
ンを加え、１時間還流し、蒸留してメントールのトリメ
チルシリル体を得た。これをジメチルホルムアミド１０
０ｍｌに溶解させ、ペンタアセチルグルコース２０ｇを
加え、塩化第二錫１０ｇを加え、１２時間攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍｌに注ぎ、更に５００
ｍｌのクロロホルムを加え、良く攪拌した後不溶物をセ
ライトを引いた濾紙で濾過して除き、クロロホルム層を
取り、これを水２００ｍｌで３回洗浄し、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製しメントールの
テトラアセチルグルコシド（化合物６）を得た。これを
メタノール性アンモニア１０００ｍｌに溶解し、２４時
間攪拌し減圧濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、メントールのグルコシド（化合物７）
を得た。

【００１９】実施例７製造例ボルネオール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、氷
冷しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に戻
し、減圧蒸留しアセチルボルネオール（化合物８）を得
た。このものは赤外分光分析により、カルボニル基を確
認した。

【００２０】実施例８製造例ボルネオール１０ｇをジメチルスルホキサイド１０ｍｌ
に溶解し、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温
で３０分攪拌した後、ジメチルスルホキサイド１０ｍｌ
に溶かしたアリルクロライド２ｇを滴下し、室温で２４
時間反応させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水
３００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出
し、酢酸エチル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗
浄した。これを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ボルネオールのアリルエーテル（化
合物９）を得た。

【００２１】実施例９製造例ボルネオール１０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
溶かし、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で
３０分間攪拌した後、ホルムアミド１０ｍｌに溶かした
トシルクロライド１０ｇを滴下し、室温で２４時間反応
させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３００ｍ
ｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、酢酸エ
チル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄した。こ
れを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、ボルネオールのトシル化物（化合物１０）を得
た。

【００２２】実施例１０製造例ボルネオール１０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
溶かし、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で
３０分間攪拌した後、ホルムアミド１０ｍｌに溶かした
ベンジルクロライド１０ｇを滴下し、室温で２４時間反
応させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３００
ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、酢酸
エチル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄した。
これを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、ボルネオールのベンジルエーテル（化合物１
１）を得た。

【００２３】実施例１１製造例ボルネオール１０ｇを２００ｍｌのジメトキシメタンに
溶解し、これに５ｇの五酸化燐を加え、４８時間室温で
攪拌した。上清をとり、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回、１００ｍｌの水で２回洗浄した。
これを減圧濃縮しボルネオールのメトキシメトキシエー
テル（化合物１２）を得た。

【００２４】実施例１２製造例ボルネオール１０ｇに１００ｍｌのヘキサメチルジシラ
ザンを加え、１時間還流し、蒸留してボルネオールのト
リメチルシリル体を得た。これをジメチルホルムアミド
１００ｍｌに溶解させ、ペンタアセチルグルコース２０
ｇを加え、塩化第二錫１０ｇを加え、１２時間攪拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍｌに注ぎ、更に５
００ｍｌのクロロホルムを加え、良く攪拌した後不溶物
をセライトを引いた濾紙で濾過して除き、クロロホルム
層を取り、これを水２００ｍｌで３回洗浄し、濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しボルネオ
ールのテトラアセチルグルコシド（化合物１３）を得
た。これをメタノール性アンモニア１０００ｍｌに溶解
し、２４時間攪拌し減圧濃縮した後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ボルネオールのグルコシド
（化合物１４）を得た。

【００２５】実施例１３製造例ゲラニオール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、氷
冷しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に戻
し、減圧蒸留しアセチルゲラニオール（化合物１５）を
得た。このものは赤外分光分析により、カルボニル基を
確認した。

【００２６】実施例１４製造例ゲラニオール１０ｇをジメチルスルホキサイド１０ｍｌ
に溶解し、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温
で３０分攪拌した後、ジメチルスルホキサイド１０ｍｌ
に溶かしたアリルクロライド２ｇを滴下し、室温で２４
時間反応させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水
３００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出
し、酢酸エチル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗
浄した。これを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ゲラニオールのアリルエーテル（化
合物１６）を得た。

【００２７】実施例１５製造例ゲラニオール１０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
溶かし、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で
３０分間攪拌した後、ホルムアミド１０ｍｌに溶かした
トシルクロライド１０ｇを滴下し、室温で２４時間反応
させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３００ｍ
ｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、酢酸エ
チル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄した。こ
れを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、ゲラニオールのトシル化物（化合物１７）を得
た。

【００２８】実施例１６製造例ゲラニオール１０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに
溶かし、これに１ｇの水素化ナトリウムを加え、室温で
３０分間攪拌した後、ホルムアミド１０ｍｌに溶かした
ベンジルクロライド１０ｇを滴下し、室温で２４時間反
応させた。反応物を反応液を減圧濃縮した後、水３００
ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、液液抽出し、酢酸
エチル層を取り、これを水１００ｍｌで３回洗浄した。
これを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、ゲラニオールのベンジルエーテル（化合物１
８）を得た。

【００２９】実施例１７製造例ゲラニオール１０ｇを２００ｍｌのジメトキシメタンに
溶解し、これに５ｇの五酸化燐を加え、４８時間室温で
攪拌した。上清をとり、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回、１００ｍｌの水で２回洗浄した。
これを減圧濃縮しゲラニオールのメトキシメトキシエー
テル（化合物１９）を得た。

【００３０】実施例１８製造例ゲラニオール１０ｇに１００ｍｌのヘキサメチルジシラ
ザンを加え、１時間還流し、蒸留してゲラニオールのト
リメチルシリル体を得た。これをジメチルホルムアミド
１００ｍｌに溶解させ、ペンタアセチルグルコース２０
ｇを加え、塩化第二錫１０ｇを加え、１２時間攪拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍｌに注ぎ、更に５
００ｍｌのクロロホルムを加え、良く攪拌した後不溶物
をセライトを引いた濾紙で濾過して除き、クロロホルム
層を取り、これを水２００ｍｌで３回洗浄し、濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しゲラニオ
ールのテトラアセチルグルコシド（化合物２０）を得
た。これをメタノール性アンモニア１０００ｍｌに溶解
し、２４時間攪拌し減圧濃縮した後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ゲラニオールのグルコシド
（化合物２１）を得た。

【００３１】実施例１９製造例シトロネロール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、
氷冷しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に
戻し、減圧蒸留しアセチルシトロネロール（化合物２
２）を得た。このものは赤外分光分析により、カルボニ
ル基を確認した。

【００３２】実施例２０製造例リナロール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、氷冷
しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に戻
し、減圧蒸留しアセチルリナール（化合物２３）を得
た。このものは赤外分光分析により、カルボニル基を確
認した。

【００３３】実施例２１製造例イソプレゴール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、
氷冷しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に
戻し、減圧蒸留しアセチルイソプレゴール（化合物２
４）を得た。このものは赤外分光分析により、カルボニ
ル基を確認した。

【００３４】実施例２２製造例テルピオネール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶かし、
氷冷しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室温に
戻し、減圧蒸留しアセチルテルピオネール（化合物２
５）を得た。このものは赤外分光分析により、カルボニ
ル基を確認した。

【００３５】実施例２３製造例ラバンジェロール１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶か
し、氷冷しながら無水酢酸２０ｍｌを滴下し、温度を室
温に戻し、減圧蒸留しアセチルラバンジェロール（化合
物２６）を得た。このものは赤外分光分析により、カル
ボニル基を確認した。

【００３６】実施例２４経皮吸収促進作用化合物１〜２６について、抗炎症剤であるテノキシカム
を指標物質として、剃毛したモルモット背部皮膚を隔離
膜としたフランツ型セルを用いて、経皮吸収性を調べ
た。検体は１％の本発明の経皮吸収促進剤と１％のテノ
キシカムを含有するプロピレングリコール溶液を用い、
投与後２４時間のレセプターに充填した生理食塩水にお
けるテノキシカムの濃度を高速液体クロマトグラフィー
を用いて測定し比較した。対照としては、経皮吸収促進
剤をプロピレングリコールに置換したものを用いた。表
１に対照のテノキシカム濃度を１とした場合の数値（経
皮吸収促進値）を示す。この結果より本発明の経皮吸収
促進剤が、薬物であるテノキシカムの経皮吸収を促進す
る作用に優れることが判る。

【００３７】

【表１】

【００３８】実施例２５経皮毒性ハートレー系白色モルモット（雄性、３００〜４００
ｇ）１群６匹を用いて、化合物１〜２６の１０％ワセリ
ン混練り物について、健常皮膚（背部を剃毛したのみ）
と損傷皮膚（背部を剃毛した後、ガムテープで３回スト
リッピング）に於ける２４時間クローズパッチテストで
経皮毒性を調べた。対照はワセリンのみ、比較例はメン
トールの１０％ワセリン混練り物を用いた。皮膚反応は
パッチ除去後、ドレーズの基準に従って観察判定した。
即ち、＋＋＋：潰瘍を伴う反応（評点３）、＋＋：浮腫
を伴う反応（評点２）、＋：明らかな紅斑を伴う反応
（評点１）、±：疑わしい紅斑を伴う反応（評点０．
５）、−：無反応（評点０）の基準である。結果を平均
評点として、表２に示す。これより、本発明の経皮吸収
促進剤は経皮毒性が低いことが判る。更に、経皮毒性は
原料であるメントールよりも低くなっていることも判
る。

【００３９】

【表２】

【００４０】実施例２６〜３０配合例下記の表３に示す処方に従って軟膏を作成した。即ち、
処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４１】

【表３】

【００４２】実施例３１〜３５配合例下記表４に示す処方に従って抗真菌皮膚外用液剤を得
た。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化し、液剤を得
た。

【００４３】

【表４】

【００４４】実施例３６〜４０配合例下記表５に示す処方に従って抗炎症貼付マトリックスを
得た。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化し、貼付用マ
トリックスを得た。

【００４５】

【表５】

【００４６】実施例４１〜４５製造例上記実施例３６〜４０の貼付用マトリックスをＰＥＴシ
ートに塗工バーで塗工し乾燥させて貼付剤（実施例４１
〜４５）を得た。

【００４７】実施例４６製造例４−ヒドロキシ−１−メチルピペラジン１ｇを塩化メチ
レンに溶解し、これに塩化チオニル２ｍｌを加え室温で
３時間攪拌し、水洗し、減圧濃縮した。これを塩化メチ
レンに溶かし、メントール１ｇを加えた後トリエチルア
ミン１０ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。これを
減圧濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、４−メンチルオキシ−１−メチルピペラジン
（化合物２７）０．２ｇを得た。

【００４８】実施例４７製造例メントール１ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、塩化
チオニル２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した後、減圧濃
縮した。これを塩化メチレン１００ｍｌに溶かした後、
２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン２ｇを加え、更に
トリエチルアミン３０ｍｌを加え、２４時間室温で攪拌
した。これを水洗し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、２−メンチルオキシ−４−メ
チルピリジン（化合物２８）０．３ｇを得た。

【００４９】実施例４８製造例実施例４７と同様に、メントールと２−ヒドロキシ−４
−メチルピリミジンを処理して、２−メンチルオキシ−
４−メチルピリミジン（化合物２９）を得た。

【００５０】実施例４９経皮吸収促進作用実施例２４と同様に、テノキシカムに対する経皮吸収促
進作用を化合物２７、２８、２９について調べた。これ
らの化合物の経皮吸収促進値は、それぞれ１５％、２１
％、１２％であった。

【００５１】実施例５０経皮吸収促進作用テノキシカムを硝酸エコナゾールに換え実施例４９と同
様に経皮吸収促進値を求めた。結果は、２６％、２３
％、１３％であった。

【００５２】実施例５１経皮吸収促進作用テノキシカムをインドメタシンに換え実施例４９と同様
に経皮吸収促進値を求めた。結果は、１９％、３３％、
１９％であった。

【００５３】実施例５２製造例及び経皮吸収促進作用４−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾールとメン
トールを用いて、実施例４７と同様に処理して４−メン
チルオキシメチル−１−メチルイミダゾール（化合物３
０）を０．１ｇ得た。このもののテノキシカムに対する
経皮吸収促進値は１６％であった。

【発明の効果】本発明によれば、皮膚に対して刺激が低
く、薬物の経皮吸収を促進する物質が提供できる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｃ０７Ｄ 295/22 ＡＣ０７Ｈ 15/256 Ｃ０７Ｈ 15/256

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）に示す化合物からなる経皮
吸収促進剤。【化１】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１はテルペン残基を表し、Ｒ２はアシル
基、分岐、直鎖又は環状の構造を有するアルキル基、置
換基を有していても良いフェニル基、置換基を有してい
ても良いフェニルアルキル基、ナフチル基、糖残基、一
般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）に表される複素環残
基を表す。）【化２】一般式（ＩＩ）（但し、式中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４はそれぞれ独立に
水素を有していても良い炭素原子又は窒素原子を表し、
ｎは１〜４の整数表す。）【化３】一般式（ＩＩＩ）（但し、式中Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はそれぞれ独立に水素を
有していても良い炭素原子又は窒素原子を表す。）
【請求項２】テルペンがチモール、１，８−シネオー
ル、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カ
ルベロール、オイゲノール、ロジノール、ネロール、ツ
ジャノール−４、カルバクロール、メチルカピコール、
ペリラアルコール、ボルネオール、シトロネロール、ゲ
ラニオール、リナロール、メントール、イソプレゴー
ル、シトラールａ、シトラールｂ、ヒドロキシシトロネ
ラール、β−テルピネオール、γ−テルピネオール、ジ
ヒドロ−α−テルピネオール、１，８−テルピン、α−
フェンキルアルコール、シス−８−メンタノール、トラ
ンス−８−メンタール、イソボルネオール、β−フェン
キルアルコールネオ−ソメントール、ノボール、１，４
−シネオール、アスカリドール、ラバンジュロール、フ
ァルネソール、ネロリドール、セドール、（−）イソロ
ンギフォロール、（−）グアイオール、α−ビサボロー
ル、ビサボロールオキシド、β−オイデスモール、α−
サンタロール、ランセオール、オイデスモール、カロト
ロール、グアヤオール、バルセルニオール、フィトー
ル、イソフィトール、ゲラニルリナロールの何れかであ
るである、請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤
から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する、経皮投与
用の組成物。
【請求項４】経皮投与組成物が、皮膚外用医薬組成物
又は化粧料である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】一般式（Ｉ）に表されるテルペン誘導体
から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する経皮投与用
の組成物。
【請求項６】テルペンがボルネオール、シトロネロー
ル、ゲラニオール、リナロール、メントール、イソプレ
ゴール、テルピネオール、ラバンジュロールから選ばれ
る１種乃至は２種以上である、請求項５に記載の経皮投
与用組成物。
【請求項７】経皮投与組成物が皮膚外用医薬組成物又
は化粧料である、請求項５又は６記載の組成物。