JPH11193290A

JPH11193290A - ピロールスルホンアミド系化合物

Info

Publication number: JPH11193290A
Application number: JP9366757A
Authority: JP
Inventors: Akira Mizuno; 章水野; Makoto Shibata; 誠柴田; Chie Iwamori; 智恵岩森; Jiichi Fukami; 治一深見; Norio Inomata; 則夫猪俣
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1997-12-26
Publication date: 1999-07-21
Also published as: US20020137928A1; EP0970089A2; CN1495163A; CA2282815A1; CN1131870C; US20030229070A1; HUP0001183A2; US6583296B2; US6331623B1; US6743913B2; CN1193014C; AU752510B2; WO1999033841A2; AU1690799A; HUP0001183A3; WO1999033841B1; CN1261366A; WO1999033841A3; KR20000075642A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】現在の、α₁遮断作用とセロトニン２受容体
拮抗作用を有する薬剤よりも、活性強度などの点を改良
した化合物を提供する。【解決手段】下記式（I）で表される化合物またはそ
の塩並びにその製造方法。［式中、点線は結合の存在または不存在を示し、結合が
存在する場合、Ｚ₂は存在せず、Ｚ₁はＨ、結合が存在し
ない場合、Ｚ₁、Ｚ₂が共にＨ；Ｚ₁がＨでＺ₂がＯＨなど
を示し、Ｒは、Ｈ、アルキルなど、環Ｐは、（Ａは、アルキレンなど、Ｙは、下記基（ＷはＣＨ、Ｃ＝またはＮを示し、ＷがＣＨの時、ｍ＝
０、１、Ｂはカルボニル、スルホニルなど、ＷがＣ＝の
時、ｍ＝１、Ｂは下記基（二重結合はＷで結合し、Ｒ₃はアリールなど）、Ｗが
Ｎの時、ｍ＝０、１、Ｂはカルボニル、スルホニルな
ど、Ｅ₁、Ｅ₂はＨまたは低級アルキル、Ｄは芳香族炭化
水素または芳香族複素環）で表わされるピロール環］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピロールス
ルホンアミド系化合物に関し、さらに詳細には、強力な
α₁遮断作用とセロトニン２受容体拮抗作用を有し、高
血圧症、心不全や狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ後の再狭
窄の如き虚血性心疾患、脳梗塞やクモ膜下出血後の脳後
遺症の如き脳血管障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓
血管炎、レーノー病の如き末梢循環障害等の循環器系疾
患の予防または治療に用いられる医薬品として有用なピ
ロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン系化合物、ピロロ
［３,４−ｅ］［１,２］チアジン系化合物、ピロロ
［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン系化合物及びピロロ
［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン系化合物、それらの
塩、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする医
薬に関する。

【０００２】

【従来の技術およびその課題】従来、循環器系に作用す
る薬剤として、多くのものが知られており、このうち血
管拡張薬としても多種多様なものが開発されている。血
管拡張薬のうち、プラゾシンに代表されるα₁遮断剤
は、（１）降圧作用が強力、確実であること、（２）脂
質、糖代謝に悪影響を及ぼさないこと、（３）合併症の
ある高血圧患者に使用しやすいことなどの利点があるこ
とから、その開発が盛んに進められている。現在、臨
床に供されているα₁遮断剤としては、プラゾシンの他
にブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル、ドキサゾシン
等が挙げられる。さらに、α₁遮断作用と抗セロトニン
作用を併有する薬剤は、α₁遮断作用に基づく降圧作用
が有する起立性低血圧、反射性頻脈などの副作用を軽減
できる可能性があり、より優れた高血圧治療剤となるこ
とが期待される。

【０００３】また、高血圧症患者は一般的に血小板凝集
能が亢進しており、血栓が形成されやすいことから虚血
性心疾患や末梢循環障害が発症しやすいと考えられてい
る。血栓形成に関与するものの一つとしてセロトニンが
知られている。セロトニンは血液成分である血小板に多
く含まれる化合物であり、他方、中枢神経系では神経伝
達物質として働いている。血小板においては、トロンボ
キサンＡ₂やＡＤＰ、コラーゲン等の刺激に際して放出
され、血小板及び血管平滑筋細胞にあるセロトニン２受
容体の活性化を介して種々の血小板凝集物質の放出やノ
ルエピネフリンによるα₁受容体を介した血管収縮に相
乗的に働き、強い血小板凝集や血管収縮を引き起こす
［P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiovascular Pha
rmacology,Vol.17 (Suppl.5), S6-S12 (1991)］。

【０００４】更に、このセロトニンは、血管平滑筋細胞
の増殖を亢進させることも知られている［S. Araki et
al., Atherosclerosis, Vol. 83, p29-p34(1990)］。特
に、動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受け
た場合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさ
らに亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を
減少させ、さらには途絶させると考えられている［P. G
olino et al., TheNew England Journal of Medicine,
vol. 324, No.10, p641-p648(1991), Y.Takiguchi et
al., Thrombosis and Haemostasis, vol. 68 (4), p4
60-p463(1992), A. S. Weyrich et al., American Jou
rnal of Physiology, vol.263,H349-H358 (1992)］。
現在、セロトニンやセロトニン２受容体のこのような作
用に着目し、セロトニン２受容体拮抗薬を心臓、脳及び
末梢組織の虚血性疾患用薬とする試みが進みつつある。

【０００５】以上のようなことから、α₁遮断作用とセ
ロトニン２受容体拮抗作用を併有する薬剤は、血管拡張
作用と抗血小板作用および血管平滑筋増殖抑制作用を有
することが期待され、高血圧症のみならず、心不全や狭
心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ後の再狭窄の如き虚血性心疾
患、脳梗塞やクモ膜下出血後の脳後遺症の如き脳血管障
害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レーノー病
の如き末梢循環障害等の循環器系疾患全般の予防または
治療に極めて有効な薬剤になると考えられる。

【０００６】現在までに、α₁遮断作用とセロトニン２
受容体拮抗作用を併有する薬剤がいくつか報告されてい
るが、活性強度、他の受容体に対する選択性、毒性・副
作用などの点で未だ改良すべき点が多数残っており、よ
り優れた化合物の提供が求められている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記のような実情に鑑み
本発明者らは、強力なα₁遮断作用とセロトニン２受容
体拮抗作用を併有し、かつ、毒性・副作用も低い、高血
圧症、心不全、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障
害等の循環器系疾患全般の予防、治療に有用な化合物に
ついて鋭意研究を重ねた結果、ピロロ［２,３−ｅ］チ
アジン系化合物、ピロロ［３,４−ｅ］チアジン系化合
物、ピロロ［２,３−ｆ］チアゼピン系化合物及びピロ
ロ［３,４−ｆ］チアゼピン系化合物が当該条件を満足
するものであることを見い出した。なお、現在までにピ
ロロ［２,３−ｅ］チアジン骨格、ピロロ［３,４−ｅ］
チアジン骨格、ピロロ［２,３−ｆ］チアゼピン骨格ま
たはピロロ［３,４−ｆ］チアゼピン骨格を有する医薬
品は存在せず、またこれらの骨格を有する化合物の合成
例すら報告されていなかった。

【０００８】本発明は上記知見に基づくものであり、そ
の第一の目的は次の一般式（Ｉ）

【化４７】［式中、

【化４８】で示される環Ｐは、次の構造、

【化４９】（ここで、Ａは、置換されていてもよいアルキレン基、
置換されていてもよいアルケニレン基または置換されて
いてもよいアルキニレン基を示し、Ｙは、基

【化５０】（ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｗが
ＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニ
ル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、
基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₁−（ここで、Ｒ₁は置換されていても
よいアリール基を示す）、基−ＣＨＲ₂−（ここで、Ｒ₂
は置換されていてもよいアリール基を示す）または置換
されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示
し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基

【化５１】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−Ｃ
ＨＲ₄−（ここで、Ｒ₄は置換されていてもよいアリール
基を示す）を示し、Ｅ₁、Ｅ₂はそれぞれ独立して、水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていて
もよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳
香族複素環基を示す）を示す）で表わされるピロール環
を意味し、ｌは０または１を示し、点線は結合の存在ま
たは不存在を示す。点線結合が存在する場合、Ｚ₂は存
在せず、Ｚ₁は水素原子を示す。点線結合が存在しない
場合、Ｚ₁が水素原子でＺ₂が水酸基；Ｚ₁、Ｚ₂が一緒に
なって酸素原子または基ＮＯＲ₅（ここで、Ｒ₅は水素原
子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基
を示す）のいずれかを示し、Ｒは、水素原子、分岐して
いてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル−アルキル基または置換されていてもよいアラルキ
ル基を示す］で表わされるピロールスルホンアミド系化
合物またはその塩を提供するものである。

【０００９】また、本発明の他の目的は、上記ピロール
スルホンアミド系化合物（I）またはそれらの塩の製造
法を提供するものである。更に、本発明の別の目的は、
上記ピロールスルホンアミド系化合物（I）またはそれ
らの薬理学的に許容されうる塩を有効成分とする循環器
系疾患の治療等に用いられる医薬を提供するものであ
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のピロールスルホンアミド
系化合物（I）において、基Ｒの好ましい例としては、
水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ペンチル基等の好ましくは炭素数１−
８の分岐していてもよいアルキル基、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３
−８のシクロアルキル基、シクロプロピルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等の炭
素数４−８のシクロアルキル−アルキル基、ジフェニル
メチル基、ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２
２のアラルキル基が挙げられる。これらの基の、１また
はそれ以上の水素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等
の好ましくは炭素数１−４のアルキル基、メトキシ基、
エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキシ基
で置換されていても良い。基Ｒの特に好ましい例として
は、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。

【００１１】また、本発明化合物（I）の基Ｚ₁および基
Ｚ₂の好ましい例としては、点線結合が存在してＺ₁が水
素原子であるもの、点線結合が存在せず、Ｚ₁が水素原
子でＺ₂が水酸基であるもの、Ｚ₁とＺ₂が一緒になって
酸素原子または基ＮＯＲ₅を示すものが挙げられる。

【００１２】基ＮＯＲ₅中のＲ₅の好ましい例としては、
水素原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
−４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、ナ
フチル基等の炭素数６−１４のアリール基及びベンジル
基、フェネチル基等の炭素数７−２２のアラルキル基が
挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水素原子
が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１
−４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好まし
くは炭素数１−４のアルコキシ基で置換されていても良
い。これらの中で水素原子およびメチル基が特に好まし
い。

【００１３】また、本発明のピロールスルホンアミド系
化合物（I）において、環Ｐは次の何れかのピロール環

【化５２】（ここで、Ａ及びＹは前記した意味を有する）を示す。
これらのうち、下式

【化５３】（ここで、Ａ及びＹは前記した意味を有する）で示され
るピロール環が特に好ましい。

【００１４】ここで、基Ａの好ましい例としては、エチ
レン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメ
チレン基、オクタメチレン基等の炭素数２−１０の分岐
していてもよいアルキレン基、２−ブテニレン基、３−
ペンテニレン基等の炭素数４−１０の分岐していてもよ
いアルケニレン基、２−ブチニレン基、３−ペンチニレ
ン基等の炭素数４−１０の分岐していてもよいアルキニ
レン基が挙げられ、これらの基の１またはそれ以上の水
素原子が、それぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子で置換されていても良い。以上の基の中
で、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基が特に好ましい。

【００１５】更に、環Ｐにおいて、Ｙは、基

【化５４】（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ₁、Ｅ₂、Ｗ及びｍは前記した意味を
有する）であり、これに含まれる次の式、

【化５５】（式中、Ｅ₁、Ｅ₂及びＷは前記した意味を有する）で示
される基は、ピペリジン及びピペラジンから誘導される
複素環基であって、環上の２以下の水素原子がメチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基
で置換されていても良い。

【００１６】上記基が、ピペリジンから誘導される複素
環基であるときは、ｍは０または１であり（但し、Ｗが
Ｃ＝を示す場合はｍは１）、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基（好ましくは炭素数１−４のアル
キレン基、特に好ましくはメチレン基）、アルケニレン
基（好ましくは炭素数２−５のアルケニレン基、特に好
ましくは２−プロペニレン基）、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₁−
（Ｒ₁は、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４
のアリール基で、１以上の水素原子が置換されていても
良い）、基−ＣＨＲ₂−（Ｒ₂は、フェニル基、ナフチル
基等の炭素数６−１４のアリール基で、１以上の水素原
子が置換されていても良い）、基

【化５６】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は、フェ
ニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のアリール基及
びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２２のアラ
ルキル基を示し、これらの基は置換されていても良
い）、または１またはそれ以上の水素原子が置換されて
いても良い環状もしくは非環状アセタール基を示す。

【００１７】環状または非環状アセタールの例として
は、

【化５７】等が挙げられる。

【００１８】また、上記のＢの定義中において、基
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の置換基の好ましい例としては、１また
はそれ以上のメチル基、エチル基等の好ましくは炭素数
１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素
数６−１４のアリール基、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の好
ましくは炭素数１−４のアルコキシ基、水酸基、シアノ
基、ニトロ基等が挙げられる。

【００１９】更に、環状もしくは非環状アセタールの置
換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭
素数１−４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の
炭素数６−１４のアリール基及びベンジル基、フェネチ
ル基等の炭素数７−２２のアラルキル基またはメチリデ
ン基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１−４のアル
キリデン基が挙げられる。

【００２０】これらのＢのうち特に好ましいものとして
は、カルボニル基が挙げられる。

【００２１】また、前記複素環がピペラジンから誘導さ
れる基であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）
を示し、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン
基（好ましくは炭素数１−４のアルキレン基、特に好ま
しくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素
数３−６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペ
ニレン基）、基−ＣＨＲ₄−（Ｒ₄は、フェニル基、ナフ
チル基等の炭素数６−１４のアリール基を示す）を示
す。

【００２２】上記のＲ₄は更に、例えば、１またはそれ
以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１−４の
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭
素数１−４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシル基、水酸基で置換されていても良い。

【００２３】上記したＢのうち、好ましいものとして
は、置換されていても良いフェニルメチレン基が挙げら
れる。

【００２４】Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ
以上の水素原子が置換されていても良いフェニル基また
は１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていても良
いナフチル基等の好ましくは炭素数６−２８の芳香族炭
化水素基が挙げられる。

【００２５】また、Ｄの好ましい別の例としては、１ま
たはそれ以上の水素原子が置換されていても良いピリジ
ル基、ピリミジニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベン
ズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基
等の、好ましくは単環または二環性の３個以下のヘテロ
原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。ヘテロ原子と
しては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子が挙げられ
る。

【００２６】上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複
素環基の置換基の例としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基
等の好ましくは炭素数１−４のアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１−４のアルコキ
シ基：フェニル基、ナフチル基等の炭素数６−１４のア
リール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７−２
２のアラルキル基；ベンジルオキシ基等の好ましくは炭
素数７−２２のアラルキルオキシ基；シアノ基；ニトロ
基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基（アルコ
ール部分の炭素数は好ましくは１−６）；低級アルキル
スルホニルアミノ基（アルキル部分の炭素数は好ましく
は１−４）；カルバモイル基；水酸基等が挙げられる。

【００２７】これらのＤのうち好ましいものとしては、
無置換またはハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸
基で置換されたフェニル基、ならびに無置換またはハロ
ゲン原子で置換されたベンズイソチアゾリル基、無置換
またはハロゲン原子で置換されたベンズイソオキサゾリ
ル基及び無置換またはハロゲン原子で置換されたインダ
ゾリル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置
換またはフッ素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換
されたフェニル基が挙げられる。

【００２８】本発明化合物（I）中には、異性体が存在
するものが多く含まれるが、本発明においては、これら
個々のすべての異性体及びこれらの混合物を含む。

【００２９】本発明のピロールスルホンアミド系化合物
（I）は種々の方法により製造できるが、例えば以下に
示す方法１で得られたピロールスルホンアミド系化合物
（II）または（II'）を原料とし、方法２以降に記載の
方法のいずれかにより製造することが好ましい。

【００３０】方法１：出発原料として用いられるピ
ロールスルホンアミド系化合物（II）及び（II'）は、
例えば次の方法で合成することができる。

【００３１】次式に従い、式（XIII）で表わされるピロ
ール−３−スルホン酸またはその塩を一般式（XIV）で
表わされるピロール−３−スルホニルハライドに変換
し、この化合物（XIV）にα−アミノ酢酸、β−アミノ
プロピオン酸もしくはその誘導体（XV）またはそれらの
有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護し
て一般式（XVI）で表わされる化合物を得、この化合物
を閉環反応に付すことにより、一般式（II）および一般
式（II'）で表わされる化合物が得られる。

【００３２】

【化５８】（式中、Ｍ、Ｒ、Ｒ₆、Ｘ"、ｌ及びｐは前記した意味を
有する）

【００３３】上記式中、式（XIII）で表わされる化合物
のＭは水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン
などのアルカリ金属イオン、バリウムイオンなどのアル
カリ土類金属イオン、ピリジニウムなどの第４級アンモ
ニウムイオンが例示される。式（XIII）で表わされる化
合物は、下式に従い、ピロール（XVII）に三酸化イオウ
・ピリジン錯塩などのスルホン化剤を作用させた後、必
要によって塩酸、硫酸などの酸または水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリ
ウムなどで処理することにより得られる。

【００３４】

【化５９】（式中、Ｍ及びｐは前記した意味を有する）

【００３５】また、化合物（XIV）は、化合物（XIII）
にエーテル、トルエンなどの反応に関与しない溶媒中で
五塩化リン、五臭化リンなどを作用させることにより得
られる。更に、化合物（XV）の基Ｒ₆において、カルボ
キシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；ベンジル基、
９−アンスリルメチル基等の炭素数７−２０のアラルキ
ル基のほか、「プロテクティブグループスインオー
ガニックシンセシス（Protective Groups in Organic
Synthesis）」（T.W.Greene 著；John Wiley & Sons
社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用する
ことができる。

【００３６】また、化合物（XVI）の合成法の例として
は、化合物（XIV）に必要に応じて塩基を加えて、α−
アミノ酢酸、β−アミノプロピオン酸もしくはその誘導
体（XV）またはそれらの有機もしくは無機塩を作用させ
る方法を挙げることができる。使用される塩基として
は、トリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基や、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムな
どの無機塩基が例示される。

【００３７】得られた化合物（XVI）は、必要に応じて
酸もしくは塩基の作用により、または接触還元等の適当
な手段によって保護基を除去した後、環化反応に付され
る。この環化反応は、化合物（XVI）をメタンスルホン
酸等の有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸ととも
に、またはこれらに五酸化リンを加えた混合物とともに
室温〜１７０℃、好ましくは８０〜１２０℃で処理する
ことにより行われる。この場合、必要に応じて反応に関
与しない溶媒を加えても良い。

【００３８】また、環化反応として、化合物（XVI）
（Ｒ₆＝Ｈ）に必要に応じてジメチルホルムアミドなど
の触媒を添加した後、塩化オキサリル、塩化チオニル、
臭化チオニル、臭化オキサリル、ホスゲン、三塩化リ
ン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等で
処理して対応する酸ハロゲン化物とし、これをジクロロ
メタン、１,２−ジクロロエタン、ニトロメタン等の溶
媒中、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フッ化
ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ等のルイス酸存在
下、−２０℃〜還流温度で処理することによっても実施
できる。上記反応において、反応条件の変更により、化
合物（II）及び化合物（II'）の生成割合を変化させる
ことが可能である。

【００３９】方法２：ピロールスルホンアミド系化
合物（I）のうち、Ｚ₁とＺ₂が一緒になって酸素原子を
示す化合物（Ia）および（Ia'）は、例えば下記に示す
方法のいずれかにより合成できる。

【００４０】（ａ）法化合物（Ia）または化合物（Ia'）は、次の反応式に従
い、一般式（II）または（II'）で表わされる化合物を
一般式（III）で表わされる化合物と反応させて一般式
（IV）または（IV'）で表わされる化合物に変換し、次
いでこの化合物（IV）または（IV'）に式（V）で表わさ
れる含窒素化合物またはその塩を反応させることにより
得られる。

【００４１】

【化６０】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｘ'、Ｙ及びｌは前記した意味を
有する）

【００４２】上記反応において、化合物（II）または
（II'）から化合物（IV）または（IV'）への変換は、化
合物（II）または（II'）を無機塩基または有機塩基で
処理した後、化合物（III）を反応させるか、またはこ
れら塩基の共存下、化合物（II）または（II'）に化合
物（III）を作用させることにより行われる。

【００４３】化合物（III）の基Ｘ及びＸ'は脱離基であ
り、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニ
ルオキシ基等が例示される。

【００４４】また、無機塩基または有機塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、
ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が
例示される。さらに、この反応に使用される溶媒として
は、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、ジオキサン、トルエン等が例示され、
反応は−２０℃〜還流温度で行われる。

【００４５】得られた化合物（IV）または（IV'）から
化合物（Ia）または（Ia'）を製造するには、化合物（I
V）または（IV'）と含窒素化合物（V）またはその有機
酸もしくは無機酸塩を、必要に応じてトリエチルアミ
ン、ピリジン、コリジン、カリウムｔ−ブトキシド等の
有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基と共に、また、必要に応じてヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリを添加し、無溶媒ま
たは前記の溶媒もしくはメタノール、エタノール等の溶
媒中、室温〜１５０℃で反応させればよい。

【００４６】含窒素化合物（V）の例としては、１−フ
ェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェ
ニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メト
キシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェ
ニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン、
１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ジフ
ェニルメチルピペラジン、１−シンナミルピペラジン、
１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−ベンジルオキシ
ベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ピペラジン、１−（２−フロイル）ピペラジン、
１−（１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペラジン、１−（１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペラジン、４−フェニルピペリジン、４−ベン
ジルピペリジン、α,α−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−４−ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、
４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４
−クロロベンゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ
−１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリ
ジン、４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１
Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン、４−［（４
−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン、４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジ
ン、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンエチ
レンアセタール等が挙げられ、これらは何れも公知で
あるか、公知方法またはこれに準じた方法で容易に製造
される化合物である。

【００４７】（ｂ）法化合物（Ia）または（Ia'）は、次の反応式に従い、一
般式（II）または（II'）で表わされる化合物に式（V
I）で表わされる含窒素化合物を作用させることにより
得られる。

【化６１】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）

【００４８】化合物（II）または（II'）から化合物（I
a）または（Ia'）へ変換する方法は、化合物（II）また
は（II'）を無機塩基または有機塩基で処理した後、も
しくは共存下に、化合物（VI）を作用させることにより
行われる。反応条件は、方法２、（ａ）法に記載の化合
物（II）から化合物（IV）へ変換する場合と同様であ
る。また、化合物（VI）は、常法に従って化合物（II
I）と化合物（V）を反応させることにより合成できる。

【００４９】方法３ピロールスルホンアミド系化合物（I）のうち、Ｚ₁及び
Ｚ₂が一緒になって基ＮＯＲ₅を示す化合物（Ic）および
（Ic'）ならびに化合物（Ie）および（Ie'）は以下のい
ずれかの方法により合成できる。

【００５０】（ａ）法化合物（Ie）または（Ie'）は、次の反応式に従い、一
般式（IV）または（IV'）で表わされる化合物にヒドロ
キシルアミンまたはその誘導体（VII）もしくはそれら
の塩を作用させた後、含窒素化合物（V）を作用させる
ことにより得られる。

【化６２】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₅、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を
有する）

【００５１】上記の化合物（IV）または（IV'）とヒド
ロキシルアミンまたはその誘導体（VII）との反応は、
必要に応じて、ピリジン、トリエチルアミン、コリジ
ン、酢酸ナトリウム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム等の無機塩基の存在下実施される。ヒドロ
キシルアミンまたはその誘導体（VII）としては、それ
らの有機酸塩もしくは無機酸塩も利用することができ
る。

【００５２】この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等を加え、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜１０
０℃で行われる。

【００５３】また、得られた化合物（VIII）または（VI
II'）から化合物（Ie）または（Ie'）への変換は、方法
２、（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（Ia）へ
の変換と同様の条件で実施できる。

【００５４】（ｂ）法化合物（Ic）または（Ic'）は次の反応式に従い、化合
物（Ib）または（Ib'）にヒドロキシルアミンまたはそ
の誘導体（VII）もしくはそれらの塩を作用させること
により得られる。

【化６３】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₅、Ｙ'及びｌは前記した意味を有す
る）

【００５５】化合物（Ib）または（Ib'）から化合物（I
c）または（Ic'）への変換は、方法３、（ａ）法に示し
た化合物（IV）から化合物（VIII）への変換と同様の条
件で実施できる。

【００５６】方法４ピロールスルホンアミド系化合物（I）のうち、Ｚ₁が水
素原子でＺ₂が水酸基で表わされる化合物（Id）および
（Id'）ならびに化合物（If）または（If'）は以下のい
ずれかの方法により合成できる。

【００５７】（ａ）法化合物（If）または（If'）は、次の反応式に従い、一
般式（IV）または（IV'）で表わされる化合物を還元し
た後、含窒素化合物（V）を作用させることにより得ら
れる。

【化６４】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）

【００５８】化合物（IV）または（IV'）から化合物（I
X）または（IX'）への変換は、化合物（IV）または（I
V'）で表わされる化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、−７８℃〜
還流温度、好ましくは、−２０℃〜室温で処理すること
により行われる。

【００５９】さらに、化合物（IX）または（IX'）から
化合物（If）または（If'）への変換は、方法２、
（ａ）法に示した化合物（IV）から化合物（Ia）への変
換と同様の条件で実施できる。

【００６０】（ｂ）法化合物（Id）または（Id'）は、次の反応式に従い、化
合物（Ib）または（Ib'）で表わされる化合物を還元す
ることにより得られる。

【化６５】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ'及びｌは前記した意味を有する）

【００６１】化合物（Ib）または（Ib'）から化合物（I
d）または（Id'）への変換は、方法４、（ａ）法に示し
た化合物（IV）から化合物（IX）への変換と同様の条件
で実施できる。

【００６２】方法５ピロールスルホンアミド系化合物（I）のうち、点線結
合が存在し、Ｚ₁が水素原子で表わされる化合物（Ig）
および（Ig'）は以下のいずれかの方法により合成でき
る。

【００６３】（ａ）法次の反応式に従い、一般式（IX）または（IX'）で表わ
される化合物を脱水反応に付して一般式（X）または
（X'）で表わされる化合物とした後、これに含窒素化合
物（V）を作用させることにより得られる。

【化６６】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）

【００６４】上記反応において、化合物（IX）または
（IX'）から化合物（X）または（X'）への変換は、化合
物（IX）または（IX'）を水、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、
塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸により、−２０℃〜１００℃、
好ましくは−２０℃〜室温で処理することにより行なわ
れる。

【００６５】また、化合物（IX）または（IX'）に、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、メ
タンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等と
トリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用
させても化合物（X）または（X'）に変換することがで
きる。

【００６６】化合物（X）または（X'）から化合物（I
g）または（Ig'）への変換は、方法２、（ａ）法の化合
物（IV）から化合物（Ia）への変換と同様の条件で実施
できる。

【００６７】（ｂ）法次の反応式に従い、一般式（If）または（If'）で表わ
される化合物を脱水反応に付すことによっても化合物
（Ig）または（Ig'）が得られる。

【化６７】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）

【００６８】上記反応において、化合物（If）または
（If'）から化合物（Ig）または（Ig'）への変換は、方
法６、（ａ）法の化合物（IX）から化合物（X）への変
換と同様の条件で実施できる。

【００６９】以上の各方法により得られた本発明化合物
（I）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に
変換することができる。さらに、その塩は再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等の手段で精製することができ
る。

【００７０】本発明のピロールスルホンアミド系化合物
（I）をその塩とするために利用される酸としては、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸または
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジ
ピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げる
ことができる。

【００７１】さらに、本発明化合物（I）の中には、不
斉点を有するものが含まれるが、ラセミ体から種々の方
法により分離して単一の光学活性体を得ることができ
る。用いられる方法としては、（１）光学活性カラムに
より分離する方法、（２）光学活性な酸を用いて塩とし
た後、再結晶により分離する方法、（３）酵素反応を用
いて分離する方法、（４）上記（１）〜（３）を組み合
わせて分離する方法、などが例示される。

【００７２】上記の如くして得られる本発明のピロール
スルホンアミド系化合物（I）及びそれらの塩は、後記
試験例で示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有し、
またα₁遮断作用も併有するものが見い出された。さら
に、毒性試験の結果、安全性が高いことが明らかになっ
た。したがって、本発明化合物は、虚血性心疾患、脳血
管障害、末梢循環障害、高血圧症等の循環器系疾患治療
等に医薬として利用することができる。

【００７３】本発明のピロールスルホンアミド系化合物
（I）を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投
与してもよいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤
形として投与することもできる。

【００７４】医薬としての投与剤形の例としては、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与薬剤、注射
剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げることができ、何れ
の場合にも製剤上使用される公知の液体もしくは固体の
希釈剤または担体を使用することができる。

【００７５】このような希釈剤や担体の例としては、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメ
チルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノ
ール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げら
れる。

【００７６】本発明化合物（I）を医薬として使用する
場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体
重、状態等により異なるが、経口投与の場合、一般に
０.０１〜１０００ｍｇ／日程度とすればよい。

【００７７】

【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例等に制約
されるものではない。

【００７８】実施例１３−ピロールスルホン酸ナトリウム（化合物１）の合
成：ピロール３０.０ｍｇ（４４７ｍｍｏｌ）、三酸化
硫黄ピリジン錯塩７５.０ｇ（４７１ｍｍｏｌ）及び１,
２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）の混合物を１６時間
還流した。反応混合物の上層をデカンテーションで除
き、残渣に水（１５０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム３０ｇ
を順に加えて沸騰させた後、溶媒を減圧留去した。残渣
にエタノール−水（９：１ｖ／ｖ,５００ｍｌ）を加え
て１時間還流した。反応混合物を熱時濾過し、濾液を冷
却して析出した結晶を集め、冷エタノール、エチルエー
テルで洗浄後、減圧乾燥して１７.０ｇの粉末状結晶を
得た。

【００７９】実施例２ベンジル２−（３−ピロールスルホンアミド）アセテ
ート（化合物２）の合成：化合物１、１６.９ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）、五塩化リン２２.９ｇ（１１０ｍｍｏ
ｌ）のジエチルエーテル７５０ｍｌ懸濁液を室温で２
時間攪拌した後、４時間還流した。冷後、反応混合物
を濾過し、濾液を氷水（２回）、冷飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、氷水、冷飽和食塩水で順に洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−
ピロールスルホニルクロリドの粗結晶１１.２ｇを得
た。

【００８０】得られた粗結晶全量、グリシンベンジルエ
ステルｐ−トルエンスルホン酸塩３２.６ｇ（９６.６ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン１９.６ｇ（１９３ｍｍｏ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと言う）
２５０ｍｌの混合物を６時間還流した後、反応混合物を
減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエ
ン酸水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を加熱下にメ
タノール中で活性炭処理後、メタノールから再結晶し、
１２.６ｇ（収率４３％）の標題化合物を得た。

【００８１】実施例３ベンジル３−（３−ピロールスルホンアミド）プロピ
オネート（化合物３）の合成：実施例２の方法により得
た３−ピロールスルホニルクロリド１.６６ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）、β−アラニンベンジルエステルｐ−トルエン
スルホン酸塩７.０３ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン４.０５ｇ（４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１０
０ｍｌの混合物を１６時間還流した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、１０％クエン酸水溶液、
水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルとしてメル
ク（Ｍｅｒｃｋ）社のＮｏ.９３８５（以下の実施例に
おいても同一のものを使用）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して２.８２ｇ（収率９２％）の標題化
合物を得た。

【００８２】実施例４エチル２−［Ｎ−メチル−（３−ピロールスルホンア
ミド）］アセテート（化合物４）の合成：実施例２の方
法により得た３−ピロールスルホニルクロリド１９.８
７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、サルコシンエチルエステル塩
酸塩２７.６５ｇ（１８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４００
ｍｌに懸濁させた。攪拌下にトリエチルアミン３６.
４３ｇ（３６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ溶液を
加え、１６時間還流した。反応混合物を濾過して濾液
を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を１０
％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルより再結晶し、１８.４９ｇ（収率６３
％）の標題化合物を得た。

【００８３】実施例５エチル３−［Ｎ−メチル−（３−ピロールスルホンア
ミド）］プロピオネート（化合物５）の合成：実施例２
の方法により得た３−ピロールスルホニルクロリド９
９４ｍｇ（６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍｌ溶液に、氷
冷攪拌下エチル３−メチルアミノプロピオネート
１.１８ｇ（９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン９１１ｍ
ｇ（９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液をゆっくり加
え、１６時間還流した。実施例４と同様に後処理し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して１.２４ｇ
（収率８０％）の標題化合物を得た。

【００８４】実施例６２−（３−ピロールスルホンアミド）酢酸（化合物６）
の合成：化合物２、４.８５ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ１５０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素４８０ｍｇ
を加え、水素ガス雰囲気下室温で１５時間攪拌した。
反応混合物を濾過して減圧濃縮し、残渣をアセトニトリ
ルから再結晶して２.８７ｇ（収率８８％）の標題化合
物を得た。

【００８５】実施例７３−（３−ピロールスルホンアミド）プロピオン酸（化
合物７）の合成：化合物３、１９.６０ｇ（６４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ４００ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素
１.９６ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で４時間攪拌
した。反応混合物を濾過して減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチルから再結晶して１１.９６ｇ（収率８６％）の標
題化合物を得た。

【００８６】実施例８２−［Ｎ−メチル−（３−ピロールスルホンアミド）］
酢酸（化合物８）の合成：化合物４、４.９３ｇ（２０
ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌ
の混合物を、５０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１
時間攪拌した。反応混合物に６規定塩酸を加えて酸性
化し、氷冷して析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥し
た。濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣と先に得られた結晶を合わ
せて、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４.１１ｇ
（収率９４％）の標題化合物を得た。

【００８７】実施例９３−［Ｎ−メチル−（３−ピロールスルホンアミド）］
プロピオン酸（化合物９）の合成：化合物５、１６.４
６ｇ（６３ｍｍｏｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
２５３ｍｌの混合物を、６０℃で６時間攪拌した。反
応混合物に６規定塩酸を加えて酸性化し、食塩で飽和し
た後、酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ベンゼンから再結晶して
１３.０５ｇ（収率８９％）の標題化合物を得た。

【００８８】実施例１０２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,
２］チアジン−４−オン１,１−ジオキシド（化合物１
０）及び２,３,４,６−テトラヒドロピロロ［３,４−
ｅ］［１,２］チアジン−４−オン１,１−ジオキシド
（化合物１１）の合成：化合物６、５.００ｇ（２４.５
ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル４.２７ｍｌ（４９ｍｍｏ
ｌ）、ＴＨＦ１２０ｍｌおよびＤＭＦ３滴を氷冷下で
混合し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に１,２−ジクロロエタン１２０ｍｌを加
え、氷冷攪拌下に塩化アルミニウム６.５３ｇ（４９ｍ
ｍｏｌ）を加え、同温度で２.５時間攪拌した。氷冷下
で６規定塩酸４３ｍｌを加え、食塩で飽和した後、ＴＨ
Ｆで抽出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１→２：１）で分離して２.
２７ｇ（収率５０％）の化合物１０と６２ｍｇ（収率１
％）の化合物１１を得た。

【００８９】実施例１１２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３
−ｅ］［１,２］チアジン−４−オン１,１−ジオキシ
ド（化合物１２）の合成：化合物８、４３６ｍｇ（２ｍ
ｍｏｌ）とポリリン酸２４ｇの混合物を８０℃の油浴
中で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、氷水約
３０ｍｌを加えた。４規定水酸化ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ５に調整し、食塩で飽和した後、ＴＨＦで抽
出（３回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して１３４ｍｇ（収率３
３％）の標題化合物を得た。

【００９０】実施例１２３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−
ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン１,１−ジオキシ
ド（化合物１３）及び３,４,５,７−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピロロ［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オ
ン１,１−ジオキシド（化合物１４）の合成：化合物
７、４３６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル１ｍ
ｌ（１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４０ｍｌ、ＤＭＦ１滴を
氷冷下で混合し、室温で２０時間攪拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に１,２−ジクロロエタン５０ｍ
ｌを加え、更に氷冷攪拌下に塩化アルミニウム５３３
ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２回）し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホル
ム＝１：１９）で分離して７３ｍｇ（収率１８％）の化
合物１３と５９ｍｇ（収率１４％）の化合物１４を得
た。

【００９１】実施例１３３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−
ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン１,１−ジオキシ
ド（化合物１３）及び３,４,５,７−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピロロ［３,４−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オ
ン１,１−ジオキシド（化合物１４）の合成（別法）：化合物７、６.００ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）と
ポリリン酸３００ｇの混合物を１００℃の油浴中で１
時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、氷水中にあけ
た。濃水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ４に調整
し、実施例１１と同様に後処理した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘ
キサン＝２：１）で分離して２.５０ｇ（収率４６％）
の化合物１３と４９７ｍｇ（収率９％）の化合物１４を
得た。

【００９２】実施例１４２−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン−５−オン１,
１−ジオキシド（化合物１５）及び２−メチル−３,４,
５,７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｆ］
［１,２］チアゼピン−５−オン１,１−ジオキシド
（化合物１６）の合成：化合物９、５００ｍｇ（２.１
５ｍｍｏｌ）とポリリン酸２５ｇの混合物を８０℃の
油浴中で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、氷水
中にあけた。食塩で飽和した後、ＴＨＦで抽出（３
回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアルミナと
してメルク（Ｍｅｒｃｋ）社のＮｏ.１０９７を用いる
アルミナカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離して１７５
ｍｇ（収率３８％）の化合物１５と３６ｍｇ（収率８
％）の化合物１６を得た。

【００９３】実施例１６５−（４−クロロブチル）−２−メチル−２,３,４,５
−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン
−４−オン１,１−ジオキシド（化合物１７）の合成：
化合物１２、４００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−
４−クロロブタン１.３７ｇ（８ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム１.１１ｇ（８ｍｍｏｌ）の２−ブタノン２０ｍｌ
懸濁液を３時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精
製して５８２ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を得
た。

【００９４】実施例１６６−（４−クロロブチル）−２−メチル−３,４,５,６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ］［１,２］
チアゼピン−５−オン１,１−ジオキシド（化合物１
８）の合成：化合物１５、４２９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と
１−ブロモ−４−クロロブタン１.３７ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム１.１１ｇ（８ｍｍｏｌ）の２−ブ
タノン３０ｍｌ懸濁液を２０時間還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に１０％−クエン酸水溶液を加え
て、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を水、
飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
で精製して５３５ｍｇ（収率８８％）の標題化合物を得
た。

【００９５】実施例１７７−（４−クロロブチル）−２−メチル−３,４,５,７
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｆ］［１,２］
チアゼピン−５−オン１,１−ジオキシド（化合物１
９）の合成：化合物１６、２５７ｍｇ（１.２ｍｍｏ
ｌ）と１−ブロモ−４−クロロブタン８２３ｍｇ（４.
８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６６３ｍｇ（４.８ｍｍｏ
ｌ）の２−ブタノン３０ｍｌ懸濁液を２０時間還流し
た。実施例１６と同様に後処理し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）で精製して３０６ｍｇ（収率８４％）の
標題化合物を得た。

【００９６】実施例１８５−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシイミノ−２
−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−
ｅ］［１,２］チアジン１,１−ジオキシド（化合物２
０）の合成：化合物１７、１４５ｍｇ（０.５ｍｍｏ
ｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩１０４ｍｇ（１.５ｍ
ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１２３ｍｇ（１.５ｍｍｏ
ｌ）のメタノール１５ｍｌ懸濁液を１６６時間還流し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリ
ウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出（２回）し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製して６
９ｍｇ（収率４５％）の標題化合物を得た。

【００９７】実施例１９６−（４−クロロブチル）−５−ヒドロキシイミノ−２
−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ
［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン１,１−ジオキシド
（化合物２１）の合成：化合物１８、１５２ｍｇ（０.
５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１７４ｍｇ
（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２０５ｍｇ（２.
５ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍｌ懸濁液を２０時間
還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え
て、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：クロロホルム＝３：９７）で精
製して１１６ｍｇ（収率７３％）の標題化合物を得た。

【００９８】実施例２０５−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−２−メチル−２,３,４,５−テトラヒド
ロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン−４−オン
１,１−ジオキシド（化合物２２）の合成：化合物１
７、１４５ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩１３４ｍｇ（０.５５
ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１８５ｍｇ（２.２ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１６５ｍｇ（１.１ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ懸濁液を５０時間還流
した。実施例１８と同様に後処理し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：ク
ロロホルム＝３：９７）で精製して２２０ｍｇ（収率９
５％）の標題化合物を得た。

【００９９】実施例２１５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］ブチル］−２−メチル−２,３,４,５−テ
トラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン−４
−オン１,１−ジオキシド（化合物２３）の合成：化合
物１７、２３３ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）、１−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン２１６ｍｇ（１.２ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム１６６ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ化ナトリウム２４０ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル２０ｍｌ懸濁液を２３時間還流した。実施例
１８と同様に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝
１：４９）で精製して２９１ｍｇ（収率８４％）の標題
化合物を得た。

【０１００】実施例２２７−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル］ブチル］−２−メチル−３,４,５,７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｆ］［１,２］チア
ゼピン−５−オン１,１−ジオキシド（化合物２４）の
合成：化合物１９、１５２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１４４ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０４ｍｇ（０.
７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１５０ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ懸濁液を１７時間還
流した。実施例１８と同様に後処理し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：
クロロホルム＝１：１９）で精製して１６０ｍｇ（収率
９９％）の標題化合物を得た。

【０１０１】実施例２３５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−２−メチル−２,３,４,５−
テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン−
４−オン１,１−ジオキシド（化合物２５）の合成：化
合物１２、２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロ
ロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン３８５ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２０
７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン１５ｍｌ懸濁
液を２４時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム）で精製して３３５ｍｇ
（収率８０％）の標題化合物を得た。

【０１０２】実施例２４６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−２−メチル−３,４,５,６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ］［１,２］チ
アゼピン１,１−ジオキシド（化合物２６）の合成：化
合物１５、２１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロ
ロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン３８５ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２０
７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン２０ｍｌ懸濁
液を１７時間還流した。実施例１８と同様に後処理
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製して４００
ｍｇ（収率９２％）の標題化合物を得た。

【０１０３】実施例２５６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３,４,５,６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピロロ［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン−５
−オン１,１−ジオキシド（化合物２７）の合成：化
合物１３、２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロ
ロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン２５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３８ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）のジオキサン２０ｍｌ懸濁液を１６
時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；メタノール：クロロホルム＝３：３７）で精
製して１１６ｍｇ（収率２８％）の標題化合物を得た。

【０１０４】実施例２６５−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−４−ヒドロキシイミノ−２−メチル−
２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,
２］チアジン１,１−ジオキシド（化合物２８）の合
成：化合物２０、６１ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩５４ｍ
ｇ（０.２２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム７４ｍｇ
（０.８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６６ｍｇ
（０.４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ懸濁液
を２９時間還流した。実施例２０と同様に後処理、精
製して７５ｍｇ（収率７９％）の標題化合物を得た。

【０１０５】実施例２７６−［４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル］−５−ヒドロキシイミノ−２−メチル−
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２,３−
ｆ］［１,２］チアゼピン１,１−ジオキシド（化合物
２９）の合成：化合物２１、１１０ｍｇ（０.３４ｍｍ
ｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩８３ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウ
ム１１４ｍｇ（１.３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム
１０２ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１
０ｍｌ懸濁液を１７時間還流した。実施例１８と同様
に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝１１：１８
９）で精製して１０８ｍｇ（収率６４％）の標題化合物
を得た。

【０１０６】実施例２８５−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］ブチル］−４−ヒドロキシイミノ−２−メ
チル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］
［１,２］チアジン１,１−ジオキシド（化合物３０）
の合成：化合物２３、１７４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩１１１ｍｇ（１.６ｍｍｏ
ｌ）のピリジン１０ｍｌ懸濁液を８０℃の油浴中で２
４時間攪拌した。実施例２１と同様に後処理、精製し
て１５９ｍｇ（収率８８％）の標題化合物を得た。

【０１０７】実施例２９５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−４−ヒドロキシイミノ−２−
メチル−２,３,４,５−テトラヒドロピロロ［２,３−
ｅ］［１,２］チアジン１,１−ジオキシド（化合物３
１）の合成：化合物２５、１６８ｍｇ（０.４ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１１１ｍｇ（１.６ｍ
ｍｏｌ）のピリジン１０ｍｌ懸濁液を６０℃の油浴中
で２１時間攪拌した。実施例１８と同様に後処理し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
メタノール：クロロホルム＝１：９９）で精製して１４
４ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を得た。

【０１０８】実施例３０６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５−ヒドロキシイミノ−２−
メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ
［２,３−ｆ］［１,２］チアゼピン１,１−ジオキシド
（化合物３２）の合成：化合物２６、１７４ｍｇ（０.
４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩５６ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム６６ｍｇ（０.８
ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ懸濁液を１７時間還
流した。実施例２０と同様に後処理、精製して１１９
ｍｇ（収率６６％）の標題化合物を得た。

【０１０９】以上の実施例１〜３０で得た化合物の物性
データを、表１〜表８に示す。

【表１】

【０１１０】

【表２】

【０１１１】

【表３】

【０１１２】

【表４】

【０１１３】

【表５】

【０１１４】

【表６】

【０１１５】

【表７】

【０１１６】

【表８】

【０１１７】試験例本発明化合物について、その抗α₁作用と抗セロトニン
（５−ＨＴ）作用を以下に示す試験方法により調べた。
代表化合物についての結果を表９に示す。

【０１１８】（１）抗α₁作用：ハートレー系雄性モル
モット（体重３００〜５００ｇ）の胸部大動脈を摘出
し、螺旋状に切断した標本を９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の混
合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス
管内に１ｇの負荷をかけて懸垂した。等尺性トランスデ
ューサー（日本光電製、ＴＢ−６１２J）及び圧力用プ
リアンプ（日本光電製、ＡＰ−６２０Ｇ）を用いて張力
変化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、ＷＴ−
６４７Ｇ）上に記録した。１０^-5Ｍのノルエピネフリン
（ＮＥ）による持続的な収縮を１００％として、被検薬
存在時（１０^-8Ｍ、１０^-7Ｍ）の収縮率を求め、これを
抗α₁作用とした。

【０１１９】（２）抗セロトニン（５−ＨＴ）作用：ハ
ートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）の
上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を９５
％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の混合ガスで飽和した３７℃タイロー
ド液の入ったマグヌス管内に０.３ｇの負荷をかけて懸
垂した。等尺性トランスデューサー（シンコー製、UL−
１０）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、ＤＳＡ−６
０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダ
ー（ナショナル製、VＰ−６５３７Ａ）上に記録した。
１０^-5Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収縮を１００
％として、被検薬存在時（１０^-7Ｍ、１０^-6Ｍ）の１０
^-5Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これを抗５−ＨＴ
作用とした。

【０１２０】（３）結果

【表９】

【０１２１】

【発明の効果】本発明のピロールスルホンアミド系化合
物（I）及びそれらの塩は、強力なα₁遮断作用とセロト
ニン２遮断作用を有していた。したがって、本発明によ
れば、高血圧症、心不全、虚血性心疾患、脳血管障害、
末梢循環障害等の循環器系疾患全般の予防または治療剤
が提供される。以上

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１１年３月４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６８】上記反応において、化合物（If）または
（If'）から化合物（Ig）または（Ig'）への変換は、方
法５、（ａ）法の化合物（IX）から化合物（X）への変
換と同様の条件で実施できる。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７８】実施例１３−ピロールスルホン酸ナトリウム（化合物１）の合
成：ピロール３０.０ｇ（４４７ｍｍｏｌ）、三酸化硫
黄ピリジン錯塩７５.０ｇ（４７１ｍｍｏｌ）及び１,２
−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）の混合物を１６時間還
流した。反応混合物の上層をデカンテーションで除き、
残渣に水（１５０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム３０ｇを順
に加えて沸騰させた後、溶媒を減圧留去した。残渣にエ
タノール−水（９：１ｖ／ｖ,５００ｍｌ）を加えて１
時間還流した。反応混合物を熱時濾過し、濾液を冷却し
て析出した結晶を集め、冷エタノール、エチルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して１７.０ｇの粉末状結晶を得
た。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９３】実施例１５５−（４−クロロブチル）−２−メチル−２,３,４,５
−テトラヒドロピロロ［２,３−ｅ］［１,２］チアジン
−４−オン１,１−ジオキシド（化合物１７）の合成：
化合物１２、４００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−
４−クロロブタン１.３７ｇ（８ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム１.１１ｇ（８ｍｍｏｌ）の２−ブタノン２０ｍｌ
懸濁液を３時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精
製して５８２ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＳＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＳＡＢＵＡＢＵＡＢＸＡＢＸ (72)発明者岩森智恵大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者深見治一大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者猪俣則夫大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）【化１】［式中、【化２】で示される環Ｐは、次の構造、【化３】（ここで、Ａは、置換されていてもよいアルキレン基、
置換されていてもよいアルケニレン基または置換されて
いてもよいアルキニレン基を示し、Ｙは、基【化４】（ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｗが
ＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニ
ル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、
基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₁−（ここで、Ｒ₁は置換されていても
よいアリール基を示す）、基−ＣＨＲ₂−（ここで、Ｒ₂
は置換されていてもよいアリール基を示す）または置換
されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示
し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基【化５】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホ
ニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−Ｃ
ＨＲ₄−（ここで、Ｒ₄は置換されていてもよいアリール
基を示す）を示し、Ｅ₁、Ｅ₂はそれぞれ独立して、水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていて
もよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳
香族複素環基を示す）を示す）で表わされるピロール環
を意味し、ｌは０または１を示し、点線は結合の存在ま
たは不存在を示す。点線結合が存在する場合、Ｚ₂は存
在せず、Ｚ₁は水素原子を示す。点線結合が存在しない
場合、Ｚ₁が水素原子でＺ₂が水酸基；Ｚ₁、Ｚ₂が一緒に
なって酸素原子または基ＮＯＲ₅（ここで、Ｒ₅は水素原
子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基
を示す）のいずれかを示し、Ｒは、水素原子、分岐して
いてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル−アルキル基または置換されていてもよいアラルキ
ル基を示す］で表わされるピロールスルホンアミド系化
合物またはその塩。
【請求項２】一般式（I）中、Ｚ₁、Ｚ₂が一緒にな
って酸素原子または基ＮＯＲ₅を示す請求項第１項記載
のピロールスルホンアミド系化合物またはその塩。
【請求項３】一般式（I）中、Ｚ₁が水素原子及びＺ₂
が水酸基である請求項第１項記載のピロールスルホンア
ミド系化合物またはその塩。
【請求項４】一般式（I）中、Ａがテトラメチレン基
である請求項第１、２または３項記載のピロールスルホ
ンアミド系化合物またはその塩。
【請求項５】一般式（I）中、ＷがＣＨ、Ｂがカルボ
ニル基、ｍが１及びＤが置換されていてもよいフェニル
基である請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の
ピロールスルホンアミド系化合物またはその塩。
【請求項６】一般式（I）中、Ｗが窒素原子、ｍが０
で、Ｄが置換されていてもよい芳香族炭化水素基または
置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項第１
項ないし第４項の何れかの項記載のピロールスルホンア
ミド系化合物またはその塩。
【請求項７】一般式（I）中、Ｅ₁及びＥ₂がそれぞれ
水素原子である請求項第１項ないし第６項の何れかの項
記載のピロールスルホンアミド系化合物またはその塩。
【請求項８】一般式（I）中、ｌが１である請求項第
１項ないし第７項の何れかの項記載のピロールスルホン
アミド系化合物またはその塩。
【請求項９】一般式（I）中、環Ｐが【化６】（式中、Ａ及びＹは前記した意味を有する）である請求
項第１項ないし第８項の何れかの項記載のピロールスル
ホンアミド系化合物またはその塩。
【請求項１０】一般式（II）または（II'）【化７】（式中、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表わされ
る化合物に一般式（III）【化８】（式中、Ａは前記した意味を有し、Ｘ及びＸ'は同一ま
たは異なる脱離基を示す）で表わされる化合物を反応さ
せて一般式（IV）または（IV'）【化９】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化１０】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ia）ま
たは（Ia'）【化１１】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製造法。
【請求項１１】一般式（II）または（II'）【化１２】（式中、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表わされ
る化合物に一般式（VI）【化１３】（式中、Ａ、Ｘ及びＹは前記した意味を有する）で表わ
される化合物を反応させることを特徴とする一般式（I
a）または（Ia'）【化１４】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製造法。
【請求項１２】一般式（Ib）または（Ib'）【化１５】［式中、Ｙ'は【化１６】（ここで、Ｂ'は、ＷがＣＨを示す場合、スルホニル
基、アルキレン基、アルケニレン基、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ
₁−（ここで、Ｒ₁は置換されていてもよいアリール基を
示す）、基−ＣＨＲ₂−（ここで、Ｒ₂は置換されていて
もよいアリール基を示す）または置換されていてもよい
環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示
す場合は、基【化１７】（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ₃は置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
アラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場
合、Ｂ'はカルボニル基、スルホニル基、アルキレン
基、アルケニレン基、または基−ＣＨＲ₄−（ここで、
Ｒ₄は置換されていてもよいアリール基を示す）を示
し、Ｄ、Ｅ₁、Ｅ₂及びｍは前記した意味を有する）を示
し、Ａ、Ｒ及びｌは前記した意味を有する］で表わされ
るピロールスルホンアミド系化合物に一般式（VII）【化１８】（式中、Ｒ₅は前記した意味を有する）で表わされるヒ
ドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを
特徴とする一般式（Iｃ）または（Iｃ'）【化１９】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₅、Ｙ'及びｌは前記した意味を有す
る）で表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製
造法。
【請求項１３】一般式（Ib）または（Ib'）【化２０】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ'及びｌは前記した意味を有する）
で表わされるピロールスルホンアミド系化合物を還元す
ることを特徴とする一般式（Iｄ）または（Iｄ'）【化２１】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ'及びｌは前記した意味を有する）
で表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製造
法。
【請求項１４】一般式（IV）または（IV'）【化２２】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物に一般式（VII）【化２３】（式中、Ｒ₅は前記した意味を有する）で表わされるヒ
ドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式
（VIII）または（VIII'）【化２４】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₅、Ｘ及びｌは前記した意味を有す
る）で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化２５】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ie）ま
たは（Ie'）【化２６】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₅、Ｙ及びｌは前記した意味を有す
る）で表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製
造法。
【請求項１５】一般式（IV）または（IV'）【化２７】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物を還元して、一般式（IX）または（I
X'）【化２８】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化２９】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（If）ま
たは（If'）【化３０】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製造法。
【請求項１６】一般式（IX）または（IX'）【化３１】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物を脱水反応に付して、一般式（X）ま
たは（X'）【化３２】（式中、Ａ、Ｒ、Ｘ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物とし、次いで一般式（V）【化３３】（式中、Ｙは前記した意味を有する）で表わされる含窒
素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ig）ま
たは（Ig'）【化３４】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製造法。
【請求項１７】一般式（If）または（If'）【化３５】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされる化合物を脱水反応に付すことを特徴とする一
般式（Ig）または（Ig'）【化３６】（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ及びｌは前記した意味を有する）で
表わされるピロールスルホンアミド系化合物の製造法。
【請求項１８】一般式（II）または（II'）【化３７】（式中、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表わされ
る化合物。
【請求項１９】一般式（XII）または（XII'）【化３８】（式中、点線、Ａ、Ｒ、Ｘ、Ｚ₁、Ｚ₂及びｌは前記した
意味を有する）で表わされる化合物。
【請求項２０】一般式（XIII）【化３９】（式中、Ｍは水素イオン、アルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示
す。Ｍが水素イオン、アルカリ金属イオンまたは第４級
アンモニウムイオンを示す場合、ｐは１を示し、Ｍがア
ルカリ土類金属イオンを示す場合、ｐは２を示す）で表
されるピロール−３−スルホン酸またはその塩を一般式
（XIV）【化４０】（式中、Ｘ"は塩素原子または臭素原子を示す）で表わ
される化合物に変換し、次いで一般式（XV）【化４１】（式中、Ｒ₆は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を示し、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表わされ
るα−アミノ酢酸、β−アミノプロピオン酸またはそれ
らの誘導体を作用させて一般式（XVI）【化４２】（式中、Ｒ、Ｒ₆及びｌは前記した意味を有する）で表
わされる化合物とし、次いでこの化合物を閉環させるこ
とを特徴とする一般式（II）または（II'）【化４３】（式中、Ｒ及びｌは前記した意味を有する）で表わされ
るピロールスルホンアミド系化合物の製造法。
【請求項２１】一般式（XVI）【化４４】（式中、Ｒ、Ｒ₆及びｌは前記した意味を有する）で表
わされる化合物。
【請求項２２】一般式（XIII）【化４５】（式中、Ｍ及びｐは前記した意味を有する）で表される
化合物。
【請求項２３】一般式（XIII）中、Ｍがナトリウムイ
オン、ｐが１である請求項第２２項記載の化合物。
【請求項２４】ピロールを三酸化硫黄・ピリジン錯塩
で処理することを特徴とするピロール−３−スルホン酸
及びその塩の製造法。
【請求項２５】ピロールを三酸化硫黄・ピリジン錯塩
で処理した後、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムま
たは水酸化ナトリウムを作用させることを特徴とする一
般式（XIIIa）【化４６】で表される化合物の製造法。
【請求項２６】請求項第１項記載のピロールスルホン
アミド系化合物またはその塩を有効成分として含有する
医薬。
【請求項２７】請求項第１項記載のピロールスルホン
アミド系化合物またはその塩を有効成分として含有する
循環器系疾患治療剤。
【請求項２８】請求項第１項記載のピロールスルホン
アミド系化合物またはその塩を有効成分として含有する
セロトニン２受容体拮抗薬。