JPH10273451A - ｐＨ応答性機能を有するゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 温度応答性ゲルの中に飽和脂肪酸又はその塩
を包含させ、ｐＨに応答するシステムを達成させること
を特徴としたゲルを提供する。 【解決手段】 下記式（１）に表される化合物を重合
し、得られたゲルが、３７℃以下の温度で、水中におい
て収縮した状態を示し、酸性領域において不溶であり、
中性およびアルカリ性領域において溶解する飽和脂肪酸
又はその塩をこのゲルに導入する。 （式中、Ｘは水素原子又はメチルであり、Ｒは水素原
子、低級アルキル、アミノ低級アルキル、カルボキシ低
級アルキル、メルカプト、ベンジル又はインドールメチ
ルであり、Ｒ１は低級アルキルであり、ｍ及びｎは０又
は１〜１５の整数を表す。ただし、ｍ及びｎは同時に０
ではない。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、温度応答性を有す
るゲル中に飽和脂肪酸塩を包含させることにより、ｐＨ
に応答するシステムを持たせたことを特徴とするｐＨ応
答性機能を有するゲルに関するものであり、これは薬物
を特定の臓器部位にて放出するための基剤として有用で
ある。

【０００２】

【従来の技術】薬物治療において、特定の臓器部位に選
択的に薬物を放出するシステムは、薬効発現の効率性及
び副作用の低減のうえで極めて重要なシステムである。
従来、特定の臓器部位で選択的に薬物を放出するため
に、消化管のｐＨに応答して、ゲル体が収縮・膨潤する
体積相転移を利用することにより、ゲル体から薬物を放
出させることを目的とした報告がある。ｐＨに応答する
ゲル基剤としては、構成セグメント化合物中にイオン型
の化合物を配合することが知られている。このイオン型
の化合物としては、アクリル酸(Ｄｏｎｇ ｃｔ ａｌ.,
１９９２)及びメタクリル酸（Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ.,１
９９５，Ｍｏｏｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５）が知
られている。しかし、ゲルに飽和脂肪酸又はその塩を包
含させたゲル体は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記イオン型の化合物
として用いられるアクリル酸及びメタクリル酸により調
製されたポリマー又はゲル体は、薬物放出のドライビン
グフォースになっている膨潤状態への移行時間が長いと
いう欠点があり、それらの改善が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）で示
される化合物をセグメントとし、同種又は異種間で重合
することにより調製したゲル体に、炭素数１０〜１８の
飽和脂肪酸又はその塩を包含させてｐＨに応答する機能
を持たせたことを特徴とするｐＨ応答性機能を有するゲ
ルを提供する。

【０００５】

【化２】 （式中、Ｘは水素原子又はメチルであり、Ｒは水素原
子、低級アルキル、アミノ低級アルキル、カルボキシ低
級アルキル、メルカプト、ベンジル又はインドールメチ
ルであり、Ｒ₁は低級アルキルであり、ｍ及びｎは０又
は１〜１５の整数を表す。ただし、ｍ及びｎは同時に０
ではない。） また、本発明は、上記のｐＨ応答性ゲルに薬物を包含し
た薬物包含ゲルを提供する。

【０００６】式（１）のセグメント化合物を重合調製し
たゲル体は、３７℃以下の水中下で収縮状態にあり、低
温臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する。このゲル体に炭
素数１０〜１８の飽和脂肪酸又はその塩を包含させるこ
とにより得られるゲル体は、ｐＨに応答する機能を有す
る。

【０００７】式（１）中の低級アルキルとは、炭素数１
から４のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどである。

【０００８】式（１）の化合物を重合調製して得られる
ゲル体は、３７℃の水中下において収縮状態にあるが、
この飽和脂肪酸又はその塩を包含させることによりｐＨ
応答機能を有するゲル体となる。

【０００９】本発明ゲルは、酸性領域で収縮し、中性乃
至アルカリ領域で水分を吸収して膨潤するという（ｐＨ
応答機能）特性を持っているため、薬物を包含した場
合、胃内では、薬物が放出されず、小腸に至ってはじめ
て放出する。また、飽和膨潤に達する速度が速いため薬
物の速効性が期待できる。

【００１０】以上のとおり、本発明ゲルは、胃内の酸及
び酵素などにより分解する薬物及び胃障害をもたらす薬
物を胃内で分解及び放出させることなく小腸に至り効果
を期待する薬物の小腸デリバリーシステムのための基剤
として有用である。

【００１１】

【発明の実施の態様】従来のｐＨ感受性ポリマー又はゲ
ルは、それらの構成セグメント中にｐＨ応答性のセグメ
ントを配合しているのに対し、本発明のゲルは、温度応
答性ゲルの中に飽和脂肪酸塩を包含させ、ｐＨに応答す
るシステムを達成させることを特徴としている。

【００１２】即ち、式（１）に表される化合物を重合し
て得られたゲルが、３７℃以下の温度で、水中において
収縮した状態を示すことを特徴とする。このゲルは、水
中において低温臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有し、かつ
３７℃以下の温度では収縮するポリマーである。

【００１３】本発明においては、酸性領域において不溶
であり、中性およびアルカリ性領域において溶解する飽
和脂肪酸又はその塩をこのゲルに導入した。即ち、中性
およびアルカリ性領域に飽和脂肪酸又はその塩を包含し
た本発明のゲル体を浸したとき、膨潤してｐＨ応答性を
示し、しかもこの膨潤速度は速かった。また、本発明の
ゲルに包含された薬物は、ｐＨ３．０で放出されず、ｐ
Ｈ６．５で放出された。

【００１４】このことから、本発明のゲルは、ｐＨに応
答する薬物放出システムの基剤として有用である。この
応用としては、胃内の酸又は酵素などにより分解する薬
物をゲルに包含させることによって、胃ではゲル体の収
縮状態により薬物の安定性が確保され、ｐＨが高い小腸
に至り、ゲル体が膨潤して薬物を放出させることが可能
になった。

【００１５】本発明のゲルは以下のとおり製造すること
ができる。

【００１６】式（１）のセグメント化合物を有機溶媒、
水などの存在下又は不存在下で、触媒重合法、光重合
法、電子線、γ線などの電離性放射線重合法などを適宜
選択して採用することにより所望のゲル体を得る。

【００１７】式（１）のセグメント化合物としては、一
例として、アクリロイル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル、アクリロイル−Ｌ−プロリンエチルエステル、アク
リロイル−Ｌ−プロリンプロピルエステル、メタクリロ
イル−Ｌ−プロリンメチルエステル、メタクリロイル−
Ｌ−アラニンエチルエステル、メタクリロイル−Ｌ−ア
ラニンプロピルエステル、アクリロイル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アラニンメチルエステル、アクリロイル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アラニンエチルエステル、メタクリロイル
ーＬ−プロリルーＬ−グリシンメチルエステルなどが挙
げられる。

【００１８】次いで、上記で得られたゲル体を飽和脂肪
酸又はその塩の水溶液中に添加し、５〜４０℃で、１〜
７日撹拌又は放置後、凍結乾燥することにより本発明ゲ
ルが得られる。

【００１９】飽和脂肪酸又はその塩は、酸性領域では水
に不溶であり、中性及びアルカリ領域では溶解するもの
であればいずれでもよく、例えば、ラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はそれらのナト
リウム、カリウムなどの塩が好ましい。

【００２０】次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明
するが、これらに限定されるものではない。実施例に
は、本発明のゲル体及び薬物を包含したゲル体の製造例
を示す。

【００２１】

【実施例１】アクリロイル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル０．０２モルを水１４ｍｌ、アセトン６ｍｌの混合溶
媒に加え、１０分間撹拌した。この溶液を窒素ガスで脱
気しコバルト６０線源から放射するγ線を用いて２５℃
で３０ｋＧｙ照射してゲルを得た。ゲル率：６５％。

【００２２】このゲル体を直径５ｍｍ、高さ１０ｍｍの
円柱状にゲルを切断（重量約５０ｍｇ）し、ラウリン酸
ナトリウム水溶液の中に添加し、５℃で２４時間放置
後、凍結乾燥して、ラウリン酸ナトリウムを包含させた
ゲルを得た。ラウリン酸ナトリウムの包含量は０．１ミ
リモルであった。

【００２３】

【実施例２】アクリロイル−Ｌ−プロリンエチルエステ
ル０．０２モルを水１４ｍｌ、アセトン６ｍｌの混合溶
媒に加え、１０分間撹拌した。この溶液を窒素ガスで脱
気し、コバルト６０線源から放射するγ線を用いて２５
℃で３０ｋＧｙ照射してゲルを得た。ゲル率：７０％。

【００２４】このゲル体を直径５ｍｍ、高さ１０ｍｍの
円柱状にゲルを切断（重量約５０ｍｇ）し、ラウリン酸
ナトリウム水溶液の中に添加し、５℃で２４時間放置
後、凍結乾燥して、ラウリン酸ナトリウムを包含させた
ゲルを得た。ラウリン酸ナトリウムの包含量は０．１５
ミリモルであった。

【００２５】

【実施例３】メタクリロイル−Ｌ−アラニンエチルエス
テル０．０２モルを水１４ｍｌ、アセトン６ｍｌの混合
溶媒に加え、１０分間撹拌した。この溶液を窒素ガスで
脱気しコバルト６０線源から放射するγ線を用いて２５
℃で３０ｋＧｙ照射してゲルを得た。ゲル率：６０％。

【００２６】このゲル体を直径５ｍｍ、高さ１０ｍｍの
円柱状にゲルを切断（重量約５０ｍｇ）し、ラウリン酸
ナトリウム水溶液の中に添加し、５℃で２４時間放置
後、凍結乾燥して、ラウリン酸ナトリウムを包含させた
ゲルを得た。ラウリン酸ナトリウムの包含量は０．１ミ
リモルであった。

【００２７】

【実施例４〜８】実施例１と同様の操作を行い実施例４
〜８のゲルを製造した。

【００２８】

【表１】

【００２９】測定方法 実施例１〜３で得られたゲルをｐＨ３．０〜ｐＨ９．０
の溶液に浸し、それぞれのｐＨにおける３７℃での平衡
膨潤率を求めた。膨潤率は次の式により求めた。結果を
図１に示した。

【００３０】

【数１】 Ｗ_s：飽和脂肪酸又はその塩を包含させたゲルの平衡膨
潤時の重量 Ｗ_L：飽和脂肪酸又はその塩を包含させたゲルの乾燥時
の重量 Ｗ_d：飽和脂肪酸又はその塩を包含しないゲルの乾燥時
の重量

【００３１】次に、本発明のゲルに薬物を包含させたゲ
ルの実施例及びその薬物放出試験の結果を示す。

【００３２】

【実施例９】実施例１において放射線重合して得たゲル
体５０ｍｇをラウリン酸ナトリウム及びケトプロフェン
の水溶液中に添加し、５℃で７日間放置後、凍結乾燥し
てケトプロフェンを包含するゲル体を得た。

【００３３】こうして得られたゲルを、３７℃でｐＨ
３．０の緩衝液中、３時間インキュベートした後、つい
で、そのゲルを取り出してｐＨ６．５の緩衝液中に入
れ、２時間インキュベートし、さらに、ｐＨ３．０の緩
衝液中で２時間インキュベートしたサイクル試験を行っ
た。サイクル試験におけるケトプロフェンの放出挙動を
図２に示した。

【００３４】図２から明らかなように、ｐＨ３．０で
は、ゲルからのケトプロフェンの放出は抑えられ、ｐＨ
６．５では、ｐＨ３．０の放出速度に比べ約８〜１０倍
の放出速度を示し、再び、ｐＨ３．０に戻したときは、
ケトプロフェンの放出は制御された。

【００３５】

【実施例１０】実施例２で示された放射線重合して得た
ゲル５０ｍｇをラウリン酸ナトリウム及びケトプロフェ
ンの水溶液中に添加し、５℃で７日間放置後、凍結乾燥
してケトプロフェンを包含するゲルを得た。実施例９と
同様の操作で薬物の放出性を調べた。結果を図３に示し
た。

【００３６】

【実施例１１】実施例３で示された放射線重合して得た
ゲル５０ｍｇをラウリン酸ナトリウム及びケトプロフェ
ンの水溶液中に添加し、５℃で７日間放置後、凍結乾燥
してケトプロフェンを包含するゲルを得た。実施例９と
同様の操作で薬物の放出性を調べた。結果を図４に示し
た。

【００３７】

【発明の効果】以上の通り、本発明ゲルにより包含され
た薬物は、ｐＨ３．０では、放出されず、ｐＨ６．５で
放出された。従って、本発明のゲルは、ｐＨに応答する
薬物放出システムを指向する薬物用基剤として有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ｐＨに対するラウリン酸ナトリウムを包含さ
せたゲルの膨潤率を示す図である。

【図２】 ラウリン酸ナトリウムを包含させたアクリロ
イルーＬ−プロリンメチルエステルゲルからのケトプロ
フェンの放出挙動を示す図である。

【図３】 ラウリン酸ナトリウムを包含させたアクリロ
イルーＬ−プロリンエチルエステルゲルからのケトプロ
フェン放出挙動を示す図である。

【図４】 ラウリン酸ナトリウムを包含させたメタクリ
ロイルーＬ−アラニンエチルエステルゲルからのケトプ
ロフェンの放出挙動を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 諏訪 武 群馬県高崎市綿貫町1233番地 日本原子力 研究所高崎研究所内 (72)発明者 宮嶋 勝春 埼玉県大里郡江南町押切2512−１ ゼリア 新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 根岸 宗広 埼玉県大里郡江南町押切2512−１ ゼリア 新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 片貝 良一 群馬県桐生市菱町2407番地

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）で示される化合物をセグメント
   とし、同種又は異種間で重合することにより調製したゲ
   ル体に、炭素数１０〜１８の飽和脂肪酸又はその塩を包
   含させてｐＨに応答する機能を持たせたことを特徴とす
   るｐＨ応答性機能を有するゲル。 【化１】 （式中、Ｘは水素原子又はメチルであり、Ｒは水素原
   子、低級アルキル、アミノ低級アルキル、カルボキシ低
   級アルキル、メルカプト、ベンジル又はインドールメチ
   ルであり、Ｒ１は低級アルキルであり、ｍ及びｎは０又
   は１〜１５の整数を表す。ただし、ｍ及びｎは同時に０
   ではない。）
2. 【請求項２】 請求項１に記載のｐＨ応答性機能を有す
   るゲルに薬物を包含した薬物包含ゲル。