ES2247054T3 - Combinacion farmaceutica de drospirenona micronizada y un estrogeno para terapia hormonal de sustitucion. - Google Patents
Combinacion farmaceutica de drospirenona micronizada y un estrogeno para terapia hormonal de sustitucion.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral, que comprende: i) un estrógeno, con la excepción de etinilestradiol; ii) drospirenona, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0, 25 a 10 mg; y iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm2/g.
Description
Combinación farmacéutica de drospirenona
micronizada y un estrógeno para terapia hormonal de sustitución.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende drospirenona y estrógeno, y a
métodos de terapia hormonal de sustitución mediante administración
de drospirenona y estrógeno para mujeres con deficiencia de
estrógenos.
El aumento de la esperanza de vida, y el aumento
consecuente del número de mujeres peri- y posmenopáusicas, ha
conducido a un aumento de la conciencia pública y médica del periodo
climatérico de transición en la fase de reproducción de las mujeres.
La menopausia, la última menstruación, se produce entre las edades
de 45 y 55 años, en la mayoría de las mujeres. Se ha afirmado,
acertada o erróneamente, que muchos factores, incluyendo la raza, la
genética, la nutrición, la altitud, el tabaquismo, el número de
partos con fetos vivos, el uso de anticoncepción hormonal, la
duración del ciclo menstrual, y la edad del comienzo de la pubertad,
afectan a la edad del periodo de la última menstruación.
Durante estas fases de la vida, la actividad
endocrina de la mujer sufre una serie de cambios, con el resultado
de que el estado físico y psicológico de muchas mujeres se ve
afectado adversamente. La terapia hormonal de sustitución se ha
dirigido a mejorar la calidad de vida de las mujeres durante este
proceso de envejecimiento natural, para aliviar los síntomas
asociados con este tiempo de transición, y para reducir la
probabilidad o ralentizar la progresión de trastornos y enfermedades
asociadas con una reducción de la actividad hormonal.
La drospirenona se conoce desde el documento DE
26 52 761, en el que se describe su uso.
En el documento DE 30 22 337 se describe la
actividad de tipo gestágeno de la drospirenona, y su utilidad
consiguiente como agente anticonceptivo a dosis de
0,5-50 mg.
El uso y el papel de los progestágenos en formas
opuestas de terapia hormonal de sustitución se han estudiado por la
comunidad científica (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994), como lo
han sido los regímenes que comprenden estrógenos y progestágenos
(Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).
En el documento PCT/EP94/02997 (WO 95 07081) se
describe el uso de una preparación para terapia de sustitución y
para anticoncepción oral, que comprende al menos un progestágeno
(tal como drospirenona en una dosis de 0,2-3,0
mg/día) y al menos un estrógeno (tal como estradiol en una dosis de
1-2 mg/día), en la que la dosis del estrógeno varía
con una periodicidad tal que se evita sustancialmente la hemorragia.
La preparación se proporciona continuamente en una forma oral.
En el documento WO 98 27929 se describe el uso de
gestágenos, tales como drospirenona en una dosis de
0,5-5 mg/día, en combinación con un estrógeno, tal
como estradiol en una dosis de 1-3 mg/día, para
tratar trastornos tales como trastornos del sueño, cambios de humor,
nerviosismo, ansiedad, pérdida de confianza, mala concentración,
reducción de la energía, irritabilidad causada por niveles elevados
de testosterona. La combinación se puede aplicar para tratar los
mencionados síntomas en el periodo perimenopáusico.
En el documento WO 0115701, no publicado
previamente, se describe la combinación de drospirenona en forma
micronizada (con una superficie específica mayor que 10.000
cm^{2}/g y una disolución rápida de la drospirenona in
vitro, que corresponde a que al menos 70% del ingrediente activo
se disuelva desde una forma de dosificación sólida durante
un período de 30 minutos, en un ensayo de disolución in vitro), y etinilestradiol, para inhibir la ovulación en una mujer.
un período de 30 minutos, en un ensayo de disolución in vitro), y etinilestradiol, para inhibir la ovulación en una mujer.
Las partículas micronizadas se describen en Bauer
KH, Frömming KH y Führer C (Pharmazeutische Technologie; 4ª edición;
Thieme, Stuttgart/Nueva York; 1993).
La invención se refiere, en un primer aspecto, a
una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación
oral que comprende, como primer agente activo, un estrógeno (o
derivado natural o sintético del mismo), con la excepción de
etinilestradiol, en cantidades suficientes para tratar enfermedades,
trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de
estrógeno en las mujeres, y, como segundo agente activo,
6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona
(drospirenona) en cantidades suficientes para proteger al endometrio
de los efectos adversos del estrógeno, junto con excipientes o
vehículos farmacéuticamente aceptables; dicha drospirenona está en
una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,25 a
10 mg, y dicha drospirenona está en forma micronizada; o dicha
drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica
mayor que 10.000 cm^{2}/g; o dicha drospirenona está en una forma
que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de
dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición
se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando
el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de
agitación de 50 rpm.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de
una combinación de estrógeno y drospirenona para la preparación de
un medicamento para tratar enfermedades, trastornos y síntomas
asociados con la menopausia natural, la perimenopausia, la
posmenopausia, el hipogonadismo, la castración o la insuficiencia
ovárica primaria en las mujeres, en la que la cantidad de estrógeno
es suficiente para tratar enfermedades, trastornos y síntomas
asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno,
seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas del grupo
que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones,
trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala
memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala
concentración, reducción de la energía, vigor reducido,
irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad
cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del
cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis, y la
cantidad de drospirenona es suficiente para proteger al endometrio
de los efectos adversos del estrógeno, y dicha drospirenona está en
forma micronizada; o dicha drospirenona está en una forma que tiene
una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g; o dicha
drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de
manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30
minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en
900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII
operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades
de dosificación diaria envasadas separadamente, y retirables
individualmente, colocadas en una unidad de envasado, y destinadas a
la administración oral durante un periodo de al menos 21 días, en la
que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una
combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de
0,1 a 5 mg, y dicha drospirenona está en forma micronizada; o dicha
drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica
mayor que 10.000 cm^{2}/g; o dicha drospirenona está en una forma
que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de
dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición
se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando
el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de
agitación de 50 rpm.
Además, la invención se refiere a un método para
tratar y prevenir enfermedades, trastornos y síntomas asociados con
niveles endógenos deficientes de estrógeno en mujeres, que comprende
administrar estradiol en cantidades que corresponden a dosis diarias
de 1 a 3 mg, tales como 1, 2 ó 3 mg, y drospirenona en cantidades
que corresponden a dosis diarias de 1 a 3,5 mg, tales como 1, 1,5,
2, 2,5, 3, ó 3,5 mg.
En el presente contexto, el término "ciclo",
por sí mismo, o cuando está asociado con el término
"menstrual", pretende significar el número de días entre
menstruos, en una mujer. Puede oscilar de 21 a 31 días, típicamente
28 días.
En el presente contexto, el término
"menopausia" se entiende como la última menstruación natural
(inducida por los ovarios). Es un suceso único y como resultado de
una disfunción de los folículos ováricos, la cual depende de la
edad. La menopausia resulta de que los ovarios reducen su producción
de las hormonas sexuales estrógeno y progesterona. Cuando el número
de folículos cae por debajo de un cierto umbral (umbral de
hemorragia), los ovarios ya no pueden producir folículos maduros y
hormonas sexuales. La capacidad reproductiva termina con la
menopausia.
La fase perimenopáusica comienza con el inicio de
síntomas climatéricos, cuando el ciclo se hace irregular, y termina
un año después de la menopausia. El final de la fase perimenopáusica
se puede identificar después de un periodo de tiempo prolongado sin
hemorragia. La posmenopausia es la fase que comienza en la
menopausia y continúa hasta la muerte.
Un objetivo principal de la terapia hormonal de
sustitución es restaurar los niveles de las hormonas esteroideas
sexuales en mujeres natural o prematuramente premenopáusicas,
menopáusicas y posmenopáusicas, o crear estos niveles en mujeres
hipogonádicas.
La monoterapia, también denominada como terapia
sin oposición, es el tratamiento con estrógenos solos. Los
estrógenos exógenos estimulan la proliferación del endometrio. En la
monoterapia con estrógenos, el efecto opuesto de la progesterona,
que termina la proliferación, está ausente. No se produce la fase de
descamación, durante la cual se desprenden las capas superiores del
endometrio, y la proliferación del endometrio se produce en mayor
medida que en las fases hasta e incluyendo la fase premenopáusica.
El resultado es hiperplasia, un factor de riesgo para el cáncer de
endometrio.
La terapia de combinación, también denominada
como terapia opuesta, es un tratamiento en el que se añade un
progestágeno para proteger al endometrio de la hiperplasia.
El uso de progesterona natural en terapia de
combinación está limitado por la baja biodisponibilidad de la
progesterona natural, incluso en forma micronizada.
Significativamente, se ha encontrado que la terapia de combinación
que comprende el uso de drospirenona como progestágeno es
notablemente eficaz. La drospirenona (DRSP), un derivado
17-\alpha-espirolactona, es un
progestágeno sintético que tiene un perfil fisiológico
sorprendentemente similar a la progesterona, pero una
biodisponibilidad notablemente mejor. Es el primer progestágeno
sintético en tener un perfil farmacológico similar a la progesterona
en cuanto a su actividad antiestrogénica, antiandrogénica, y tiene
actividad antiminerocorticoide.
La invención realiza una composición farmacéutica
que comprende un estrógeno, o derivado natural o sintético del
mismo, en cantidades suficientes para tratar enfermedades,
trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de
estrógeno en mujeres, y, como segundo agente activo,
6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona
(drospirenona) en cantidades suficientes para proteger al endometrio
de los efectos adversos del estrógeno, junto con excipientes o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además de las propias sustancias activas, se
prevé que se pueda emplear en la presente composición un éster o
profármaco de drospirenona, por ejemplo una
oxiiminopregnancarbolactona, como se describe en el documento WO
98/24801.
Los niveles deficientes de estrógeno se pueden
producir por una variedad de razones. La composición puede ser tal
que sea adecuada para niveles deficientes de estrógeno,
independientemente de la causa. Las causas previstas por la terapia
son, pero no se limitan a, menopausia natural, perimenopausia,
posmenopausia, hipogonadismo, castración, o insuficiencia ovárica
primaria.
Los niveles bajos de estrógeno,
independientemente de la causa, conducen a una reducción global de
la calidad de vida de las mujeres. Los síntomas, enfermedades y
trastornos oscilan desde una mera incomodidad hasta una amenaza para
la vida. La composición de esta terapia prevé el alivio eficaz de
todos las señales fisiológicas y psicológicas de la falta de
estrógenos.
Los síntomas transitorios, tales como señales
vasomotoras y síntomas psicológicos, están ciertamente abarcados en
el campo de la terapia. Las señales vasomotoras comprenden pero no
se limitan a sofocos, ataques de transpiración tales como sudores
nocturnos, y palpitaciones. Los síntomas psicológicos de la
deficiencia de estrógenos comprenden, pero no se limitan a, insomnio
y otros trastornos del sueño, mala memoria, pérdida de confianza,
cambios del ánimo, ansiedad, pérdida de libido, dificultades de
concentración, dificultad de tomar decisiones, energía y vigor
reducidos, irritabilidad, y habla llorosa.
El tratamiento de los síntomas mencionados
anteriormente puede estar asociado con la fase perimenopáusica de la
vida de una mujer, o después, algunas veces mucho después de la
menopausia. Se adelanta que la invención es aplicable a estos y a
otros síntomas transitorios durante la fase perimenopáusica, la
menopausia, o la fase posmenopáusica. Además, los síntomas
mencionados anteriormente se pueden aliviar si la causa de la
deficiencia de estrógenos es hipogonadismo, castración, o
insuficiencia ovárica primaria.
En otra realización de la invención, la terapia
se usa para el tratamiento de efectos permanentes de la deficiencia
de estrógenos. Los efectos permanentes comprenden cambios físicos
tales como atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad
cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del
cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis.
La atrofia urogenital, los estados asociados con
ella, tales como la sequedad vaginal, el aumento del pH vaginal, y
los cambios subsiguientes en la flora, o los sucesos que conducen a
tal atrofia, tales como la reducción de la vascularidad, la
fragmentación de las fibras elásticas, la fusión de fibras de
colágeno, o la reducción del volumen celular, son síntomas que se
piensa que son particularmente adecuados para esta terapia. Además,
se piensa que la invención es adecuada para otros cambios
urogenitales asociados con la deficiencia de estrógenos, tales como
reducciones de la longitud y/o diámetro de la vagina, reducciones de
la producción de mucosidad, cambios en la población celular,
reducciones en la producción de glicógeno, reducciones en el
crecimiento de lactobacilos, o aumentos en el crecimiento de
estreptococos, estafilococos, o bacilos coliformes. Otros cambios
asociados que se piensa que se pueden prevenir mediante la invención
son aquellos que pueden hacer a la vagina susceptible a la lesión o
infección, tales como descargas exudativas, vaginitis, y
dispareunia. Además, las infecciones del aparato urinario, y la
incontinencia, son otros síntomas habituales asociados con niveles
reducidos de estrógenos.
Otras realizaciones de la invención incluyen la
prevención o alivio de cambios físicos asociados con la deficiencia
de estrógenos, tales como cambios en la piel, cambios en la
distribución del cabello, espesor del cabello, atrofia de las mamas,
u osteoporosis.
La prevención y tratamiento de la osteoporosis,
de forma muy importante la osteoporosis posmenopáusica, son una
realización particularmente interesante de la invención. Además, se
piensa que son particularmente pertinentes la desmineralización
ósea, la reducción de la masa y densidad ósea, el adelgazamiento e
interrupción de las trabéculas, y/o el aumento consiguiente de
fracturas óseas o deformaciones óseas. El tratamiento profiláctico
de la osteoporosis es una aplicación terapéutica interesante de la
invención.
Una realización particularmente interesante de la
invención comprende el uso de la composición para reducir la
frecuencia, persistencia, duración y/o gravedad de los sofocos, los
ataques de transpiración, las palpitaciones, los trastornos del
sueño, los cambios de ánimo, el nerviosismo, la ansiedad, la mala
memoria, la pérdida de confianza, la pérdida de libido, la mala
concentración, la reducción de energía, la reducción del vigor, la
irritabilidad, la atrofia urogenital, la atrofia de las mamas, la
enfermedad cardiovascular, los cambios en la distribución del
cabello, el espesor del cabello, los cambios en el estado de la
piel, y la osteoporosis, de forma muy notable los sofocos, los
ataques de transpiración, las palpitaciones, los trastornos del
sueño, los cambios de ánimo, el nerviosismo, la ansiedad, la atrofia
urogenital, la atrofia de las mamas, o para la prevención o
tratamiento de osteoporosis.
Las composiciones farmacéuticas para la terapia
hormonal de sustitución (HRT) de este documento comprenden
estrógeno, con la excepción de etinilestradiol. En realizaciones
preferidas, el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en
estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato
de estradiol, estrona, estriol, succinato de estriol, y estrógenos
conjugados, incluyendo estrógenos de equino conjugados tales como
sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol,
sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de
equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina,
sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de
equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina,
sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina, o mezclas
de los mismos. Los estrógenos particularmente interesantes se
seleccionan del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de
estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y
sulfato de estrona, o mezclas de los mismos, notablemente estradiol,
valerato de estradiol, benzoato de estradiol y sulfamatos de
estradiol. Los más preferidos son estradiol o sulfamatos de
estradiol, particularmente estradiol.
Se piensa que son particularmente idóneas las
formas micronizadas de los estrógenos, tales como estradiol
micronizado, sulfamatos de estradiol micronizados, valerato de
estradiol micronizado, benzoato de estradiol micronizado, estrona
micronizada, o sulfato de estrona micronizado, o mezclas de los
mismos, notablemente estradiol micronizado, valerato de estradiol
micronizado, benzoato de estradiol micronizado o sulfamatos de
estradiol micronizados. Los más preferidos son estradiol micronizado
o sulfamatos de estradiol micronizados, particularmente estradiol
micronizado.
En ciertas realizaciones de la invención, en las
que la composición comprende más de un estrógeno, uno o más
estrógenos pueden estar en forma micronizada, tal como 2 o todos los
estrógenos.
Además, una realización interesante de la
invención comprende una composición en la que la drospirenona (DRSP)
está en forma micronizada, de manera que el estrógeno o la DRSP, o
ambos, están en forma micronizada, preferiblemente tanto el
estrógeno como la DRSP están en forma micronizada.
La drospirenona, que se puede preparar
sustancialmente como se describe, p.ej., en los documentos US
4.129.564 o WO 98/06738, es una sustancia poco soluble en agua y
tampones acuosos a diversos valores de pH. Adicionalmente, la
drospirenona sufre transposición para dar un isómero inactivo en
condiciones ácidas, y se hidroliza en condiciones alcalinas. Para
asegurar una biodisponibilidad satisfactoria del compuesto, el mismo
se proporciona por tanto ventajosamente en una forma que favorece su
disolución rápida.
Se ha encontrado que cuando se proporciona
drospirenona en forma micronizada en una composición farmacéutica,
se produce una disolución rápida in vitro del compuesto
activo a partir de la composición. Una sustancia micronizada es
aquella tal que un lote de ensayo (aprox. 200 mg) de las
partículas, aquí partículas de drospirenona, tiene una superficie
específica mayor que 10.000 cm^{2}/g, y tiene la siguiente
distribución de tamaño de partículas para drospirenona, según se
determina al microscopio: no más de 2 partículas en un lote dado
(aprox. 200 mg) tienen un diámetro mayor que 30 \mum, y
preferiblemente \leq 20 partículas con un diámetro de \geq 10
\mum y \leq 30 \mum. La expresión "disolución rápida" se
define como la disolución de al menos 70% durante alrededor de 30
minutos, en particular al menos 80% durante alrededor de 20 minutos,
de drospirenona a partir de una preparación de comprimidos que
contiene 3 mg de drospirenona en 900 ml de agua a 37ºC, determinada
por el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un aparato de ensayo
de disolución USP 2, a 50 rpm).
En lugar de proporcionar la drospirenona en forma
micronizada, es posible disolverla en un disolvente adecuado, p.ej.
metanol o acetato de etilo, y pulverizarla sobre la superficie de
partículas de vehículo inertes, seguido de la incorporación en la
composición de las partículas que contienen drospirenona en su
superficie.
Sin pretender quedar limitados por ninguna teoría
particular, parece ser que la velocidad de disolución in
vitro de la drospirenona está relacionada con la velocidad de
disolución in vivo, lo que da como resultado una rápida
absorción de drospirenona in vivo en la administración oral
del compuesto. Esto constituye una ventaja, dado que se reduce
sustancialmente la isomerización del compuesto en el medio gástrico,
y/o la hidrólisis en el intestino, conduciendo a una elevada
biodisponibilidad del compuesto.
Con respecto al estrógeno, que también puede ser
una sustancia poco soluble, aunque habitualmente menos sensible a la
degradación que la drospirenona en las condiciones que prevalecen en
el aparato gastrointestinal, es también una ventaja proporcionarlo
en forma micronizada o pulverizado a partir de una disolución, p.ej.
en etanol, sobre la superficie de partículas de vehículo inertes.
Esto tiene la ventaja añadida de facilitar una distribución más
homogénea del estrógeno en toda la composición. Cuando el estrógeno
se proporciona en forma micronizada, tiene preferiblemente la
distribución de tamaño de partículas siguiente, tal como se
determina al microscopio: el 100% de las partículas tiene un
diámetro \leq 15,0 \mum, el 99% de las partículas tiene un
diámetro \leq 12,5 \mum, el 95% de las partículas tiene un
diámetro \leq 10,0 \mum, y el 50% de las partículas tiene un
diámetro \leq 3,0 \mum. Adicionalmente, ninguna partícula es
mayor que 20 \mum, y \leq 10 partículas tienen un diámetro
\geq 15 \mum y \leq 20 \mum.
La distribución de tamaño de partículas para
estradiol o estradiol semihidratado es preferiblemente tal que el
100% de las partículas en un lote dado tiene un diámetro menor que
15,0 \mum, el 99% tiene un diámetro menor que 12,5 \mum, el 95%
tiene un diámetro menor que 10,0 \mum, el 50% tiene un diámetro
menor que 3,0 \mum, o el 40% tiene un diámetro menor que 1,1
\mum.
Para obtener una velocidad de disolución más
rápida, se prefiere incluir vehículos o excipientes, que actúan para
favorecer la disolución de ambas sustancias activas. Ejemplos de
tales vehículos y excipientes incluyen sustancias que son fácilmente
solubles en agua, tales como derivados de celulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, almidón gelificado, gelatina o
polivinilpirrolidona. En particular, se adelanta que la
polivinilpirrolidona puede ser particularmente útil para favorecer
la disolución.
La dosis de la drospirenona en cada composición
es preferiblemente tal para proteger al endometrio de los efectos
adversos del estrógeno. La DRSP, en dosis suficiente, se puede usar
como un oponente del estrógeno, para proteger al endometrio de la
hiperplasia o del cáncer.
Sin embargo, en algunos casos, la dosis de DRSP
puede ser suficiente para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta
de hemorragia. En tales casos, las dosis de estrógeno serán bajas, o
nulas. La producción de tejido adiposo de estrógeno puede ser tal
que no se requieran dosis de estrógeno, o se requieran en cantidades
bajas, para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia.
Además, en ciertas realizaciones, cuando la mujer sufre otros
trastornos no compatibles con el uso de una fuente exógena de
estrógeno (tal como para las contraindicaciones absolutas de
hepatopatías graves y embarazo, o para las contraindicaciones
relativas de carcinoma del endometrio y endometriosis, carcinoma de
mama, tromboembolia venosa, hipertensión, diabetes mellitus,
otoesclerosis y melanoma), en la composición puede no haber
cantidades de estrógeno, o puede haberlas muy bajas. En tales
composiciones, la dosis de DRSP puede ser tal que se alivie el
trastorno, enfermedad o síntoma.
En realizaciones preferidas, la dosis de DRSP
corresponde a 15 hasta 70 mg por ciclo, tal como 20 hasta 60 mg por
ciclo, particularmente 40 hasta 60 mg por ciclo. La duración del
ciclo, como se establece más arriba, puede variar de 21 a 31
días. Visto de otro modo, una composición puede comprender una
cantidad de DRSP que corresponde a una dosis diaria que oscila desde
0,25 hasta 10, tal como alrededor de 0,25 hasta 8, 0,25 hasta 6,
0,25 hasta 5, 0,5 hasta 4,5, 1 hasta 4, y 1,5 hasta 3,5 mg.
La dosis de estrógeno puede variar de una mujer a
otra, dependiendo de la fase de su vida (perimenopáusica o
posmenopáusica), de los niveles endógenos de estrógeno, de la
gravedad del síntoma (o síntomas), trastorno o enfermedad, del
trastorno, enfermedad o síntoma al que va dirigida, del uso por la
mujer de otros medicamentos para otros fines, y de otras variables
farmacocinéticas.
En otras realizaciones, la dosis de estrógeno y/o
DRSP es suficiente para tratar sofocos, ataques de transpiración,
palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo,
ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido,
mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido,
irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad
cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del
cabello, cambios en el estado de la piel, o para la prevención o
tratamiento de osteoporosis.
La dosis de estrógeno y/o DRSP puede depender del
tratamiento, sea éste para la protección del endometrio, tal como la
pauta de hemorragia, para la prevención o tratamiento de la
osteoporosis, para el tratamiento de los síntomas menopáusicos,
tales como para la reducción del número, de la frecuencia y de la
gravedad de sofocos, transpiraciones nocturnas, cambios bruscos del
ánimo, palpitaciones, insomnio y otros trastornos del sueño, cambios
del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de
confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la
energía, vigor reducido, e irritabilidad.
En realizaciones en las que el estrógeno es
estradiol, la cantidad de estradiol corresponde a una dosis diaria
que oscila de 0,1 a 5 mg, tal como alrededor de 0,2 hasta 4,5, 0,5
hasta 4, 1 hasta 3, en particular 1, 2 ó 3 mg.
Con respecto a las dosis de derivados de
estradiol con mayor potencia, p.ej. valerato de estradiol, la dosis
comparable se puede calcular ajustando las dosis mencionadas
anteriormente según la potencia relativa.
En realizaciones en las que la mujer está
perimenopáusica, la dosis de estrógeno y/o DRSP puede depender del
día del ciclo, esto es, si está en la fase preovuladora o
posovuladora del ciclo, y cuán avanzada está en cada fase. En
realizaciones en las que la mujer está posmenopáusica, o incluso
premenopáusica, la dosis de estrógeno y/o DRSP puede depender del
tiempo desde la última menstruación.
En ciertas realizaciones de la invención, el
medicamento se administra en forma de un número de unidades de
dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse
individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a
administración oral durante un período de al menos 21 días, tal como
al menos 28 días, tal como al menos 30 ó 31 días. En tales
realizaciones, la dosis de DRSP y/o estrógeno puede ser la misma
dentro de cada unidad de dosificación, o puede variar. En
realizaciones en las que la cantidad de DRSP y/o estrógeno en la
unidad de dosificación varía según la fase o el día dentro del
periodo de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, en el que
dicha unidad de dosificación se va a administrar, tales
composiciones, métodos de tratamiento y preparaciones se denominan
de múltiples fases.
La proporcionalidad de la dosis puede variar
según su uso. En realizaciones preferidas, la proporcionalidad de la
dosis de estrógeno y drospirenona para la preparación de un
medicamento es tal que las dosis de estrógeno son para tratar
enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos
deficientes de estrógeno, y la cantidad de drospirenona es
suficiente para proteger al endometrio de los efectos adversos del
estrógeno.
En realizaciones preferidas, la proporcionalidad
de la dosis es suficiente para tratar sofocos, ataques de
transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del
ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza,
pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía,
vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las
mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del
cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, o
para la prevención o tratamiento de osteoporosis.
La invención se refiere a un método para tratar
enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos
deficientes de estrógeno en las mujeres, que comprende administrar
estrógeno en cantidades suficientes para aliviar dichos síntomas, y
drospirenona en cantidades suficientes para proteger al endometrio
de los efectos adversos del estrógeno. Preferiblemente, los niveles
deficientes de estrógeno a los que se aplica el método están
provocados por menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia,
hipogonadismo, castración, o insuficiencia ovárica primaria.
Las enfermedades, trastornos y síntomas a los que
se aplica el método comprenden sofocos, ataques de transpiración,
palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo,
ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido,
mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido,
irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad
cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del
cabello, cambios en el estado de la piel, o para la prevención o
tratamiento de osteoporosis. Específicamente, se adelanta que el
método se aplica a sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones,
trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad,
atrofia urogenital, atrofia de las mamas, o para la prevención o
tratamiento de
osteoporosis.
osteoporosis.
El método se aplica a la administración de un
estrógeno, preferiblemente estradiol, sulfamatos de estradiol,
valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinilestradiol,
estrona, estriol, succinato de estriol, y estrógenos conjugados,
incluyendo estrógenos de equino conjugados tales como sulfato de
estrona, sulfato de 17\beta-estradiol, sulfato de
17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato
de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de
17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina,
sulfato de 17\beta-dihidroequilenina, y sulfato de
17\alpha-dihidroequilenina, o mezclas de los
mismos, principalmente estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato
de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona,
o mezclas de los mismos, particularmente estradiol.
Una realización particularmente atractiva de la
invención comprende la administración de drospirenona (DRSP) y/o el
estrógeno en forma micronizada. Adicionalmente, es de particular
interés cuando el estrógeno es estradiol en forma micronizada. En
tales realizaciones, uno o ambos ingredientes se administran en
forma micronizada.
En ciertas realizaciones, el método comprende la
administración de una dosis de DRSP que corresponde a 15 hasta 70 mg
por ciclo, tal como 20 hasta 60 mg por ciclo, particularmente 40
hasta 60 mg por ciclo. El método comprende preferiblemente la
administración de una dosis de DRSP correspondiendo la cantidad de
DRSP a una dosis diaria que oscila desde 0,25 hasta 10 mg, tal como
alrededor de 0,25 hasta 8, 0,25 hasta 6, 0,25 hasta 5, 0,5 hasta
4,5, 1 hasta 4, o 1,5 hasta 3,5 mg.
La cantidad de estradiol administrado puede
corresponder a una dosis diaria que oscila desde 0,1 hasta 5 mg, tal
como alrededor de 0,2 hasta 4,5, 0,5 hasta 4, 1 hasta 3, en
particular 1, 2 ó 3 mg.
Una realización particularmente pertinente se
refiere a una composición farmacéutica que comprende, como primer
agente activo, estradiol en cantidades que corresponden a una dosis
diaria de 1 a 3 mg para tratar enfermedades, trastornos y síntomas
asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en mujeres,
y, como segundo agente activo,
6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona
(drospirenona) en cantidades que corresponden a una dosis diaria de
1 hasta 3,5 mg, suficientes para proteger al endometrio de los
efectos adversos del estrógeno, junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Ciertas combinaciones preferidas con respecto a
los ingredientes activos en la composición, en la que el estrógeno
es estradiol, comprenden 1 mg de estradiol con 0,5 mg de DRSP, 1 mg
de estradiol con 1 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 1,5 mg de DRSP,
1 mg de estradiol con 2 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 2,5 mg de
DRSP, 1 mg de estradiol con 3 mg de DRSP, 2 mg de estradiol con 1 mg
de DRSP, y 2 mg de estradiol con 4 mg de DRSP.
En una realización preferida, una realización
preferida de la invención se refiere a una composición farmacéutica
que comprende, como primer agente activo, estradiol en cantidades
que corresponden a una dosis diaria de 1 a 3 mg, tal como 1, 1,5, 2,
2,5, ó 3 mg de estradiol, y, como segundo agente activo,
6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona
(drospirenona) en cantidades que corresponden a una dosis diaria de
1 hasta 3,5 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5, 3, ó 3,5 mg de DRSP, junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, una realización preferida de la
invención se refiere a un método para tratar y prevenir
enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos
deficientes de estrógeno en las mujeres, que comprende administrar
estradiol en cantidades que corresponden a dosis diarias de 1 a 3
mg, tal como 1, 2, ó 3 mg, y drospirenona en cantidades que
corresponden a una dosis diaria de 1 hasta 3,5 mg, tal como 1, 1,5,
2, 2,5, 3, ó 3,5 mg.
Dado que los niveles endógenos deficientes de
estrógenos pueden estar asociados con, entre otras patologías,
menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo,
castración, o insuficiencia ovárica primaria, el método para tratar
o prevenir enfermedades, trastornos y síntomas asociados puede
persistir hasta la muerte de la persona. Esto es, que la composición
se puede administrar a partir del diagnóstico de la enfermedad,
trastorno o síntomas, durante toda la vida de la persona. En ciertas
realizaciones, el método y la composición se pueden basar en el
ritmo del ciclo menstrual. En otras realizaciones, el método puede
ignorar totalmente el ciclo natural.
El método es preferiblemente de múltiples fases.
El método puede comprender administrar, durante 10 hasta 12 días,
una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en
cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1
hasta 5 mg; y después administrar, durante 10 hasta 12 días, una
unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades
que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y
drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que
oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y después administrar, durante 4
hasta 8 días, una unidad de dosificación diaria que comprende
estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que
oscilan desde 0,25 hasta 5 mg.
De forma similar, el método de múltiples fases
puede comprender administrar, durante 10 hasta 12 días, una unidad
de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que
corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg; y
después administrar, durante 10 hasta 12 días, una unidad de
dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que
corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y
drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que
oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y después administrar, durante 4
hasta 8 días, una unidad de dosificación diaria que comprende un
placebo o blanco.
Un régimen del método puede comprender
administrar, durante al menos 21 días, una unidad de dosificación
diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a
dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en
cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25
hasta 6 mg; y después administrar, durante no más de 7 días, una
unidad de dosificación diaria que comprende un placebo o blanco. Un
régimen similar del método puede comprender administrar, durante al
menos 21 días, una unidad de dosificación diaria que comprende
estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que
oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que
corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y
después administrar, durante no más de 7 días, una unidad de
dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que
corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg.
Como alternativa, un régimen del método puede
comprender administrar, durante al menos 21 días, una unidad de
dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que
corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y
drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que
oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y no administrar ninguna unidad de
dosificación durante no más de 7 días.
Una realización alternativa del método comprende
administrar, durante 21 a 28 días, una unidad de dosificación diaria
que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis
diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en
cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25
hasta 6 mg.
El régimen puede comprender una administración
continua, esto es, que durante 21 a 28 días se administra una dosis
diaria de estrógeno. Igualmente, la drospirenona se puede
administrar de forma continua, de forma que uno o ambos del
estrógeno y la DRSP se administra o administran de forma
continua.
En otra realización, el estrógeno se administra
de forma continua, y la drospirenona se administra de forma
secuencial. En tal realización, durante toda la administración
continua de estrógeno, la DRSP se administra a intervalos regulares,
durante 1 a 20 días, tales como durante 3 a 15 días, 5 a 14 días,
particularmente durante 6 a 14 días. En otra realización interesante
del régimen del método, la dosis de estrógeno es menor durante los
días 1 a 7 inmediatamente después de dicha administración secuencial
de drospirenona.
Adicionalmente, en una realización de la
invención, el uso de la reivindicación 35 para tratar y prevenir
enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos
deficientes de estrógeno en las mujeres comprende la administración
continua de estrógeno, y la administración interrumpida de
progestágeno. Específicamente, el método puede comprender
administrar estrógeno de forma continua durante 21 a 30 días, y
administrar drospirenona en un ciclo de 3 días con drospirenona y 3
días sin ella. Una realización particularmente atractiva, dentro de
esta alternativa, es la administración de drospirenona en los días 4
a 6, 10 a 12, 16 a 18, 22 a 24, y 28 a 30, mientras que el
estrógeno, tal como estradiol, se administra de forma continua.
La composición de la unidad de dosificación se
puede formular de cualquier manera convencional en la técnica
farmacéutica. En particular, como se ha indicado anteriormente, la
composición se puede formular mediante un método que comprende
proporcionar drospirenona y, en caso deseado, un estrógeno, tal como
estradiol, en forma micronizada en dicha forma de dosificación
unitaria, o pulverizado a partir de una disolución sobre partículas
de un vehículo inerte en mezcla con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, que favorecen la disolución de la
drospirenona y un estrógeno, a fin de favorecer una disolución
rápida de drospirenona y preferiblemente estradiol en el caso de la
administración oral. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen
cargas, p.ej. azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa,
alcoholes de azúcar tales como manitol, almidón tal como almidón de
maíz o de patata, o almidón modificado, lubricantes tales como talco
o estearato de magnesio, y aglutinantes tales como
polivinilpirrolidona, derivados de celulosa,
carboximetil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, metilcelulosa o
gelatina, para preparar formas de dosificación oral tales como
comprimidos, pastillas o cápsulas. Los comprimidos se pueden
recubrir convenientemente con un agente adecuado formador de
película, p.ej. hidroxipropilmetil-celulosa. La
presente composición se puede formular también en forma líquida,
p.ej. como disoluciones, suspensiones o emulsiones, junto con
diluyentes o excipientes convencionales de una manera conocida
per se en la técnica farmacéutica.
Un régimen particularmente interesante de una
preparación farmacéutica de múltiples fases comprende la
administración secuencial tanto de estrógeno como de drospirenona.
Una realización atractiva de tal régimen comprenderá un intervalo
libre de tratamiento, en el que no se administra ninguna unidad de
dosificación, de forma que comprende administrar, durante 20 a 24
días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en
cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,1 a 5
mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias
que oscilan de 0,25 hasta 6 mg, durante los últimos 10 a 12 días de
dichos 20 a 24 días, y no administrar ninguna unidad de dosificación
durante 4 a 8 días.
Como alternativa, en cualquier intervalo en el
que no se administre ni DRSP ni estrógeno, se administra un placebo
o blanco. Tal régimen de terapia hormonal de sustitución puede
comprender eficazmente un método que comprende administrar, durante
20 a 24 días, una unidad de dosificación diaria que comprende
estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que
oscilan de 0,1 a 5 mg, y después administrar drospirenona en
cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,25
hasta 6 mg, durante los últimos 10 a 12 días de dichos 20 a 24 días,
y después administrar, durante 4 a 8 días, una unidad de
dosificación diaria que no comprenda ingrediente activo.
Un régimen alternativo comprende administrar,
durante 20 a 24 días, una unidad de dosificación diaria que
comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias
que oscilan de 0,1 a 5 mg, y después administrar drospirenona en
cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,25
hasta 6 mg, durante los últimos 10 a 12 días de dichos 20 a 24 días,
y después administrar, durante 4 a 8 días, una unidad de
dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades menores
que la unidad de dosificación diaria tomada durante dicha
administración de estradiol durante los 20 a 24 días.
En realizaciones en las que el medicamento está
en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por
separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una
unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un
período de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, y en las que
el estrógeno es estradiol, preferiblemente al menos 21 unidades de
dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una
cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una
cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg, y 7 o menos
unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad
de alrededor de 0,1 hasta 5 mg.
Como alternativa, el medicamento puede estar en
forma de un número de unidades de dosificación envasadas por
separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una
unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un
período de al menos 28 días, y al menos 21 unidades de dosificación
diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de
alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que
oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg, y 7 o menos unidades de
dosificación diaria comprenden un blanco o placebo.
Se concluye fácilmente que el medicamento puede
estar en forma de un número de unidades de dosificación envasadas
por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en
una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante
un período de al menos 28 días, y al menos 21 unidades de
dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una
cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una
cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg. Puede no haber
ninguna unidad de dosificación durante los últimos 7 o menos días
del régimen.
El cumplimiento terapéutico, por parte de la
paciente, de las muchas realizaciones del régimen puede ser ayudado
por medio de una preparación farmacéutica adaptada a las necesidades
o hábitos de la paciente. Una de tales preparaciones puede consistir
en un número de unidades de dosificación diaria envasadas por
separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una
unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un
período de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, en las que
dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de
estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y
drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta
6 mg.
Adicionalmente, el cumplimiento terapéutico por
parte de la paciente puede ser ayudado mediante un régimen que
comprende una preparación farmacéutica de múltiples fases.
Cada régimen se puede seguir fácilmente mediante
una preparación farmacéutica de múltiples fases, tal como una que
consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas
por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en
una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante
un período de 28 días, en las que dichas unidades de dosificación
diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de
alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que
oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg. En tal preparación, la
cantidad de ingrediente activo varía durante el periodo de 28
días.
Una realización atractiva se refiere a una
preparación farmacéutica de múltiples fases que consiste en un
número de unidades de dosificación diaria envasadas por separado y
que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de
envasado y destinadas a la administración oral durante un período de
21 a 30 días consecutivos, en la que 10 a 15 de dichas unidades de
dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una
cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una
cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg; y 10 a 15 de
dichas unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una
cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg. Esta realización es
particularmente adecuada para preparaciones en las que el estrógeno
se administra de forma continua durante 21 a 30 días, y la
drospirenona se administra en un ciclo de 3 días con drospirenona y
3 días sin ella. Preferiblemente, dentro de esta realización, la
preparación está diseñada de forma que la drospirenona se administra
en los días 4 a 6, 10 a 12, 16 a 18, 22 a 24, y 28 a 30.
Además, una preparación farmacéutica de múltiples
fases en la que el número de unidades de dosificación diaria es 21 ó
28, o un múltiplo de 21 ó 28, tal como 2 a 24, tal como 2 a 12,
particularmente 2 a 8, tal como múltiplos de 2 a 6.
Igualmente, la invención se refiere a un método
para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con
deficiencia de estrógenos, que comprende una preparación
farmacéutica de múltiples fases que comprende unidades de
dosificación diaria que se administran durante 1 a 12,
preferiblemente 2 a 8, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8 múltiplos de
28 días.
Una unidad de envasado que comprende las unidades
de dosificación diaria descritas anteriormente se puede preparar de
una manera análoga a la de la fabricación de otros anticonceptivos
orales o regímenes de sustitución hormonal. Ésta puede ser, por
ejemplo, un paquete de blíster convencional, o cualquier otra forma
conocida para este propósito, por ejemplo un envase que comprende el
número apropiado de unidades de dosificación (en este caso al menos
28, o para aplicaciones particulares, un múltiplo de 28) en un
paquete de blíster herméticamente cerrado con un respaldo de cartón,
cartulina, hoja metalizada o plástico, y encerrado en una cubierta
adecuada. Cada envase de blíster puede estar numerado o marcado
convenientemente de cualquier otro modo.
Se contempla también que la presente composición
se pueda encontrar en forma de una formulación parenteral, tal como
un implante subcutáneo, o una formulación transdérmica. Para la
fabricación de implantes, los agentes activos se pueden formular
convenientemente junto con uno o más polímeros que se erosionan o
degradan gradualmente durante su uso, p.ej. polímeros de silicona,
etileno-acetato de vinilo, polietileno o
polipropileno.
En lo que concierne a las formulaciones
transdérmicas, éstas se pueden preparar en forma de matrices o
membranas, o como formulaciones fluidas o viscosas en aceite o
hidrogeles. Para los parches transdérmicos, se debería incluir un
adhesivo que sea compatible con la piel, tal como poliacrilato, un
adhesivo de silicona, o poliisobutileno, así como una lámina delgada
hecha de, p.ej., polietileno, polipropileno,
etileno-acetato de vinilo, poli(cloruro de
vinilo), poli(cloruro de vinilideno) o poliéster, y una
lámina delgada protectora separable hecha de, p.ej., poliéster o
papel recubierto con silicona o un polímero fluorado. Para la
preparación de disoluciones o geles transdérmicos, se puede usar
agua o disolventes orgánicos, o mezclas de los mismos. Los geles
transdérmicos pueden contener adicionalmente uno o más agentes de
gelificación o espesantes adecuados, tales como silicona, goma de
tragacanto, almidón o derivados de almidón, celulosa o derivados de
celulosa, o poli(ácidos acrílicos) o derivados de los mismos. Las
formulaciones transdérmicas pueden contener también convenientemente
una o más sustancias que aumenten la absorción a través de la piel,
tales como sales biliares o derivados de las mismas y/o
fosfolípidos. Las formulaciones transdérmicas adecuadas se pueden
preparar, por ejemplo, de una manera análoga a la descrita en el
documento WO 94/04157 para 3-cetodesogestrel.
Alternativamente, las formulaciones transdérmicas se pueden preparar
según un método expuesto en, p.ej, BW Barry, "Dermatological
Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., Nueva
York-Basilea, 1983, o YW Chien, "Transdermal
Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., Nueva
York-Basilea, 1987.
La presente invención se describe adicionalmente
en los ejemplos siguientes.
Se prepararon núcleos de comprimidos de la
composición siguiente
| drospirenona micronizada | 3,00 mg |
| estradiol micronizado | 1,00, 2,00, 3,00 mg |
| lactosa monohidratada | 45,2, 46,2, 47,2 mg |
| almidón de maíz | 14,40 mg |
| almidón modificado | 9,60 mg |
| polivinilpirrolidona 25.000 | 4,00 mg |
| estearato de magnesio | 0,80 mg |
cargando una granuladora de lecho
fluidizado con 31,68 kg de almidón de maíz, 21,12 kg de almidón
modificado, 6,60 de drospirenona micronizada, 2,20, 4,40 ó 6,6 kg de
estradiol micronizado (para una dosis de 1 mg, 2 mg, y 3 mg,
respectivamente) y 99,44, 101,64, ó 103,84 kg de lactosa
monohidratada (para una dosis de 3 mg, 2 mg, y 1 mg,
respectivamente), y activando el lecho fluidizado. Una disolución
acuosa de 8,80 kg de polivinilpirrolidona 25.000 en 46,20 kg de agua
purificada se pulverizó continuamente sobre el lecho fluidizado
mientras se secaba por calentamiento de la corriente de aire del
lecho fluidizado. Al final del proceso se introdujeron por
aspiración 1,76 kg de estearato de magnesio en la granuladora, y se
mezclaron con los gránulos, manteniendo el lecho fluidizado. El
granulado resultante se prensó en núcleos de comprimidos por
compresión utilizando una prensa de comprimidos
giratoria.
giratoria.
Para los comprimidos que comprenden 1 mg de
estradiol, se disolvieron 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa y
0,44528 de Macrogol 6000 en 14,67 kg de agua purificada. Se
suspendieron 0,44528 kg de talco, 1,25906 kg de dióxido de titanio y
0,02575 kg de pigmento de óxido férrico en 10,26 kg de agua
purificada, con agitación, y se homogeneizaron. La disolución y la
suspensión se combinaron y se utilizaron para revestir los núcleos
de las comprimidos por aplicación continua de la suspensión de
revestimiento en un aplicador de revestimiento. Para comprimidos que
comprenden 2 ó 3 mg de estradiol, se pueden calcular fácilmente los
pesos específicos de los reactivos para la preparación del
revestimiento.
Una formulación alternativa para los
revestimientos de comprimidos de 1 mg comprende 2,22464 kg de
hidroxipropilmetilcelulosa, 0,44528 kg de Macrogol 600, 0,44528 kg
de talco, 1,17326 de dióxido de titanio, 0,07634 kg de pigmento de
óxido férrico, amarillo, y 0,03520 kg de pigmento de óxido férrico,
rojo. Una posible formulación para los revestimientos de comprimidos
de 2 mg comprende 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,44528
kg de Macrogol 600, 0,44528 kg de talco, 1,19636 de dióxido de
titanio y 0,08844 kg de pigmento de óxido férrico, rojo. Una posible
formulación para los revestimientos de comprimidos de 3 mg comprende
2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,44528 kg de Macrogol
600, 0,44528 kg de talco, 1,25906 de dióxido de titanio y 0,02574 kg
de pigmento de óxido férrico, rojo.
Evaluación de la biodisponibilidad relativa de
estradiol (E2) y drospirenona (DRSP) en un estudio cruzado de 2 vías
abierto aleatorio con voluntarios. E2/DRSP después del tratamiento
con comprimidos orales de 2 mg de E2 + 2 mg de DRSP, o 2 mg de E2 +
6 mg de DRSP, revestidos, frente a una disolución oral de 2 mg de E2
+ 2 mg de
DRSP.
DRSP.
Se realizó la evaluación de la farmacocinética de
la dosis repetida (acumulación) y la interacción potencial entre
estradiol y drospirenona. Este estudio cruzado, abierto, aleatorio,
intraindividual, de dos combinaciones de niveles de dosis, con la
inclusión de una fase de lavado (reposo farmacológico) (4 semanas),
y con aplicación múltiple durante 28 días, se realizó con 4
combinaciones de dosis. Se llevó a cabo un periodo de observación de
4 semanas después de la última dosis.
Tratamiento A: 1 mg de E2 + 1 mg de DRSP,
diariamente, por la boca
Tratamiento B: 1 mg de E2 + 4 mg de DRSP,
diariamente, por la boca
Tratamiento C: 2 mg de E2 + 1 mg de DRSP,
diariamente, por la boca
Tratamiento D: 2 mg de E2 + 4 mg de DRSP,
diariamente, por la boca
Determinación: No se observó ninguna
interacción estadísticamente significativa entre los dos
ingredientes activos.
Objetivo primario: Evaluar la eficacia en
trece ciclos de 28 días de combinaciones de E2 continuo - DRSP, en
comparación con E2 continuo, mediante análisis de la protección
frente a hiperplasia en mujeres posmenopáusicas.
Objetivos secundarios: Evaluar el efecto
de la morfología del endometrio, las pautas de hemorragia, los
parámetros metabólicos y hemostáticos de laboratorio. Bienestar de
mujeres posmenopáusicas, según se evalúa mediante el cuestionario
Women's Health Questionnaire (WHQ) y The Medical Outcomes Study
36-Item Short-Form Health Survey
(SF-36). Efecto sobre la frecuencia y gravedad de
sofocos, y sobre el alivio de síntomas urogenitales. Niveles de
fármaco de DRSP y E2. Evaluación detallada de los parámetros
metabólicos en el subgrupo.
Grupos de dosis: E2 1 mg; E2 1 mg + DRSP 0,5 mg;
E2 1 mg + DRSP 1 mg; E2 1 mg + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.
A mujeres posmenopáusicas, con o sin síntomas
menopáusicos, se les asignará 1 de los 5 regímenes. Los efectos
sobre el endometrio se evaluarán mediante biopsia, para determinar
la frecuencia de hiperplasia endometrial. Los síntomas y las pautas
de hemorragia se evaluarán de los diarios de los pacientes. Se
evaluarán la seguridad general y los efectos sobre parámetros
bioquímicos y hematológicos específicos. También se realizará una
determinación de la calidad de vida posmenopáusica, y una evaluación
de la satisfacción de la paciente.
En ciertos sitios, se realizarán ensayos de
tolerancia a la glucosa de dos horas, y ensayos de tolerancia a la
insulina de 15 minutos.
Biopsia endometrial en la Visita 1 y en la Última
Visita. La información de la pauta de hemorragia se registró en un
diario durante el estudio.
Se realizarán dos análisis para la variable de
eficacia primaria: i) una comparación de tratamientos, de dos colas,
y ii) una estimación del efecto de la dosis, de una cola, dentro del
intervalo del grupo.
Se generarán tablas de frecuencia para visitas a
las que se realizan las biopsias endometriales. Estas tablas
presentarán el número y el porcentaje de pacientes en cada categoría
de respuesta endometrial para cada grupo de tratamiento (y por
centro, en caso de una interacción de tratamiento por centro). Se
realizará una comparación global, y entre grupos, de la frecuencia
de hiperplasia entre los grupos de tratamiento. Este análisis será
"intención de tratamiento", y ensayará la hipótesis nula de
falta de diferencia en respuesta a tratamientos (estradiol sin
oposición frente a opuesto) cuando se ajusta para el centro.
Se estimará la probabilidad \pi_{t} para cada
dosis de DRSP (t 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Adicionalmente, se
calculará, para cada \pi_{t} por separado, el límite superior
del intervalo de confianza de 95% de una cola. Estos significa que
los intervalos de confianza serán no simultáneos.
Objetivo primario: Densidad mineral ósea
de la cadera después de 104 semanas de tratamiento.
Objetivos secundarios: Densidad mineral
ósea (BMD) de la cadera después de 12, 28, 52 y 80 semanas de
tratamiento. BMD de la columna lumbar, de la diáfisis del radio, de
todo el cuerpo. Efectos sobre los parámetros para el metabolismo
óseo. Pauta de hemorragia. Seguridad general.
El estudio se realizará como un ensayo bien
cubierto, controlado por placebo, con 240 mujeres sanas
posmenopáusicas, asignadas aleatoriamente a uno de los cuatro grupos
de 60, después de que dieran su autorización por escrito.
Los grupos serán los siguientes:
- 1 mg de E2 + 1 mg de DRSP
- 1 mg de E2 + 2 mg de DRSP
- 1 mg de E2 + 3 mg de DRSP
En cada grupo participarán cuarenta pacientes
osteopénicas (puntuación T de la BMD de la cadera entre -1 y -2,5)
y 20 pacientes no osteopénicas. Todos los tratamiento se aplicarán
diariamente por la boca durante todo el tratamiento de 2 años, sin
un intervalo libre de tratamiento. Además, a las pacientes se les
suministrarán comprimidos de calcio (500 mg de calcio al día). Las
medidas de la densidad ósea mineral de la cadera se realizarán en el
lado izquierdo utilizando absorciometría de rayos X de doble
energía, en el momento del examen colectivo, antes de iniciar el
tratamiento, y después de 12, 28, 52, 80, y 104 semanas de
tratamiento. Los marcadores bioquímicos de reestructuración ósea se
medirán a intervalos.
Adicionalmente, se evaluarán la fosfatasa
alcalina sérica específica del hueso, la osteocalcina
N-mid sérica, el calcio/creatina urinaria (orina de
las 24 horas), y CrossLaps®/creatinina urinaria (orina de las 24
horas).
Objetivo: Demostrar que la eficacia
terapéutica de E2-DRSP, respecto a los síntomas
menopáusicos, es superior al placebo.
Objetivo primario: Sofocos
Objetivos secundarios: Episodios de
transpiración, problemas de sueño, estados anímicos depresivos,
nerviosismo, síntomas urogenitales (sequedad vaginal, polaquiuria,
nocturia), pautas de la hemorragia. Seguridad general.
Ensayo biencubierto, controlado por placebo, con
mujeres sanas posmenopáusicas, asignadas aleatoriamente a uno de 4
grupos
- 1 mg de E2 + 1 mg de DRSP
- 1 mg de E2 + 2 mg de DRSP
- 1 mg de E2 + 3 mg de DRSP
- placebo
Criterio de inclusión principal: Un mínimo de 5
sofocos moderados a graves por día en al menos 7 días del periodo de
pretratamiento de 2 semanas.
La duración del tratamiento será de 16 semanas (4
ciclos de 28 días).
Los sofocos se determinarán por medio del
registro de la frecuencia y gravedad (suave, moderada y grave), y
comparando éstas entre los grupos verdaderos y el placebo. La
paciente registrará el número y gravedad de los sofocos, en tarjetas
de diario. Además, se le preguntará a la paciente en cada visita
sobre otros síntomas menopáusicos típicos (episodios de
transpiración, problemas de sueño, estados anímicos depresivos,
nerviosismo, síntomas urogenitales). La intensidad de los síntomas
se evaluará como suave, moderada o grave.
Si la paciente tiene un útero sano, se registrará
cada día la aparición de hemorragia durante el estudio, en tarjetas
de diario. La paciente anotará entradas diarias en la tarjeta de
diario, según las definiciones de la intensidad de la hemorragia
dadas anteriormente.
| Código | Categoría | Definiciones |
| 0 | No | Sin hemorragia vaginal |
| 1 | Manchado | \begin{minipage}[t]{100mm}Menos de lo asociado con una menstruación normal con relación a la experiencia de la paciente, sin necesidad de protección sanitaria (excepto por los protectores para las medias)\end{minipage} |
| 2 | Ligera | \begin{minipage}[t]{100mm}Menos de lo asociado con una menstruación normal con relación a la experiencia de la paciente, sin necesidad de protección sanitaria\end{minipage} |
| 3 | Normal | \begin{minipage}[t]{100mm}Igual que la menstruación normal, con relación a la experiencia de la paciente\end{minipage} |
| 4 | Fuerte | \begin{minipage}[t]{100mm}Menstruación mayor que la normal, con relación a la experiencia de la paciente\end{minipage} |
Para síntomas urogenitales, se usarán los
siguientes parámetros y categorías:
\newpage
| Parámetro | Categorías |
| Sequedad vaginal | Sí/no/no aplicable |
| Aumento de la frecuencia de micción | No/sí |
| Nicturia | \begin{minipage}[t]{95mm}No/sí ("sí" significa al menos 2 micciones durante 2 o más noches dentro de la semana precedente)\end{minipage} |
Para los parámetros de eficacia, se realizarán
tanto un análisis de caso válido (VCA) como un análisis de intención
de tratamiento (ITT). La variable objetivo principal es el cambio
(C) relativo individual en el número de sofocos. La variable C se
define como (T-B)/B, en la que T y B son medias
individuales. T es el número medio de sofocos por semana, calculado
mediante las observaciones durante las semanas 3 a 16 de la fase de
tratamiento. B es el número medio de sofocos por semana, calculado a
partir de las observaciones de la fase de pretratamiento de 2
semanas.
Objetivo: La meta principal de este
estudio es comparar dos tratamientos de E2/DRSP y
Premique®/Premelle® con respecto al perfil lipídico. El perfil
lipídico se acepta generalmente como el criterio indirecto de
valoración para estimar el riesgo cardiovascular.
Objetivos principales: Patrón lipídico,
incluyendo colesterol HDL y colesterol LDL.
Objetivos secundarios: Patrón lipídico,
incluyendo colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL2,
colesterol
HDL3, colesterol VLDL, apolipoproteínas (A-1, A-2, B, E), Lp(a); síntomas posmenopáusicos; pauta de hemorragia; seguridad del endometrio; seguridad general.
HDL3, colesterol VLDL, apolipoproteínas (A-1, A-2, B, E), Lp(a); síntomas posmenopáusicos; pauta de hemorragia; seguridad del endometrio; seguridad general.
Diseño: El estudio se realizó como un
estudio comparativo abierto, multicéntrico, en 300 mujeres
posmenopáusicas asignadas aleatoriamente a uno de 3 grupos de 100
después de que dieran su autorización por escrito.
1 mg de E2 + 2 mg de DRSP
1 mg de E2 + 3 mg de DRSP
Premique®/Premelle®: 0,625 mg de estrógenos
conjugados + 5 mg de MPA
Todos los tratamientos se aplican diariamente por
la boca durante todo el periodo de tratamiento de 2 años, sin un
intervalo libre de tratamiento. Las medidas del perfil lipídico se
realizan en el momento del examen colectivo y después de 12, 28, 52
y 104 semanas de tratamiento, así como seis semanas después del
tratamiento.
Claims (55)
1. Una composición farmacéutica en forma de una
forma de dosificación oral, que comprende:
i) un estrógeno, con la excepción de
etinilestradiol;
ii) drospirenona, en una cantidad que corresponde
a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg; y
iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable,
en la que dicha drospirenona está en una forma
que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.
2. Una composición farmacéutica en forma de una
forma de dosificación oral, que comprende:
i) un estrógeno, con la excepción de
etinilestradiol;
ii) drospirenona, en una cantidad que corresponde
a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg; y
iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable,
en la que dicha drospirenona está en una forma
que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de
dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición
se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando
el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de
agitación de 50 rpm.
3. Una composición farmacéutica en forma de una
forma de dosificación oral, que comprende:
i) un estrógeno, con la excepción de
etinilestradiol;
ii) drospirenona micronizada, en una cantidad que
corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg; y
iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. La composición según la reivindicación 1 ó 2,
en la que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de
drospirenona sobre partículas de un vehículo inerte.
5. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el estrógeno se selecciona del
grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato
de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, estriol, succinato de
estriol, estrógeno conjugado, y mezclas de los mismos.
6. La composición según la reivindicación 5, en
la que el estrógeno conjugado se selecciona del grupo que consiste
en sulfato de estrona, sulfato de
17\beta-estradiol, sulfato de
17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato
de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de
17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina,
sulfato de 17\beta-dihidroequilenina, y sulfato de
17\alpha-dihidroequilenina.
7. La composición según la reivindicación 5, en
la que el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en
estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato
de estradiol, y mezclas de los mismos.
8. La composición según la reivindicación 7, en
la que el estrógeno es estradiol.
9. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que el estrógeno está en forma
micronizada.
10. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que la drospirenona está en cantidades
suficientes para proteger al endometrio de los efectos adversos del
estrógeno.
11. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que la drospirenona está en una
cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de alrededor
de 0,5 a 4,5 mg.
12. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el estrógeno está en cantidades
suficientes para tratar enfermedades, trastornos y síntomas
asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en las
mujeres.
13. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que el estrógeno está en cantidades
suficientes para tratar enfermedades, trastornos y síntomas
asociados con menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia,
hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en las
mujeres, seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas
del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración,
palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo,
ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido,
mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido,
irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad
cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del
cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis.
14. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que estradiol está en una cantidad
que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,1 a 5 mg.
15. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en la que la forma de
dosificación oral está en forma de un comprimido, una cápsula o una
pastilla.
16. Una preparación farmacéutica que consiste en
un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente
y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado y
destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos
21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden
una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg, y dicha drospirenona está en una cantidad que oscila
de alrededor de 0,25 a 6 mg, y está en una forma que tiene una
superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.
17. Una preparación farmacéutica que consiste en
un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente
y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado y
destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos
21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden
una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg, y dicha drospirenona está en una cantidad que oscila
de alrededor de 0,25 a 6 mg y está en una forma que tiene una
disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha
drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la unidad de
dosificación se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a
37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad
de agitación de 50 rpm.
18. Una preparación farmacéutica que consiste en
un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente
y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado y
destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos
21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden
una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg y drospirenona en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,25 a 6 mg, y está en forma micronizada.
19. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-18, en la que dicha
administración oral es durante un periodo de 28 días.
20. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-18, destinada a la
administración oral durante un periodo de 28 días, en la que:
al menos 21 de dichas unidades de dosificación
comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1
a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de
0,25 a 6 mg; y
no más de 7 unidades de dosificación comprenden
un blanco, un placebo, o estradiol en una cantidad que oscila de
alrededor de 0,1 a 5 mg.
21. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-18, destinada a la
administración oral durante un periodo de al menos 28 días
consecutivos, en la que:
al menos 10 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg;
al menos 10 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad que
oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad
que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
no más de 8 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden un placebo o un blanco.
22. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-18, destinada a la
administración oral durante un periodo de al menos 28 días
consecutivos, en la que:
al menos 10 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg;
al menos 10 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad que
oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad
que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
no más de 8 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg.
23. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-18, en la que dicha
administración oral es durante un periodo de 21 a 30 días
consecutivos,
en la que 10 a 15 de dichas unidades de
dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una
cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en
una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
otras 10 a 15 de dichas unidades de dosificación
diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor
de 0,1 a 5 mg.
24. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-23, en la que la cantidad de
estradiol en dichas unidades de dosificación varía según el día de
dicho periodo de al menos 21 días.
25. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-23, en la que la cantidad de
estradiol en dichas unidades de dosificación es la misma en cada
unidad de dosificación en la unidad de envasado.
26. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-25, en la que la cantidad de
drospirenona en dichas unidades de dosificación es la misma en cada
unidad de dosificación en la unidad de envasado.
27. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-26, en la que la drospirenona se
pulveriza a partir de una disolución de drospirenona sobre
partículas de un vehículo inerte.
28. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-27, en la que dicho estradiol
está en forma micronizada o se pulveriza a partir de una disolución
sobre partículas de un vehículo inerte.
29. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-18 y 22-28, en
la que el número de unidades de dosificación diaria es al menos 21,
o un múltiplo de 21.
30. La preparación según la reivindicación 29, en
la que el número de unidades de dosificación diaria es un múltiplo
de 2 a 12 de 21.
31. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-28, en la que el número de
unidades de dosificación diaria es 28, o un múltiplo de 28.
32. La preparación según la reivindicación 31, en
la que el número de unidades de dosificación diaria es un múltiplo
de 2 a 12 de 28.
33. La preparación según la reivindicación 32, en
la que el número de unidades de dosificación diaria es un múltiplo
de 2 a 6 de 28.
34. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 16-33, en la que la forma de
dosificación oral está en forma de un comprimido, cápsula o
pastilla.
35. Uso de una combinación de un estrógeno y
drospirenona para la preparación de un medicamento destinado a la
administración oral y para tratar enfermedades, trastornos y
síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia,
posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica
primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades,
trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de
transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del
ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza,
pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía,
vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las
mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del
cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y
osteoporosis, en el que
la cantidad de drospirenona es suficiente para
proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y
dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie
específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.
36. Uso de una combinación de un estrógeno y
drospirenona para la preparación de un medicamento destinado a la
administración oral y para tratar enfermedades, trastornos y
síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia,
posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica
primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades,
trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de
transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del
ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza,
pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía,
vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las
mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del
cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y
osteoporosis, en el que
la cantidad de drospirenona es suficiente para
proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y en
el que la drospirenona está en una forma que tiene una disolución
rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se
disuelve en 30 minutos cuando el medicamento se somete a un ensayo
de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta
USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
37. Uso de una combinación de un estrógeno y
drospirenona para la preparación de un medicamento destinado a la
administración oral y para tratar enfermedades, trastornos y
síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia,
posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica
primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades,
trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de
transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del
ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza,
pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía,
vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las
mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del
cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y
osteoporosis, en el que
la cantidad de drospirenona es suficiente para
proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y
dicha drospirenona está en forma micronizada.
38. El uso según la reivindicación 35 ó 36, en el
que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de
drospirenona sobre partículas de un vehículo inerte.
39. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 38, en el que el estrógeno está en forma
micronizada.
40. El uso según la reivindicación 39, en el que
dicho estrógeno micronizado es tal que el 100% de las partículas
tienen un diámetro \leq 15,0 \mum.
41. El uso según la reivindicación 40, en el que
dicho estrógeno micronizado es tal que el 95% de las partículas
tiene un diámetro \leq 10,0 \mum.
42. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 41, en el que el estrógeno está en una
cantidad suficiente para el tratamiento de enfermedades, trastornos
y síntomas seleccionados del grupo que consiste en sofocos, ataques
de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del
ánimo, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital y atrofia de las
mamas, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis.
43. El uso según la reivindicación 42, en el que
el estrógeno está en una cantidad suficiente para el tratamiento de
sofocos, ataques de transpiración, o palpitaciones.
44. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 43, en el que el estrógeno se selecciona del
grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato
de estradiol, benzoato de estradiol, etinilestradiol, estrona,
estriol, succinato de estriol, y estrógeno conjugado.
45. El uso según la reivindicación 44, en el que
el estrógeno conjugado se selecciona del grupo que consiste en
sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol,
sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de
equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina,
sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de
equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina,
y sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina.
46. El uso según la reivindicación 44, en el que
el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en estradiol,
sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de
estradiol, y mezclas de los mismos.
47. El uso según la reivindicación 46, en el que
el estrógeno es estradiol.
48. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 35-47, en el que la cantidad de
drospirenona corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,5 a 4,5
mg.
49. El uso según la reivindicación 47, en el que
el estradiol está en una cantidad que corresponde a una dosis diaria
que oscila de 0,1 a 5 mg.
50. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 35-49, en el que la forma de
dosificación oral está en forma de un comprimido, una cápsula o una
pastilla.
51. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 49, en el que el medicamento está en forma de
un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que
pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de
envasado y destinadas a la administración oral durante un período de
al menos 21 días, preferiblemente durante al menos 28 días.
52. El uso según la reivindicación 51, en el que
la dosis de estrógeno es la misma en cada una de las unidades de
dosificación en la unidad de envasado.
53. El uso según la reivindicación 51 ó 52, en el
que la dosis de drospirenona es la misma en cada una de las unidades
de dosificación en la unidad de envasado.
54. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 51-53, en el que las unidades de
dosificación retirables de forma individual están en forma de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
55. El uso según la reivindicación 54, en el que
el medicamento está en forma de un número de unidades de
dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse
individualmente, dispuestas en una unidad de envasado, según
cualquiera de las reivindicaciones 16-34.
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