JPH10279518A - ４−ビフェニリル酢酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 消炎・鎮痛剤として有用な４−ビフェニリル
酢酸を、工業的規模で作業性が良く、かつ収率良く製造
し得る方法の提供。 【解決手段】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハ
ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を還元することにより、
次式（Ｉ）： 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、消炎・鎮痛剤とし
て有用な４−ビフェニリル酢酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】４−ビフェニリル酢酸は強力な消炎・鎮
痛作用を有する化合物として、臨床的に広く使用されて
いる化合物である。この４−ビフェニリル酢酸の製造方
法としては、従来より以下の方法が提案されている。 （Ａ）：４−ビフェニルアルデヒドを原料とし、これを
還元／ハロゲン化／シアノ化／加水分解の各工程に付
し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［GermanPate
nt No.658114(1936)]。 （Ｂ）：ビフェニルを原料とし、無水酢酸と塩化アルミ
ニウムによるフリーデル・クラフツ反応により４−アセ
チルビフェニルとした後、ウイルゲロット反応により４
−ビフェニリル酢酸を製造する方法［ E.Schwenk & D.P
apa:J.Org.Chem.,11,798(1946)] 。 （Ｃ）：ビフェニルを酸化第二鉄および臭化カリウムの
存在下にクロル酢酸と反応させ、４−ビフェニリル酢酸
を製造する方法［Y.Ogata et al.,:J.Org.Chem.,16,239
(1951)] 。 （Ｄ）：オキサジン化合物とビフェニルのグリニヤ試薬
との反応中間体を加水分解し、４−ビフェニリル酢酸を
製造する方法［G.Ray Malone et al.,:J.Org.Chem.,39,
618(1974)]。 （Ｅ）：４−ビフェニルアルデヒドを塩基の存在下にＮ
−アシルグリシンと反応させて得られたアズラクトン体
を、加水分解／脱炭酸の工程に付し、４−ビフェニリル
酢酸を製造する方法（特開昭６２−４５５５４号公
報）。

【０００３】しかしながら上記の各製造方法にあって
は、以下のような問題点が存在する。（Ａ）の方法は、
工程数が多く、また反応収率が必ずしも高いものではな
く、しかも猛毒であるシアン化合物を使用する点で、医
薬品の工業的製造方法としては好ましいものではない。
（Ｂ）の方法は、反応工程で副生成物が多く、したがっ
て高純度の生成物を得難く、必然的に反応収率が良くな
い。更にウイルゲロット反応で硫黄化合物を使用するた
め悪臭の問題がある。（Ｃ）の方法は、短い工程で目的
とする４−ビフェニリル酢酸を得る点で魅力的な方法で
はあるが、反応副生成物が多く、極めて反応収率が低
く、しかも反応条件が過酷なものであり、工業的製法と
しては不向きなものである。（Ｄ）の方法は、グリニヤ
試薬の工業的使用に難点があり、しかも原料が高価なも
のであるという問題点がある。（Ｅ）の方法は、反応工
程で副生成物が多く、したがって高純度の生成物を得る
ためには煩雑な操作を必要としなければならない。した
がって、これらの問題点が解決された、工業的規模での
製造が可能な４−ビフェニリル酢酸の製造方法の確立が
要求されているのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の状況に
鑑み、４−ビフェニリル酢酸を工業的規模で作業性が良
く、かつ収率良く製造し得る方法を提供することを課題
とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、４−ビフェニリル
酢酸を安価な原料から、かつ収率良く製造する方法を見
いだし、本発明を完成させたのである。すなわち本発明
は、次式（ＩＩ）：

【０００６】

【化１１】

【０００７】（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表
されるα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を還元する
ことを特徴とする次式（Ｉ）：

【０００８】

【化１２】

【０００９】で表される４−ビフェニリル酢酸の製造方
法の提供にある。この場合に、式（ＩＩ）で表されるα
−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸は、次式（ＩＩ
Ｉ）：

【００１０】

【化１３】

【００１１】で表される４−ビフェニルアルデヒドを、
非水系でハロホルム及び金属アルコキシドと反応させる
か、あるいは含水系で相間移動触媒の存在下ハロホルム
及びアルカリ金属水酸化物と反応させることにより得る
ことができる。

【００１２】

【発明の実施の形態】したがって、本発明の具体的なひ
とつの態様としては；式（ＩＩＩ）で表される４−ビフ
ェニルアルデヒドを、非水系でハロホルム及び金属アル
コキシドと反応させ、式（ＩＩ）で表されるα−ハロゲ
ノ−４−ビフェニリル酢酸とした後、次いでこれを還元
することによる４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供
にある。

【００１３】また、本発明の別な具体的態様としては；
式（ＩＩＩ）で表される４−ビフェニルアルデヒドを、
含水系で相間移動触媒の存在下ハロホルム及びアルカリ
金属水酸化物と反応させ、式（ＩＩ）で表されるα−ハ
ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸とした後、次いでこれを
還元することによる４−ビフェニリル酢酸の製造方法の
提供にある。以下に本発明の４−ビフェニリル酢酸の製
造を、その各工程を説明することにより詳細に説明す
る。

【００１４】本発明の４−ビフェニリル酢酸の製造は、
その第一工程として、まず式（ＩＩＩ）で表される４−
ビフェニルアルデヒドをハロホルム及び塩基と反応さ
せ、式（ＩＩ）で表されるα−ハロゲノ−４−ビフェニ
リル酢酸を製造することにより実施される。一般的に、
アルカリ存在下でのベンズアルデヒド誘導体とハロホル
ムとの反応においては、反応中間体としてα−ハロゲノ
フェニル酢酸誘導体が生成した後、このものは直ちに加
水分解され、α−ヒドロキシフェニル酢酸誘導体が主生
成物として得られるものであって、中間に生成するα−
ハロゲノフェニル酢酸誘導体を得ることは困難のもので
あることが判明している（Synthesis,1974,724）。しか
しながら本発明者らの鋭意検討の結果では、４−ビフェ
ニルアルデヒドとハロホルム及び塩基との反応では、適
切な反応条件並びに適切な反応温度を適宜選択すること
により、中間に生成するα−ハロゲノ−４−ビフェニリ
ル酢酸で反応を停止させ、加水分解物である４−ビフェ
ニル−α−ヒドロキシ酢酸の生成を極力抑え得ることを
見出し、かかる新規な知見に基づき本発明を完成させた
のである。

【００１５】本発明が提供する４−ビフェニルアルデヒ
ドとハロホルム及び塩基との反応は、具体的には以下の
ようにして実施される。すなわち、４−ビフェニルアル
デヒドを、非水系の反応系において、クロロホルム、ブ
ロモホルム等のハロホルムとカリウム tert-ブトキシ
ド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド等の金属アルコキシドと反応させるこ
とにより行うことができる。また、４−ビフェニルアル
デヒドを、含水系の反応系において、相間移動触媒の存
在下クロロホルム、ブロモホルム等のハロホルムと水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物とを反応させることにより行うことができる。工業的
な製造法の観点から見れば、相間移動触媒の存在下、ハ
ロホルムと水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物との反応による方法が特に好ましいも
のといえる。反応に用いるハロホルムとしては、クロロ
ホルム、ブロモホルム、ヨードホルム等のハロホルム等
があげられ、これらのハロホルムの使用量は、４−ビフ
ェニルアルデヒドに対して等モル以上が必要とされ、好
ましくは、１．２〜５０倍モル程度を使用するのが良
い。

【００１６】含水系の反応系において触媒として存在さ
せる相間移動触媒としては、テトラｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロ
マイドなどのアンモニウム塩、テトラｎ−ブチルホスホ
ニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムブロマ
イドなどのホスホニウム塩、１８−クラウン−６、１５
−クラウン−５、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−
６、ジベンゾ−１８−クラウン−６等のクラウンエーテ
ル類が好ましく使用される。その使用量は、４−ビフェ
ニルアルデヒドに対して１〜２０モル％であり、好まし
くは３〜１０モル％である。触媒量が少ない場合には反
応速度が遅くなり、またあまり触媒を多く用いても経済
的ではない。この場合の反応に使用する塩基としては、
水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物が好ましいものであり、特に水酸化ナトリ
ウムが好ましく使用される。その塩基の使用量として
は、４−ビフェニルアルデヒドに対して３倍モル以上は
必要であり、好ましくは４〜８倍モル程度存在させるの
がよい。

【００１７】反応は通常反応試薬としてのハロホルムお
よび水の混合溶媒が使用され、更に希釈溶媒として反応
に直接の影響を与えない有機溶媒を使用することも可能
である。そのような有機溶媒としては、ジクロルメタ
ン、１，２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素系
溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、アセトニトリル等があげられる。かかる
溶媒の使用量は、４−ビフェニルアルデヒドに対して５
〜２０倍量が好ましく、溶媒量が少な過ぎる場合には反
応系の均一な撹拌が確保されにくく、多過ぎると反応速
度が遅くなり好ましいものとはいえない。本反応は、０
℃ないし用いる溶媒の沸点程度の温度で行われ、好まし
くは１０〜５０℃、より好ましくは２０〜４０℃程度で
ある。反応温度が低すぎると、反応の進行が不十分であ
り、また、反応温度が余りにも高すぎると、α−ハロゲ
ノ−４−ビフェニリル酢酸が加水分解されたα−ヒドロ
キシ−４−ビフェニリル酢酸を生成する恐れがあり好ま
しいものではない。また反応時間は、一般的に１〜２４
時間程度、通常は８〜１６時間程度で当該反応は完結す
る。反応終了後、自体公知の処理方法によって目的物で
あるα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を反応混合溶
液から単離することができる。

【００１８】かくして製造された式（ＩＩ）で表される
α−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸は還元反応に付さ
れ、本発明の目的化合物である式（Ｉ）で表される４−
ビフェニリル酢酸が製造される。本還元反応は、触媒を
用いる接触還元、亜鉛、錫あるいは鉄などの金属試薬を
用いる還元で好ましく行うことができる。接触還元の場
合に使用する触媒としては、パラジウム−カーボン、パ
ラジウム黒、白金黒等を挙げることができ、その使用量
はα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸に対する重量比
で１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％の範囲で
ある。なお、あまり触媒を多くするのは経済的ではな
く、また触媒量が少ないと反応の完結までに時間がかか
る。反応温度は一概に限定し得ないが、０℃〜１５０
℃、好ましくは２０℃〜１００℃であり、反応温度を高
くすると、ビフェニル環までも還元されたビシクロヘキ
シル環を生成するので好ましいものではない。

【００１９】本接触還元における水素圧は、常圧〜１０
０ｋｇ／ｃｍ² 程度であり、通常は常圧下の接触還元で
十分である。あまり反応圧を高くするのは特別な反応設
備を必要とし実用的ではなく、しかもビフェニル環まで
も還元されたビシクロヘキシル環を生成するので好まし
いものではない。反応時間は用いる触媒の種類、その触
媒量、反応圧力および反応温度により一概に限定し得な
いが、通常は０．５〜８時間で十分である。本接触還元
は溶媒を使用することなく行うこともできるが、反応を
円滑に行うためには反応に直接の影響を与えない適切な
溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、蟻酸、酢酸等の有機酸
類を挙げることができる。その溶媒の使用量は、還元す
べきα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸１ｇに対して
１００ｍｌ未満程度で十分であり、溶媒が多いと反応容
器を大きなものとしなくてはならず経済的ではない。な
お、本接触還元反応においては還元により発生するハロ
ゲン化水素をトラップするために、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の塩基を共存させることが好ましい。
また、以上のような水素ガスを用いる代わりに、還元剤
として蟻酸アンモニウム、蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウ
ム等の蟻酸塩類、次亜燐酸ナトリウム、次亜燐酸カルシ
ウム等の次亜燐酸塩類等を用いることも可能である。こ
の場合、用いる触媒、溶媒及び反応条件は水素ガスを使
用する場合と同様であり、蟻酸塩類、次亜燐酸塩類の使
用量は、還元すべきα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢
酸１モルに対して１〜１０倍モル程度、好ましくは３〜
５倍モル程度用いるのが良い。

【００２０】本接触還元においては、還元すべきα−ハ
ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸は遊離酸の形態のもので
も、またα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸ナトリウ
ムなどの金属塩の形態のものでもあっても良好に反応さ
せることができる。したがって、先の工程における４−
ビフェニルアルデヒドとハロホルムおよび水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物との反
応で生成した、α−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸の
アルカリ金属塩を、そのまま本接触還元反応に付し、目
的とする４−ビフェニリル酢酸へ誘導し得る利点を有し
ている。

【００２１】一方、亜鉛、錫、鉄などの金属試薬を用い
て還元を行う場合には、α−ハロゲノ−４−ビフェニリ
ル酢酸を適切な溶媒中に溶解させ、要すれば酸、好まし
くは塩酸等の鉱酸の存在下、これに金属試薬を添加し、
反応させることにより行うことができる。この場合の金
属試薬の使用量は、還元すべきα−ハロゲノ−４−ビフ
ェニリル酢酸１モルに対して１〜１０倍モル程度、好ま
しくは１．２〜２．５倍モル程度用いるのが良い。な
お、反応液中に存在させ得る塩酸等の鉱酸の添加量とし
ては、還元すべきα−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸
１モルに対して０．５〜２０倍モル、好ましくは２〜５
倍モル程度の範囲内であるのが良い。反応に用いられる
溶媒としては、α−ハロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を
溶解させる溶媒が好ましく、そのような溶媒としては蟻
酸、酢酸などの有機酸類、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類が好ましく使用される。しかしなが
ら、懸濁状態であっても反応と共に生成される４−ビフ
ェニリル酢酸を徐々に溶解していく溶媒であれば使用し
得ることはいうまでもない。なお、反応溶媒として有機
酸類を用いた場合には、塩酸等の鉱酸を添加する必要は
全くない。反応温度は室温〜反応混合物の還流温度付近
で行われるのが良く、好ましくは８０℃〜１２０℃の範
囲内で、より好ましくは使用する反応溶媒の沸点付近で
行うのが良い。

【００２２】以上の反応により生成した４−ビフェニリ
ル酢酸の単離は、反応溶液を濾過して触媒を除去する等
をした後、通常の抽出操作、濃縮操作、さらには必要に
より再結晶等の自体公知の操作により行われ、４−ビフ
ェニリル酢酸を結晶として得ることができる。

【００２３】以下に本発明を実施例によって更に詳細に
説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるも
のではない。

【００２４】

【実施例】実施例１ ：α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸の製造： ４−ビフェニルアルデヒド９．１１ｇ（０．０５モル）
をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、テトラｎ−ブチル
アンモニウムブロマイド０．８１ｇ（０．００２５モ
ル）を添加後、水酸化ナトリウム９．０ｇ（０．２２５
モル）の水２０ｍｌ溶液を２５℃で滴下した。滴下終了
後、同温度にて１６時間反応させた後、析出した結晶を
濾取した。得られた結晶を塩酸にて遊離酸とした後、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、トルエ
ンから再結晶して、α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸
を淡黄色結晶として１０．０４ｇ（収率：８１．４％）
得た。融点：１４１〜１４４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７２５，１４０８，１２７
６，１１９８，８３４，７５３ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ），δ：５．２６
（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．２５−７．７７（９Ｈ，
ｍ，芳香環水素），９．０４（１Ｈ，ｂｒ，−ＣＯＯ
Ｈ）

【００２５】実施例２：α−クロロ−４−ビフェニリル
酢酸の製造： 実施例１において、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイドに代えてベンジルトリエチルアンモニウムブロマ
イドを用い、それ以外は実施例１と全く同様に反応処理
し、α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸を淡黄色結晶と
して７．８９ｇ（収率：６４．０％）得た。このものの
物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。

【００２６】実施例３：α−クロロ−４−ビフェニリル
酢酸の製造： 実施例１において、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイドに代えてテトラｎ−ブチルホスホニウムブロマイ
ドを用い、それ以外は実施例１と全く同様に反応処理
し、α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸を淡黄色結晶と
して９．４５ｇ（収率：７７．３％）得た。このものの
物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。

【００２７】実施例４：α−クロロ−４−ビフェニリル
酢酸の製造： ４−ビフェニルアルデヒド９．１１ｇ（０．０５モル）
をクロロホルム２０ｍｌおよびジクロルメタン８０ｍｌ
の混合溶液に溶解し、テトラｎ−ブチルアンモニウムブ
ロマイド０．８１ｇ（０．００２５モル）を添加後、水
酸化ナトリウム９．０ｇ（０．２２５モル）の水２０ｍ
ｌ溶液を２５℃で滴下した。滴下終了後、同温度にて１
６時間反応させた後、析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を塩酸にて遊離酸とした後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮乾固し、トルエンから再結晶し
て、α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸を淡黄色結晶と
して１０．０１ｇ（収率：８１．２％）得た。このもの
の物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。

【００２８】実施例５：α−クロロ−４−ビフェニリル
酢酸の製造： 実施例４において、反応溶媒としてのジクロルメタンに
代えてテトラヒドロフランを用い、それ以外は実施例４
と全く同様に反応処理し、α−クロロ−４−ビフェニリ
ル酢酸を淡黄色結晶として６．２９ｇ（収率：５１．０
％）得た。このものの物性値は、実施例１で得たものと
完全に一致した。

【００２９】実施例６：α−クロロ−４−ビフェニリル
酢酸の製造： 実施例４において、反応溶媒としてのジクロルメタンに
代えてアセトニトリルを用い、それ以外は実施例４と全
く同様に反応処理し、α−クロロ−４−ビフェニリル酢
酸を淡黄色結晶として７．１５ｇ（収率：５８．０％）
得た。このものの物性値は、実施例１で得たものと完全
に一致した。

【００３０】実施例７：α−クロロ−４−ビフェニリル
酢酸ナトリウムの製造： ４−ビフェニルアルデヒド９．１１ｇ（０．０５モル）
をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、テトラｎ−ブチル
アンモニウムブロマイド０．８１ｇ（０．００２５モ
ル）を添加後、水酸化ナトリウム９．０ｇ（０．２２５
モル）の水２０ｍｌ溶液を２５℃で滴下した。滴下終了
後、同温度にて１６時間反応させた後、析出した結晶を
濾取し、α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸ナトリウム
を白色結晶として１２．２９ｇ（収率：９１．５％）得
た。融点：２８０℃以上。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１６０９，１３９８，１２２
９，８３５，７９４，６９２ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ），δ：５．２
６（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．２５−７．７７（９
Ｈ，ｍ，芳香環水素）

【００３１】実施例８：α−ブロモ−４−ビフェニリル
酢酸の製造： ４−ビフェニルアルデヒド９．１１ｇ（０．０５モル）
をブロモホルム１００ｍｌに溶解し、テトラｎ−ブチル
アンモニウムブロマイド０．８１ｇ（０．００２５モ
ル）を添加後、水酸化ナトリウム９．０ｇ（０．２２５
モル）の水２０ｍｌ溶液を２５℃で滴下した。滴下終了
後、同温度にて１６時間反応させた後、析出した結晶を
濾取した。得られた結晶を塩酸にて遊離酸とした後、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、トルエ
ンから再結晶して、α−ブロモ−４−ビフェニリル酢酸
を淡黄色結晶として５．７３ｇ（収率：３９．４％）得
た。 融点：１４６〜１４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７１７，１４０９，１１６
８，８８３，７４９，６９３ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ），δ：５．４１
（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．３３−７．６５（９Ｈ，
ｍ，芳香環水素），９．２２（１Ｈ，ｂｒ，−ＣＯＯ
Ｈ）

【００３２】実施例９：４−ビフェニリル酢酸の製造： 水酸化カリウム６．７ｇ（０．１２モル）をメタノール
１２５ｍｌに溶解させ、この溶液にα−クロロ−４−ビ
フェニリル酢酸１２．３３ｇ（０．０５モル）および５
％パラジウム−カーボン０．６ｇを加え、常圧の水素雰
囲気下、２０〜３０℃にて２時間還元反応を行った。反
応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮乾固
し、得られた残留物を塩酸にて遊離酸とした後、メチル
エチルケトンで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、イ
ソプロパノールから再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を
白色結晶として８．８２ｇ（収率：８３．１％）得た。
融点：１６３〜１６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２６，１６９０，１２５
９，９２９ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ），δ：３．６
１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−），７．３１−７．６６（９
Ｈ，ｍ，芳香環水素），１２．２９（１Ｈ，ｂｒ，−Ｃ
ＯＯＨ）

【００３３】実施例１０：４−ビフェニリル酢酸の製
造： α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸ナトリウム１３．４
３ｇ（０．０５モル）をメタノール１２５ｍｌに懸濁さ
せ、これに５％パラジウム−カーボン０．６ｇを加え、
常圧の水素雰囲気下、２０〜３０℃にて２時間還元反応
を行った。反応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を減
圧濃縮乾固し、イソプロパノールから再結晶し、４−ビ
フェニリル酢酸を白色結晶として８．５２ｇ（収率：８
０．３％）得た。このものの物性値は、実施例９で得た
ものと完全に一致した。

【００３４】実施例１１：４−ビフェニリル酢酸の製
造： 水酸化カリウム６．７ｇ（０．１２モル）のメタノール
１２５ｍｌ溶液にα−ブロモ−４−ビフェニリル酢酸１
４．５６ｇ（０．０５モル）および５％パラジウム−カ
ーボン０．６ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、２０〜３
０℃にて２時間還元反応を行った。反応終了後、触媒を
濾過して除き、濾液を減圧濃縮乾固し、得られた残留物
を塩酸にて遊離酸とした後、メチルエチルケトンで抽出
した。抽出液を減圧濃縮乾固し、イソプロパノールから
再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として８．
７５ｇ（収率：８２．４％）得た。このものの物性値
は、実施例９で得たものと完全に一致した。

【００３５】実施例１２：４−ビフェニリル酢酸の製
造： α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸１２．３３ｇ（０．
０５モル）を酢酸６０ｍｌに溶解し、更に亜鉛粉末４．
９ｇ（０．０７５ｇ当量）を加え、１１０℃にて２時間
反応を行った。反応終了後、塩酸にて反応溶液のｐＨを
１とし、メチルエチルケトンで抽出した。抽出液を減圧
濃縮乾固し、イソプロパノールから再結晶し、４−ビフ
ェニリル酢酸を白色結晶として８．７９ｇ（収率：８
２．８％）得た。このものの物性値は、実施例９で得た
ものと完全に一致した。

【００３６】実施例１３：４−ビフェニリル酢酸の製
造： α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸１２．３３ｇ（０．
０５モル）をイソプロパノール１００ｍｌに溶解し、更
に錫粉末７．１ｇ（０．０６ｇ当量）を加え、８０℃に
て２時間反応を行った。反応終了後、塩酸にて反応溶液
のｐＨを１とし、メチルエチルケトンで抽出した。抽出
液を減圧濃縮乾固し、イソプロパノールから再結晶し、
４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として６．０ｇ（収
率：５６．５％）得た。このものの物性値は、実施例９
で得たものと完全に一致した。

【００３７】実施例１４：４−ビフェニリル酢酸の製
造： α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸１２．３３ｇ（０．
０５モル）を酢酸６０ｍｌに溶解し、更に鉄粉末３．４
ｇ（０．０６ｇ当量）を加え、１１０℃にて２時間反応
を行った。反応終了後、塩酸にて反応溶液のｐＨを１と
し、メチルエチルケトンで抽出した。抽出液を減圧濃縮
乾固し、イソプロパノールから再結晶し、４−ビフェニ
リル酢酸を白色結晶として５．７５ｇ（収率：５４．２
％）得た。このものの物性値は、実施例９で得たものと
完全に一致した。

【００３８】実施例１５：４−ビフェニリル酢酸の製
造： 水酸化カリウム１１．２２ｇ（０．２モル）をメタノー
ル１２５ｍｌに溶解し、９８％蟻酸９．３９ｇ（０．２
モル）を加えた後、α−クロロ−４−ビフェニリル酢酸
ナトリウム１３．４３ｇ（０．０５モル）を加える。窒
素雰囲気下、１０％パラジウム−カ−ボン０．６ｇを加
え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、触媒
を濾過して除き、濾液を減圧濃縮乾固し、得られた残留
物を塩酸にて遊離酸とした後、メチルエチルケトンで抽
出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、イソプロパノールか
ら再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として
８．９６ｇ（収率：８４．４％）得た。このものの物性
値は、実施例９で得たものと完全に一致した。

【００３９】実施例１６：４−ビフェニリル酢酸の製
造： 蟻酸アンモニウム１２．６１ｇ（０．２モル）をメタノ
ール１２５ｍｌに溶解し、α−クロロ−４−ビフェニリ
ル酢酸ナトリウム１３．４３ｇ（０．０５モル）を加え
る。窒素雰囲気下、１０％パラジウム−カ−ボン０．６
ｇを加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了
後、触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮乾固し、得ら
れた残留物を塩酸にて遊離酸とした後、メチルエチルケ
トンで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、イソプロパ
ノールから再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶
として８．７４ｇ（収率：８２．４％）得た。このもの
の物性値は、実施例９で得たものと完全に一致した。

【００４０】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明は優れた消
炎・鎮痛作用を有する４−ビフェニリル酢酸を容易に、
かつ収率良く、工業的に製造し得る方法を提供するもの
であり、４−ビフェニリル酢酸の価格低減に大きく寄与
する点で有用性が高く、産業上の利用価値は多大なもの
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 渡辺 俊雄 埼玉県川越市大字的場1633 和光純薬工業 株式会社東京研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハ
   ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を還元することを特徴と
   する次式（Ｉ）： 【化２】 で表される４−ビフェニリル酢酸の製造方法。
2. 【請求項２】 次式（ＩＩＩ）： 【化３】 で表される４−ビフェニルアルデヒドを、非水系でハロ
   ホルム及び金属アルコキシドと反応させ、得られる次式
   （ＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハ
   ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を還元することを特徴と
   する次式（Ｉ）： 【化５】 で表される４−ビフェニリル酢酸の製造方法。
3. 【請求項３】 次式（ＩＩＩ）： 【化６】 で表される４−ビフェニルアルデヒドを、含水系で相間
   移動触媒の存在下ハロホルム及びアルカリ金属水酸化物
   と反応させ、得られる次式（ＩＩ）： 【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハ
   ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸を還元することを特徴と
   する次式（Ｉ）： 【化８】 で表される４−ビフェニリル酢酸の製造方法。
4. 【請求項４】 次式（ＩＩＩ）： 【化９】 で表される４−ビフェニルアルデヒドを、含水系で相間
   移動触媒の存在下ハロホルム及びアルカリ金属水酸化物
   と反応させる、次式（ＩＩ）： 【化１０】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハ
   ロゲノ−４−ビフェニリル酢酸の製造方法。