JPH1067756A

JPH1067756A - ３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法

Info

Publication number: JPH1067756A
Application number: JP9180097A
Authority: JP
Inventors: Walter Dr Brieden; ブリーデンヴァルター; Rudolf Dr Fuchs; フックスルドルフ
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1996-07-11
Filing date: 1997-07-04
Publication date: 1998-03-10
Anticipated expiration: 2017-07-04
Also published as: CA2209465A1; ATE231844T1; DE59709214D1; CA2209465C; EP0820993A3; US5998618A; JP4399870B2; EP0820993B1; DK0820993T3; EP0820993A2; ES2189905T3; US5877319A; PT820993E

Abstract

(57)【要約】【課題】一般式【化２７】（式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基またはアリール基であ
り、Ｒ²はＣ_1-4アルコキシ基またはアリーロキシ基であ
る。）の３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−
アミン類の新規な製造方法を提供する。【解決手段】アミノマロニトリルまたはアミノアセト
ニトリルから出発し、オキシピラジンカルボニトリルへ
の変換、加水分解によるオキシピラジンカルボン酸の生
成、ハロゲン化によるハロオキシピラジナミンの生成、
不飽和アミンの水素化還元を順次行なう。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−アルコキシ−
５−アルキルピラジン−２−アミン類の新規な製造方法
であって、アミノマロニトリルまたはアミノアセトニト
リルのどちらかとグリオキサルオキシム誘導体とから出
発する製造方法に関する。

【０００２】３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−
２−アミン類は、プテリン−６−カルボキシアルデヒド
製造の重要な中間体である（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒお
よびＤ．Ｇ．Ｄｕｍａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．198
0, p.2485)。

【０００３】ＧＢ−Ａ９２２７２５には、２−アミノ−
３−クロロ−５−メチルピラジンから出発し、ナトリウ
ムメトキシドと１３０℃で反応させることにより、３−
メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンを製造する
方法が記載されている。この方法の欠点は、反応時間
が比較的長くかかることである。

【０００４】本発明の目的は、３−アルコキシ−５−ア
ルキルピラジン−２−アミン類を好収率で製造する、経
済的な方法を提供することにある。

【０００５】この目的は、請求項１に記載した本発明の
新規な方法により達成される。

【０００６】本発明によれば、製造方法の第一段階は、
式

【０００７】

【化１７】

【０００８】のアミノマロニトリルまたはその塩を、一
般式

【０００９】

【化１８】

【００１０】のグリオキサルオキシム誘導体で、それ自
体はＴａｙｌｏｒら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，95 (10), 1973, 6413-6418）により既知の方法に
よって、一般式

【００１１】

【化１９】

【００１２】のオキシピラジンカルボニトリル誘導体に
変換することからなる。

【００１３】上記２種の反応剤すなわちアミノマロニト
リルおよびグリオキサルオキシム誘導体は、市場で入手
可能な化合物である。

【００１４】基Ｒ¹ はＣ_1-4アルキルまたはアリルをあ
らわす。適当なＣ_1-4アルキル基は、たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルまたはtert−ブチルを含む。適当なアリール基
は、置換基を有するかまたは有しないフェニルおよびベ
ンジルである。

【００１５】第一段階の反応は、極性溶媒中で実施する
のが有利である。適当な極性溶媒は、水、低級カルボ
ン酸、低級アルコール、アセトニトリルのようなニトリ
ル、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミドお
よびジメチルスルフォキシドを包含する。適当な低級
アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールお
よびtert−ブタノールを包含する。適当な低級カルボ
ン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびらく酸を包含
する。

【００１６】第一段階の反応は、不活性ガス雰囲気下
に、温度０〜１８０℃、好ましくは１０〜３０℃におい
て行なうのが有利である。

【００１７】第二段階において、オキシピラジンカルボ
ニトリル誘導体（式IV）を加水分解して、一般式

【００１８】

【化２０】

【００１９】のオキシピラジンカルボン酸塩とする。

【００２０】上記のオキシピラジンカルボン酸塩におい
て、Ｍは、たとえばアルカリ金属原子、アルカリ土類金
属原子のような金属原子またはアンモニウムをあらわ
す。加水分解は、水性媒体中、塩基または酸の存在下に
実施することが有利である。適当な塩基は、アルカリ金
属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物またはアン
モニウム塩を包含する。適当なアルカリ金属水酸化物
は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。
適当なアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウム
および水酸化マグネシウムである。適当な酸は、硫酸
およびＨＣｌ，ＨＢｒまたはＨＩのようなハロゲン化水
素酸である。加水分解は、塩基の存在下に実施するこ
とが好ましい。

【００２１】上記の加水分解は、不活性ガス雰囲気下、
０〜１００℃の温度において実施することが好ましい。
５０〜８０℃の温度で実施することが、より好まし
い。

【００２２】第三段階では、オキシピラジンカルボン酸
塩（式Ｖ）をハロゲン化して、一般式

【００２３】

【化２１】

【００２４】のハロオキシピラジンとする。

【００２５】置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素のようなハロゲン原子をあらわす。ハロゲン化
は、ハロゲンまたはハロオキシ酸もしくはその塩を使用
して実施することができる。

【００２６】適当なハロゲンは、Ｃｌ₂，Ｂｒ₂およびＩ
₂であり、これらの中ではＢｒ₂が最適である。適当な
ハロオキシ酸は、つぎの酸を包含する：ＨＣｌＯ，ＨＢ
rＯ,ＨＩＯ，ＨＣｌＯ₃，ＨＢrＯ₃およびＨＩＯ₃。こ
れらのアルカリ金属塩たとえばＫＯＢｒやＮａＢｒＯ₃
なども含まれる。

【００２７】第三段階のハロゲン化は、−３０〜１００
℃、好ましくは０〜３０℃の温度で実施するのが有利で
ある。

【００２８】ハロゲン化に適当な溶媒は、水、低級アル
コールまたは水性低級アルコールのような極性溶媒であ
る。適当な低級アルコールは、メタノール、エタノー
ル、プロパノールおよびブタノールを包含する。

【００２９】第四段階において、ハロオキシピラジナミ
ン（式VI）を、一般式

【００３０】

【化２２】

【００３１】（式中、Ｒ¹ は前記したとおりであり、Ｒ
² はＣ_1-4アルコキシ基またはアリロキシ基である。）
の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン
−２−イルアミンに変換する。

【００３２】適当なＣ_1-4アルコキシ基は、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシおよびtert−ブトキシを包含する。適当な
アリロキシ基は、置換された、または置換されていな
い、フェノキシおよびベンジロキシ基を包含する。

【００３３】対応するアルカリ金属Ｃ_1-4 アルコキシド
またはアルカリ金属アリールアルコキシドが、アルコキ
シドとして有利に使用できる。適当なアルカリ金属Ｃ
_1-4アルコキシドは、ナトリウムメトキシドおよびカリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウム
エトキシド、ナトリウムプロポキシドおよびカリウムプ
ロポキシド、ならびにナトリウムブトキシドおよびカリ
ウムブトキシドを包含する。適当なアルカリ金属アリ
ールアルコキシドは、ナトリウムフェノキシドおよびカ
リウムフェノキシド、ならびにナトリウムベンジルアル
コキシドおよびカリウムベンジルアルコキシドを包含す
る。対応するＣ_1-4 アルコールまたはアリールアルコ
ール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノー
ル、イソブタノール、フェノールまたはベンジルアルコ
ールが、アルコールとして有利に使用できる。適当な
塩基には、第二段階に関して述べた塩基と同じものが包
含される。

【００３４】第四段階においては、通常、対応するアル
コールまたは対応する水性アルコールが、溶媒として使
用される。

【００３５】第四段階の反応は、不活性ガス雰囲気下
に、０〜１８０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度にお
いて実施する。

【００３６】第五段階においては、３−アルコキシ−５
−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式
VII)を還元して、一般式Ｉの目的生成物とする。

【００３７】この第五段階の還元は、水素、ＰＣｌ₃ま
たはＮａ₂ＳＯ₂Ｏ₄を使用して接触的に行なうのが有利
であって、水素を使用して接触的に行なうことが好まし
い。

【００３８】適当な水素化触媒は、適切に担体に担持さ
れた貴金属酸化物およびラネーニッケル触媒を包含す
る。水素化触媒の例は、ラネーニッケル、カーボン担
持白金またはアルミナ担持白金を包含する。カーボン
担持白金を使用するのが有利であって、とくに１〜１０
重量％の白金をカーボンに担持したものを水素化触媒と
して使用することが望ましい。水素化触媒は、３−ア
ルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−２−イ
ルアミン基準で、０．１〜４０重量％の量を使用するこ
とができ、５〜２０重量％を使用することが好ましい。
水素化はＨ₂ 加圧下に行なうのが有利であり、好まし
くは１〜１０気圧の圧力の下に行なう。

【００３９】第五段階の反応は、極性溶媒中で実施する
ことが有利である。適当な極性溶媒は、たとえば、低
級アルコール、水、ジメチルフォルムアミドおよびカル
ボン酸類を包含する。適当な低級アルコールは、第四
段階に関して述べたものと同じである。適当なカルボ
ン酸塩は、たとえばギ酸および酢酸を包含する。

【００４０】反応は、不活性ガス雰囲気下に、温度０〜
２５０℃において実施するのが有利であり、好ましくは
１２０〜１８０℃で実施する。

【００４１】好ましい態様においては、全プロセスをオ
キシピラジンカルボン酸塩（式Ｖ）を単離することなく
実施する。

【００４２】本発明の別の態様においては、第一段階
を、式

【００４３】

【化２３】

【００４４】のアミノアセトニトリルまたはその塩を、
一般式

【００４５】

【化２４】

【００４６】（式中、Ｒ¹ は前記したとおり）のグリオ
キサルオキシム誘導体を用いて、塩基の存在下に、それ
自体はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，1985,
1145-1146により知られている方法に従って、一般式

【００４７】

【化２５】

【００４８】（式中、Ｒ¹ は前記したとおり。）のオキ
シピラジナミンに変換することによって実施する。

【００４９】反応剤アミノアセトニトリルは市場で入手
できる。適当なアミノアセトニトリル塩は、その塩酸
塩および臭酸塩を包含する。

【００５０】適当な塩基は、メチルモルフォリン、トリ
エチルアミン、ピリジン、アルカリ金属水酸化物、アル
コキシドまたはアルカリ金属炭酸塩を包含する。適当
なアルコキシドは、第四段階で使用されるものと同じで
ある。適当なアルカリ金属水酸化物は、第二段階で使
用されるものと同じである。適当なアルカリ金属炭酸
塩は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを包含する。

【００５１】この変更態様に従う方法においては、第一
段階の反応を極性溶媒中で実施することが有利である。
適当な極性溶媒は、ジクロロメタン、クロロフォル
ム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタ
ン、塩化エチレンおよび（ハイドロ）クロロフルオロカ
ーボンのようなハロゲン化炭化水素、前記した低級アル
コール、前記した低級カルボン酸、水、ジメチルフォル
ムアミドおよびジメチルアセトアミドを包含する。

【００５２】第一段階の反応は、不活性ガス雰囲気下
に、温度−３０〜１００℃において実施するのが有利で
ある。好ましい温度は、０〜４０℃である。

【００５３】本発明の変更態様利の第二段階において
は、オキシピラジナミン（式IX）をハロゲン化して、一
般式

【００５４】

【化２６】

【００５５】（式中、Ｒ¹ およびＸはそれぞれ前記した
とおり。）のハロオキシピラジナミンとする。

【００５６】ハロゲン化に適当なハロゲン化剤と適当な
溶媒は、上記した変更態様において使用するものを包含
する。

【００５７】この変更態様に従うとき、ハロゲン化は、
−３０〜１００℃の温度、好ましくは０〜３０℃の温度
において実施するのが有利である。

【００５８】この方法の変更態様のそのほかの反応段階
は、上記した変更態様と同様に実施する。すなわち、
この変更態様の第三段階は、上記した変更態様の第四段
階と同様に行ない、この変更態様の第四段階は、上記し
た変更態様の第五段階と同様に行なう。

【００５９】この方法の変更態様は、式VIの中間体を単
離することなく実施するのが有利である。

【００６０】オキシピラジンカルボン酸塩(式Ｖ)、ハロ
オキシピラジナミン（式VI）および３−アルコキシ−５
−アルキル−１−オキシピラジン−２−イルアミン（式
ＶＩＩ）は文献未記載であり、それゆえ、３−アルコキ
シ−５−アルキルピラジン−２−アミン類製造の新規な
中間体として、本発明の主題の一部をなす。

【００６１】オキシピラジンカルボン酸塩のＭは、ナト
リウムまたはカリウムのようなアルカリ金属原子をあら
わす場合が有利である。

【００６２】ハロオキシピラジナミン（式ＶＩ）の置換
基Ｘは前記したとおりであり、有利には臭素である。

【００６３】ハロオキシピラジナミン（式VI）中および
３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−
２−イルアミン（式VII)中の基Ｒ¹ は、上に定義したと
おりであって、有利には、Ｃ_1-4アルキル、好ましくは
メチルである。３−アルコキシ−５−アルキル−１−
オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)において、Ｒ
² は上に定義したとおりであって、有利には、Ｃ_1-4ア
ルコキシ、好ましくはメトキシである。

【００６４】このようなわけで、最も好ましい化合物は
３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イ
ルアミン（式VI）および３−メトキシ−５−メチル−１
−オキシピラジン−２−イルアミン（式VII)である。

【００６５】〔実施例１〕３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カ
ルボニトリルの製造３４．８０ｇのアンチ型メチルグリオキサル−１−オキ
シム(３９１.６mmol）および９８．１５ｇのアミノマロ
ニトリル−トルエン−４−スルフォネート（３７９mmo
l）を、まず６００mlのイソプロパノールとともに、容
量１０００mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲気下に装入
し、２０℃において４時間撹拌した。５℃まで冷却し
たのち、生成物を濾過し、４０mlの冷水および４０mlの
冷エタノールで洗淨した。乾燥して、粗生成物（５
５．２８ｇ）を得た。この粗生成物を、１５０mlのエ
タノール中（スラリー状で）３０分間，８５℃において
撹拌した。生成物を１４℃で濾過し、乾燥した。５
３．３５ｇの３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラ
ジン−２−カルボニトリルが得られた。

【００６６】収率：９１．３％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)δ：２．２９
（ｓ，３Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；８．４５（ｓ，
１Ｈ）．融点：１８７〜１８８℃。

【００６７】〔実施例２〕３−アミノ−６−フェニル−４−オキシピラジン−２−
カルボニトリルの製造２５．１ｇのイソニトロソアセトフェノン(１６７．４m
mol)および４１．９ｇのアミノマロニトリル−トルエン
−４−スルフォネート（１６２．１mmol）を、まず２５
０mlのイソプロパノールとともに、容量５００mlのフラ
スコ中に、アルゴン雰囲気下に装入し、２０℃において
４時間撹拌した。５℃まで冷却したのち、生成物を４
０mlの冷水と４０mlの冷エタノールで洗淨した。乾燥
後、粗生成物（３３．１２ｇ）を得た。この粗生成物
を３回、２０℃において、１００mlの水中にスラリー分
散させ、それから濾過した。１１ｇの３−アミノ−６
−フェニル−４−オキシピラジン−２−カルボニトリル
が得られた。

【００６８】収率：３２％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)δ：７．４５
（ｍ，３Ｈ）；７．９７（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｓ，
２Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)δ：１４９．５１９１４２．２９８１３４．１４７１３１．３０６１２９．２８６１２８．７９７１２５．６０９１１５．１０６１１．１８４。

【００６９】〔実施例３〕３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イ
ルアミン（式Ｖ）の、中間体の単離を行なわない製造３−アミノ−６−メチル−４−オキシピラジン−２−カ
ルボニトリル（１０．０４ｇ，６６．８mmol）、ＫＯＨ
(５．２３ｇ，純度８５％，８６．３mmol)および水(６
６ｇ)を、まず２５０mlのフラスコ中に、アルゴン雰囲
気下に装入し、４５℃に３時間加熱した。ついで、１
０．６ｇの臭素(６６．３mmol)を、１８℃において３０
分間にわたって滴下して加えた（発熱反応であって、ガ
スの発生をみた）。温度は２８℃に上昇した。混合
物を２０℃において１時間撹拌し、４０mlのｎ−ブタノ
ールを添加して抽出を行なった。二相を分離したの
ち、混合物を２回、各回３０mlのｎ−ブタノールで抽出
した。有機相を完全に濃縮した。乾燥後、９．４ｇ
の３−ブロモ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−
イルアミンが得られた。

【００７０】収率：６８％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)δ：２．１５
（ｓ，３Ｈ）；６．９０（ｓ，２Ｈ）；８．１８（ｓ，
１Ｈ）。

【００７１】〔実施例４〕３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−
イルアミンの製造ａ）アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−５−メチル−１−
オキシピラジン−２−イルアミン（３．５７ｇ，１６．
８mmol）およびメタノール（５０ml）を、最初に装入し
た。２０℃において、ナトリウムメトキシド（３．４
７ｇ，１９．２mmol）の溶液を、１５分間にわたり滴下
して加えた。混合物を６２℃において２時間撹拌し
た。溶媒を蒸留により完全に除去した。ＮＭＲ分析
によれば、３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラ
ジン−２−イルアミンが得られた。

【００７２】収率：９０％ｂ）アルゴン雰囲気下、まず３−ブロモ−５−メチル−
１−オキシピラジン−２−イルアミン(４．２ｇ，２０m
mol)、メタノール(２２．５ｇ)、水（２１．２ｇ）およ
びＫＯＨ（１．４ｇ，２１．２mmol）をフラスコ中に装
入した。７０℃において、混合物を３．５時間撹拌し
た。メタノールを蒸留除去し、生成物を３回、各回２
０mlのｎ−ブタノールで抽出した。３．０７ｇの３−
メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−イル
アミンが得られた。

【００７３】収率：９９％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)δ：２．１０
（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．５０（ｓ，
２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）。

【００７４】〔実施例５〕３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの製造まず、３−メトキシ−５−メチル−１−オキソピラジン
−２−イルアミン（１ｇ，６．４４mmol）およびメタノ
ール(５０ml)を、０．１９ｇのＰｔ／Ｃ−５％とともに
オートクレーブ中に装入した。オートクレーブをまず
アルゴンでフラッシュし（３回）、ついで水素を圧力１
０気圧で適用した。水素化は５時間、１３０℃におい
て進行した。２０℃において、オートクレーブをアル
ゴンでフラッシュした。触媒を濾過分離し、５mlのメ
タノールで洗淨した。０．８５ｇの３−メトキシ−５
−メチルピラジン−２−アミンが得られた。

【００７５】収率：９５％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)δ：２．２０
（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，
２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）．融点：７５〜７６．５℃。

【００７６】〔実施例６〕５−メチル−１−オキシピラジン−２−アミンまず、イソニトロソアセトン（１８．７ｇ，０．２１mm
ol）およびメチルモルフォリン（２２．０ｇ，０．２１
３mmol）を、クロロフォルム(２００ml)とともに、アル
ゴン雰囲気下、フラスコに装入した。６５℃におい
て、アミノアセトニトリル塩酸塩（２４．３５ｇ，０．
２５７mmol）を２時間にわたって添加し、撹拌をさらに
２時間、この温度において続けた。２０℃において、
水(８０ml)およびＨＣｌ(３２％濃度，１２．９ｇ)を添
加した。粗生成物溶液をセライトで濾過し、二相を分
離した。ＮａＯＨ（３０％濃度，７１．０ｇ）を用い
て、水性相のpHを１１に調節した。生成物を、４０℃
において２−メチル−２−ブタノールで抽出した（４
回，各回６０ml）。有機相を蒸留により、完全に除去
した。７．６８ｇの収率３０％に相当する生成物が得
られた。

【００７７】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)
δ：２．２４（ｓ，３Ｈ）；６．７０（ｓ，２Ｈ）；
８．０２（ｓ，２Ｈ）。

【００７８】〔実施例７〕３−メトキシ−５−メチル−１−オキシピラジン−２−
イルアミンの製造（３−ブロモ−５−メチル−１−オキ
シピラジン−２−イルアミンの単離を行わない）ａ）まず、５−メチル−１−オキシピラジン−２−アミ
ン（２．０ｇ，１５．９mmol）、ＫＯＨ（８５％純度，
１．２１ｇ，１８．３mmol）、水（６ｇ）およびメタノ
ール（９．５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、フラスコに装
入した。ついで３℃において、臭素（４．９２ｇ，３
０．７mmol）を、３０分間にわたり滴下して加えた。
温度は１０℃に上昇した。混合物を２０℃において１
時間撹拌し、ＫＯＨ（６４mmol）およびメタノール
（７．９ｇ）を添加した。この混合物を、７２℃にお
いて２時間撹拌した。メタノールを蒸留除去し、生成
物を２−メチル−２−ブタノールで（３回，各回４０m
l）抽出した。有機層を完全に濃縮した。乾燥後、
収率６３％に相当する１．５８ｇの生成物が得られた。

【００７９】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００MHz)
δ：２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；
６．５０（ｓ，２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）。

【００８０】ｂ）３−アミノ−６−メチル−４−オキソ
ピラジン−２−カルボニトリル（２０ｇ，１２９．８mm
ol)、ＫＯＨ(純度８５％，１３．３６ｇ，２０３．９mm
ol）および水（１３０ｇ）を、アルゴン雰囲気下にまず
フラスコに装入し、４５℃に３時間加熱した。９℃に
おいて、３３．５８ｇ（２１０mmol）の臭素および２５
ｇのメタノールを、３０分間にわたって滴下して加えた
（発熱反応であって、ガスの発生をみた）。温度は１
３℃に上昇した。この混合物を２０℃において１時間
撹拌し、１９．１４ｇ(２９０mmol)のＫＯＨおよび６３
ｇのメタノールを添加した。混合物を７２℃で２時間
撹拌した。メタノールを蒸留除去し、生成物を２−メ
チル−２−ブタノールで連続的に抽出した。３−メト
キシ−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミ
ンが、２−メチル−２−ブタノール中で沈澱した。５
℃で濾過分離して乾燥し、２１．０５ｇの３−メトキシ
−５−メチル−１−オキソピラジン−２−イルアミンが
得られた。

【００８１】収率：８２％

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基またはアリール基をあら
わし、Ｒ²はＣ_1-4アルコキシ基またはアリロキシ基をあ
らわす。）の３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−
２−アミン類の製造方法であって、第一段階で、式【化２】のアミノマロニトリルまたはその塩を、一般式【化３】（式中、Ｒ¹ は前記したとおり。）のグリオキサルオキ
シムと、それ自体は既知の方法により反応させて、一般
式【化４】（式中、Ｒ¹ は前記したとおり。）のオキシピラジンカ
ルボニトリルに変換し、これを第二段階で加水分解し
て、一般式【化５】（式中、Ｒ¹ は前記したとおりであり、Ｍは金属原子ま
たはアンモニウム。）のオキシピラジンカルボン酸と
し、第三段階でハロゲン化して、一般式【化６】（式中、Ｒ¹ は前記したとおりであり、Ｘはハロゲン原
子である。）のハロオキシピラジナミンとし、これを第
四段階で、塩基の存在下のアルコールを用いて、または
アルコキシドを用いて、一般式【化７】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記したとおりであ
る。）の３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピ
ラジン−２−イルアミンとし、これを第五段階で還元し
て一般式Ｉの最終生成物とすることからなる製造方法。
【請求項２】第二段階の加水分解を、塩基または酸の
存在下に行なうことを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】第二段階および第四段階で使用する塩基
が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物
またはアンモニウム塩であることを特徴とする請求項１
または２の製造方法。
【請求項４】第四段階で使用するアルコキシドがアル
カリ金属Ｃ_1-4アルコキシドまたはアルカリ金属アリー
ルアルコキシドであることを特徴とする請求項１ないし
３のいずれかの製造方法。
【請求項５】第五段階の還元を、水素、ＰＣｌ₃、ま
たはＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄を使用して接触的に実施することを特
徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】第四段階で使用する水素化触媒がカーボ
ン担持白金であることを特徴とする請求項５の製造方
法。
【請求項７】反応を、式Ｖの中間生成物を単離するこ
となく実施することを特徴とする請求項１ないし６のい
ずれかの製造方法。
【請求項８】一般式【化８】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記したとおり。）の
３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類
の製造方法であって、第一段階で、式【化９】のアミノアセトリニトリルまたはその塩を、一般式【化１０】（式中、Ｒ¹ は前記したとおり。）のグリオキサルオキ
シム誘導体とともに塩基の存在下に一般式【化１１】（式中、Ｒ¹ は前記したとおり）のオキシピラジナミン
に変換し、これを第二段階でハロゲン化して、一般式【化１２】（式中、Ｒ¹ およびＸは前記したとおり。）のハロオキ
シピラジナミンを形成し、これを第三段階で塩基の存在
下にアルコールを用いて、またはアルコキシドを用い
て、一般式【化１３】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記したとおり。）の
３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−
２−イルアミンに変換し、これを、第四段階で還元して
一般式Ｉの目的生成物とすることを特徴とする製造方
法。
【請求項９】反応を中間生成物VIを単離することなく
進めることを特徴とする請求項８の製造方法。
【請求項１０】一般式【化１４】（式中、Ｒ¹ およびＭはそれぞれ前記のとおり。）のオ
キシピラジンカルボン酸塩。
【請求項１１】一般式【化１５】（式中、Ｒ¹ およびＸはそれぞれ前記のとおり。）のハ
ロオキシピラジナミン。
【請求項１２】一般式【化１６】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記したとおり。）の
３−アルコキシ−５−アルキル−１−オキシピラジン−
２−イルアミン類。