JPH10279563A - ベンジルオキシ置換された縮合ｎ複素環、それらの製法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

ベンジルオキシ置換された縮合ｎ複素環、それらの製法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

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JPH10279563A
JPH10279563A JP10079423A JP7942398A JPH10279563A JP H10279563 A JPH10279563 A JP H10279563A JP 10079423 A JP10079423 A JP 10079423A JP 7942398 A JP7942398 A JP 7942398A JP H10279563 A JPH10279563 A JP H10279563A
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ホルガー・ハイチユ
Adalbert Dr Wagner
アーダルベルト・ヴアーグナー
Klaus Dr Wirth
クラウス・ヴイルト
Bernward Scholkens
ベルンヴアルト・シエルケンス
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ベンジルオキシ置換された縮合Ｎ複素環、こ
れらの化合物の製法、およびブラジキニン受容体アンタ
ゴニストとしてのこれらの化合物の用途の解明。 【解決手段】 本化合物は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｒ1およびＲ2は特許請求の範囲におい
て記載した意義を有す）で示される。これらの化合物の
製法、並びに肝硬変またはアルツハイマー病を治療およ
び予防するための治療剤としてのこれらの化合物の使用
についての開示も示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ＥＰ−Ａ−６２２ ３６１、ＷＯ ９６−１
３４８５およびＷＯ ９６−４０６３９、並びにより早
い優先権の非公開特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およ
びＰ１９６０９８２７.０は、ベンジルオキシ置換され
た縮合Ｎ複素環およびブラジキニンアンタゴニストとし
てのこれらの化合物の使用を開示している。本発明は、
ブラジキニンＢ2受容体に対する高い親和性および改善
された薬物動態学効果を有する新規なベンジルオキシ置
換された縮合Ｎ複素環に関するものである。
【０００２】本化合物は、式（Ｉ）
【化２２】 およびその生理学的に許容し得る塩によって記載され
る。上記式において、記号は、次の意義を有す。
【０００３】Ｄは、式（II）または（III）
【化２３】 の基であり；Ｘ1は、ＮまたはＣ−Ｒ6であり；Ｘ2は、
ＮまたはＣ−Ｒ7であり；Ｘ3は、ＮまたはＣ−Ｒ8であ
り；Ｂは、式（VIII）
【化２４】 の基であり；Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なって、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；Ｒ3、Ｒ4は、同一
または異なって、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．シアノ、 ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ５．Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ６．Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 （４、５および６で記載された基において、１〜５個の
水素原子はハロゲンによって置換されていてもよい）、 ７．ＯＨ、 ８．テトラゾリル、 ９．ＣＯＮＨＲ9、 10．ＣＯＯＲ9であり；Ｒ5は、 １．ニトロ、 ２．アミノ、 ３．式（IV） −Ｎ（Ｒ9）−Ａ−Ｙ−Ｅ−Ｒ10 （IV） の基、
【０００４】４．式（Ｖ）
【化２５】 の基であり；Ｒ6、Ｒ8、Ｒ′′′は、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ４．（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、 ５．アミノ、 ６．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、 ７．ヒドロキシル、 ８．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ９．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、 10．ＣＯ2Ｒ9であり；Ｒ7、Ｒ′、Ｒ″は、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ9は、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ３．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
ルであり；Ａは、例えばメチオニン、アラニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、ｏ−メチルチロシン、β−（２
−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラ
ニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシ
ン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプ
ロピオン酸またはアミノ酪酸のようなアミノカルボン酸
の２価の基であり；
【０００５】Ｙは、
【化２６】 であり；Ｅは、 １．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ1−Ｃ7）−アルカンジイル、 ３．（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルカンジイル、 ４．−（ＣＨ2)m−Ｔo−（ＣＨ2)n− （ここで１〜４で記載した基は、場合によっては、Ｏ−
Ｒ12、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ
3Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14またはＣＯＮＲ13Ｒ14のような
１個または２個以上の基によって置換されていてもよ
い）であり；Ｔは、 １．Ｏ、 ２．Ｓ、 ３．ＮＲ15であり；ｍ、ｎは、同一または異なって、０
〜６の整数であり；ｏは、整数０または１であり；ｐ
は、１〜３の整数であり；Ｒ10は、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、 ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10)−アリー
ル、 ５．（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール、 〔ここで３、４および５は、場合によっては、例えばハ
ロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルチオ、Ｎ
Ｒ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯ−Ｒ16、ＣＯ2Ｒ9、ＳＯ 3Ｒ12、
ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＯＲ12、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ
6−Ｃ10)−アリール、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ
1−Ｃ5）−アルコキシ（最後の４個の基は、場合によっ
てはハロゲンによって部分的にまたは完全に置換されて
いてもよい）のような１個または２個以上の基によって
置換されていてもよい〕であり;
【０００６】Ｒ11は、 １．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル（ここで水素は、弗素また
は塩素によって、部分的にまたは完全に置換されてい
る）、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ（ここで水素は、弗素ま
たは塩素によって、部分的にまたは完全に置換されてい
る）であり；Ｒ12、Ｒ13は、同一または異なって、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ５．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキ
ル、 ６．（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、 ７．（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−
アルキル、 ８．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ９．Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルであり；Ｒ
14は、 １．水素、 ２．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ３．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−
Ｃ10）−アリールであり；Ｒ15は、 １．水素、 ２．Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；Ｒ16は、 １．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ２．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ３．（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール （これらの基は、場合によっては、例えばハロゲン、Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ1 4、ＣＯ2Ｒ9のような１個または
２個以上の基によって置換されていてもよい）である。
【０００７】但し、Ｄが式（II）の基である式（Ｉ）の
化合物の場合においては、Ｒ3およびＲ4は同時にハロゲ
ン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよび（または）Ｏ−（Ｃ
1−Ｃ3)−アルキル、またはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルキルもしくはＯ−(Ｃ1−Ｃ 3)−アルキルと組み合わさ
れた水素であることはなく；これらの化合物から、 α．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（IV）（式中、Ｒ
10は（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは式（VI）
【化２７】 の基である）の基である式（Ｉ）の化合物（部分的に、
Ｒ10が式（VI）を有する場合は、Ｒ3およびＲ4は同時に
または別個に水素およびハロゲンではないという条件が
適用される）および β．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（Ｖ）の基である
式（Ｉ）の化合物（部分的に、Ｒ3およびＲ4はハロゲン
ではないという条件が適用される）は、除外される。
【０００８】アルキルおよびアルケニルは、直鎖状また
は分枝鎖状であることができる。同じことは、それから
誘導された基、例えばアルコキシにも適用される。アル
ケニルは、モノまたはポリ不飽和基、例えば１,４−ブ
タジエニルおよびブテニルを意味する。シクロアルキル
は、単環式基または二環式基、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロノニルを意
味する。同じことは、シクロアルケニルにも適用され
る。（Ｃ6−Ｃ12）−アリールは、例えばフェニル、ナ
フチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニルであ
る。同じことは、また、それから誘導された基、例えば
アリールアルキルにも適用される。ハロゲン（Ｈａｌ）
は、弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素また
は弗素である。
【０００９】（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールは、１個ま
たは２個以上のＣＨ基がＮにより置換されている、およ
び（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨま
たはＯにより置換されている（５員芳香族環を形成）フ
ェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するもの
として理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合
部位の一方または両方の原子は窒素原子であってもよい
（例えばインドリジニル）。
【００１０】ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラノニ
ル、クマリニル、ピラノニル、フランジオニルである。
【００１１】上述したことは、また、相当する２価の基
にも適用される。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し
得る塩は、Remington's PharmaceuticalSciences (A.R.
Gennard Editor, Mack Publishing Co., Easton PA, 1
7th Edition, 1418頁(1985)）に記載されているような
無機および有機塩を意味するものとして理解されるべき
である。生理学的および化学的安定性並びに溶解性のた
めに、酸性基に対しては、とりわけ、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく；塩
基性基に対しては、とりわけ、塩酸、硫酸、燐酸の塩、
またはカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
【００１２】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、Ｘ1
が、Ｃ−Ｒ6であり；Ｘ2が、Ｃ−Ｒ7であり；Ｘ3が、Ｃ
−Ｒ8であり；Ｒ1、Ｒ2が、同一または異なって、 １．水素、 ２．メチル、エチルであり；Ｒ′、Ｒ′′′、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8が、同一または異なって、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ″が、水素であ
り；Ａが、アミノ酸グリシンまたはアラニンの２価の基
であり；Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅが、 １．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ1−Ｃ7）−アルカンジイル、 ３．−（ＣＨ2)m−Ｔo−（ＣＨ2)n− （ここで１〜３で記載した基は、場合によっては、系Ｏ
Ｒ12、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ
3Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14またはＣＯＮＲ13Ｒ14の基によ
って置換されていてもよい）であり；Ｔが、 １．Ｏ、 ２．ＮＨであり；ｍ、ｎが、同一または異なって、０〜
３の整数であり；ｐが、整数１または２であり；Ｒ
11が、 １．ＣＦ3、 ２．ＯＣＦ3であり；Ｒ12、Ｒ13が、同一または異なっ
て、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ12)−アリール
であり；Ｒ15が、 １．水素、 ２．メチル、エチルであり；そして他の基、変数および
条件が上述した通りである化合物である。
【００１３】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中、
Ｄが、式（II）または（III）の基であり；Ｂが、式（I
X）
【化２８】 の基であり；Ｘ1が、Ｃ−ＣＨ3であり；Ｘ2が、Ｃ−Ｈ
であり；Ｘ3が、Ｃ−Ｈであり；Ｒ′が、メチルであ
り；Ｒ″が、水素であり；Ｒ′′′が、メチルであり；
Ｒ1、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3、Ｒ4が、同一または異な
って、 １．塩素、 ２．シアノ、 ３．メチル、 ４．Ｏ−メチル、 ５．Ｓ−メチル、 ６．ＯＨ、 ７．テトラゾリル、 ８．ＣＯＮＨ2であり；Ｒ5が、 １．ニトロ、 ２．アミノ、 ３．式（Ｘ）
【化２９】 の基、
【００１４】４．式（Ｖ）
【化３０】 の基であり；Ｒ9が、 １．水素、 ２．メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルまたは
−ブチル、 ３．ベンジルであり；Ｅが、 １．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ1−Ｃ7）−アルカンジイル、 ３．−（ＣＨ2)m−Ｔo−（ＣＨ2)n− （ここで１〜３で記載した基は、場合によっては系ＯＲ
12、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ13Ｒ14またはＣＯＮＲ13Ｒ14の基に
よって置換されていてもよい）であり；Ｔが、 １．Ｏ、 ２．ＮＨであり；ｍ、ｎが、同一または異なって、０〜
３の数であり；ｏが、０または１であり；Ｒ10が、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．フェニル、 ４．ベンジル、 ５．（Ｃ4−Ｃ7）−ヘテロアリール、好ましくはフリー
ルまたはピリジル （ここで３、４および５は、場合によっては、系（Ｃ1
−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、Ｃ
Ｆ3、ＯＣＦ3、ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯ−Ｒ16、ＣＯ2
Ｒ9の１個または２個の基によって置換されていてもよ
い）であり；Ｒ11が、 １．ＣＦ3、 ２．ＯＣＦ3であり；Ｒ12、Ｒ13が、同一または異なっ
て、 １．水素、 ２．メチル、エチル、 ３．フェニル、 ４．ベンジルであり；Ｒ14が、 １．水素、 ２．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ3)3、 ３．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニルであり；Ｒ16が、 １．メチル、エチル、 ２．フェニル、 ３．（Ｃ4−Ｃ7）−ヘテロアリール （これらの基は、場合によっては、系ＮＲ13Ｒ14または
ＣＯ2Ｒ9の１個または２個の基によって置換されていて
もよい）である化合物およびその生理学的に許容し得る
塩である。
【００１５】但し、Ｄが式（II）の基である式（Ｉ）の
化合物においては、Ｒ3およびＲ4は同時に塩素、メチル
および（または）Ｏ−メチルであることはなく；これら
の化合物から、 α．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（Ｘ）（式中、Ｒ
10は（Ｃ4−Ｃ7）−ヘテロアリールまたは式（VII）
【化３１】 の基である）の基である式（Ｉ）の化合物（部分的に、
Ｒ10が式（VII）を有する式（Ｉ）の化合物においては
Ｒ3およびＲ4は塩素ではないという条件が適用され
る）；および β．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（Ｖ）の基である
式（Ｉ）の化合物（部分的にＲ3およびＲ4は塩素ではな
いという条件が適用される）は、除外される。式（I）の
特に極めて好ましい化合物は、Ｄが式（II）であり、そ
して他の基、変数および条件が上述した通りである化合
物である。
【００１６】さらに、本発明は、 α．(ａ) ０℃〜６０℃の温度、好ましくは室温で、不
活性溶剤、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で、金属水素
化物、例えば水素化リチウム、水素化カリウムもしくは
水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば
Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ 2ＣＯ3もしくはＣｓ2ＣＯ3の存在下にお
いて、式（XI）
【化３２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＤは上述した通りである）の化
合物を式（XII）
【化３３】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）において上述した通
りである）の化合物と反応させて、式（XIII）
【化３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上述した通りで
ある）の化合物を得；
【００１７】(ｂ) 式（XIII）の化合物を、遷移金属の
ハロゲン化物、好ましくはＳｎＣｌ 2およびＦｅＣｌ3で
還元して、式（XIV）
【化３５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは、上述した通り
である）の化合物を得;
【００１８】(ｃ) 塩基、例えばピリジンの存在下にお
いて、もし適当である場合はＤＭＡＰを添加して、不活
性溶剤、例えばＣＨ2Ｃｌ2またはＮ−メチルピロリドン
中で、式（XIV）の化合物を、Ａの活性化され適当に保
護されたアミノカルボン酸誘導体（＝Ａ−Prot）、好ま
しくはＡのフタロイル保護されたアミノカルボン酸誘導
体の酸クロライドと反応させて、式（XV）
【化３６】 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上述した通
りであり、そしてProtは、T.W. Greene “Protective G
roups in Organic Synthesis", Verlag John Wiley, 2n
d Edition 1991に記載されているようなアミノ保護基
（例えばフタロイル、ベンジルまたはパラメトキシベン
ジル）である〕の化合物を得；
【００１９】(ｄ) 式（XV）の化合物を、不活性溶剤、
好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン中におけ
るアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩またはア
ルコレートの作用後に、次いでＲ9Ｘ（式中、Ｒ9は上述
した通りであり、そしてＸは脱離基、例えばハロゲン、
メシレートまたはトシレートである）で処理して、式
（XVI）
【化３７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、ＤおよびＡは上述
した通りであり、そしてProtは、式（XV）において上述
した通りである）の化合物を得； (ｅ) 保護基Protとしてフタロイル基の場合において
は、２０℃〜沸点の温度でエタノール中でヒドラジン分
解によって、式（XVI）の化合物を、式(XVII)
【化３８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＤは上述した
通りであり、そしてＡ′はアミノカルボン酸の残基であ
る）の化合物に変換し；
【００２０】(ｆ１) ０℃〜還流の温度で無機または有
機塩基の存在下において慣用の有機溶剤、例えばＣＨ2
Ｃｌ2、ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、式（XVI
I）の化合物を、活性化されたカルボン酸およびスルホ
ン酸誘導体Ｒ10−Ｅ−Ｙ−ＯＨ（式中、Ｒ10、Ｅおよび
Ｙは上述した通りである）と反応させて、式（Ｉ）（式
中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ａ、Ｄ、Ｅは上
述した意義を有し、Ｂは式（VIII）の基であり、そして
Ｒ5は式（IV）の基である）の化合物を得、または(ｆ
２) 好ましくは０℃〜室温の温度で、不活性溶剤、例
えばジクロロメタンまたはジメトキシエタン中で、式
（XVII）の化合物をアミンまたはアルコールＲ 10−Ｅ−
ＮＨ2もしくはＲ10−Ｅ−ＯＨと反応させて、式（Ｉ）
（式中、Ｒ1、Ｒ 2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ａ、Ｄ、Ｅ
は上述した意義を有し、Ｂは式（VIII）の基であり、そ
してＲ5は式（IV）の基である）の化合物を得（しかし
ながら、この場合においては、はじめに、式（XVII）の
化合物またはアミンまたはアルコールを二重に活性化さ
れたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホスゲ
ンまたはクロロ炭酸エステル、好ましくはホスゲンおよ
びカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素またはウ
レタン基を形成させる）、または(ｆ３) 好ましくは０
℃〜室温の温度で、不活性溶剤、好ましくはジクロロメ
タンまたはジメトキシエタン中で、式（XVII）の化合物
を適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反
応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ9、Ｒ10、Ａ、Ｄ、Ｅは上述した意義を有し、Ｂは式
（VIII）の基であり、そしてＲ5は式（IV）の基であ
る）の化合物を得；そして (ｇ) 適当である場合は、得られた式（Ｉ）の化合物
を、既知方法によってその生理学的に許容し得る塩に変
換するか、または
【００２１】β．(ａ) ０℃〜６０℃の温度、好ましく
は２０〜３０℃で、不活性溶剤、例えばＤＭＦまたはＤ
ＭＳＯ中で、金属水素化物、例えば水素化リチウム、水
素化カリウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカ
リ金属炭酸塩、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3もしくはＣ
ｓ2ＣＯ3の存在下において、式（XI）
【化３９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＤは上述した通りである）の化
合物を式（XVIII）
【化４０】 （式中、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）において上述した通り
である）の化合物と反応させ； (ｂ) この化合物から得られた式（XIX）
【化４１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは式（Ｉ）におい
て上述した通りである）の化合物を、０℃〜４０℃の温
度で、不活性溶剤、例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳ
Ｏ中で、金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの存在
下において、アルキルまたはアリールハロゲン化物Ｒ9
−Ｈａｌ（式中、Ｒ9は上述したようなアルキルおよび
アリールであり、そしてＨａｌは好ましくはアイオダイ
ドである）と反応させ；
【００２２】(ｃ) 式（XX）
【化４２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＤは式（Ｉ）
において上述した通りである）の得られた化合物を、は
じめに、不活性溶剤、例えばＣＨ2Ｃｌ2中で、２０℃〜
６０℃の温度で４〜２４時間、陽イオン捕捉剤、例えば
アニソールの存在下において、過剰の酸、好ましくはト
リフルオロ酢酸で処理し、そしてそれから、得られた化
合物を、無機または有機塩基、例えばＣｓ2ＣＯ3または
ＮａＨの存在下において、式Ｈａｌ−Ｒ10（式中、Ｒ10
は水素を除いた上述した意義を有す）のハライドと反応
させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
9およびＲ10は上述した意義を有し、Ｂは式（VIII）の
基であり、そしてＲ5は式（Ｖ）の基である）の化合物
を得、そして (ｄ) 場合によっては、このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物を、その生理学的に許容し得る塩に変換
することからなる式（Ｉ）の化合物の製法に関するもの
である。
【００２３】Ｄが式（VI）の基である式（XI）の化合物
を製造する方法は、とりわけ、H. Fiedler, J. Prakt.
Chemie. Vol. 13, 1961, 86 ffから知られている。Ｄが
式（VII）の基である式（XI）の化合物を製造する方法
は、とりわけ、G.Gribble等、 Synthesis 10(1975), 650
-652頁およびJ.M. Schaus等、Synth, Commun. 20(199
0), 3553-3562から知られている。式（XII）または（XV
III）のブロモメチル化合物への変換は、６０℃〜沸点
の温度で、不活性溶剤、好ましくはクロロベンゼンまた
はシクロヘキサン中で、相当するメチル誘導体をＮ−ブ
ロモスクシンイミドまたは１,３−ジブロモ−５,５−ジ
メチルヒダントインと反応させることによって実施され
る。
【００２４】工程α.(ｆ１)において使用される活性化
された酸誘導体は、酸クロライド、酸無水物および活性
エステル、例えばカルボン酸およびスルホン酸クロライ
ド並びにブロマイド、混合無水物、対称無水物、ｐ−ニ
トロフェニルエステルおよびヒドロキシスクシンイミド
エステルである。これらの活性化された誘導体の一つの
選定は、導入されるアシルまたはスルホニル基に依存す
る。遊離カルボン酸の場合においては、反応は、ペプチ
ド化学において使用されている縮合試薬（例えば、Houb
en-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods
of Organic Chemistry〕, Vol. 15/2, Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart, 1974参照)、特にカルボジイミド、例
えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,
Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、またはクロミウム塩、例えばＯ−〔シアノ（エトキ
シカルボニル）メチレンアミノ〕−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴ
Ｕ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＭＢＴＵ）の存在下において実施される。
【００２５】式（XVII）の化合物のメチル誘導体は、室
温でのＣＨ2Ｃｌ2中における相当するスルホクロライド
誘導体とｔ−ブチルアミンとの反応から得られる。アル
コキシまたは相当するＳ−アルキレンによる塩素の置換
は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温での不溶性溶
剤中における相当するアルコレートまたはチオレート、
好ましくはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
との反応によって実施される。
【００２６】シアノ誘導体は、沸点での不活性高沸点溶
剤、例えばＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン中におけ
るシアン化物、好ましくはシアン化銅の作用による、シ
アノによる塩素の置換によって製造される。アミド化合
物は、室温〜沸点の温度でのアルコール溶液中における
アルカリ性のＨ2Ｏ2溶液による処理によって、相当する
ニトリル化合物から得られる。フェノール性化合物は、
０℃〜室温の温度での不活性溶剤中における、ルイス
酸、例えば三臭化硼素による相当するアルコキシ誘導体
の処理から得られる。
【００２７】個々のまたは組み合わされた本発明による
式（Ｉ）の化合物は、ブラジキニン拮抗作用を有してい
る。この作用は、種々なモデル（Handbook of Exp. Pha
rmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, 53-55頁参
照）において、例えば単離されたラットの子宮、モルモ
ットの回腸、モルモットの単離された肺動脈またはウサ
ギの頸静脈に対して試験することができる。ブラジキニ
ン誘発気管支収縮およびカラゲニン誘発足浮腫に対する
式（Ｉ）の化合物の作用は、Br. J. Pharmacol. 102, 7
4-777(1991）に記載されている操作と同様にして測定す
ることができる。
【００２８】慢性線維形成肝疾患および急性肝疾患にお
ける、式（Ｉ）の化合物からβにおいて除外された化合
物を包含する式（Ｉ）の化合物のナトリウム排泄増加お
よび利尿作用は、ラットにおけるＣＣｌ4誘発肝線維症
モデル（Bickel等、 J. Hepatol. (1991), 13(Suppl.
3）S26-33）において測定することができる。単離され
た内皮細胞におけるアルツハイマー蛋白アミロイド（β
／Ａ４）により刺激されたｃ−ＧＭＰ産生に対する、式
（Ｉ）の化合物からβにおいて除外された化合物を包含
する式（Ｉ）の化合物の作用は、次の方法で試験するこ
とができる。
【００２９】試験系：牛の大動脈内皮細胞培養および微
小血管冠動脈内皮細胞培養 方法：内皮細胞培養におけるアルツハイマー蛋白β／Ａ
４の１μmol／リットルの投与により刺激されたｃＧＭ
Ｐの産生に対する式（Ｉ）のブラジキニン受容体アンタ
ゴニストの作用の測定
【００３０】ｃＧＭＰ：環状グアノシンモノ燐酸 内皮細胞がブラジキニンの作用および放出の検出のため
の適当な試験系であるということは、十分に証明されて
いる（G. Wiemer等、 Hypertension 1991; 18:558-56
3）。内皮細胞において、ブラジキニンは、放射免疫検
査によって測定されるｃＧＭＰの産生の増加をもたら
す。ブラジキニンによるｃＧＭＰの形成の増加は、内皮
細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインジケーター
である。
【００３１】結果：１０nM／リットル〜１０μM／リッ
トルの濃度における式（Ｉ）の化合物からβにおいて除
外された化合物を包含する式（Ｉ）の化合物を使用し
た、上述した細胞培養の同時的インキュベーションは、
β／Ａ４蛋白により誘発されるｃＧＭＰの産生の刺激を
阻止する。 評価：実施された実験は、ｃＧＭＰの産生に対するアル
ツハイマー蛋白β／Ａ４の作用は、その細胞受容体に対
するブラジキニンの結合を経て仲介されるということを
示している。
【００３２】ここでは内皮細胞培養は、ブラジキニンに
より仲介されるβ／Ａ４の作用のインジケーターとして
使用される。しかしながら、この場合における内皮細胞
は、ブラジキニン受容体を経た作用に対するインジケー
ター系であるばかりでなく、また、アルツハイマー病に
おけるエフェクター器官である。内皮細胞は、血管の構
成要素であり、そしてこれらの血管を形成する。ニュー
ロン組織のほかに、血管それ自体がアルツハイマー病に
おけるアルツハイマー蛋白アミロイド（β／Ａ４）の沈
着によってはげしく影響される。内皮細胞は、ブラジキ
ニンにより起こる血液−脳関門の浸透性の増加に応答す
る。ブラジキニンβ2受容体に対する式（Ｉ）の化合物
の親和性の測定は、以下の操作によって、モルモットの
回腸の膜調製物に対して実施した（R.B. Innis等、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA; 17(1981) 2630）。
【００３３】１．リガンド：3Ｈ−ブラジキニン（NEN D
u Pontから） ２．緩衝液混合物： （ａ）ＴＥＳ緩衝液 ２５mM ＴＥＳ（SIGMA、Order No.：T-4152） １mM 1,10−フェナントロリン（SIGMA；Order No.：P-
9375） （ｂ）インキュベーション緩衝液： ２５mM ＴＥＳ（SIGMA、Order No.：T-4152） １mM 1,10−フェナントロリン（SIGMA；Order No.：P-
9375） ０.１％の牛アルブミン（SIGMA；Order No.：A-7906） １４０μg／mlのバシトラシン（SIGMA；Order No.：B-0
125） １mM ジチオスレイトール（SIGMA；Order No.：D-063
2） １μM カプトプリル−１−〔(２Ｓ)−３−メルカプト−
２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン 両緩衝液を、５モルＮａＯＨを使用してpH６.８に調節
する。
【００３４】３．膜調製物：モルモット回腸を、注意深
いブラッシングによって腸内容物を大ざっぱに除去し、
そして０.９％強度のＮａＣｌ溶液中で清浄化する。長
さ約２cmの回腸の片を、氷冷ＴＥＳ緩衝液に移し（約１
ｇ／１０ml）、そしてUltraturraxを使用して約３０秒
氷浴中で均質化する。それから、この均質化物を、ガー
ゼの３層を通して濾過し、そして濾液を、５０,０００
ｇ／１０分で遠心分離する。上澄液を捨て、そしてペレ
ットを、同じ容量のＴＥＳ緩衝液中で再均質化し、再び
５０,０００ｇ／１０分で遠心分離する。ペレットを、
インキュベーション緩衝液（約１ｇ／５ml）中で再均質
化し、そして２mlずつ凍結管中で−７０℃で凍結する。
仕上げられた膜懸濁液の蛋白質濃度は、ＬＯＷＲＹによ
って測定し約１５μg／１００μlであらねばならない。
【００３５】４．凍結試験：インキュベーションはすべ
て、２００μlの容量において、マイクロタイタープレ
ート（９６×３００μl）上で室温で６０分実施する。
混合物はすべて、インキュベーション緩衝液中にある。
これを目的として、放射リガンド５０μl、試験すべき
調製物５０μlおよび膜懸濁液１００μlを、連続してマ
イクロタイタープレートの穴にピペット導入する。 （ａ）飽和実験（ホット飽和）：3Ｈ−ブラジキニン溶
液の製造：飽和実験に対して、濃度０.０５、０.１、
０.２、０.４、０.６、０.８、１.０、１.５、２.０、
２.５および３.０nmol／Ｌを使用する。これは、０.０
５〜３.０pmol／mlに相当する。適当な稀釈液の製造後
に、１サンプル当たりそれぞれ５０μlを、はじめに導
入する。非特異的結合：放射性リガンドのそれぞれの濃
度に対して、非特異的結合を測定しなければならない。
これは、ブラジキニン受容体の他のアンタゴニストまた
はアゴニストである標識しないリガンドの高濃度（１−
１００μmol）の添加によって達成することができる。
この試験においては、ＨＯＥ１４０（１０μmol／Ｌ）
を使用する。これを目的として、１.８６２mgを、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１mlに溶解し、インキュ
ベーション緩衝液で稀釈（１：２５）し、そしてこの溶
液５０μlを、ミクロタイタープレート中のサンプルに
加える。反応は、膜懸濁液１００μlの添加により開始
する。
【００３６】（ｂ）競合実験（ＩＣ50）：放射性リガン
ドの一定量（3Ｈ−ブラジキニンの０.２５〜０.３nmol
／Ｌ）および種々な濃度の標識しないアゴニストまたは
アンタゴニストを使用する。１０-5〜１０-10モル／Ｌ
の濃度の試験される調製物または標準の５０μlを、Ｈ3
−ブラジキニン溶液のそれぞれの場合における５０μl
に加え、そして反応を、膜懸濁液１００μlの添加によ
って開始する。この試験において、三重の測定を実施
し、そして３つのサンプルをＨＯＥ１４０ １０μmol／
Ｌと一緒にインキュベートして非特異的結合を測定す
る。競合に対して試験されるべき調製物は、ジメチルス
ルホキシド(ＤＭＳＯ)に、１ミリモル／Ｌの濃度で完全
に溶解し、そしてそれからさらにＤＭＳＯでうすめる。
それからこの溶液を、インキュベーション緩衝液で稀釈
(１：２５)する。インキュベーション後、サンプルを、
予め０.１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で湿潤した
ワットマンＧＦ／Ｂ濾紙ストリップを通してSkatron細
胞ハーベスター中で濾去し、そして１サンプル当たり１
０mlの氷冷ＴＥＳ緩衝液で洗浄する。まだ湿っている濾
紙を、ミニシンチレーション管中に切断（punched ou
t）導入し、そしてこれらをシンチレーター３mlでみた
す。約１２時間の浸漬時間後に、サンプルを簡単に振盪
し、β−カウンターで測定する。
【００３７】（ｃ）スクリーニング 一次スクリーニングにおいては、一般に、試験調製物の
１〜２つの濃度（１０ -5および１０-6モル／Ｌ）のみが
使用される。５０％またはそれ以上の放射リガンドの置
換がもっとも高い濃度で検出できる場合は、完全な分析
（競合実験）を少なくとも８つの濃度を使用して実施す
る。 ４．評価 評価は、ＬＩＧＡＮＤプログラムパッケージ（McPherso
n, Minson & Rodbard.Elsevier-BIOSOFTにより試験）に
より実施される。このプログラムは、ＩＣ50およびKi値
の測定に対して必要な計算を実施する。さらにこのプロ
グラムは、飽和または置換曲線ならびにＳＣＡＴＣＨＡ
ＲＤプロット、ＨＩＬＬプロットまたはＨＯＦＳＴＥＥ
プロットのグラフ的図示を実施する。
【００３８】５．試験結果 上述した操作によって、式(Ｉ)のベンジルオキシ置換さ
れた縮合Ｎ複素環の代表的化合物としての実施例１、
９、１３、２０および２７の化合物に対して次のKi値が
測定された。 さらに、式(Ｉ)の化合物のブラジキニン拮抗作用を測定
するために、モルモットの回腸のブラジキニン誘発収縮
に対する化合物の作用を、次のプロトコールによって測
定することができる。体重約３００ｇのモルモット（Mo
rioth種、♂♀）を、頸部を強打することによって殺し
放血する。回腸を約２０cmの長さに解剖し、タイロード
溶液（Recordsyringe）ですすぎ、そして腸内容物を除
去する。それからそれを長さ１.５cmの部分に分割す
る。これらを、１０mlの容量の器官浴中で固定し、これ
をタイロード溶液でみたし、そして伸長測定ストリップ
（等尺性収縮測定）に連結する。プレロード（preloa
d）は１ｇである。タイロード溶液を、水浴中で３７℃
に加温し、そして圧縮空気で通気する。３０分の間隔の
後に実験を開始する。生物学的０線を記録した後、４×
１０-8モル／Ｌの最終濃度のブラジキニンを器官浴ごと
に加え、そして濃度を記録する。それからタイロード溶
液によるすすぎを３分間実施し、そして２０分の放置の
後に、ブラジキニンを再び加える。最高の収縮を達成す
る（比較対照）。再びすすぎ、放置する。それからブラ
ジキニンアンタゴニストを加える（作用時間１０分）。
それからブラジキニンを再び加え、そして起こった収縮
を、比較対照の収縮と比較する。実験はペンレコーダー
で記録する。
【００３９】タイロード溶液（mM）： ＮａＣｌ １３７ グルコース ５.０５ ＫＣｌ ２.６８ ＮａＨＣＯ3 １１.９ ＮａＨ2ＰＯ4 ０.４７ ＭｇＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ０.４９ ＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ０.６８ 増幅器：ＴＦ６ Ｖ３ Fleck, Mainz ペンレコーダー：Goerz Metrawatt SE 460, BBC ブラジキニン：Bachem
【００４０】このように、例えば実施例６および２０の
化合物は、上記操作により測定された次のＩＣ50値を有
す。 経口的投与形態または粘膜に対する適用においては、活
性化合物を、この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦
形剤、安定剤または不活性稀釈剤と混合し、そして慣用
の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠
剤、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸
濁液、または水性、アルコール性もしくは油性溶液にす
る。使用することのできる不活性担体は、例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコース、フマール酸ステアリルマ
グネシウムまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。
この場合において製造は、乾式および湿式顆粒として実
施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、
例えばヒマワリ油およびタラ肝油のような植物または動
物油である。
【００４１】局所適用のための製剤は、水性もしくは油
性溶液、ローション、エマルジョンまたはゲル、軟膏ま
たは脂肪軟膏、または可能である場合はスプレー形態と
して与えることができ、そしてこの場合粘着は適当であ
るときは、重合体の添加によって改善することができ
る。鼻内投与形態においては化合物を、この目的に対し
て慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性稀釈剤と混
合し、そして慣用の方法によって、適当な投与形態、例
えば水性、アルコール性もしくは油性懸濁液、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。キレート
剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸、ク
エン酸、酒石酸、またはこれらの塩を、水性鼻内製剤に
加えることができる。鼻内溶液の投与は、計量噴霧器に
よって、または粘度増強成分を有する鼻点滴剤として、
または鼻用ゲルまたは鼻用クリームとして実施すること
ができる。記載した式（Ｉ）の化合物およびその薬理学
的に適当な塩は、強力なブラジキニンアンタゴニストで
ある。それ故に、これらの化合物は、ブラジキニンおよ
びブラジキニン類似ペプチドによって仲介される。起こ
されるまたは助長されるすべての病理学的状態を治療お
よび（または）予防するために使用することができる。
これにはとりわけ、アレルギー、炎症、自己免疫疾患、
ショック、苦痛および特に、喘息、咳、気管支炎、鼻
炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、敗血症性ショック、エン
ドトキシンショック、アナフィラキシーショック、播種
性血管内凝固障害、関節炎、リウマチ、変形性関節症、
腰痛、炎症誘発骨吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、片頭
痛、歯痛、背痛、癌関連苦痛、手術後苦痛、外傷（創
傷、火傷など）、皮疹、紅斑、浮腫、湿疹、皮膚炎、帯
状疱疹、疱疹、そう痒症、乾癬、苔癬、炎症性腸疾患、
肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、栄養性アレルギー、潰瘍、
過敏性腸、アンギナ、脳浮腫、低血圧、血栓症、頭部お
よび脊椎外傷、早産、アテローム性動脈硬化症、悪性腹
水、腫瘍転移、腫瘍における脳浮腫、脳に対する熱損
傷、ウイルス疾患、肝硬変およびアルツハイマー病が含
まれる。
【００４２】βにおいて式(Ｉ)の化合物から除外された
式(Ｉ)の化合物は同様に、肝硬変および（または）アル
ツハイマー病の治療および（または）予防に使用するこ
とができる。さらにブラジキニンは、プロスタグランジ
ン、ロイコトリエン、タキキニン、ヒスタミン、トロン
ボキサンのようなメジエーターの放出と関連しているこ
とが知られているので、式(Ｉ)の化合物はまた、これら
のメジエーターによって起こる疾患の治療および（また
は）予防にも有望である。それ故に、本発明はまた、治
療剤としての式(Ｉ)の化合物の使用およびこれらの化合
物を含有する医薬製剤に関するものである。医薬製剤お
よび治療剤は、無機または有機の医薬的に利用できる賦
形剤と一緒に、個々のまたは組み合わされた式(Ｉ)の活
性化合物の有効量を含有する。投与は、経腸的に、非経
口的に、例えば皮下に、筋肉内にまたは静脈内に、舌下
に、上皮に、鼻内に、直腸内に、腟内に、頬内にまたは
吸入によって実施することができる。活性化合物の投与
量は、温血動物の種類、体重、年令および投与方法に依
存する。本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混
合、顆粒化または被覆方法で製造される。吸入による投
与においては、不活性ガス担体を使用した噴霧器または
圧縮ガスパックを使用することができる。
【００４３】静脈内、皮下、上皮または皮内投与におい
ては、活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩
を、必要に応じて、例えば等張化またはpH調節するため
の医薬的に慣用の補助剤、および可溶化剤、乳化剤また
は他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液またはエマルジョ
ンにする。体液中における記載した薬剤の半減期が不十
分である場合は、注射できる徐放性製剤の使用が有用で
ある。使用することのできる医薬形態は、例えば油性結
晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッドまたは移植片であ
る。後者は、組織相容性重合体、特に例えばポリ乳酸−
ポリグリコール酸共重合体を基にした生分解性重合体ま
たはヒトのアルブミンから構成することができる。局所
的におよび吸入によって投与される形態に対する適当な
投与量範囲は、０.０１〜５mg／Ｌを含有する溶液であ
る。全身投与形態の場合においては、０.０１〜１０mg
／kgが適当である。一般に、体重１kg当たり０.１〜１
０００mgの量を投与することができる。
【００４４】略号のリスト ａｂｓ 無水の ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ デソープション化学イオン化 ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル ＥＳＩ 電子スプレーイオン化 ＦＡＢ 高速原子衝撃 Ｍ.Ｐ. 融点 ｓａｔｄ 飽和 ｈ 時間 Ｈａｌ ハロゲン ＭｅＯＨ メタノール ｍｉｎ 分 ＲＴ 室温 ＴＯＴＵ Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチ
レンアミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
−テトラフルオロボレート ｄｅｃ． 分解 本発明は、以下の実施例によって説明される。
【００４５】実施例１ ８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−（Ｎ−エチルアミ
ノカルボニルグリシル−Ｎ−メチル）アミノ−ベンジル
オキシ〕−２−メチルキノリン （ａ）３−クロロ−２−メチル−６−ニトロベンゾニト
リル 無水のＤＭＦ １００ml中の２,６−ジクロロ−３−ニト
ロトルエン１０ｇ（４９ミリモル）およびＣｕＣＮ ４.
８ｇ（５４.０ミリモル）の溶液を、１５０℃で６時間
撹拌した。４時間後に、さらにＣｕＣＮ ２.４ｇ（２
７.０ミリモル）を加えた。溶剤を除去しそして得られ
た残留物を酢酸エチルにとった。沈降した沈澱物を濾過
して取り出し、そして温酢酸エチルで数回抽出した。合
した酢酸エチル溶液を、Ｈ2Ｏ、稀アンモニア溶液およ
び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
そして濃縮乾固した。得られた黄色の結晶性残留物を、
溶離剤として１：１０のＥＡ／ｎ−ヘプタンを使用して
ＳｉＯ2上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、黄色の結晶の形態で標記化合物５.８ｇを得た。 融点：９３〜９６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.３
９ ＭＳ（ＤＣＩ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）
【００４６】（ｂ）６−クロロ−２−シアノ−３−ニト
ロベンジルブロマイド クロロベンゼン１００ml中の実施例１（ａ）からの化合
物５.０ｇ（２５.４ミリモル）および１,３−ジブロモ
−５,５−ジメチルヒダントイン８.０ｇ（２８.０ミリ
モル）の懸濁液を、過酸化ベンゾイル３００mgの添加
後、１１０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を、高真空
中で濃縮乾固し、そして結晶性の褐色の残留物を、ＣＨ
2Ｃｌ2にとった。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、Ｈ2Ｏ、５％強度
のＮａ2ＳＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、１０％強度のＮａＨＣＯ3溶
液、そして最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。乾燥、
濃縮、および残留物をＳｉＯ2（１：４のＥＡ／ｎ−ヘ
プタン）上のカラムクロマトグラフィーで精製すること
によって、ベージュ色の結晶として標記化合物３.５ｇ
を得た。 融点：８９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
８ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７５／２７７（Ｍ＋Ｈ）
【００４７】（ｃ）８−（６−クロロ−２−シアノ−３
−ニトロベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 無水のＤＭＦ １５ml中の８−ヒドロキシキナルジン１.
４ｇ（９.０ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3 ２.９３ｇ
（９.０ミリモル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下ＲＴ
で３０分間撹拌した。無水のＤＭＦ １５ml中の実施例
１（ｂ）からの化合物２.５ｇ（９.０ミリモル）の溶液
を滴加した。得られた黄色の懸濁液を、ＲＴで３時間撹
拌した。反応溶液を、高真空中で濃縮乾固し、残留物を
ＣＨ2Ｃｌ2にとり、そして順次Ｈ2Ｏ、１０％ＮａＨＣ
Ｏ3、５％ＮａＨＳＯ4および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
た。ＭｇＳＯ4上の乾燥、濃縮、およびＥＡからの再結
晶によって、黄色の結晶の形態で標記化合物２.４ｇを
得た。 融点：２１２〜２１５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
１ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）
【００４８】（ｄ）８−（３−アミノ−６−クロロ−２
−シアノベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 実施例１（ｃ）からの化合物２.０ｇ（５.５ミリモル）
を、ＥＡ ６０mlに溶解し、そしてＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏ
６.２ｇ（２７.５ミリモル）で処理した。得られた懸濁
液を、還流下で４０分間撹拌した。それを濃縮乾固し、
残留物をＨ2Ｏにとり、そしてpHを２Ｎ ＮａＯＨの添加
によって９に調節した。沈降した沈澱物を、吸引濾過で
取り出し、そして温ＣＨ2Ｃｌ2と一緒に撹拌することに
より、数回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液の濃縮によって、
淡褐色の固体の形態で標記化合物１.４ｇを得た。 融点：２４８〜２５１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１３ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）
【００４９】（ｅ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３
−（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジルオキシ〕
−２−メチルキノリン ＣＨ2Ｃｌ2 １００ml中の実施例１（ｄ）からの化合物
１.４ｇ（４.４ミリモル）、ＤＭＡＰ ５４０.０mg
（４.４ミリモル）、ピリジン３５５μl（４.４ミリモ
ル）およびフタルイミドアセチルクロライド２.２ｇ
（６.６ミリモル）の溶液を、還流下で４５分間撹拌し
た。反応溶液を、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、そして濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン
からの再結晶により精製した。標記化合物１.２ｇが得
られた。 融点：２０９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.７２ ＭＳ（ＤＣＩ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
【００５０】（ｆ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３
−（Ｎ−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベン
ジルオキシ〕−２−メチルキノリン 実施例１（ｅ）からの化合物１.２ｇ（２.３ミリモル）
を、０℃に冷却した無水のＤＭＦ １５ml中のＮａＨ
（油中の５０％強度の懸濁液）１１３.０mg（２.３ミリ
モル）の懸濁液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌
した。それから、沃化メチル１６３μl（２.６ミリモ
ル）を滴加し、そして反応溶液を５０℃で４時間撹拌し
た。それを冷却し、そして反応をＨ2Ｏ ３０mlの添加に
より終了した。ＣＨ2Ｃｌ2 ２００mlを加え、そして混
合物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして
濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として２０：１のＣＨ
2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用してＳｉＯ2上でカラムクロマ
トグラフィー処理して、無定形の固体として標記化合物
１.０ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）
【００５１】（ｇ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３
−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（３：１）２０ml中の実施例１
（ｆ）からの化合物８５０.０mg（１.６ミリモル）およ
びヒドラジン一水和物１６０μl（３.２ミリモル）の溶
液を、還流下で２時間撹拌した。それから反応溶液を水
に懸濁し、pHを２Ｎ ＮａＯＨの添加によって１２に調
節し、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2を使用して３回抽出し
た。合したＣＨ2Ｃｌ2抽出液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濃縮し、そして残った残留物を、ＳｉＯ2（１０：
１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。無定形の固
体として標記化合物３６０.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.２３ ＭＳ（ＤＣＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
【００５２】（ｈ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３
−（Ｎ−エチルアミノカルボニルグリシル−Ｎ−メチ
ル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 実施例１（ｇ）からの化合物１３０.０mg（０.３ミリモ
ル）およびイソシアン酸エチル５２μl（０.６ミリモ
ル）の溶液を、還流下で４５分撹拌した。それを濃縮乾
固し、残留物をＥＡと一緒に撹拌することによって洗浄
し、そして標記化合物を、白色の無定形の固体として濾
過して取り出した。高真空中で乾燥して、標記化合物６
６.０mgの収量を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.３２ ＭＳ（ＤＣＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）
【００５３】実施例２ ８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（４−トラ
ンス−トリフルオロメチルシンナモイルグリシル）−Ｎ
−メチル〕アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリ
ン （ａ）トランス−４−トリフルオロメチルシンナモイル
クロライド トランス−４−トリフルオロメチル桂皮酸２００.０mg
（０.９２ミリモル）を、塩化チオニル２００μlで処理
した。ＤＭＦ ２滴の添加後、得られた反応溶液を７５
℃で３時間撹拌した。それからそれを濃縮乾固し、そし
て残留物を２回トルエンにとり、再び濃縮乾固した。高
真空中で乾燥して、僅かに黄色の無定形の粉末として標
記化合物２３７.０mgを得た。
【００５４】（ｂ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３
−〔Ｎ−（４−トランス−トリフルオロメチルシンナモ
イルグリシル）−Ｎ−メチル〕アミノベンジルオキシ〕
−２−メチルキノリン ＣＨ2Ｃｌ2 ４ml中の実施例１（ｇ）からの化合物１０
０.０mg（０.２５３ミリモル）、実施例２（ａ）からの
化合物１１９.０mg（０.５０６ミリモル）およびトリエ
チルアミン３５μl（０.２５３ミリモル）の溶液を、還
流下で１時間撹拌した。反応溶液を水および飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮し
た。得られた油状残留物を、ＳｉＯ2（４０：１のＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。無定形の粉末として、標記化合物１０２
mgを単離した。 Ｒf（ＳｉＯ2、２０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.３２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５９３（Ｍ＋Ｈ)+
【００５５】実施例３ ８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（３−メト
キシシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチル〕アミノ−ベ
ンジルオキシ〕−２−メチルキノリン （ａ）トランス−３−メトキシシンナモイルクロライド 標記化合物は、実施例２（ａ）に記載した方法によって
製造した。３−メトキシ桂皮酸１００.０mg（０.５６２
ミリモル）から、無定形の固体として標記化合物１２
０.０mgを得た。 （ｂ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（３
−メトキシシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチル〕アミ
ノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法による実
施例１（ｇ）からの化合物および実施例３（ａ）からの
化合物の反応によって製造した。実施例１（ｇ）からの
化合物１００.０mg（０.２５３ミリモル）から、淡黄色
の固体として標記化合物７７.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.２０ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５４（Ｍ＋Ｈ)+
【００５６】実施例４ ８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（４−メト
キシカルボニルブタノイルグリシル）−Ｎ−メチル〕ア
ミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン グルタル酸モノメチル５７μl（０.４５６ミリモル）、
(Ｅ)−シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル６５.０mg
（０.４５６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルア
ミン１５５μl（０.９１２ミリモル）およびＴＯＴＵ
１５０.０mg（０.４５６ミリモル）を、無水のＤＭＦ
８ml中の実施例１（ｇ）からの化合物１８０.０mg（０.
４５６ミリモル）の溶液に加えた。混合物をアルゴン下
ＲＴで６時間撹拌した。反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2でうす
め、そしてそれから１０％強度のＫＨＳＯ4溶液および
飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上の乾
燥、濃縮、および溶離剤として４０：１のＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨを使用したＳｉＯ2上のカラムクロマトグラフ
ィーによる残留物の精製によって、僅かに黄色がかった
無定形の固体として標記化合物１５６mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.２８ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２３（Ｍ＋Ｈ)+
【００５７】実施例５ ８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（４−カル
ボキシブタノイルグリシル）−Ｎ−メチル〕アミノ−ベ
ンジルオキシ〕−２−メチルキノリン メタノール３ml中の実施例４からの化合物９９.０mg
（０.１８９ミリモル）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液３
８７μl（０.３７８ミリモル）で処理し、そしてＲＴで
１４時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残留物を少
量のＨ2Ｏにとり、溶液のpHを２Ｎ ＨＣｌの添加によっ
て５に調節し、そして沈降した沈澱物を吸引濾過で取り
出した。ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１）上
のカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の
無定形の固体として標記化合物４５mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.１１ ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）、５２３（Ｍ＋Ｎａ
＋Ｈ)+
【００５８】実施例６ ８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（４−アミ
ノブチルアミノカルボニルグリシル）−Ｎ−メチル〕ア
ミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリンビストリフ
ルオロ酢酸塩 （ａ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３−〔Ｎ−（４
−第３ブチルオキシカルボニル）アミノブチルアミノカ
ルボニルグリシル−Ｎ−メチル〕アミノベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン Ｎ−ＢＯＣ−１,４−ジアミノブタン７７.５μl（０.４
０５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で無水のＤＭＦ
２mlに溶解し、そして溶液をＮ−エチルジイソプロピル
アミン６８.９μl（０.４０５ミリモル）およびＮ,Ｎ−
カルボニルジイミダゾール６６.０mg（０.４０５モル）
で処理し、ＲＴで３時間撹拌した。それから実施例１
（ｇ）からの化合物１６０mg（０.４０５ミリモル）を
加え、そして反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。そ
れをＥＡでうすめ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液および１０％強
度のＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
そして濃縮した。高真空中で乾燥して、無定形のベージ
ュ色の固体として標記化合物８６mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.３３ ＭＳ（ＦＡＢ）：６０９（Ｍ＋Ｈ)+
【００５９】（ｂ）８−〔６−クロロ−２−シアノ−３
−〔Ｎ−（４−アミノブチルアミノカルボニル）グリシ
ル−Ｎ−メチル〕−アミノベンジルオキシ〕−２−メチ
ルキノリンビストリフルオロ酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2 ４ml中の実施例６（ａ）からの化合物８０.
０mg（０.１３１モル）の溶液を、トリフルオロ酢酸３
３０μlで処理し、ＲＴで２時間撹拌し、それから濃縮
乾固し、そして残留物を２回トルエンにとり、再び濃縮
乾固した。結晶性の残留物をｎ−ヘプタンとともにすり
つぶし、吸引濾過で取り出し、そして高真空中で乾燥し
た。無定形のベージュ色のフォーム状物質として標記化
合物７.８mgを得た。 Ｒf（１０：１：０.１のＳｉＯ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｏ
Ｈ）＝０.０５ ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ)+
【００６０】実施例７ 〔３−クロロ−６−〔（３−エチルウレイド）アセチ
ル）メチルアミノ〕−２−（２−メチルキノリン−８−
イルオキシメチル〕ベンズアミド エタノール２ml中の実施例１（ｈ）からの化合物１７
０.０mg（０.３６５ミリモル）の溶液を、３Ｎ Ｎａ2Ｃ
Ｏ3溶液７７０μlおよび３０％強度のＨ2Ｏ2溶液２３０
μlで処理した。得られた反応溶液を、ＲＴで１７時間
撹拌した。それを濃縮し、そして残留物をＨ2Ｏにと
り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合した抽出液をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、濃縮し、そして残留物をＳｉＯ2（１５：
１のＣＨ2Ｃｌ 2／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーに
よって精製した。無定形の白色の固体として標記化合物
８７mgを単離した。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.３４ ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ)+
【００６１】実施例８ 〔３−クロロ−２−（２−メチルキノリン−８−イルオ
キシメチル）−６−（Ｎ−メチル−〔〔３−（トランス
−４−トリフルオロメチルフェニル）アクリロイルアミ
ノ〕−Ｎ−アセチル〕アミノ）ベンズアミド 標記化合物は、実施例７に記載した方法によって、実施
例２の化合物８０.０mg（０.１３４ミリモル）から製造
した。この場合においては白色の結晶性の固体として標
記化合物４４.０mgを単離した。 融点：１２４℃（分解） Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.４４ ＭＳ（ＦＡＢ）：６１１（Ｍ＋Ｈ)+
【００６２】実施例９ Ｎ−〔２−シアノ−４−メトキシ−３−（２−メチルキ
ノリン−８−イルオキシメチル）フェニル〕−２−（３
−エチルウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド（ａ）３
−メトキシ−２−メチル−６−ニトロベンゾニトリル ナトリウム４２６ｇ（２０.１４モル）を、ＲＴで無水
のメタノール１５mlに溶解した。この溶液を２時間の間
に、５５℃に加温した無水のメタノール４５ml中の実施
例１（ａ）からの化合物３.６ｇ（１８.３１ミリモル）
の溶液に滴加した。５５℃で１時間撹拌した後に、反応
溶液を濃縮し、残留物をＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2にとり、そ
して有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物をＳ
ｉＯ2（１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、白色の結晶性固体と
して標記化合物２.６ｇを得た。 融点：１２８〜１３０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４
０ ＭＳ（ＤＣＩ）：１９３（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）２−シアノ−６−メトキシ−３−ニトロベンジル
ブロマイド 標記化合物は、実施例１（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例９（ａ）の化合物７.６ｇから製造した。収
量は、実施例９（ａ）から、標記化合物６.０ｇ（３１.
２４ミリモル）であった。 融点：１３７〜１３８℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
９ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ)+
【００６３】（ｃ）８−（２−シアノ−６−メトキシ−
３−ニトロベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｃ）に記載した方法によっ
て、実施例９（ｂ）の化合物および８−ヒドロキシキナ
ルジンから製造した。この場合においては、実施例９
（ｂ）からの化合物６.６ｇ（２４.３ミリモル）から、
白色の結晶性固体として標記化合物７.３５ｇを得た。 融点：２２７〜２３０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
０ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５０（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−（３−アミノ−２−シアノ−６−メトキシベ
ンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｄ）に記載した方法によっ
て、実施例９（ｃ）の化合物から製造した。実施例９
（ｃ）からの化合物６.１５ｇ（１７.５８ミリモル）か
ら、標記化合物３.６ｇを得た。 融点：１８８〜１９１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、４：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
０ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２０（Ｍ＋Ｈ)+
【００６４】（ｅ）８−〔２−シアノ−６−メトキシ−
３−（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例９（ｄ）からの化合物とフタルイミドアセチ
ルクロライドとの反応から得られた。実施例９（ｄ）か
らの化合物２.６ｇ（８.１４ミリモル）から、標記化合
物３.０６ｇを得た。 融点：１０２〜１０５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2 ４：１９）＝０.３４ ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２−シアノ−６−メトキシ−３−（Ｎ−フ
タロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノ−ベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例９（ｅ）からの化合物から製造した。実施例
９（ｅ）からの化合物２.４ｇ（９.６０ミリモル）か
ら、無定形の粉末として所望の化合物２.２ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、４：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ）＝０.１０ ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ)+
【００６５】（ｇ）８−〔２−シアノ−６−メトキシ−
３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｇ）に記載した方法と同様に
して、実施例９（ｆ）の化合物から製造した。実施例９
（ｆ）からの化合物６３０.０mg（１.２１ミリモル）か
ら、標記化合物３６８.０mgを得た。 融点：２１８〜２２０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１２ ＭＳ（ＤＣＩ）：３９１ （ｈ）８−〔２−シアノ−６−メトキシ−３−（Ｎ−エ
チルアミノカルボニルグリシル−Ｎ−メチル）−アミノ
ベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 実施例１（ｈ）に記載した方法によって、実施例９
（ｇ）からの化合物８０.０mg（０.２０ミリモル）をイ
ソシアン酸エチルと反応させた。標記化合物７０.０mg
を単離した。 融点：１０９〜１１１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １８：２）＝０.
１５ ＭＳ（ＦＡＢ）：４６２（Ｍ＋Ｈ)+
【００６６】実施例１０ ８−〔３−(Ｎ−(４−トランス−トリフルオロメチルシ
ンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−
ジメチルベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン （ａ）２,６−ジメチル−３−ニトロ安息香酸 ２,６−ジメチル安息香酸１３.５ｇ（９０.０ミリモ
ル）を、０℃に冷却した濃硫酸２５mlおよび６５％強度
のＨＮＯ3 ２５mlの溶液に少量ずつ導入した。０℃で１
時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注加し、そして沈
降した沈澱物を吸引濾過して取り出しそして乾燥する。
標記化合物１５.５ｇを得た。 融点：１０９℃ ＭＳ（ＤＣＩ）：１９６（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）２,６−ジメチル−３−ニトロベンジルアルコー
ル ＣＨ2Ｃｌ2 ３０ml中のベンジルトリエチルアンモニウ
ム硼水素化物４.２ｇ（２０.４ミリモル）を、０℃でト
リメチルクロロシラン２.６ml（２０.４ミリモル）で処
理した。０℃で１５分間撹拌した後に、ＣＨ2Ｃｌ2 １
０ml中の実施例１０（ａ）からの化合物２.０ｇ（１０.
２ミリモル）の溶液を、この反応溶液に滴加した。２時
間撹拌した後に、反応溶液を５％強度のＮａＨＣＯ3溶
液に注加し、そしてそれから、ＥＡで３回抽出した。合
した有機相を５％強度のＮａＨＣＯ3溶液、水および飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そし
て濃縮した。高真空乾燥によって標記化合物７００.０m
gを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３１ ＭＳ（ＤＣＩ）：１８２（Ｍ＋Ｈ)+
【００６７】（ｃ）２,６−ジメチル−３−ニトロベン
ジルトリフルオロメタンスルホネート 実施例１０（ｂ）からの化合物３４０.０mg（１.８０ミ
リモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミ
ン２００.０mg（１.８０ミリモル）および塩化メタンス
ルホニル２３０.０mg（１８ミリモル）で処理した。３
０分間撹拌した後に、反応混合物を水に注加し、そして
ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。合したＣＨ 2Ｃｌ2抽出液
を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そして残留物を高真
空中で乾燥した。標記化合物４５０.０mgを単離した。 ＭＳ（ＤＣＩ）：２６０（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−（２,６−ジメチル−３−ニトロベンジルオ
キシ）−２−メチルキノリン 無水のＤＭＦ ２ml中の８−ヒドロキシ−２−メチルキ
ノリン２７０.０mg（１.７０ミリモル）、実施例１０
（ｃ）からの化合物４５０.０mg（１.７０ミリモル）お
よびＣｓ2ＣＯ3 ５７０.０mg（１.７０ミリモル）の溶
液を、ＲＴで一夜にわたって撹拌した。反応溶液をメチ
ル第三ブチルエーテルで処理し、２Ｎ ＮａＯＨで２回
洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。濃縮および高
真空乾燥によって、標記化合物５１０.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４
８ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２３（Ｍ＋Ｈ)+
【００６８】（ｅ）８−（３−アミノ−２,６−ジメチ
ルベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｄ）に記載した方法によっ
て、実施例１０（ｄ）の化合物から製造した。実施例１
０（ｄ）からの化合物５００.０mg（１.５ミリモル）か
ら、標記化合物４５０.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２１ ＭＳ（ＤＣＩ）：２９３（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２,６−ジメチル−３−（Ｎ−フタロイル
グリシル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリ
ン 標記化合物は、実施例１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例１０（ｅ）からの化合物から製造した。実施
例１０（ｅ）からの化合物４４０.０mg（１.４ミリモ
ル）から、標記化合物６３０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４２ ＭＳ（ＤＣＩ）：４８０（Ｍ＋Ｈ)+
【００６９】（ｇ）８−〔２,６−ジメチル−３−（Ｎ
−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオ
キシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例１０（ｆ）の化合物から製造した。実施例１
０（ｆ）からの化合物６１０.０mg（１.２７ミリモル）
から、僅かに黄色がかった油状物として標記化合物４８
０.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
９ ＭＳ（ＤＣＩ）：４９４（Ｍ＋Ｈ)+ （ｈ）８−〔２,６−ジメチル−３−（Ｎ−グリシル−
Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノ
リン 標記化合物は、実施例１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例１０（ｇ）の化合物から製造した。実施例１
０（ｇ）からの化合物４７０.０mg（０.９６ミリモル）
から、僅かに黄色がかった油状物として標記化合物１８
０.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１４ ＭＳ（ＤＣＩ）：３６４（Ｍ＋Ｈ)+
【００７０】（ｉ）８−〔３−（Ｎ−（トランス−４−
トリフルオロメチルシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２,６−ジメチルベンジルオキシ〕−２−
メチルキノリン 無水のＤＭＦ ４ml中の実施例１０（ｈ）からの化合物
１７５.０mg（０.４８ミリモル）、４−トランス−トリ
フルオロメチル桂皮酸１０７mg（０.４９ミリモル）、
ＤＣＣ １０２.０mg（０.４９ミリモル）およびＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１００.０mg（０.４９ミリ
モル）の溶液を、アルゴン雰囲気下ＲＴで一夜にわたっ
て撹拌した。得られた反応混合物を、ＥＡでうすめ、飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液および１０％強度のＮａＨＳＯ4溶液
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶剤を真空
中で除去し、そして残留物をＳｉＯ2（ＥＡ）上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、無定形の固体
として標記化合物５０mgを単離した。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４０ ＭＳ（ＦＡＢ）：５６２（Ｍ＋Ｈ)+
【００７１】実施例１１ ８−〔６−クロロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−ト
ランス−トリフルオロメチルシンナモイルグリシル）−
Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ〕−２−メチルキノ
リン （ａ）２−クロロ−６−メトキシ−および６−クロロ−
２−メトキシ−３−ニトロトルエン メタノール５.８ml（０.１４５モル）を、０℃でＤＭＦ
２００ml中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％強度
懸濁液）５.８ｇ（０.１４５モル）の懸濁液に加えた。
この温度で３０分間撹拌した後に、２,６−ジクロロ−
３−ニトロベンゼン３０ｇ（０.１４５モル）を少量ず
つ加えた。温度は〜２０℃に上昇する。それから混合物
を冷却することなしに１.５時間撹拌し、そして氷〜３
００ｇの添加後、酢酸エチルで３回（３×８００ml）抽
出した。抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空中
で濃縮した。溶離剤としてＥＡ／ｎ−ヘプタンを使用し
たＳｉＯ2上のカラムクロマトグラフィーによって、油
状物として２種の標記化合物を得た。 （α）２−メトキシ−６−クロロ−３−ニトロベンゼン 収量：８.０ｇ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４ ＭＳ（ＤＣＩ）：２０２（Ｍ＋Ｈ) （β）２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロベンゼン 収量：２.６ｇ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
５ ＭＳ（ＤＣＩ）：２０２（Ｍ＋Ｈ)
【００７２】（ｂ）２−メトキシ−６−クロロ−３−ニ
トロベンジルブロマイド １,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン５.８
ｇ（２０.０ミリモル）およびアゾビスイソブチロニト
リル０.５ｇの混合物を、１１０℃で、クロロベンゼン
５０ml中の実施例１１(ａ)(α)からの２−メトキシ−６
−クロロ−３−ニトロトルエン８.０ｇ（４０.０ミリモ
ル）の溶液に少量ずつ加えた。１時間後に、１,３−ジ
ブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン３.０ｇ（１０ミ
リモル）およびアゾビスイソブチロニトリル０.２ｇの
混合物を再び加えた。さらに１.５時間後に、混合物を
冷却し、そして酢酸エチル５００mlを反応溶液に加え
た。得られた混合物をそれぞれ飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液、Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液およびＮａＣｌ溶液で１回ずつ洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。無定形の粉末の
形態の標記化合物１０.２ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：４のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４
５ ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋Ｈ)
【００７３】（ｃ）８−（２−メトキシ−３−ニトロ−
６−クロロベンジルオキシ）−２−メチルキノリン Ｃｓ2ＣＯ3 １０.８ｇ（３３.９ミリモル）を、ＲＴで
ＤＭＦ ６５ml中の８−ヒドロキシ−２−メチルキノリ
ン５.０ｇ（３３.９ミリモル）の溶液に加えた。３０分
間撹拌した後、実施例１１（ｂ）からの化合物９.５ｇ
（３４.０ミリモル）を反応溶液に加えた。ＲＴで１８
時間撹拌した後、混合物を水で処理し、そして得られた
沈澱物を吸引濾過で取り出し、ＥＡ ５０mlで洗浄し
た。高真空中で乾燥して、無定形の粉末として標記化合
物１０.４ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４
０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋Ｈ) （ｄ）８−（２−メトキシ−３−アミノ−６−クロロベ
ンジルオキシ）−２−メチルキノリン ＥＡ ６０ml中の実施例１１（ｃ）からの化合物４.９ｇ
（１３.７ミリモル）を、ＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏ １５.０
ｇ（６６.６ミリモル）で処理し、そして得られた懸濁
液を７０℃で１時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、それ
を真空中で濃縮し、そしてそれから得られた残留物を、
２０％強度のＮａＯＨ溶液１００mlで処理した。ＣＨ2
Ｃｌ2で数回抽出し、合した有機相をＣａＣｌ2上で乾燥
し、そして濃縮して、標記化合物４.２ｇを得た。 Ｒf（１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１５ ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ＋Ｈ)
【００７４】（ｅ）８−（２−メトキシ−３−フタロイ
ルグリシルアミノ−６−クロロベンジルオキシ）−２−
メチルキノリン Ｎ−メチルピロリドン３０mlおよびピリジン１０ml中の
実施例１１（ｄ）からの化合物３.３ｇ（１０ミリモ
ル）およびＤＭＡＰ １.２ｇ（１０ミリモル）を、フタ
ロイルグリシルクロライド３.４ｇ（１５.０ミリモル）
で処理した。混合物を５０℃に１.５時間加熱し、それ
から０℃に冷却しそしてその後Ｈ2Ｏ ３０mlを加えた。
沈降した沈澱物を吸引濾過で取り出し、そしてＥＡ １
００mlで洗浄した。無定形の粉末として標記化合物４.
３ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋Ｈ) （ｆ）８−〔２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
タロイルグリシル）アミノ−６−クロロベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン 水素化ナトリウム（６０％強度懸濁液）３１３.０mg
（８ミリモル）を、０℃でＤＭＦ ４０ml中の実施例１
１（ｅ）からの化合物３.７ｇ（７.１ミリモル）の溶液
に加えた。３０分後に、沃化メチル０.５ml（８.０ミリ
モル）を注入した。次に、混合物をＲＴで１時間撹拌
し、それから０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ ７５mlを加え
た。沈降した沈澱物を吸引濾過で取り出し、そして冷メ
タノール３０mlで洗浄した。標記化合物３.３ｇを単離
した。 Ｒf（１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１２ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋Ｈ)+
【００７５】（ｇ）８−〔２−メトキシ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−グリシル）アミノ−６−クロロベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン エタノール６０ml中の実施例１１（ｆ）からの化合物
１.４ｇ（２.８ミリモル）およびヒドラジン水和物０.
５４ml（１１.２ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２時間
撹拌した。それを濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2 ４０mlを加え、
混合物を濾過し、そして固体残留物をＣＨ2Ｃｌ2 ４０m
lで抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を濃縮して淡黄色のフォ
ーム状物質として標記化合物０.９ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ＣＨ3ＯＨ）＝０.２０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋Ｈ) （ｈ）８−〔６−クロロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−４
−トランス−トリフルオロメチルシンナモイルグリシ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ〕−２−メチ
ルキノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例１１（ｇ）からの化合物と実施例２（ａ）か
らの化合物との反応によって製造した。実施例１１
（ｇ）からの化合物２５０.０mgから、無定形の固体と
して所望の化合物１４０.０mg（０.６２ミリモル）を得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.４０ ＭＳ（ＤＣＩ）：５９８（Ｍ＋Ｈ)+
【００７６】実施例１２ ８−〔６−クロロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（３−
（２−フリル）アクリルグリシル）−Ｎ−メチル）アミ
ノ−ベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例４に記載した方法による実施例１
１（ｇ）からの化合物とβ−フリルアクリル酸との反応
から得られた。実施例１１（ｇ）からの化合物２００mg
（０.５ミリモル）から、標記化合物３９mgを製造し
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２０ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２０（Ｍ＋Ｈ)+
【００７７】実施例１３ ８−〔６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（トラ
ンス−４−メチルシンナモノイルグリシル−Ｎ−メチ
ル)アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン （ａ）８−〔６−クロロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−
（トランス−４−メチルシンナモノイルグリシル−Ｎ−
メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１０（ｉ）に記載した方法による
実施例１１（ｇ）からの化合物とＺ−４−メチル桂皮酸
との反応によって製造した。実施例１１（ｇ）からの化
合物３３０mg（０.８３ミリモル）から、標記化合物２
００mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２２ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）８−〔６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
（トランス−４−メチルシンナモノイルグリシル−Ｎ−
メチル）−アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリ
ン 無水のＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中の実施例１３（ａ）からの
化合物２００mg（０.３７ミリモル）および１Ｍ三臭化
硼素溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中）１.５mlの溶液を、アルゴン
下ＲＴで７２時間撹拌した。その後反応溶液をエタノー
ル２０mlで処理し、そしてそれから濃縮乾固した。得ら
れた残留物をＨ2Ｏで処理し、そして水溶液をＥＡで数
回抽出した。合したＥＡ抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮する。残留物
をＳｉＯ2（ＥＡ）上のクロマトグラフィーによって精
製して、無定形の物質として標記化合物５０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３７ ＭＳ（ＦＡＢ）：５３０（Ｍ＋Ｈ)+
【００７８】実施例１４ ８−〔２−クロロ−６−メトキシ−３−（Ｎ−（４−ト
ランス−トリフルオロメチルシンナモノイルグリシル−
Ｎ−メチル）アミノ）ベンジルオキシ〕−２−メチルキ
ノリン （ａ）２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロベンジル
ブロマイド 標記化合物は、実施例１１（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例１１(ａ)(β)からの化合物から製造した。実
施例１１(ａ)(β)からの化合物２.２ｇ（１０.９ミリモ
ル）から無定形の物質として標記化合物２.８ｇを得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：４のＥＡ／ヘプタン）＝０.２６ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８０（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）８−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロベ
ンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｃ）に記載した方法によっ
て、実施例１４(ａ)からの化合物から製造した。実施例
１４(ａ)からの化合物２.７ｇ（９.６ミリモル）から、
ベージュ色の無定形の物質として標記化合物２.１ｇを
得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.３８ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５９（Ｍ＋Ｈ)+
【００７９】（ｃ）８−（２−クロロ−６−メトキシ−
３−アミノベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｄ）に記載した方法によっ
て、実施例１４(ｂ)の化合物から製造した。実施例１４
(ｂ)からの化合物１.６ｇ（４.５ミリモル）から無定形
の黄色の固体として標記化合物０.９０ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
３ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−〔２−クロロ−６−メトキシ−３−（Ｎ−フ
タロイルグリシル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチ
ルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例１４(ｃ)の化合物から製造した。実施例１４
(ｃ)からの化合物０.８８ｇ（２.６８ミリモル）から標
記化合物０.８１ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１０ ＭＳ（ＤＣＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ)
【００８０】（ｅ）８−〔２−クロロ−６−メトキシ−
３−（Ｎ−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベ
ンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例１４(ｄ)の化合物から製造した。実施例１４
(ｄ)からの化合物０.８ｇ（１.６ミリモル）から標記化
合物０.４６ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
７ ＭＳ（ＤＣＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２−クロロ−６−メトキシ−３−（Ｎ−グ
リシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メ
チルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例１４(ｅ)の化合物から製造した。実施例１４
(ｅ)からの化合物０.４５ｇ（０.８５ミリモル）から黄
色の油状物の形態で標記化合物２２０mgを単離した。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.０５ ＭＳ（ＤＣＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ)+
【００８１】（ｇ）８−〔２−クロロ−６−メトキシ−
３−（Ｎ−（４−トランス−トリフルオロメチルシンナ
モノイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノ）ベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例１４(ｆ)の化合物から製造した。実施例１４
(ｆ)からの化合物２００mg（０.５０ミリモル）から無
定形の固体として標記化合物６０.０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３１ ＭＳ（ＦＡＢ）：５９８（Ｍ＋Ｈ)+
【００８２】実施例１５ ８−〔２−クロロ−６−メトキシ−３−（Ｎ−（３−
（２−フリル）アクリルグリシル）−Ｎ−メチル）アミ
ノ−ベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１０（ｉ）に記載した方法による
実施例１４(ｆ)からの化合物とβ−フリルアクリル酸と
の反応から得られた。実施例１４(ｆ)からの化合物１５
０mg（０.３８ミリモル）から無定形の固体として標記
化合物３５mgが得られた。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１９ ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０（Ｍ＋Ｈ)+
【００８３】実施例１６ ８−〔２−メトキシ−６−チオメチル−３−（Ｎ−（４
−トランス−トリフルオロメチルシンナモノイルグリシ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−ベンジルオキシ〕−２−メチ
ルキノリン （ａ）８−（２−メトキシ−３−ニトロ−６−メチルチ
オベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 無水のＤＭＦ ４０ml中の実施例１１（ｃ）からの化合
物１.６ｇ（４.５０ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲
気下でナトリウムチオメチレート３２０mg（４.５ミリ
モル）で処理した。反応溶液を、ＲＴで２４時間撹拌し
そしてそれから、Ｈ2Ｏ ２０mlで処理した。沈降した沈
澱物を吸引濾過で取り出し、Ｈ2Ｏ １００mlで洗浄し、
そして真空中で５０℃で３時間乾燥した。標記化合物
１.５ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.３７ ＭＳ（ＤＣＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）８−（３−アミノ−２−メトキシ−６−メチルチ
オベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｄ）に記載した方法によっ
て、実施例１６（ａ）からの化合物から製造した。実施
例１６（ａ）からの化合物１.４５ｇ（４.１０ミリモ
ル）から標記化合物１.２７ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２９ ＭＳ（ＦＡＢ）：３４１（Ｍ＋Ｈ)+
【００８４】（ｃ）８−〔２−メトキシ−６−メチルチ
オ−３−Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジルオキ
シ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例１６（ｂ）からの化合物から製造した。実施
例１６（ｂ）からの化合物１.２０ｇ（３.５３ミリモ
ル）から所望の化合物１.３５ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.６５ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２８（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−〔２−メトキシ−６−メチルチオ−３−（Ｎ
−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオ
キシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例１６（ｃ）からの化合物から製造した。実施
例１６（ｃ）からの化合物１.３ｇ（２.５ミリモル）か
ら無定形の僅かに黄色がかった固体として所望の化合物
０.８０ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
５ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４２（Ｍ＋Ｈ)+
【００８５】（ｅ）８−〔２−メトキシ−６−メチルチ
オ−３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジル
オキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例１６（ｄ）の化合物から製造した。実施例１
６（ｄ）からの化合物７６０mg（１.５０ミリモル）か
ら無定形のフォーム状物質として標記化合物３９０mgを
得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.０
４ ＭＳ（ＦＡＢ）：４１２（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２−メトキシ−６−メチルチオ−３−（Ｎ
−（４−トランス−トリフルオロメチルシンナモノイル
グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−
メチルキノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法による実
施例１６（ｅ）からの化合物と実施例２（ａ）からの化
合物との反応によって製造した。実施例１６（ｅ）の化
合物１５０mgから無定形の物質として標記化合物４２mg
を単離した。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３７ ＭＳ（ＦＡＢ）：６１０（Ｍ＋Ｈ)+
【００８６】実施例１７ ８−〔２−メトキシ−６−メチルチオ−３−Ｎ−５−メ
トキシカルボニルペンタノイルグリシル−Ｎ−メチル）
アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例４に記載した方法による実施例１
６（ｅ）からの化合物とアジピン酸モノメチルとの反応
によって製造した。実施例１６（ｅ）からの化合物２０
０mg（０.４９ミリモル）から標記化合物６９mgを得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.１４ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５４（Ｍ＋Ｈ)+
【００８７】実施例１８ ８−〔６−メトキシ−２−メチルチオ−３−（３−（６
−アセチルアミノピリジン−３−イル）アクリロイルグ
リシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メ
チルキノリン （ａ）８−（６−メトキシ−２−メチルチオ−３−ニト
ロベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１６（ａ）に記載した方法と同様
にして、実施例１４（ｂ）からの化合物とナトリウムチ
オメチレートとの反応によって製造した。実施例１４
（ｂ）からの化合物４.０ｇ（１１.１６ミリモル）から
無定形のベージュ色の粉末として標記化合物３.０ｇを
得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
９ ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）８−（３−アミノ−６−メトキシ−２−メチルチ
オベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｄ）に記載した方法によっ
て、実施例１８（ａ）の化合物から製造した。実施例１
８（ａ）からの化合物２.７ｇ（７.３０ミリモル）から
所望の化合物２.３ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
８ ＭＳ（ＤＣＩ）：３４１（Ｍ＋Ｈ)+
【００８８】（ｃ）８−（６−メトキシ−２−メチルチ
オ−３−（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジルオ
キシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例１８（ｂ）の化合物から製造した。実施例１
８（ｂ）からの化合物２.２０ｇ（６.４７ミリモル）か
ら標記化合物３.３２ｇを合成した。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
７ ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−〔６−メトキシ−２−メチルチオ−３−（Ｎ
−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオ
キシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例１８（ｃ）の化合物から製造した。実施例１
８（ｃ）からの化合物３.３０ｇ（６.２４ミリモル）か
らベージュ色の固体として標記化合物１.６８ｇを得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２０ ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ)+
【００８９】（ｅ）８−〔６−メトキシ−２−メチルチ
オ−３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジル
オキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例１８（ｄ）の化合物から製造した。実施例１
８（ｄ）からの化合物１.６５ｇ（３.０ミリモル）から
ベージュ色の固体のフォーム状物質として標記化合物８
１０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、３：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.０
６ ＭＳ（ＤＣＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔６−メトキシ−２−メチルチオ−３−（３
−（６−アセチルアミノピリジン−３−イル）アクリロ
イルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−
２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法による実
施例１８（ｅ）からの化合物と(Ｅ)−３−（６−アセチ
ルアミノ−３−ピリジル）アクリル酸の酸クロライド誘
導体（ＥＰ−Ａ−６２２３６１、製造５０に開示されて
いる）との反応から得られた。実施例１８（ｅ）の化合
物２５０mg（０.６１ミリモル）から標記化合物１２８m
gを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.３１ ＭＳ（ＦＡＢ）：６００（Ｍ＋Ｈ)+
【００９０】実施例１９ ８−〔６−メトキシ−２−メチルチオ−３−（Ｎ−トラ
ンス−トリフルオロメチルシンナモノイルグリシル−Ｎ
−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリ
ン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例１８（ｅ）からの化合物および実施例２
（ａ）からの化合物から合成した。化合物１８（ｃ）２
５０mg（０.６１ミリモル）から、無定形の物質として
標記化合物７０mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.２５ ＭＳ（ＦＡＢ）：６１０（Ｍ＋Ｈ)+
【００９１】実施例２０ ８−〔６−メトキシ−２−メチルチオ−３−（Ｎ−５−
メトキシカルボニルペンタノイルグリシル−Ｎ−メチ
ル)アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１０（ｉ）に記載した方法による
実施例１８（ｃ）からの化合物とアジピン酸モノメチル
との反応によって製造した。実施例１８（ｅ）からの化
合物３００mg（０.７３ミリモル）から、無定形の物質
として標記化合物１２２mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１０のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.２８ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５４（Ｍ＋Ｈ)+
【００９２】実施例２１ ８−〔２,６−ジメトキシ−３−（Ｎ−（トランス−４
−トリフルオロメチルシンナモノイルグリシル−Ｎ−メ
チル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン （ａ）２,６−ジメトキシ−３−ニトロトルエン ２,６−ジメトキシトルエン１１.６２ｇ（７６.４５ミ
リモル）を、０℃に冷却した濃硝酸４０mlに少量ずつ導
入した。０℃で１５分間撹拌した後、反応溶液を氷２５
０mlに注加し、そしてＥＡで３回抽出した。合したＥＡ
抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、そして褐色の油状残留物をＳｉＯ2（１：８のＥＡ
／ヘプタン）上のカラムクロマトグラフィーによって精
製した。赤色の油状物の形態で標記化合物８.５９ｇを
単離した。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：８のＥＡ／ヘプタン）＝０.２８ ＭＳ（ＤＣＩ）：１９８（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）２,６−ジメトキシ−３−ニトロベンジルブロマ
イド 標記化合物は、実施例１（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例２１（ａ）の化合物から製造した。実施例２
１（ａ）からの化合物８.５６ｇ（４３.６０ミリモル）
から黄色の固体として標記化合物９.１９ｇを合成し
た。 融点：６９〜７３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：４のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.３
０ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６／２７８（Ｍ＋Ｈ)+
【００９３】（ｃ）８−（２,６−ジメトキシ−３−ニ
トロベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｃ）に記載した方法による実
施例２１（ｂ）からの化合物および８−ヒドロキシ−２
−メチルキノリンの反応によって製造した。実施例２１
（ｂ）からの化合物４.０ｇ（１４.４９ミリモル）から
ベージュ色の固体として標記化合物４.３３ｇを得た。 融点：１９３〜１９５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
１ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５５（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−（３−アミノ−２,６−ジメトキシベンジル
オキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｄ）に記載した方法によっ
て、化合物２１（ｃ）から製造した。実施例２１（ｃ）
からの化合物４.３０ｇ（１２.２０ミリモル）からオレ
ンジ色がかった結晶の形態で標記化合物２.２８ｇを得
た。 融点：１５５〜１５９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
９ ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５（Ｍ＋Ｈ)+
【００９４】（ｅ）８−〔２,６−ジメトキシ−３−
（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジルオキシ〕−
２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例２１（ｄ）の化合物から製造した。実施例２
１（ｄ）の化合物２.２７ｇ（７.００ミリモル）から黄
色の固体として標記化合物２.４６ｇを得た。 融点：１９６〜１９９℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.７２ ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２,６−ジメトキシ−３−（Ｎ−フタロイ
ルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２
−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例２１（ｅ）からの化合物から製造した。実施
例２１（ｅ）からの化合物２.４５ｇ（４.８１ミリモ
ル）から黄色がかった無定形の固体の形態で標記化合物
１.２ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.２１ ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ)+
【００９５】（ｇ）８−〔２,６−ジメトキシ−３−
（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕
−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例２１（ｆ）の化合物から製造した。実施例２
１（ｆ）からの化合物１.１８ｇ（２.２８ミリモル）か
ら固体の黄色のフォーム状物質として標記化合物５４９
mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.３４ ＭＳ（ＦＡＢ）：３９６（Ｍ＋Ｈ)+ （ｈ）８−〔２,６−ジメトキシ−３−（Ｎ−トランス
−４−トリフルオロメチルシンナモノイルグリシル−Ｎ
−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリ
ン 標記化合物は、実施例２１（ｇ）からの化合物と、実施
例２（ａ）からの化合物との反応によって製造した。実
施例２１（ｇ）からの化合物９０mg（０.２３ミリモ
ル）から黄色がかった無定形の固体として標記化合物７
４mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.６７ ＭＳ（ＦＡＢ）：５９４（Ｍ＋Ｈ)+
【００９６】実施例２２ ８−〔６−メトキシ−２−プロピルオキシ−３−（Ｎ−
（トランス−４−トリフルオロメチルシンナモノイルグ
リシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メ
チルキノリン （ａ）６−メトキシ−２−プロピルオキシ−３−ニトロ
トルエン ３−メトキシ−２−メチル−６−ニトロフェノール（R.
A. Raphael、P. Ravenscoft、J. Chem. Soc. Perkin Tr
ans. 1, (1988), 1823-1828によって製造した）２.０ｇ
（１０.９３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下におい
て、０℃に冷却した無水のＤＭＦ ３０ml中のＮａＨ ５
２５mg（１２.０２ミリモル）の懸濁液に少量ずつ加え
た。０℃で３０分間撹拌した後、臭化ｎ−プロピル１.
１７ml（１２.７０ミリモル）を滴加した。反応溶液を
７０℃で８時間撹拌した。その後、Ｈ2Ｏ ７０mlを氷冷
下で加え、そしてそれから混合物を濃縮乾固した。残留
物をＥＡにとり、そして溶液をＨ2Ｏで３回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。高真空中で乾燥
して、褐色の油状物の形態で標記化合物２.３７ｇを得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：３のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４
５ ＭＳ（ＤＣＩ）：２２６（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）６−メトキシ−２−プロピルオキシ−３−ニトロ
ベンジルブロマイド 標記化合物は、実施例１（ｂ）に記載した方法によっ
て、実施例２２（ａ）の化合物から製造した。実施例２
２（ａ）からの化合物３.２７ｇ（１４.５３ミリモル）
から褐色の固体として標記化合物２.７７ｇを得た。 融点：５３〜５５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：３のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.４
０ ＭＳ（ＤＣＩ）：３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ)+
【００９７】（ｃ）８−（６−メトキシ−２−プロピル
オキシ−３−ニトロベンジルオキシ）−２−メチルキノ
リン 標記化合物は、実施例１（ｃ）に記載した方法による実
施例２２（ｂ）からの化合物および８−ヒドロキシ−２
−メチルキノリンの反応によって製造した。実施例２２
（ｂ）からの化合物２.７７ｇ（９.１１ミリモル）から
ベージュ色の固体の形態で標記化合物２.７３ｇを得
た。 融点：１５９〜１６１℃ Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
９ ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−（３−アミノ−６−メトキシ−２−プロピル
オキシベンジルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｄ）に記載した方法によっ
て、化合物２２（ｃ）の化合物から製造した。実施例２
２（ｃ）からの化合物２.７３ｇ（７.１５ミリモル）か
ら淡褐色の固体として標記化合物１.４７ｇを得た。 融点：１６３〜１６５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.３
０ ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ)+
【００９８】（ｅ）８−〔６−メトキシ−２−プロピル
オキシ−３−（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジ
ルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例２２（ｄ）の化合物から製造した。実施例２
２（ｄ）からの化合物１.４２ｇ（４.０３ミリモル）か
らベージュ色の固体として標記化合物１.７６ｇを得
た。 融点：２００〜２０３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、２０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）＝
０.３０ ＭＳ（ＥＳＩ）：５４０（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔６−メトキシ−２−プロピルオキシ−３−
（Ｎ−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジ
ルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例２２（ｅ）の化合物から製造した。実施例２
２（ｅ）からの化合物１.７６ｇ（３.２６ミリモル）か
ら固体の淡黄色のフォーム状物質として標記化合物１.
０９ｇを得た。 融点：６３℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、３：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.３
５ ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ)+
【００９９】（ｇ）８−〔６−メトキシ−２−プロピル
オキシ−３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベン
ジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例２２（ｆ）の化合物から製造した。実施例２
２（ｆ）からの化合物１.０８ｇ（１.９７ミリモル）か
ら固体の黄色のフォーム状物質として標記化合物９１５
mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.３１ ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ)+ （ｈ）８−〔６−メトキシ−２−プロピルオキシ−３−
（トランス−４−トリフルオロメチルシンナモノイルグ
リシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−２−メ
チルキノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法による実
施例２２（ｅ）からの化合物および実施例２（ａ）から
の化合物の反応によって製造した。実施例２２（ｅ）か
らの化合物１５０mg（０.３６ミリモル）から淡黄色が
かった固体として標記化合物１０９mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.６９ ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１００】実施例２３ ８−〔２,６−ジチオメチル−３−（トランス−４−メ
トキシシンナモノイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノ−
ベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン （ａ）８−（２,６−ジチオメチル−３−ニトロベンジ
ルオキシ）−２−メチルキノリン 無水のＤＭＦ ５０ml中の８−（２,６−ジクロロ−３−
ニトロベンジルオキシ）−２−メチルキノリン（ＥＰ−
Ａ−６２２３６１において開示）およびナトリウムチオ
メチレート１.９３ｇ（２７.６ミリモル）の溶液を、ア
ルゴン雰囲気下ＲＴで４８時間撹拌した。反応溶液を水
に注加し、そして沈降した結晶を吸引濾過で取り出し、
Ｈ2Ｏで洗浄し、そして乾燥した。ＳｉＯ2（２０：１：
５のＣＨ 2Ｃｌ2／ＥＡ／トルエン）上のカラムクロマト
グラフィーによる精製によって、黄色の結晶として標記
化合物４.４ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.３
１ ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）８−（２,６−ジチオメチル−３−アミノベンジ
ルオキシ）−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｄ）に記載した方法によっ
て、実施例２３（ａ）の化合物から製造した。実施例２
３（ａ）からの化合物４.０ｇ（１０.４ミリモル）から
黄色の固体として標記化合物３.４８ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
５ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５７（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０１】（ｃ）８−〔２,６−ジチオメチル−３−
（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノベンジルオキシ〕−
２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｅ）に記載した方法によっ
て、実施例２３（ｂ）の化合物から製造した。実施例２
３（ｂ）からの化合物３.４０ｇ（９.６ミリモル）から
ベージュ色のフォーム状物質の形態で標記化合物２.３
０ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
８ ＭＳ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−〔２,６−ジチオメチル−３−（Ｎ−フタロ
イルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−
２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｆ）に記載した方法によっ
て、実施例２３（ｃ）の化合物から製造した。実施例２
３（ｃ）からの化合物２.２０ｇ（４.１０ミリモル）か
ら黄色の固体として標記化合物１.７０ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ヘプタン）＝０.１６ ＭＳ（ＦＡＢ）：５５８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０２】（ｅ）８−〔２,６−ジチオメチル−３−
（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕
−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１（ｇ）に記載した方法によっ
て、実施例２３（ｄ）の化合物から製造した。実施例２
３(ｄ)からの化合物１.６０ｇ（２.９０ミリモル）から
ベージュ色の固体のフォーム状物質として標記化合物
１.０６ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.０５ ＭＳ（ＦＡＢ）：４２８（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２,６−ジチオメチル−３−（トランス−
４−メトキシシンナモノイルグリシル−Ｎ−メチル)−
アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン 標記化合物は、実施例１０（ｉ）に記載した方法による
実施例２３（ｅ）からの化合物および４−メトキシ桂皮
酸の反応によって製造した。実施例２３（ｅ）からの化
合物２００mg（０.４７ミリモル）から無定形の固体と
して標記化合物７２mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ）＝０.３１ ＭＳ（ＦＡＢ）：５８８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０３】実施例２４ ８−〔２,６−ジチオメチル−３−（３−（６−アセチ
ルアミノピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル−
Ｎ−メチル）−アミノベンジルオキシ〕−２−メチルキ
ノリン 標記化合物は、実施例２（ｂ）に記載した方法による実
施例２３（ｅ）からの化合物と(Ｅ)−３−（６−アセチ
ルアミノ−３−ピリジル）アクリル酸の酸クロライド誘
導体との反応によって製造した。実施例２３（ｅ）から
の化合物１５０mg（０.３５ミリモル）から標記化合物
６８mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.３３ ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０４】実施例２５ ８−〔２,６−ジクロロ−３−〔Ｎ−（４−アミノブチ
ルアミノカルボニルグリシル−Ｎ−メチル）アミノ−ベ
ンジルオキシ〕−１,２−ジメチル−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリンビストリフルオロ酢酸塩 (ａ）１,２−ジメチル−８−ヒドロキシ−１,２,３,４
−テトラヒドロキノリン ８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン７.５０ｇ（４７.
０ミリモル）を、オートクレーブ中において、メタノー
ル６０ml中でＰｔＯ2 ０.７５ｇの存在下においてＨ2の
４バールおよび５０℃の温度で２４時間水素添加した。
反応溶液を濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。得られ
た２−メチル−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリンの残留物を、エタノール６０mlに溶解
し、３７％強度のホルムアルデヒド溶液３.８５mlおよ
びＰｄ／ｃ（１０％強度）１.１ｇを加え、そして得ら
れた反応混合物を、オートクレーブ中において、Ｈ2の
４バールおよび５０℃の温度で再び２４時間水素添加し
た。それを濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物をＳｉ
Ｏ2（１：４のＥＡ／ｎ−ヘプタン）上のクロマトグラ
フィーによって精製した。標記化合物１.５６ｇを得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：４のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
７ ＭＳ（ＤＣＩ）：１７８（Ｍ＋Ｈ） （ｂ）８−（２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジルオ
キシ）−１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノリン 標記化合物は、実施例１（ｃ）に記載した方法による実
施例２５（ａ）からの化合物および２,６−ジクロロ−
３−ニトロベンジルブロマイド（ＥＰ−Ａ−６２２３６
１において開示されている）の反応によって製造した。
実施例２５（ａ）からの化合物１.４ｇ（７.９０ミリモ
ル）から無定形の固体として標記化合物１.２０ｇを得
た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：４のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.３
１ ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０５】（ｃ）８−（３−アミノ−２,６−ジクロ
ロベンジルオキシ）−１,２−ジメチル−１,２,３,４−
テトラヒドロキノリン 標記化合物は、実施例１（ｄ）に記載した方法によって
実施例２５（ｂ）の化合物から製造した。実施例２５
（ｂ）の化合物１.１５ｇ（３.０３ミリモル）から標記
化合物０.８７ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
７ ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１（Ｍ＋Ｈ)+ （ｄ）８−〔２,６−ジクロロ−３−（Ｎ−フタロイル
グリシル）アミノベンジルオキシ〕−１,２−ジメチル
−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン 標記化合物は、実施例１（ｅ）に記載した方法によって
実施例２５（ｃ）の化合物から製造した。実施例２５
（ｃ）からの化合物１.１０ｇ（３.１４ミリモル）から
標記化合物１.２７ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１：２のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.２
１ ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０６】（ｅ）８−〔２,６−ジクロロ−３−（Ｎ
−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル）アミノベンジルオ
キシ〕−１,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノリン 標記化合物は、実施例１（ｆ）に記載した方法によって
実施例２５（ｄ）の化合物から製造した。実施例２５
（ｄ）からの化合物１.２５ｇ（２.３２ミリモル）から
標記化合物１.２１ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、２：１のＥＡ／ｎ−ヘプタン）＝０.１
６ ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２（Ｍ＋Ｈ)+ （ｆ）８−〔２,６−ジクロロ−３−（Ｎ−グリシル−
Ｎ−メチル）アミノベンジルオキシ〕−１,２−ジメチ
ル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン 標記化合物は、実施例１（ｇ）に記載した方法によって
実施例２５（ｅ）の化合物から製造した。実施例２５
（ｅ）からの化合物１.２０ｇ（２.１７ミリモル）から
無定形の固体として標記化合物０.６７ｇを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ）＝０.１０ ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０７】（ｇ）８−〔２,６−ジクロロ−３−（Ｎ
−（４−アミノブチルアミノカルボニル）グリシル−Ｎ
−メチル）アミノベンジルオキシ〕−１,２−ジメチル
−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンビストリフルオ
ロ酢酸塩 標記化合物は、実施例６（ａ）および６（ｂ）に記載し
た方法によって実施例２５（ｆ）の化合物から製造し
た。実施例２５（ｆ）からの化合物０.３５ｇ（０.８３
ミリモル）から標記化合物１２２mgを得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、１０：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）＝０.０４ ＭＳ（ＦＡＢ）：５３６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０８】実施例２６ ４−クロロ−２−チオメチル−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチル−３−〔（２−メチルキノリン−８−
イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド （ａ）４−クロロ−２−チオメチル−Ｎ−（１,１−ジ
メチルエチル）−Ｎ−メチル−３−〔（２−メチルキノ
リン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド 標記化合物は、実施例１６（ａ）に記載した方法によっ
て、２,４−ジクロロ−Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）
−Ｎ−メチル−３−〔（２−メチルキノリン−８−イ
ル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ ９
６−４０６３９に開示されている）から製造した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４２９（Ｍ＋Ｈ)+ （ｂ）４−クロロ−２−チオメチル−Ｎ−メチル−３−
〔（２−メチルキノリン−８−イル）−オキシメチル〕
−ベンゼンスルホンアミド 実施例２６（ａ）からの化合物３.０ｇ（７.０ミリモ
ル）を、５Ｎ ＨＣｌ溶液７０ml中でＲＴで１時間撹拌
した。反応混合物を氷に注加し、そして沈降した沈殿物
を吸引濾過で取り出した。２Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶解し
た後、それをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＨ2Ｏで
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。
標記化合物１.９ｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）：３７３（Ｍ＋Ｈ)+ （ｃ）４−クロロ−２−チオメチル−Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）−Ｎ−メチル−３−〔（２−メチルキノリン
−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例２６（ｂ）からの化合物５００.０mg（１.３４ミ
リモル）を、無水のＤＭＦ ５mlに溶解し、そしてＮａ
Ｈ（５０％強度）６４mg（１.３４ミリモル）で処理し
た。ＲＴで１０分間撹拌した後、２−ヨードエチルベン
ゼン０.３１ｇ（１.３４ミリモル）を加え、そして混合
物をＲＴで８時間撹拌した。水を加え、そして混合物を
ＥＡで数回抽出した。ＥＡ抽出液をＨ2Ｏで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をＳｉＯ2
（１：５のＥＡ／ヘプタン）上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標記化合物７２mgを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４７７（Ｍ＋Ｈ)+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５ (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ヘ ルダーリンシユトラーセ62

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物またはその生理学的に許容し得る塩：上記式に
    おいて、 Ｄは、式（II）または（III） 【化２】 の基であり；Ｘ1は、ＮまたはＣ−Ｒ6であり；Ｘ2は、
    ＮまたはＣ−Ｒ7であり；Ｘ3は、ＮまたはＣ−Ｒ8であ
    り；Ｂは、式（VIII） 【化３】 の基であり；Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なって、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；Ｒ3、Ｒ4は、同一
    または異なって、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．シアノ、 ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ５．Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ６．Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 （４、５および６で記載された基において、１〜５個の
    水素原子はハロゲンによって置換されていてもよい）、 ７．ＯＨ、 ８．テトラゾリル、 ９．ＣＯＮＨＲ9、 10．ＣＯＯＲ9であり； Ｒ5は、 １．ニトロ、 ２．アミノ、 ３．式（IV） −Ｎ（Ｒ9）−Ａ−Ｙ−Ｅ−Ｒ10 （IV） の基、 ４．式（Ｖ） 【化４】 の基であり；Ｒ6、Ｒ8、Ｒ′′′は、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ４．（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、 ５．アミノ、 ６．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、 ７．ヒドロキシル、 ８．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ９．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
    ル、 10．ＣＯ2Ｒ9であり；Ｒ7、Ｒ′、Ｒ″は、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ9は、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ３．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
    ルであり；Ａは、例えばメチオニン、アラニン、フェニ
    ルアラニン、チロシン、ｏ−メチルチロシン、β−（２
    −チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラ
    ニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシ
    ン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプ
    ロピオン酸またはアミノ酪酸のようなアミノカルボン酸
    の２価の基であり；Ｙは、 【化５】 であり；Ｅは、 １．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ1−Ｃ7）−アルカンジイル、 ３．（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルカンジイル、 ４．−（ＣＨ2)m−Ｔo−（ＣＨ2)n− （ここで１〜４で記載した基は、場合によっては、Ｏ−
    Ｒ12、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ
    3Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14またはＣＯＮＲ13Ｒ14のような
    １個または２個以上の基によって置換されていてもよ
    い）であり；Ｔは、 １．Ｏ、 ２．Ｓ、 ３．ＮＲ15であり；ｍ、ｎは、同一または異なって、０
    〜６の整数であり；ｏは、整数０または１であり；ｐ
    は、１〜３の整数であり；Ｒ10は、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、 ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10)−アリー
    ル、 ５．（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール、 〔ここで３、４および５は、場合によっては、例えばハ
    ロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルチオ、Ｎ
    Ｒ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯ−Ｒ16、ＣＯ2Ｒ9、ＳＯ 3Ｒ12、
    ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＯＲ12、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ
    6−Ｃ10)−アリール、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ
    1−Ｃ5）−アルコキシ（最後の４個の基は、場合によっ
    てはハロゲンによって部分的にまたは完全に置換されて
    いてもよい）のような１個または２個以上の基によって
    置換されていてもよい〕であり;Ｒ11は、 １．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル（ここで水素は、弗素また
    は塩素によって、部分的にまたは完全に置換されてい
    る）、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ（ここで水素は、弗素ま
    たは塩素によって、部分的にまたは完全に置換されてい
    る）であり；Ｒ12、Ｒ13は、同一または異なって、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ５．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキ
    ル、 ６．（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、 ７．（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−
    アルキル、 ８．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ９．Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルであり；Ｒ
    14は、 １．水素、 ２．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ３．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−
    Ｃ10）−アリールであり；Ｒ15は、 １．水素、 ２．Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；Ｒ16は、 １．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ２．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ３．（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール （これらの基は、場合によっては、例えばハロゲン、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ2、ＮＲ13Ｒ1 4、ＣＯ2Ｒ9のような１個または
    ２個以上の基によって置換されていてもよい）であり；
    但し、Ｄが式（II）の基である式（Ｉ）の化合物の場合
    においては、Ｒ3およびＲ4は同時にハロゲン、（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルおよび（または）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキル、またはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルも
    しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルと組み合わされた水
    素であることはなく；これらの化合物から、 α．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（IV）〔式中、Ｒ
    10は（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは式（VI） 【化６】 の基である〕の基である式（Ｉ）の化合物（部分的に、
    Ｒ10が式（VI）を有する場合は、Ｒ3およびＲ4は同時に
    または別個に水素およびハロゲンではないという条件が
    適用される）；および β．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（Ｖ）の基である
    式（Ｉ）の化合物（部分的に、Ｒ3およびＲ4はハロゲン
    ではないという条件が適用される）は、除外される。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、 Ｘ1が、Ｃ−Ｒ6であり；Ｘ2が、Ｃ−Ｒ7であり；Ｘ
    3が、Ｃ−Ｒ8であり；Ｒ1、Ｒ2が、同一または異なっ
    て、 １．水素、 ２．メチル、エチルであり；Ｒ′、Ｒ′′′、Ｒ6、
    Ｒ7、Ｒ8が、同一または異なって、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ″が、水素であ
    り；Ａが、アミノ酸グリシンまたはアラニンの２価の基
    であり；Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅが、 １．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ1−Ｃ7）−アルカンジイル、 ３．−（ＣＨ2)m−Ｔo−（ＣＨ2)n− （ここで１〜３で記載した基は、場合によっては、系Ｏ
    Ｒ12、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ
    3Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14またはＣＯＮＲ13Ｒ14の基によ
    って置換されていてもよい）であり；Ｔが、 １．Ｏ、 ２．ＮＨであり；ｍ、ｎが、同一または異なって、０〜
    ３の整数であり；ｐが、整数１または２であり；Ｒ
    11が、 １．ＣＦ3、 ２．ＯＣＦ3であり；Ｒ12、Ｒ13が、同一または異なっ
    て、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ12)−アリール
    であり；Ｒ15が、 １．水素、 ２．メチル、エチルであり；そして他の基、変数および
    条件が上述した通りである請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、 Ｄが、式（II）または（III）の基であり；Ｂが、式（I
    X） 【化７】 の基であり；Ｘ1が、Ｃ−ＣＨ3であり；Ｘ2が、Ｃ−Ｈ
    であり；Ｘ3が、Ｃ−Ｈであり；Ｒ′が、メチルであ
    り；Ｒ″が、水素であり；Ｒ′′′が、メチルであり；
    Ｒ1、Ｒ2が、水素であり；Ｒ3、Ｒ4が、同一または異な
    って、 １．塩素、 ２．シアノ、 ３．メチル、 ４．Ｏ−メチル、 ５．Ｓ−メチル、 ６．ＯＨ、 ７．テトラゾリル、 ８．ＣＯＮＨ2であり；Ｒ5が、 １．ニトロ、 ２．アミノ、 ３．式（Ｘ） 【化８】 の基、 ４．式（Ｖ） 【化９】 の基であり；Ｒ9が、 １．水素、 ２．メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルまたは
    −ブチル、 ３．ベンジルであり；Ｅが、 １．（Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ1−Ｃ7）−アルカンジイル、 ３．−（ＣＨ2)m−Ｔo−（ＣＨ2)n− （ここで１〜３で記載した基は、場合によっては系ＯＲ
    12、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ13Ｒ14またはＣＯＮＲ13Ｒ14の基に
    よって置換されていてもよい）であり；Ｔが、 １．Ｏ、 ２．ＮＨであり；ｍ、ｎが、同一または異なって、０〜
    ３の数であり；ｏが、０または１であり；Ｒ10が、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、 ３．フェニル、 ４．ベンジル、 ５．（Ｃ4−Ｃ7）−ヘテロアリール、好ましくはフリー
    ルまたはピリジル （ここで３、４および５は、場合によっては、系（Ｃ1
    −Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、Ｃ
    Ｆ3、ＯＣＦ3、ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯ−Ｒ16、ＣＯ2
    Ｒ9の１個または２個の基によって置換されていてもよ
    い）であり；Ｒ11が、 １．ＣＦ3、 ２．ＯＣＦ3であり；Ｒ12、Ｒ13が、同一または異なっ
    て、 １．水素、 ２．メチル、エチル、 ３．フェニル、 ４．ベンジルであり；Ｒ14が、 １．水素、 ２．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ3)3、 ３．Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニルであり；Ｒ16が、 １．メチル、エチル、 ２．フェニル、 ３．（Ｃ4−Ｃ7）−ヘテロアリール （これらの基は、場合によっては、系ＮＲ13Ｒ14または
    ＣＯ2Ｒ9の１個または２個の基によって置換されていて
    もよい）である請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合
    物またはその生理学的に許容し得る塩。但し、Ｄが式
    （II）の基である式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ3お
    よびＲ4は同時に塩素、メチルおよび（または）Ｏ−メ
    チルであることはなく；これらの化合物から、 α．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（Ｘ）〔式中、Ｒ
    10は（Ｃ4−Ｃ7）−ヘテロアリールまたは式（VII） 【化１０】 の基である〕の基である式（Ｉ）の化合物（部分的に、
    Ｒ10が式（VII）を有する式（Ｉ）の化合物において
    は、Ｒ3およびＲ4は塩素ではないという条件が適用され
    る）；および β．Ｄが式（II）の基でありＲ5が式（Ｖ）の基である
    式（Ｉ）の化合物（部分的にＲ3およびＲ4は塩素ではな
    いという条件が適用される）は、除外される。
  4. 【請求項４】 Ｄが、式（II）であり、そして他の基、
    変数および条件が上述した通りである請求項１、２また
    は３記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 α．(ａ) ０℃〜６０℃の温度で不活性
    溶剤中で金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在
    下において、式（XI） 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＤは上述した通りである）の化
    合物を式（XII） 【化１２】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）において上述した通
    りである）の化合物と反応させて、式（XIII） 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上述した通りで
    ある）の化合物を得； (ｂ) 式（XIII）の化合物を、遷移金属ハロゲン化物に
    よって還元して、式（XIV） 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上述した通りで
    ある）の化合物を得； (ｃ) 塩基の存在下不活性溶剤中で、式（XIV）の化合
    物をＡの活性化され適当に保護されたアミノカルボン酸
    誘導体(＝Ａ−Prot)と反応させて、式(XV) 【化１５】 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上述した通
    りであり、そしてProtはアミノ保護基である）の化合物
    を得； (ｄ) 式（XV）の化合物を、不活性溶剤中におけるアル
    カリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルコレ
    ートの作用後に、次いでＲ9Ｘ（式中、Ｒ9は上述した通
    りであり、そしてＸは脱離基である）で処理して、式
    （XVI） 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、ＤおよびＡは上述
    した通りであり、そしてProtは式（XV）において定義し
    た通りである）の化合物を得； (ｅ) 保護基Protとしてフタロイル基の場合において
    は、２０℃〜沸点の温度でエタノール中でヒドラジン分
    解によって、式（XVI）の化合物を、式（XVII） 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＤは上述した
    通りであり、そしてＡ′はアミノカルボン酸の残基であ
    る）の化合物に変換し； (ｆ１) ０℃〜還流の温度で無機または有機塩基の存在
    下において慣用の有機溶剤中で、式（XVII）の化合物
    を、活性化されたカルボン酸およびスルホン酸誘導体Ｒ
    10−Ｅ−Ｙ−ＯＨ（式中、Ｒ10、ＥおよびＹは上述した
    通りである）と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ａ、Ｄ、Ｅは上述した意義
    を有し、Ｂは式（VIII）の基であり、そしてＲ5は式（I
    V）の基である）の化合物を得、または(ｆ２) 不活性
    溶剤中で式（XVII）の化合物をアミンまたはアルコール
    Ｒ10−Ｅ−ＮＨ2もしくはＲ10−Ｅ−ＯＨと反応させ
    て、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9。
    Ｒ10、Ａ、Ｄ、Ｅは上述した意義を有し、Ｂは式（VII
    I）の基であり、そしてＲ5は式（IV）の基である）の化
    合物を得（しかしながら、この場合においては、はじめ
    に、式（XVII）の化合物またはアミンまたはアルコール
    を二重に活性化されたカルボニル化合物と反応させ
    る）、または(ｆ３) 式（XVII）の化合物を不活性溶剤
    中で適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと
    反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
    9、Ｒ10、Ａ、Ｄ、Ｅは上述した意義を有し、Ｂは式（V
    III）の基であり、そしてＲ 5は式（IV）の基である）の
    化合物を得；そして (ｇ) 適当である場合は、得られた式（Ｉ）の化合物
    を、既知方法によって、生理学的に許容し得る塩に変換
    するか；または β．(ａ) ０℃〜６０℃の温度で不活性溶剤中で金属水
    素化物またはアルカリ金属炭酸塩の存在下において、式
    （XI） 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＤは上述した通りである）の化
    合物を、式（XVIII） 【化１９】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）において上述した通
    りである）の化合物と反応させ； (ｂ) この化合物から得られた式（XIX） 【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは式（Ｉ）におい
    て上述した通りである）の化合物を、０℃〜４０℃の温
    度で不活性溶剤中で金属水素化物の存在下において、ア
    ルキルまたはアリールハロゲン化物Ｒ9−Ｈａｌ（式
    中、Ｒ9は上述したようなアルキルおよびアリールであ
    る）と反応させ； (ｃ) 式（XX） 【化２１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＤは式（Ｉ）
    において上述した通りである）の得られた化合物を、は
    じめに、不活性溶剤中で２０℃〜６０℃の温度で４〜２
    ４時間陽イオン捕捉剤の存在下において、過剰の酸で処
    理し、そしてそれから、得られた化合物を、無機または
    有機塩基の存在下において、式Ｈａｌ−Ｒ 10（式中、Ｒ
    10は水素を除いた上述した意義を有す）のハライドと反
    応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ9およびＲ10は上述した意義を有し、Ｂは式（VIII）
    の基であり、そしてＲ5は式（Ｖ）の基である）の化合
    物を得、そして (ｄ) 場合によっては、このようにして得られた式
    （Ｉ）の化合物を、その生理学的に許容し得る塩に変換
    することからなる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    法。
  6. 【請求項６】 治療剤としての請求項１〜４の何れかの
    項記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 【請求項７】 肝硬変を治療および（または）予防する
    ための請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物お
    よびそれからβにおいて除外された式Ｉの化合物の使
    用。
  8. 【請求項８】 アルツハイマー病を治療および（また
    は）予防するための請求項１〜４の何れかの項記載の式
    Ｉの化合物およびそれからβにおいて除外された式Ｉの
    化合物の使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜４の何れかの項に記載した式
    Ｉの化合物の有効量を含有する治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10134721A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
US6492517B1 (en) 2001-07-19 2002-12-10 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds
JP2005525398A (ja) * 2002-04-10 2005-08-25 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ブラジキニン受容体モジュレーターとして有用な新規なヘテロアリールアルキルアミド誘導体
AU2003228825A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
RU2007131400A (ru) 2005-03-01 2009-04-10 Вайет (Us) Соединения циннолина и их применение в качестве модуляторов х-рецепторов печени
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
US10167296B2 (en) 2014-05-07 2019-01-01 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
AR113839A1 (es) 2017-11-24 2020-06-17 Pharvaris B V Antagonistas del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
AR118983A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
MA61123B1 (fr) 2021-08-05 2024-06-28 Pharvaris Gmbh Composition à base de lipides pour l'administration par voie orale d'antagonistes des récepteurs b2 de la bradykinine
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
US20250268887A1 (en) 2022-03-25 2025-08-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
ES3062067T3 (en) 2022-03-25 2026-04-08 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202336A (en) * 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
ES2218554T3 (es) * 1994-10-27 2004-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina.
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) * 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB9519077D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
DE19610784A1 (de) * 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0808627A2 (de) 1996-05-22 1997-11-26 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen
JP4189045B2 (ja) * 1996-10-14 2008-12-03 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用

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