JPH10287671A - イミダゾリルメチルフェニルまたはピリジルメチルフェニル誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた活性と安全性を有する抗高脂
血症薬として有用な化合物を提供することである。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ａは１−イミダゾリル基または３−ピリジル基
を表す。ＸはＣ（＝Ｏ），ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ₂ または
ＣＨを表し、Ｘとピペリジン環の結合は、ＸがＣ（＝
Ｏ），ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ₂ のときは単結合を、Ｃ
Ｈのときは二重結合をとる。ＹはＣ（＝Ｏ）またはＳＯ
₂ を表す。Ｒはハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基または
Ｃ_1-6 アルコキシ基を表す。ｎは０，１，２または３を
示す。］で表される化合物またはその医薬的に許容され
る塩により解決できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾリルメチ
ルフェニルまたはピリジルメチルフェニル誘導体および
その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞などの重篤な心疾患は、アテロ
ーム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘
発される。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が
重要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬
の開発が求められている。かかる抗高脂血症薬の代表的
な薬剤として、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉ
ｎ），シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）等が
知られている。また、本発明に類似のイミダゾリルメチ
ルフェニル誘導体がコレステロール生合成阻害活性を有
することが、本発明者らにより報告されている［第１１
５回日本薬学会年会，講演要旨集２，２８７頁）］。

【０００３】

【発明の解決しようとする課題】本発明は、優れた活性
と安全性を有する抗高脂血症薬を提供することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（１）

【０００５】

【化１３】

【０００６】〔式中、Ａは、１−イミダゾリル基または
３−ピリジル基を表す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ），ＣＨ（Ｏ
Ｈ），ＣＨ₂ またはＣＨを表し、Ｘとピペリジン環は、
ＸがＣ（＝Ｏ），ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ₂ のときは単
結合を、ＣＨのときは二重結合をとる。Ｙは、Ｃ（＝
Ｏ）またはＳＯ₂ を表す。Ｒは、ハロゲン原子，Ｃ_1-6
アルキル基またはＣ_1-6 アルコキシ基を表す。ｎは０，
１，２または３を示す。〕で表される化合物またはそれ
らの医薬的に許容される塩およびその製造方法である。

【０００７】本発明化合物において、Ｒのハロゲン原子
としては、塩素，臭素，フッ素等が挙げられる。また、
Ｃ_1-6 アルキル基としては、メチル，エチル、プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチル等が、Ｃ_1-6 アルコキシ基としては、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，ｔ−ブトキシ等が挙げられる。Ｒが複数個の場合、
Ｒは同一でも相異なってもよく、Ｒはベンゼン環の任意
の位置に置換することができる。

【０００８】また、一般式（１）で表される化合物の医
薬的に許容される塩としては、塩酸，硫酸，硝酸，燐酸
等の無機酸の塩のほか、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コ
ハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，サリチル酸，ニ
コチン酸，ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げるこ
とができる。

【０００９】

【発明の実施の態様】本発明化合物は以下に示す方法に
より製造することができる。 １）Ａが１−イミダゾリル基で、ＸがＣ（＝Ｏ）である
化合物は、以下に示す３段階の反応により製造すること
ができる。

【００１０】

【化１４】

【００１１】（式中、Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表
し、Ｚはハロゲン原子またはスルホン酸エステルを表
す。）

【００１２】すなわち、第１段階として、式（６）で表
される化合物と式（４）で表される化合物とを、不活性
溶媒中、パラジウム触媒存在下にカップリング反応させ
ることにより、式（７）で表される中間体を製造する。
この反応に用いられるパラジウム触媒としては、ＰｄＣ
ｌ₂ ，ＰｄＣｌ₂ （ＰＰｈ₃ ）₂ ，ＰｄＣｌ₂ （ＣＨ₃
ＣＮ）₂ ，ＰｄＣｌ₂ （ＰｈＣＮ）₂ ，Ｐｄ（ＯＡｃ）
₂ ，Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ などが挙げられる。カップリン
グ反応は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジ
オキサン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ−メ
チルピロリドン，ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
Ａ）等のアミド類等の反応に不活性な溶媒中、０〜１５
０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で行う。触媒の使
用量は、特に制限されるものではないが、通常、式
（６）のスズ化合物１モルに対して１〜１万分の１モ
ル、好ましくは0.１〜0.００１モルの範囲内の量で使用
することができる。

【００１３】第２段階では、式（７）で表される化合物
を水またはメタノール，エタノール等のアルコール類
中、酸触媒を用いて、脱保護し、生成したベンジルアル
コールをハロゲン化するか、スルホン酸エステル化する
ことにより、式（２）で表される中間体を製造する。脱
保護は、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸や塩酸，硫
酸等の無機酸を式（７）の化合物１モルに対し、0.１〜
１０モルの範囲内で加え、−２０℃から用いるアルコー
ルの沸点まで、好ましくは、室温から穏やかな加熱条件
下で、３０分から数１０時間反応させる。ハロゲン化
は、クロロホルム，塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素類等の不活性溶媒中、塩化チオニル等のハロゲン化剤
を用い、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましく
は、０℃から室温まで３０分から数時間反応させる。ス
ルホン酸エステル化は、クロロホルム，塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素類等の不活性溶媒中、トリエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
−７−セン（ＤＢＵ）等の塩基存在下、−２０℃から用
いる溶媒の沸点まで、好ましくは、０℃で、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドやメタンスルホニルクロリドを用
いて、３０分から数時間反応させる。

【００１４】第３段階では、式（２）で表される化合物
とイミダゾールとを塩基存在下に反応させる。この反応
はアセトン，アセトニトリル，ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ），ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等
の炭酸塩、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド等
の塩基存在下、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好
ましくは、室温から穏やかな加熱条件下で３０分から数
時間行われる。

【００１５】２）ＸがＣ（＝Ｏ）の化合物は次のような
反応により製造することができる。

【００１６】

【化１５】

【００１７】（式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味
を表す。）

【００１８】すなわち、式（３）で表されるベンジルイ
ミダゾールまたはベンジルピリジンと、式（４）で表さ
れる酸クロリドとを反応させるものである。この反応
は、塩化アルミニウムにＤＭＦを加えてできる溶液中
に、ベンジルイミダゾールまたはベンジルピリジンと式
（４）で表される酸クロリドを加え、５０〜１５０℃ま
で、好ましくは、７０〜８０℃で３０分から数時間かけ
て行われる。

【００１９】３）ＸがＣＨ（ＯＨ）の化合物は、次のよ
うな反応により製造することができる。

【００２０】

【化１６】

【００２１】（式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味
を表す。）

【００２２】この還元反応は、メタノール，エタノール
等のアルコール類中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元
剤を用いて、−２０℃から用いるアルコールの沸点まで
３０分から数時間かけて行うか、あるいは、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等の不活性
溶媒中または無溶媒で、トリフルオロ酢酸等のルイス酸
存在下、トリエチルシラン等の還元剤を用いて、−２０
℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲で３０分から数
１０時間かけて行うものである。

【００２３】４）ＸがＣＨで、Ｘとピペリジン環が二重
結合である化合物の製造方法

【００２４】

【化１７】

【００２５】（式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味
を表す。）

【００２６】この反応は、クロロホルム．塩化メチレン
等のハロゲン化炭化水素類等の不活性溶媒中、トリフル
オロメタンスルホン酸等の脱水剤を用いて、−５０℃か
ら用いる溶媒の沸点まで、好ましくは、−２０℃から室
温で、３０分から数１０時間かけて行うものである。

【００２７】５）ＸがＣＨ₂ である化合物の製造方法

【００２８】

【化１８】

【００２９】［式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味
を表し、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）を表
す。］

【００３０】この反応は、クロロホルム．塩化メチレン
等のハロゲン化炭化水素類等の不活性溶媒中あるいは無
溶媒で、トリフルオロ酢酸等のルイス酸存在下、トリエ
チルシラン等の還元剤を用いて、−２０℃から用いる溶
媒の沸点まで、３０分から数１０時間かけて行うもので
ある。

【００３１】反応終了後は、通常の後処理を行うことに
より目的物を得ることができる。本発明化合物の構造
は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳ等から決定した。

【００３２】

【実施例】次に、参考例、実施例を挙げて、本発明をさ
らに具体的に説明する。

【００３３】参考例１ ４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シメチル］フェニルトリブチルスズの製造

【００３４】

【化１９】

【００３５】窒素中で、１−ブロモ−４−［（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシメチル］ベンゼ
ン5.０ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、そこへ、−７０℃
で、1.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１1.５ｍｌを滴下
した。−７０℃で３０分間攪拌した後、同温度でクロロ
トリブチルスズ6.０ｇを滴下し、−７０℃で２時間攪拌
した。反応液に水を加えてから、室温まで昇温し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状の目
的物を９．７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3,δｐｐｍ）：0.8-1.9(m,33H),3.6
(m,1H),3.9(m,1H),4.5(d,1H),4.7(m,1H),4.8(d,1H),7.3
(d,2H),7.6(d,2H)

【００３６】参考例２ Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−［（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシメチル］ベンゾイル
ピペリジンの製造

【００３７】

【化２０】

【００３８】４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシメチル］フェニルトリブチルスズ2.４ｇ
とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリ
ド0.１４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイル）イソニペコチン酸クロリド1.３４ｇを加
え、一夜還流した。反応液を放冷後、フッ化カリウム水
溶液を加え、室温で３０分環攪拌した。クロロホルムを
加え、攪拌した後、セライト濾過し、濾液をクロロホル
ムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３）に
より精製し、油状の目的物を1.２１ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3,δｐｐｍ）：1.5-2.0(m,10H),3.1
(br,2H),3.5(m,2H),3.9(m,2H),4.5(d,1H),4.6(br,1H),
4.7(m,1H),4.8(d,1H).7.4(q,4H),7.5(d,2H),7.9(d,2H)

【００３９】実施例１ Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−（イミダゾール−
１−イル）メチルベンゾイルピペリジン（化合物番号Ｉ
−２）の製造

【００４０】

【化２１】

【００４１】Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−
［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシメ
チル］ベンゾイルピペリジン1.２１ｇとｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物0.０５ｇをメタノール３０ｍｌに溶
解し、室温で５時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。得られた残渣に、塩化メチレン４ｍ
ｌとトリエチルアミン0.４２ｇを加え、０℃に冷却し、
メタンスルホニルクロリド0.３８ｇを滴下し、０℃で１
時間、室温で１時間攪拌した後、氷水中に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にイミ
ダゾール0.１９ｇ、炭酸カリウム0.４５ｇ、アセトニト
リル３ｍｌを加え、３０℃で一夜攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール：クロ
ロホルム＝１：５０）により精製し、少量のクロロホル
ムとエーテルを加えて、結晶化させ、濾別し、目的物を
0.７０ｇ得た。 ｍｐ．１３３−１３４℃

【００４２】実施例２ ［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピペリジン−
４−イル］４−［（イミダゾール−１−イル）メチルフ
ェニル］メタノール（化合物番号ＩＩ−５）の製造

【００４３】

【化２２】

【００４４】Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
４−［（イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイル］
ピペリジン4.７９ｇをメタノール５７ｍｌに溶解し、０
℃で水素化ホウ素ナトリウムを0.４５ｇ加え、室温で２
時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸でｐＨ＝１
にし、次いで水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９とし
て、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、目的物を4.５１ｇ得た。 ｍｐ．２０６−２０８℃

【００４５】実施例３ Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−［（イミ
ダゾール−１−イル）メチルベンジリデン］ピペリジン
（化合物番号ＩＩ−８）の製造

【００４６】

【化２３】

【００４７】［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）
ピペリジン−４−イル］４−［（イミダゾール−１−イ
ル メチル）フェニルメタノール4.５１ｇを塩化メチレ
ン４７ｍｌに溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホ
ン酸7.５９ｇを滴下し、０℃で一夜静置した。反応液を
氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９にし
て、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エタノール：クロロホルム＝１：５０）により精
製し、少量のクロロホルムとエーテルを加えて、結晶化
させて、濾別し、目的物を2.０ｇ得た。 ｍｐ．１３２−１３５℃

【００４８】実施例４ Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ピリジル）
メチルベンゾイルピペリジン（化合物番号ＩＩＩ−２）
の製造

【００４９】

【化２４】

【００５０】粉砕した塩化アルミニウム２４ｇを攪拌し
ながら、ＤＭＦ3.８ｍｌを７０℃で滴下し、さらに、３
−ベンジルピリジンを3.２３ｇ滴下した。７０〜８０℃
で３０分間攪拌した後、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
イソニペコチン酸クロリド5.４６ｇを徐々に加え、７０
〜８０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ１１とし、クロロホルムで抽
出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）により精
製し、油状の目的物を1.２ｇ得た。¹Ｈ−ＮＭＲデータ
＊5)は、第４表の後に示した。

【００５１】実施例５ Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（３−ピ
リジル）メチルベンジルピペリジン（化合物番号ＩＶ−
１１）の製造

【００５２】

【化２５】

【００５３】Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
４−（３−ピリジル）メチルベンゾイルピペリジン3.０
ｇとトリフルオロ酢酸１1.３ｇ中に、トリエチルシラン
3.３６ｇを滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌとエタ
ノール１５ｍｌを加え、１時間還流した。放冷後、氷水
を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロ
ロホルム＝１：１）により精製し、目的物を1.２ｇ得
た。 ｍｐ．１０３−１０７℃

【００５４】上記実施例を含め、本発明化合物の代表例
を第１表〜第４表に示した。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】

【表４】

【００５９】上記各表中の化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲ（δ
ｐｐｍ）データをまとめて以下に示す。 ＊1) 1.3(br,4H),1.8(m,1H),2.0(br,1H),2.6(br,1H),
2.9(br,1H),3.7(br,1H),4.4(d,1H),4.7(br,1H),5.1(s,2
H),6.9(s,1H),7.0(s,1H),7.1(d,2H),7.5-7.7(m,6H),7.4
(s,1H) ＊2) 3.3(br,2H),3.4(br,2H),3.7(br,2H),3.9(br,2H),
5.1(s,2H),6.4(s,1H),6.9(s,1H),7.1-7.2(m,5H),7.3-7.
4(m,4H),7.5(s,1H) ＊3) 1.8-2.0(m,4H),2.5(m,2H),3.2(m,1H),3.7(m,2H),
5.2(s,2H),6.9(s,1H),7.1(s,1H),7.2(d,2H),7.5(d,2H),
7.6(s,1H),7.7(d,2H),7.8(d,2H) ＊4) 1.8-2.0(m,4H),2.5-2.6(m,2H),3.2(m,1H),3.7-3.
8(m,2H),5.2(s,2H),6.9(s,1H),7.1(s,1H),7.2(m,4H),7.
6(s,1H),7.7-7.9(m,4H) ＊5) 1.7-2.0(m,4H),3.1(br,2H),3.5(br,1H),3.9(br,1
H),4.0(s,2H),4.6(br,1H),7.2-7.5(m,8H),7.9(d,2H),8.
5(m,2H) ＊6) 1.3(br,4H),1.8(m,1H),2.0(br,1H),2.6(br,1H),
2.9(br,1H),3.7(br,1H),3.9(s,2H),4.4(d,1H),4.6(br,1
H),7.1-7.5(m,10H),8.4(m,2H) ＊7) 3.3(br,2H),3.4(br,2H),3.7(br,2H),3.9(br,2H),
4.0(s,2H),6.4(s,1H),7.1-7.5(m,10H),8.5(m,2H) ＊8) 1.8-2.0(m,4H),2.5-2.6(m,2H),3.2(m,1H),3.7(m,
2H),4.0(s,2H),7.2(m,3H),7.4(m,1H),7.5(d,2H),7.7(d,
2H),7.8(d,2H),8.4(m,2H) ＊9) 1.8-2.0(m,4H),2.5-2.6(m,2H),3.2(m,1H),3.7(m,
2H),4.0(s,2H),7.2-7.3(m,5H),7.5(m,1H),7.8(m,4H),8.
5(m,2H) ＊10) 1.3-1.5(m,4H),2.0-2.3(m,3H),2.5(br,1H),3.7-
3.9(m,2H),3.9(s,2H),4.3(d,1H),7.1-7.2(m,5H),7.5(m,
3H),7.7(d,2H),8.4(m,2H) ＊11) 2.4(t,2H),2.6(t,2H),3.0(t,2H),3.1(t,2H),6.5
(s,1H),7.0-7.3(m,5H),7.5(m,3H),7.7(d,2H),8.5(m,2H)

【００６０】

【発明の実施の形態】

（抗高脂血症薬）本発明化合物は、抗高脂血症薬として
有用であり、その投与方法は、一般式（１）の化合物ま
たはその医薬的に許容されている塩の純粋な形または類
似の有用性を有する薬剤の投与様式として許容されてい
る任意の様式で行うことができる。例えば、経口，経
鼻，非経口，局所，経皮または経直腸的に、固体，半固
体，凍結乾燥粉末または液体の剤形、例えば、錠剤，坐
薬，丸薬，軟質および硬質カプセル，散薬，液剤，懸濁
剤，エアゾル剤等として、好ましくは正確な投与量を処
方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形
として行うことができる。組成物には、慣用の医薬用担
体または賦形剤、および単独のまたは１種の活性成分と
しての式（１）の化合物を含有させるが、さらに他の薬
剤，製剤用成分，担体，アジュバント等を包含させるこ
ともできる。

【００６１】一般的に、意図された投与様式に応じて、
医薬として許容される組成物は、一般式（１）の化合物
の１種もしくは２種以上またはそれらの医薬的に許容さ
れる塩を、１〜９９重量％、および適当な医薬用賦形剤
９９〜１重量％を含有する。組成物は、好ましくは、式
（１）の化合物の１種もしくは２種以上またはそれらの
医薬的に許容される塩を、５〜７５重量％を含有し、残
部は適当な医薬的賦形剤とする。

【００６２】好ましい投与経路は経口であり、処置され
る高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量
基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、
一般式（１）の化合物の１種もしくは２種以上またはそ
の医薬的に許容される塩、および任意の通常用いられる
賦形剤、例えば、医薬用のマニトール，乳糖，デンプ
ン，ゼラチン化デンプン，ステアリン酸マグネシウム，
サッカリンナトリウム，タルク，セルロースエーテル誘
導体，グルコース，ゼラチン，スクロース，クエン酸
塩，没食子酸プロピル等を加えて形成される。このよう
な組成物は、液剤，懸濁剤，錠剤，丸剤，カプセル剤，
散剤，持続放出製剤，坐剤等の形態で使用される。ま
た、このような組成物の場合は、希釈剤、例えば、乳
糖，スクロース，リン酸二カルシウム等、崩壊剤、例え
ば、クロスカルメロースナトリウムまたはその誘導体、
滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等、結合
剤、例えば、デンプン，アラビアゴム，ポリビニルピロ
リドン，ゼラチン，セルロースエーテル誘導体等を含有
させることができる。坐剤の場合には、体内で徐々に溶
解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコールま
たはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥ
Ｇ１０００（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）
またはこれらの２種以上に、式（１）の化合物の１種も
しくは２種以上またはその医薬的に許容される塩0.５〜
５０重量％を分散して製剤化する。医薬として投与でき
る液体組成物は、式（１）の化合物の１種もしくは２種
以上またはその医薬的に許容される塩を、0.５〜５０重
量％、および任意の医薬アジュバントを、水，食塩水，
デキストロース水溶液，グリセロール，エタノール等の
担体中に、溶解、分散させるなどの処理を行い、溶液ま
たは懸濁液の形態とすることによって製造することがで
きる。本発明の医薬組成物には、所望により、少量の補
助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩衝剤，抗酸化
剤等、例えば、クエン酸，ソルビタンモノラウレート，
トリエタノールアミンオレエート，ブチル化ヒドロキシ
トルエン等を添加することもできる。

【００６３】このような剤形の実際の製造方法は、通常
の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａ
ｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ
ｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０に従って製
造される。

【００６４】一般的に、一般式（１）の化合物の１種も
しくは２種以上またはそれらの医薬的に許容される塩
は、個人および処置される高コレステロール血症によっ
て特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効
量で投与される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋ
ｇあたり、式（１）の化合物約0.１４ｍｇ〜約１4.３ｍ
ｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約0.７ｍ
ｇ〜約１０ｍｇ／日、最も好ましくは、体重１ｋｇあた
り約1.４ｍｇ〜約7.２ｍｇ／日である。例えば、体重７
０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式（１）の化合物ま
たはその医薬的に許容される塩の用量範囲は、１日約１
０ｍｇ〜約1.０ｇ、好ましくは、１日約５０ｍｇ〜約７
００ｍｇ、最も好ましくは、１日約１００ｍｇ〜約５０
０ｍｇである。

【００６５】

【発明の効果】次に、本発明化合物が優れた薬理活性を
有することを示す。 薬理試験例１ Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅでのコレステロール
生合成阻害作用 （１）酵素系の調整 ラットのコレステロール生合成の酵素系の調整は、Ｂｉ
ｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃ
ｔａ ４８６巻 ７０〜８１頁（１９７７）に記載の方
法に準じて行った。すなわち、照明を昼夜逆転した環境
下（午前７時〜午後７時，暗）で、ＳＤ系雌ラット（体
重１１０〜１３０ｇ）に２％コレスチラミン添加飼料を
約２週間摂食させ、コレステロール生合成活性を増加さ
せた。放血致死させた後、肝臓を摘出し、２倍容の１５
ｍＭ ニコチンアミド、２ｍＭ 塩化マグネシウムを含
む0.１Ｍ リン酸カリ緩衝液（ｐＨ7.４）を加え、ｌｏ
ｏｓｅ ｆｉｔｔｉｎｇのテフロンホモジナイザーでホ
モジナイズした。１２０００×ｇで３０分間遠心分離し
て、得られた上清を、さらに、１０５０００×ｇで９０
分間遠心分離し、ミクロソーム画分と上清に分けた。得
られた上清は、４０〜８０％硫安沈澱画分（可溶画分）
とした。可溶画分およびミクロソーム画分を、0.１Ｍ
リン酸カリ緩衝液（ｐＨ7.４）で、それぞれ、１ｍｌ／
ｇ肝臓、１ｍｌ／３ｇ肝臓となるように調整し、１６対
１の混合比の酵素液として、後記の試験に使用した。

【００６６】（２）コレステロール生合成活性の測定 コレステロール生合成活性は、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ
ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ４８６巻 ７
０〜８１頁（１９７７）に記載の方法に準じて行った。
（１）で調整した酵素液５０μｌ，0.１Ｍ リン酸カリ
緩衝液（ｐＨ7.４），１ｍＭ ＡＴＰ，５ｍＭ グルコ
ース−１−リン酸，６ｍＭ グルタチオン，６ｍＭ 塩
化マグネシウム，0.０４ｍＭ コエンザイムＡ，0.２５
ｍＭ ＮＡＤ，0.２５ｍＭ ＮＡＤＰ，１ｍＭ ２−¹⁴
Ｃ−酢酸ナトリウム（１１１ＭＢｑ．／ｍｍｏｌ）から
なる溶液に試験薬剤のＤＭＳＯ溶液２μｌを加え、全量
を0.２ｍｌとし、３７℃で９０分間振盪反応させ、７５
℃で１時間加熱した。非けん化物質をｎ−ヘキサンで抽
出した後、濃縮乾固し、少量のクロロホルム−メタノー
ル（１；２）に溶解した。クロロホルム−メタノール溶
液をＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ＴＬ
Ｃにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で展
開した。コレステロール部分をかき取り、液体シンチレ
ーションカウンターで放射活性を測定し、本発明化合物
の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求め、その結果を第５
表に示した。

【００６７】

【表５】

【００６８】一方、スクアレン−２，３−オキシド サ
イクラーゼ阻害剤であるＡＭＯ １６１８（Ｃａｌｂｉ
ｏｃｈｅｍ，ＵＳＡ）の作用で生成した¹⁴Ｃ−スクアレ
ン−２，３−エポキシドのＴＬＣにおける位置を確認
し、ＴＬＣの¹⁴Ｃ−スクアレン−２，３−エポキシド部
分を切取り、液体シンチレーションカウンターで放射活
性を測定した。本発明化合物は第６表に示すように、¹⁴
Ｃ−コレステロール生成量の減少に伴って、¹⁴Ｃ−スク
アレン−２，３−エポキシドが増加することから、コレ
ステロール生合成系のスクアレン−２，３−オキシド
サイクラーゼを阻害していることが示唆された。

【００６９】

【表６】

【００７０】薬理試験例２ 生体内でのコレステロール
生合成阻害試験 ７〜９週令の雄性Ｃｒｊ：ＩＣＲマウスを用いた。マウ
スは、照明を昼夜逆転した環境下（午前７時〜午後７
時，暗）、２％コレスチラミン添加飼料を約２週間摂取
させた。試験薬剤は、２０％ＤＭＳＯ水溶液に溶解ある
いは懸濁させ、経口投与した。試験薬剤投与１時間後、
マウスに¹⁴Ｃ−酢酸ナトリウムを５μＣｉ／0.５ｍｌ／
マウスで腹腔内投与した。その２時間後に、エーテル麻
酔下、腹部大動脈より、血清分離剤入りプラスチック試
験管に採血し、約３０分〜１時間後に、１００００ｒｐ
ｍ遠心し、血清を分離した。血清0.５ｍｌに２０％水酸
化カリウム−エタノール溶液１ｍｌを添加し、７５℃で
３時間加熱した。非けん化物質をｎ−ヘキサンで抽出し
た後、濃縮乾固し、少量のクロロホルム−メタノール溶
液をＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ＴＬ
Ｃにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で展
開した。コレステロール部分をかき取り、液体シンチレ
ーションカウンターで放射活性を測定した。本発明化合
物のコレステロール生合成を５０％阻害する用量（ＩＤ
₅₀値）を求め、その結果を第７表に示した。

【００７１】

【表７】

【００７２】薬理試験例３ 急性毒性 雄性マウスに一回用量を経口投与した後、７日間観察
し、死亡率を求めた。結果は第８表に示した。

【００７３】

【表８】

【００７４】以上説明したように、本発明化合物は、優
れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 市原 裕美 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは、１−イミダゾリル基または３−ピリジル
   基を表す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ），ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ₂ ま
   たはＣＨを表し、Ｘとピペリジン環は、ＸがＣ（＝
   Ｏ），ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ₂ のときは単結合を、Ｃ
   Ｈのときは二重結合をとる。Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ
   Ｏ₂ を表す。Ｒは、ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基ま
   たはＣ_1-6 アルコキシ基を表す。ｎは０，１，２または
   ３を示す。〕で表される化合物またはそれらの医薬的に
   許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（２） 【化２】 （式中、Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表し、Ｚはハロ
   ゲン原子またはスルホン酸エステルを表す。）で表され
   る化合物と、イミダゾールとを反応させることを特徴と
   する一般式（１−１） 【化３】 （式中、Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で表さ
   れる化合物の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（３） 【化４】 （式中、Ａは前記と同じ意味を表す。）で表される化合
   物と、一般式（４） 【化５】 （式中、Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で表さ
   れる化合物とを反応させることを特徴とする一般式（１
   −２） 【化６】 （式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（１−２） 【化７】 （式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で
   表される化合物を還元することを特徴とする、一般式
   （１−３） 【化８】 （式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造方法。
5. 【請求項５】一般式（１−３） 【化９】 （式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で
   表される化合物を脱水することを特徴とする、一般式
   （１−４） 【化１０】 （式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造方法。
6. 【請求項６】一般式（５） 【化１１】 〔式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表し、Ｗは
   Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）を示す。〕で表される化
   合物を還元することを特徴とする、一般式（１−５） 【化１２】 （式中、Ａ，Ｙ，Ｒ，ｎは前記と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造方法。