JPH10120657A - イミダゾール誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた高脂血症、動脈硬化症の治療および予防
効果を有し、かつ、安全で副作用のない化合物を提供す
る。 【解決手段】一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｘは、フッ素，塩素またはトリフルオロメチル
基を示し、ｎは２または３を示す。）で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、コレステロール生
合成阻害活性を有し、医薬として有用なイミダゾール誘
導体およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、動脈硬化等に影響を与えるコレス
テロール、中性脂肪をおさえる抗高脂血症薬が注目され
ており、代表的な薬剤として、プラバスタチン（Ｐｒａ
ｖａｓｔａｔｉｎ），シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔ
ａｔｉｎ）等が知られている。本発明に類似の化合物と
しては、特開平６−１９９７９１号公報に下記の化合物
が抗アレルギー剤として記載されている。

【０００３】

【化１０】

【０００４】また、本発明化合物は、ＷＯ９５／２９１
６３号の特許請求の範囲に記載された化合物には上位概
念で包含されているが、発明の詳細な説明には具体的に
言及されていない化合物である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗高
脂血症作用、動脈硬化症の治療および予防効果を有し、
かつ、安全で副作用のないイミダゾール誘導体およびそ
の工業的に有利な製造法を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式〔Ｉ〕で表される化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩およびその製造法である。

【０００７】

【化１１】

【０００８】式中、Ｘは、フッ素，塩素またはトリフル
オロメチル基を表す。これらのうち、特にフッ素または
塩素原子が特に好ましい。また、ｎは２または３を示す
が、ｎが２の化合物が特に好ましい。

【０００９】本発明の薬学的に許容される塩としては、
例えば、塩酸，硫酸、硝酸および燐酸等の無機塩、例え
ば、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク酸，酒石酸，ク
エン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチン酸およびヘプ
タグルコン酸等の有機酸が挙げられる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明化合物は以下の製造法で製
造することができる。 （製造法１）

【００１１】

【化１２】

【００１２】（式中、Ｘ，ｎは前記と同じ意味を、Ｍは
水素原子またはアルカリ金属を示し、Ｌは脱離基を示
す。） 好ましい脱離基Ｌとしては、塩素，臭素などのハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基等のスルホニルオキシ基およびヒドロキシ
基などが挙げられる。

【００１３】この製造法は、イミダゾール〔ＩＩ〕と一
般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物とを反応せしめるもの
である。反応に用いることのできる溶媒としては、、ベ
ンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル，ジオキサン，ＴＨＦ，１，２−ジメトキシエタン
などのエーテル類、エタノールなどのアルコール類、Ｄ
ＭＦ，ヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド類などの
有機溶媒および水等を挙げることができる。反応は、０
℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から用い
る溶媒の沸点まで、または無溶媒で８０℃から２００
℃、好ましくは１００℃から１８０℃の温度で、ｐ−ト
ルエンスルホン酸．銅粉，沃素化アルカリのような触媒
の存在下または非存在下で円滑に進行する。

【００１４】なお、イミダゾールは、遊離状態またはイ
ミダゾールと水素化アルカリ，アルカリアミド，アルカ
リアルコラート，水酸化アルカリ等とから得ることがで
きるアルカリ塩の形で使用することができる。

【００１５】（製造法２）また、本発明の化合物は、次
のような反応で製造することもできる。

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を示し、
Ｈａｌはハロゲン原子を示す。） すなわち、この製造法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭ
Ａ）、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香属炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンなどの飽和炭化
水素類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニ
トリル等の不活性有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの
水素化物、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエト
キシドなどのアルコキシド、炭酸カリウムなどの炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化
物、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基のの存
在下、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは
室温から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から穏
やかな加熱条件下で３０分から数１０時間かけて行われ
るものである。

【００１８】（製造法３）さらにまた、本発明の化合物
は、次のような反応で製造することもできる。

【００１９】

【化１４】

【００２０】（式中、Ｘ，ｎは前記と同じ意味を表し、
Ｈａｌはハロゲン原子を表す。） 式〔ＩＶ〕で表されるアミン類と、式〔Ｖ〕で表される
スルホニルハライドとを反応させるものである。反応
は、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，クロロホルム，塩化メチレンな
どの不活性溶媒中、好ましくは、トリエチルアミン、
１，８−ジアザビシクロ[5,4,0] −ウンデ−７−エン
（ＤＢＵ）などの塩基の存在下、−２０℃から用いる溶
媒の沸点までの温度範囲で３０分から数１０時間かけて
行われる。

【００２１】なお、以上の製造に使用される原料化合物
は、例えば、以下に示す反応式に従って製造することが
できる（式中、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を示す）。

【００２２】

【化１５】

【００２３】上記のいずれの方法で反応した場合も、反
応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得る
ことができる。本発明化合物の構造はＩＲ、ＮＭＲ、Ｍ
ＡＳＳ等から決定した。

【００２４】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。

【００２５】参考例１ １−（４−シアノメトキシフェニルメチル）イミダゾー
ルの製造

【００２６】

【化１６】

【００２７】５００ｍｌのＤＭＦ中に、１１．５ｇのナ
トリウムハイドライド（ＮａＨ）を加え、そこへ１−
（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾール５０ｇ
を加えて、１００℃で３０分間攪拌した。反応液を室温
に戻し、３５ｇのブロモアセトニトリルを加え、１００
℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別
し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物３５ｇ
を得た。

【００２８】実施例１ １−〔４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ）エトキシ] フェニルメチル〕イミダゾールの製造

【００２９】

【化１７】

【００３０】無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍ
ｌ中に、０．７１ｇのリチウムアルミニウムハイドライ
ド（ＬｉＡｌＨ₄ ）を加え、そこへ２．０ｇの１−（４
−シアノメトキシフェニルメチル）イミダゾールの２０
ｍｌＴＨＦ溶液を室温で５分間かけて滴下し、滴下終了
後、さらに１時間室温で攪拌した。反応液を水にあけ、
セライトを用いて不溶物をろ別し，ろ液を減圧濃縮し
た。得られた残渣にさらにメタノールとベンゼンを加え
て再度減圧濃縮して粗生成物１．６ｇを得た。得られた
１−[ ４−（２−アミノエトキシ）フェニルメチル] イ
ミダゾール１．６ｇを２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そこ
へトリエチルアミン１．１ｇを加えた。次いで、４−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリド１．６ｇを氷冷下に加
えて、室温に戻して１時間攪拌した。反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムをろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標
記化合物０．８ｇを得た。融点：１４０−１４１℃

【００３１】上記実施例を含め、本発明化合物を第１表
に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】本発明化合物は、抗高脂血症薬、動脈硬化
症の治療薬および予防薬として有用である。一般式
〔Ｉ〕の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋
な形またはそれらの適当な医薬組成物としての投与は、
類似の有用性を有する薬剤の投与様式として許容されて
いる任意の様式で行うことができる。すなわち、投与方
法は、たとえば経口、経鼻、非経口、局所、経皮または
経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の
剤形、たとえば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質および硬質カ
プセル、散剤、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好
ましくは、正確な投与量の簡単な投与に適当な単位剤形
として行われる。

【００３４】組成物には、慣用の医薬用担体または賦形
剤、および単独のまたは１種の活性成分としての一般式
〔Ｉ〕の化合物を含有させるが、さらに他の薬剤、製剤
用成分、担体、アジュバンド等を包含させることもでき
る。一般的には、意図された投与様式に応じて、医薬と
して許容される組成物は、一般式〔１〕の化合物の１種
もしくは２種以上たはその薬学的に許容される塩、約１
〜９９重量％、および適当な医薬用賦形剤９９〜１重量
％を含有する。組成物は、好ましくは、一般式〔Ｉ〕の
化合物１種もしくは２種以上またはその医薬的に許容さ
れる塩約５〜７５重量％を含有し、残部は適当な医薬用
賦形剤とする。

【００３５】好ましい投与経路は経口であり、処置され
る高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬化症の
程度に応じて調製される簡便な１日投与量基準が用いら
れる。

【００３６】このような経口投与用には、一般式〔Ｉ〕
の化合物１種もしくは２種以上またはその薬学的に許容
される塩を含有する医薬的に許容される組成物は、任意
の通常用いられる賦形剤たとえば医薬用のマニトール，
乳糖，澱粉，ゼラチン化澱粉，ステアリン酸マグネシウ
ム，サッカリンナトリウム，タルク，セルロースエーテ
ル誘導体，グルコース，ゼラチン，スクロース，クエン
酸塩，没食子酸プロピル等を加えて形成させる。

【００３７】このような組成物は、液剤，懸濁剤，錠
剤，丸剤，カプセル剤，散剤，持続放出製剤等の形態と
する。好ましくはカプセル剤，カシュー剤または錠剤の
形態とする。従って、希釈剤たとえば乳糖，スクロー
ス，リン酸二カルシウム等、崩壊剤たとえばクロスカル
メロースナトリウムまたはその誘導体、滑沢剤たとえば
ステアリン酸マグネシウム等、結合剤たとえば澱粉，ア
ラビアゴム，ポリビニルピロリドン，ゼラチン，セルロ
ースエーテル誘導体等も含有させる。

【００３８】一般式〔Ｉ〕の化合物またはその医薬的に
許容される塩は、たとえば、体内で徐々に溶解する担
体、たとえば、ポリオキシエチレングリコールおよびポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）、たとえば、ＰＥＧ１
０００（９６％）およびＰＥＧ４０００（４％）に、活
性成分約0.５％〜約５０％を分散して用いる坐剤に製剤
化することもできる。

【００３９】医薬として投与できる液体組成物は、たと
えば、一般式〔Ｉ〕の化合物１種もしくは２種以上（約
０．５％〜約２０％）、またはその医薬的に許容される
塩、および任意の医薬アジュバントを、担体、たとえば
水，食塩水，デキストロース水溶液，グリセロールまた
はエタノール等中に、溶解、分散させるなどの処理を行
い、溶液または懸濁液の形態とすることによって製造で
きる。

【００４０】本発明化合物の医薬組成物には、所望によ
り少量の補助物質、たとえば、湿潤剤または乳化剤，ｐ
Ｈ緩衝剤，抗酸化剤等、たとえばクエン酸，ソルビタン
モノラウレート，トリエタノールアミンオレエート，ブ
チル化ヒドロキシトルエン等を加えることもできる。

【００４１】このような剤形の実際の製造方法は、通常
の方法、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａ
ｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０に従っ
て製造される。

【００４２】投与される組成物は、いずれにしても、本
発明の教示に従って投与された場合、高コレステロール
血症、高脂血症および動脈硬化症の緩解の目的で治療的
有効量の一般式〔Ｉ〕の化合物１種または２種以上、ま
たはその医薬的に許容される塩を含有する。

【００４３】一般的に、一般式〔Ｉ〕の化合物またはそ
の医薬的に許容される塩は、個人および処置される高コ
レステロール血症、高脂血症および動脈硬化症によって
特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量
で投与される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇ
あたり、一般式〔Ｉ〕の化合物約０．１４ｍｇ〜約１
４．３ｍｇ／日であり、好ましくは体重１ｋｇあたり約
０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、最も好ましくは体重１ｋ
ｇあたり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。たと
えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式
〔Ｉ〕の化合物またはその医薬的に許容される塩の用量
範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは１日
約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、最も好ましくは１日約１０
０ｍｇ〜約５００ｍｇである。

【００４４】

【発明の効果】

薬理試験例１ Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅでのコレステロール
生合成阻害作用 （１）酵素系の調製 ラットのコレステロール生合成の酵素系の調製はＢｉｏ
ｃｈｉｍｉｃａ ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ
４８６巻７０〜８１頁（１９７７）に記載の方法に準
じて行った。すなわち、ＳＤ系雌ラット（体重１１０〜
１３０ｇ）に２％コレスチラミン添加飼料を７〜１０日
間摂食させ、コレステロール生合成活性を増加させた。
真夜中に放血致死させた後、肝臓を摘出し、２倍容の１
５ｍＭニコチンアミド、２ｍＭ塩化マグネシウムを含む
0.１Ｍリン酸カリ緩衝液（ｐＨ7.４）を加え、ｌｏｏｓ
ｅ ｆｉｔｔｉｎｇのテフロンホモジナイザ−でホモジ
ナイズした。１２０００×ｇで３０分間遠心分離して得
られた上清を、さらに１０５０００×ｇで９０分間遠心
分離し、ミクロソーム画分と上清に分けた。得られた上
清は４０％〜８０％硫安沈殿画分（可溶画分）とした。
可溶画分およびミクロソーム画分を0.１Ｍリン酸カリ緩
衝液（ｐＨ7.４）で、それぞれ１ｍｌ／ｇ肝臓、１ｍｌ
／３ｇ肝臓となるように調製し、１６対１の混合比の酵
素液として、後記の試験に使用した。

【００４５】（２）コレステロール生合成活性の測定法 コレステロール生合成活性はＢｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅ
ｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ４８６巻７０〜
８１頁（１９７７）に記載の方法に準じて行った。
（１）で調製した酵素液５０μｌ、0.１Ｍ リン酸カリ
緩衝液（ｐＨ7.４）、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ グルコ
ース−１−リン酸、６ｍＭ グルタチオン、６ｍＭ 塩
化マグネシウム、0.０４ｍＭ コエンザイムＡ、0.２５
ｍＭ ＮＡＤ、0.２５ｍＭ ＮＡＤＰ、１ｍＭ ２−¹⁴
Ｃ−酢酸ナトリウム（１１１ＭＢｑ．／ｍｍｏｌ）から
なる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液２μｌ
を加え、全量を0.２ｍｌとし、３７℃で９０分間振蘯反
応させた。１５％水酸化カリウム−エタノール溶液１ｍ
ｌを加えて反応を停止させ、７５℃で１時間加熱した。
非けん化物質をｎ−ヘキサンで抽出した後、濃縮乾固
し、少量のクロロホルム−メタノール（１：２）に溶解
した。クロロホルム−メタノール溶液を、Ｐｒｅ−ｃｏ
ａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ＴＬＣにスポットし、
ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で展開した。コレステ
ロール部分を切り取り、液体シンチレーションカウンタ
ーで放射活性を測定し、本発明化合物の５０％阻害濃度
（ＩＣ₅₀値）を求め、その結果を第２表に示した。

【００４６】

【表２】

【００４７】薬理実施例２ 生体内でのコレステロール
生合成阻害試験 ７〜９週令の雄性Ｃｒｊ：ＩＣＲマウスを用いた。マウ
スは照明を昼夜逆転した環境下（午前７時〜午後７時，
暗）、２％コレスチラミン添加飼料を７〜１０日間摂取
させた。試験薬剤は、蒸留水あるいは１％ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油水溶液に溶解あるいは懸濁させ、午
前１０時３０分に経口投与した。試験薬剤投与１時間
後、マウスに¹⁴Ｃ−酢酸ナトリウムを５μＣｉ／0.５ｍ
ｌ／マウスで腹腔内投与した。その２時間後にエーテル
麻酔下、腹部大静脈より血清分離剤入りプラスチック試
験管に採血し、約３０分〜１時間後に１００００ｒｐｍ
遠心し、血清を分離した。血清0.５ｍｌに２０％水酸化
カリウム−エタノール溶液１ｍｌを添加し、７５℃で３
時間加熱した。非けん化物質をｎ−ヘキサンで抽出した
後、濃縮乾固し、少量のクロロホルム−メタノール
（１：２）に溶解した。クロロホルム−メタノール溶液
をＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ＴＬＣ
にスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で展開
した。コレステロール部分を切り取り、液体シンチレー
ションカウンターで放射活性を測定し、本発明化合物の
コレステロール生合成５０％阻害濃度（ＩＤ₅₀値）を求
め、その結果を第２表に示した。

【００４８】薬理実施例３ 急性毒性試験 雄性マウスに一回使用量を経口投与した後、７日間観察
し死亡率を求めた。その結果を第２表に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅田 信広 神奈川県小田原市高田345 日本曹逹株式 会社小田原研究所内 (72)発明者 市原 裕美 神奈川県小田原市高田345 日本曹逹株式 会社小田原研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｘは、フッ素，塩素またはトリフルオロメチル
   基を示し、ｎは２または３を示す。）で表される化合物
   またはその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属を示す。）で
   表される化合物と、一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｌは脱離基を
   示す。）で表される化合物とを反応させることを特徴と
   する一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、Ｘ，ｎは前記と同じ意味を示す。）で表される
   化合物の製造法。
3. 【請求項３】一般式〔ＩＶ〕 【化５】 で表される化合物と、一般式〔Ｖ〕 【化６】 で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般
   式〔Ｉ〕 【化７】 で表される化合物の製造法。
4. 【請求項４】一般式〔Ｉ〕 【化８】 （式中、Ｘ，ｎは前記と同じ意味を示す。）で表される
   化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する抗高脂血症薬。
5. 【請求項５】一般式〔Ｉ〕 【化９】 （式中、Ｘ，ｎは前記と同じ意味を示す。）で表される
   化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する動脈硬化症薬。