JPH03130262A - 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途 - Google Patents

新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途

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JPH03130262A JP2247636A JP24763690A JPH03130262A JP H03130262 A JPH03130262 A JP H03130262A JP 2247636 A JP2247636 A JP 2247636A JP 24763690 A JP24763690 A JP 24763690A JP H03130262 A JPH03130262 A JP H03130262A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規のＷ挨アルキルピペリジンであり、かつ
哺乳類および真菌においてコレステロールの合成を抑止
するように作用する一群の化合物に関する。
［従来の技術］ 脈管疾患は、脳、心、腎、四肢その他の生活器官に対す
るその作用のゆえに、米国およびほとんどの西側諸国に
おける罹病率と死亡率の主要な要因となっている。これ
に間しては、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症および
脂血症について、特にコレステロールの関連においてす
でに多くのことが知られている。特に、高血清コレステ
ロールとアテローム性動脈硬化症の発生率およびその合
併症の発生率との間には逆比関係がある。近年、血清コ
レステロール濃度を低下させることに多大の関心が寄せ
られている。しかし、いくつかの研究では、食餌のコレ
ステロールを減らしても血漿中のコレステロールは１０
−１５％程度にしか低下できないことが示されている。
従って、血清コレステロールをさらに減らすには、体内
でのコレステロール合成の生理学的抑制を含めた他の治
療手段が必要であるとの認識がなされている。
コレステロールの酵素的生合成は複雑なプロセスであり
、それには全部で約２５の段階（ステップ）が必要であ
る。その経路は３つの段階（ステージ）に大別される。
第１は酢酸のメバロン酸への転化、第２はメバロン酸の
スクアレンへの転化、第３はスクアレンのコレステロー
ルへの転化である。コレステロール生合成の最後の段階
（ステージ）で、スクアレンは酸化によって、スクアレ
ン２，３−エポキシドに転化される０反応はスクアレン
モノオキシダーゼ、またスクアレンエポキシダーゼとし
ても知られている酵素の触媒作用によって行われる０次
にスクアレン２．３−エポキシドは環化反応によってラ
ノステロールとなり、最初のステロール体、が形成され
る。
２．３−オキシドスクアレンの環化によるラノステロー
ルの形成は、動物におけるコレステロール生合成での重
大な反応である。この反応はミクロソーム酵素である２
、３−オキシドスクアレンラノステロールサイクラーゼ
の触媒作用によって行われる。（一般的にはここに引用
したティラー（Ｔａ−ｙｌｏｒ）　、７レデリツク　ア
ール、　（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｒ，）、カンダッシュ
＜　Ｋａｎｄｕｔｓｃｈ）、アンドリューニー（Ａｎｄ
ｒｅｗ　Ａ、　）、ガイｘ　７　（Ｇａｙｅｎ）、アブ
ルバ　ケ−、（Ａｐｕｒｂａに、）、木ルソン　ジエム
ス　ニー８、ネルソンシャｏンｘス、　ｆＮｅｌｓｏｎ
、５ｈａｒｏｎ　Ｓ、）、ビルワ（Ｐｈｉｒｗａ）　、
上口カ（Ｓｅｌｏｋａ）　、およびスペンサー（５ｐｅ
ｎｃｅｒ）、トーマス　ｘ　−、（ＴｈｏｎａｓＡ、）
、ｒ培養哺乳類細胞中の２４．２５−エポキシステロー
ル代謝および３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリルー
ＣｏＡレダクターゼのりプレッション」Ｔｈｅ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏ　１ｃａｌ　Ｃｈｅｌｉｓ
ｔｒ　　２６１．１５０３９−１５０４４　　（１９８
６）を参照されたい、）さらに、アリルアミン類のよう
なある種の化合物が真菌スクアレンエポキシダーゼの強
力な阻害剤として作用する可能が近年報告されている。
真菌感染（真菌症）は世界じゆうにみちれる。わずか数
種の化学構造の化合物が、それらの治療における近代化
学療法の要求を満たしているのみであり、新しい種類の
活性物質の探求が療法上の重要性を帯びている。（一般
的には、スタッフ（５ｔｕ−ｔｚ）　、アンドン（Ａｎ
ｔｏｎ）、アリルアミン誘導体類、抗菌化学療法での新
しい種類の活性物質、但封じヱエＣｈｅｎ、Ｉｎｔ、Ｅ
ｄ、Ｅｎｑ１．．２６．３２０−３２８　　（１９８７
）を参照されたい、）動物におけるスクアレンエポキシ
ダーゼの抑止剤としては、本発明の化合物が、コレステ
ロール合成の抑制を通じての真菌感染の治療に有用であ
ると考えられる。
［課題を解決する手段］ 本発明は、次の一般式を持つ化合物と、その薬学的に容
認可能な塩に関連する： ここで、Ｙは一＾−（Ａｌｋｌ）−Ｄ−（Ａｌｋ２）−
Ｅ−（Ａｌｋｓ　）−ＮＲｃｔ＋ｉ １ ＣＨ，であり、Ａは−ＣＨ２−−Ｃ−−ＣＨ−または−
ＣＨ（ＣＦｉ　）−であり、ＤおよびＥはそれぞれ個別
的に−Ｃ１１２−Ｎ−、−Ｎ−−Ｃ−Ｎ−１−Ｃ−Ｎ−
。
Ｒ’　　　　　　　Ｒ’ し、Ｄがｔ　　−ｃ＋＋２−トまたは−Ｎ−）の群から
選ばれる部分であるときはＥはこの同じ群から選ばれＯ
Ｒ’“ １す る部分であり得ないこと、およびＤが（−Ｃ−Ｎ−５ば
れる部分であるときはＥはこの同じ群から選ばれる部分
ではありえないことを条件とする）、（Ａｌｋ、　）　
、（Ａｌｋ２）および（Ａｌｋ、　）はそれぞれ別個に
、０ないし５個の炭素原子を含有するｉ鎖のアルキレン
部分であり、３個までのメチル基で任意付加的に置換さ
れていてもよく、（ただし、＾１に２は０個の炭素原子
という価を持ちえない）、または、（Ａｌｋｌ　）　、
（Ａｌｋ２）および（Ａｌｋｓ　）はそれぞれ個別的に
、２ないし６個の炭素原子を含有し、直鎖アルゲニル部
分が１〜２個の二重結合を有する直鎖のアルケニレン部
分であり、３個までのメチル基で任意付加的に置換され
ていてもよく、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはＣ１−２
の低級アルキルであり、Ｒ′、Ｒ”およびＲ″′はそれ
ぞれ個別的に、水素またはＣ１−２の低級アルキルであ
る。
本願に使用されている（ａ）アルキレンという用語は、
メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ベンチレ
ンおよびヘキシレンを意味し、（ｂ）アルケニレンとい
う用語は、その鎖に沿って１または２個の二重結合を持
つ上記のアルキレンのいずれかを意味し、（ｃ）　　Ｃ
＋−ａの低級アルキルという用語は、メチル、エチル、
プロピル、イングロビル、ブチル、５ｅｃ−ブチルおよ
びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
また、本願で用いられている、Ｒ，で示される置換基は
、ピペリジン環の２ないし６のいずれの位置にも位置す
ることがある。ピペリジン環に３ａまでの置換基が水素
以外である、独立の置換があることができる。
一般に、本発明の化合物は次のような方法によって調製
される。
ＣＨ。
−ＣＨ１−または−〇〇−であり、Ａｌｋｉは炭素原子
０個のアルキレン部分であり、Ａｌｋ、、Ａｌｋ２およ
びＲ゛は式Ａに規定された通りであり、Ｅは直接結合で
ある）は、次の反応スキームにしたがって作られ、式１
の生成物を形成しうる。
Ｒｒ　　　　　　　　　Ｑ　ｌ’Ｊ” 式Ｉ 第１段階は、構造１で代表されるブロモアルキルエステ
ル化合物によるピペリジンのＮ−アルキル化である。こ
の例における、またこの出願を通じて使用されるＢ「の
略号は臭素を示すものと理解される。しかし、クロロア
ルキルエステルも使用できる。同様に、この例における
、またこの出願を通じてＥｔの略号はエチルを示すもの
として理解される。しかしメチル、プロピル、イソプロ
ピルエステルなどのその他のアルキルのエステルも使用
できる。上記に規定し、また構造２に示したように、ピ
ペリジンは任意付加的に８１で置換することができる。
適切な出発化合物は、最終製品に望まれるのと同じ定義
をＡと　Ａｌｋ、とが持つようなブロモアルキルエステ
ル、および、式■に示されるように、最終製品に望まれ
るのと同じ定義を１１が持つようなピペリジンとである
。
アルキル化反応は当技術分野で周知の技法によって行う
ことができる。典型的にはブロモアルキルエステル１お
よびピペリジン２をベンゼンのような溶液中で約１＝２
のモル比に混合し、反応混合物を窒素雰囲気のもとて例
えば約１６時間還流温度で加熱する０次に中間体Ｉを反
応混合物から回収して、当技術分野で既知の技法で精製
する１例えば、反応混合物を減圧下−て″濃縮し、次に
エーテル中に採り、濾過して図示したような中間体■を
得る４ この反応スキームの次の段階は、中間木工と構造３に示
したような置換アミンとの間のアミド化反応である６選
ばれた置換アミンは、そのＲ”およびＡＩＬが、式１で
示される最終生成物中のＲ”およびＡｌｋ、と同じ定義
を持つような置換アミンである。この置換アミンと中間
体■とを、２−ヒドロキシピリジンの存在で約２：１モ
ル比の割合で接触させ、約７２時間約６０℃に加熱する
。溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウム・上で乾燥し、減圧下で濃縮する。最終生成物を
、フラッシュクロマトグラフィーのような、当技術分野
で周知のクロマトグラフ技法を用いてさ４らに精製する
。
区１ノ占り二湊」− 調製された、前記のように規定された、式Ｉのアミドは
、テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）のような非プロ、トン
性溶剤中で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤
と混合することにより、対応するアミン（ただし、ここ
にＤは−ＣＨ，−トであり、ＣＨ。
Ａは一〇Ｈ２−または一〇Ｈであり、Ｅは直接結合であ
り、（Ａｌｋ、　）は炭素原子が０個のアルキレン部分
であり、＾ｌｋ、、Ａｌｋ２、Ｒ１およびＲ′は式Ａに
おいて規定されたものである）に還元して、式■の化合
物を形成させることができる。
式■ 反応スキームＩの方法で作られたアミドをＴＨＥに溶解
する。溶液を約１０℃に冷却し、水素化アルミニウムリ
チウム溶液のような還元剤を滴加する。
反応混合物を例えば室温で一夜撹拌し、次に還流加熱す
る。
次に溶液を室温に冷却し、水で急冷し、硫酸マグネシウ
ムのような乾燥剤上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得ら
れた油は、当技術分野で周知の技法によって精製するこ
とができる。得られた油は、エーテルに溶解し、−過し
、無水塩酸で処理することができる。得られた沈殿を濾
過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中で
再結晶して、式■のような最終生成物を得る。
【区ム土二ムユ 代案として、調製された、上記に規定された、式１のア
ミドは、まずテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウムと反応させ、次に構造Ｒ”’−ＮＨ，のアミンを加
えることによって、対応すＲ“’−Ｎ １す るアミジン（ただし、ここにＤは　　−〇−Ｎ−である
）に転化して、弐■のようなアミジンを形成させること
ができる。
Ｒパ。
／ 式■ アミンは、Ｒ″°が、弐■で示される最終生成物におい
て望まれるＲ゛゛の定義と同じ定義を持つように選ばれ
る。
反応スキームエによって調製されたアミドを塩化メチレ
ンに溶解し、はぼ等モル量のテトラフルオロホウ酸トリ
エチルオキソニウムで、続いて過剰量の所望の置換アミ
ンで処理する６反応混合物を室温で一夜撹拌し、続いて
還流加熱する。
次に溶液を室温まで冷却し、水で急冷し、硫酸マグネシ
ウムのような乾燥剤上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得
られた油は当技術分野で周知の技法によって精製するこ
とができる。得られた油をエーテルに溶解し、ｒ遇し、
無水塩酸で処理する。
得られた沈殿を一過し、例えば＃酸エチル／イソプロピ
ルアルコール中で再結晶し、弐■のような最終生成物を
得る。
Ｋ凰五ヱニム１ 式■のアミジンは次の反応スキームによって調製するこ
とができる０式■は式Ａの代表である。
ＣＨ。
または−ＣＩ−であり、Ａｌｋ、は炭素原子数が。であ
るアルキル部分であり、Ｅは直接結合であり、Ａｌｋ、
、八Ｉｋ、、Ｒ＋およびＲ”は式Ａにおけるように定義
される。
中間体■ この反応連鎖の第１の段階は、アルキル部分、すル１を
転化させるＰｉｎｎｅｒ反応を行うことである。
ここでＡｌｋ２は、イミデート３への最終生成物におい
て望まれるのと同じ定義を持つ、アルキルニトリル１と
メタノール２のような適当なアルコールとを、エチルエ
ーテルのような溶剤中でほぼ等モルの量で混合し、０℃
まで冷却し、次に塩酸で飽和して、室温で一夜撹拌する
。イミデートエステル３は減圧で濃縮して、エーテル中
でのトリチュレーション、濾過および空気乾燥のような
標準的な技法によって精製することができる。得られる
塩はエーテル中に採り、冷飽和重炭酸ナトリウムで処理
し、層を分離させて、水層をエーテルで洗浄する０組み
合わせられた有機物を乾燥し、濾過し、減圧下で［ｆし
て精製された中間生成物３を得る。
次にイミデートエステル３を、アミジン形成反応におけ
る中間体■で代表される適当なＮ−置換アルキルアミン
ピペリジンと混合する。
中間体■は次のようにして作ることができる。
ＬｉＡＩＨ。
アルキルシアノピペリジンＩＡは、ＡおよびＡＩｋ＋が
最終生成分において望まれるのと同じ定義を持つように
選ばれる。アルキルシアノピペリジンＩＡは、ＴＨＦ中
においてほぼ等モル量の水素化アルミニウムリチウム（
ＬｉＡＩＨ４）粉末と混合され、滴下される０反応混合
物は室温で一夜加熱し、水および水酸化ナトリウムで急
冷し、−過し、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮して中間体■を得る。
中間体■とイミデートエステルとをほぼ等モル量で混合
し、室温で一夜放置する。
式Ｖの最終生成物は標準的な技法で精製することができ
る。すなわち、得られる油をエーテル中に採り、濾過し
または無水塩酸で処理して、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮する。得られる油はエーテル中に溶解
させ、濾過し、無水塩酸で処理することができる。得ら
れる沈殿をＰ遇し、例えば酢酸エチル／イソプロピルア
ルコール中で再結晶して、式■の最終生成物を得る。
【ＬＬ１ニムＸ 調製された、上記に規定された、式■の上記のアミジン
は、塩酸での処理によって加水分解されて、式Ｖのよう
なアミドを形成することができる。
又又Ｕ−ム旦 剥製された、上記に定義された、式Ｖのアミドは、テト
ラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのようなアル
キル化剤で処理することができ、次いで、置換アミンＨ
２ＮＲ”’の過剰量の導入によって、式■のような置換
アミジンを形成する。たＬ　ｔ４Ｒ’“°は、Ｒ“が、
最終生成物において望まれるのと同じ定義を持つように
選ばれる。
式Ｖ その塩酸塩としての式Ｖの最終生成物は、−過および空
気乾燥によって採取することができる。
式■ 式■のような最終生成物は当技術分野において周知の技
法によって精製することができる。得られる油は、エー
テル中に溶解させ、濾過し、無水塩酸で処理することが
できる。得られる沈殿は濾過し、例えば酢酸エチル／イ
ソプロピルアルコール中で再結晶して、式■のような最
終生成物を得る。
まな、そのアルキル（Ｊ！Ｉ鎖がアミンとアミド、また
はアミンとアミジン、またはアミドとアミジンを含み得
るような複合化合物は次の反応スキーム（複数）によっ
て調製することができる。
中間体■ Ｒｏ であり、Ｅが一トであり、Ａｌｋ、、Ａｌｋ、、Ａｌｋ
、　、Ｒ”、ＲｏおよびＲ１が式Ａにおけるように規定
されるような、式■の化合物は、反応スキーム■によっ
て作ることができる。
中間体Ｉは、反応スキームＩに詳記したようにして調製
される０次に、中間体を、２−ヒドロキシピリジンの存
在で、はぼ１：２のモル比でジアミノアルキル１と接触
させる。このジアミノアルキル化合物は、Ｒｏ、Ｒｏ゛
、Ａｌｋ２およびＡｌｋ、が、式■で什表される最終生
成物において望まれるのと同じ定義を持つように運ばれ
る。次に、反応体を約６０℃に加熱する。
式■の、得られる化合物は当技術分野で既知の方法に従
って抽出し精製することができる。得られる油は、濾過
し、無水塩酸で処理することができる。得られる沈殿を
一過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中
で再結晶して、式■のような最終生成物を得る。
【区五土二ＡＶＩ 調製された、上記のように規定された、式■の化合物を
さらに、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム
のようなアルキル化剤で処理し、次いで、過剰量の１換
アミン８２ＮＲ”’を導入すると、下記の式■のような
化合物が得られる。ただＲ”“−ＨＲ”　　　　　　　
Ｒ’ し、ここにＤは　　−Ｃ−Ｎ−であり、Ｅは一トである
。
式■ アミンＨｚ　ＮＲ”’は、Ｒ゛°°が、最終生成物にお
いて望まれるのと同じ定義を持つように選ばれる１反応
スキーム■によって調製されるアミドは、塩化メチレン
に溶解させ、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウムのほぼ等モル量、次いで、望まれる置換アミンの過
剰量で処理する０式■の最終生成物は当技術分野で周知
の技法によって精製することができる。得られる油は、
エーテルに溶解させ、濾過し、無水塩酸で処理すること
ができる。得られる沈殿を一過し、例えば酢酸エチル／
イソプロピルアルコール中で再結晶して、式■のような
最終生成物を得る。
【凰ムヱニム■ ＣＨ。
式中においてＡが一〇Ｈ２−または一〇Ｈ−であり、Ｒ
。
０Ｒ゛。
Ａｌｋ、、Ａｌｋ２、Ａｌｋｓ　、　Ｒ’、Ｒ１＋およ
びＲ１が式Ａにおけるように定義されるような、式■の
化合物は次の方法によって調製することができる。
中間体■ 式■ 反応スキーム■の第１段階は、（反応スキーム■からの
）中間体■によって代表されるＮ−置換ピペリジンの、
ブロモアルキルエステル１によるＮ−アルキル化である
。＊当な出発原料は、そのＡｌｋ２が、最終生成物およ
び置換ピペリジンにおいて望まれるのと同じ定義を持ち
、かつ、そのＲｏ、ＡおよびＡｌｋ、が最終生成物にお
いて望まれるのと同じ定義を持つようなブロモアルキル
エステルである。
アルキル化反応は当技術分野で周知の技法を利用して行
うことができる。典型的には、ブロモアルキルエステル
１と置換とへリジン中間体■とをベンゼンのような溶剤
中でほぼ１：２のモル比率で混合し、反応混合物を、例
えば窒素雰囲気のもとてほぼ１６時間還流加熱する０次
に、中間体■を反応混合物から回収し、当技術分野で既
知の技法によって精製する０例えば、反応混合物を減圧
下に濃縮し、エーテル中に採り、濾過して、示すような
中間体■を得る。
この反応スキームの次の段階は、中間体■と、構造２に
示すような置換アミンとの間のアミド化反応である。そ
の置換アミンは、そのＲ”およびＡｌｋ、が、式■に示
される、最終生成物において望まれるＲ”およびＡｌｋ
ｉと同じ定義を持つように選ばれる。置換アミンと中間
体Ｉとは、２−しドロキシピリジンの存在でほぼ１：２
のモル比で接触させられ、はぼ７２時間６０℃に加熱さ
れる。溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。最終生成物
は、フラッシュクロマトグラフィーなどの、当技術分野
で周知のクロマトグラフ技法を用いてさらに精製される
。
Ｋ＆Δヱ二ムエ ム１された、前記のように規定された、式■の化合物は
、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムと反応
させ、次いでＲ”’−ＭＨｚ−の構造のアミンによって
、対応するアミジンに転化させて、式Ｖのような化合物
を形成させることができる。
Ｒ”’−Ｎ　　　Ｒｏ。
ただし、ここにＥは　　−〇−Ｎ−である。
式Ｘ アミンは、そのＲ°゛が、最終生成物において望まれる
のと同じの定義を持つように選ばれる９反応スキーム■
によって調製されるアミドは、塩化メチレンに溶解され
、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのほぼ
等モル量、次いで所望の置換アミンの過剰量で処理され
る６式Ｘの最終生成物は、前記の反応スキーム■で詳記
したように、当技術分野で周知の技法によって精製する
ことができる。
同様に、本発明によるその他の複合化合物は次の方法（
複数）によって作ることができる。
え肛ムに人胆 Ｃ８゜ 式中で、Ａが−ＣＨ−または−０Ｍ２−であり、Ｄが−
Ｎ−Ｃ−であり、Ｅが−Ｎ−であり、Ａｌｋ、、Ａｌｋ
、、Ａｌｋｌ　、Ｒ’、Ｒ”およびＲｏが式Ａにおいて
規定されるような、弐ｘ１の化合物は、反応スキームＸ
Ｉの手順によって作ることができる。
中間体■ 式Ｘｉ この反応シーフェンスにおける第１の段階は、適当に置
換されたアミンの、ブロモアルキルエステル１によるＮ
−アルキル化である。適切な出発原料は、そのＡｌｋ２
が最終生成品において望まれるのと同じ定義を持つよう
なブロモアルキルエステル、およびそのＲ゛およびＡｌ
ｋ３が最終生成物において望まれるのと同じ定義を持つ
ような置換アルキルアミンである。アルキル化反応は当
技術分野で周知の技法によって行うことができる。典型
的には、ブロモアルキルエステル１および置換アミン２
とをベンゼンのような溶剤中でほぼ１：２モル比で混合
し、反応混合物を例えば窒素雰囲気のもとてほぼ１６時
間還流加熱する０次にアルキルアミンエステル３を当技
術分野で既知の技法で反応生成物から回収し精製する０
例えば反応生成物を減圧下に濃縮し、次にエーテルに採
り、濾過して、示すようなアルキルアミンエステル３を
得る。
この反応スキームの次の段階は、アルキルアミンエステ
ル３と中間体■との間のアミド化反応である。（反応ス
キーム■からの）選ばれる中間体■は、そのＲ”および
Ａｌｋ、が、式ＸＩで代表される最終生成物におけるＲ
、　、　Ｒ”およびＡ！に、と同じ定義を持つような化
合物である。中間体■とアルキルアミンエステル３とは
２−ヒドロキシピリジンの存在でほぼ２：１のモル比で
接触させられ、はぼ７２時間６０℃に加熱されて式ＸＩ
のような化合物を生成する。
次に最終生成物は当技術分野で周知の技法によって抽出
し精製することができる。溶液は水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮する。最終生成物は、フラッシュクロマトグラフィー
のような、当技術分野で周知のクロマトグラフ技法を用
いてさらに精製する。
【肛ムに人里１ 調製された、前記のように規定された、式ＸＩの化合物
は、構造がＨ２ＮＲ”’のアミンと反応させらるような
、式■の化合物を形成することができる。
式Ｘｌｌ アミンは、Ｒ゛°゛が最終生成物においてｔ！ｉよれる
のと同じ定義を持つように選ばれる０反応スキームＸＩ
によって調製されたアミドは塩化メチレンに溶解され、
はぼ等モル量のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソ
ニウム、次いで、過剰量の望まれる置換アミンで処理さ
れる０反応混合物は室温で一夜撹拌し、次いで還流加熱
する０次に溶液を室温まで冷却し、水で急冷し、硫酸マ
グネシウムのような乾燥剤の上で乾燥して、減圧下で濃
縮する。
得られる油は当技術分野で周知の技法によって精製する
ことができる。得られる油はエーテルに溶解させ、濾過
し、無水塩酸で処理する。得られる沈殿を濾過し、例え
ば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中で再結晶して
、式Ｘｌｌの最終生成物を得る。
式Ｘ１ｌｌおよびＸＩＶの化合物は次の反応スキームに
よって作ることができる。
ス　　−ムＸ１ｌｌ ＣＩ。
そのＡが−ＣＨｌ−または−Ｃｔｌ−であり、Ｄが＾１
に、　、Ｒ’、Ｒ゛およびＲ４が式Ａにおけるように規
定された、式Ｘ１ｌｌの混合アミン、アミドは次の方法
によって作ることができる。
反応の最初の段階は、ジアミノアルキル２によるアルキ
ルブロモピペリジンのＮ−アルキル化である。アルキル
ブロモピペリジン１とジアミノアルキル２とは、Ｒｔ　
、　Ａ、　　Ａｌｋ＋　、Ｒ’、Ｒ”およびａｌｋ２が
最終生成物において望まれるのと同じ定義を持つように
選ばれる０反応物をベンゼンのような溶液中でほぼ１：
２のモル比で混合し、反応混合物を例えば窒素雰囲気の
もとてほぼ１６時間還流加熱する０次に、得られる生成
物を当技術分野で既知の技法によって、反応混合物から
回収し、精製する０例えば、反応混合物を減圧下で濃縮
し、次にエーテルに採り、濾過して、示すような生成物
３を得る。
反応スキームの第２の段階は、アミド化反応を行うこと
である。生成物３は、そのＡＩＩＬｊが、最終生成物に
おいて望まれるＡｌｋｉの定義と同じ定義を持つような
酸塩化物４と反応させられ、１当量のトリエチルアミン
である０反応物は、塩化メチレン中で、不活性ガス雰囲
気のもとで０−１０℃でほぼ等モル量で混合される。
得られる油は、当技術分野で周知の技法によって精製す
ることができる。得られる油はエーテルに溶解させ、濾
過し、無水塩酸で処理することができる。得られる沈殿
を濾過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール
中で再結晶して、式■の最終生成物を得る。
【Ａム１ニム…Ｖ 前記に規定された、式ＸＩＨの化合物は、構造がＨ２Ｎ
Ｒ”’のアミンと反応させて、そのＡが−ＣＩ、−また
は−Ｃ１（−であり、Ｄが一トであり、形成させること
ができる。アミン８２　ＮＲ”’は、Ｒ゛°が式ＸＩＶ
によって代表される最終生成物において望まれるのと同
じ定義を持つように選ばれる。
弐ＸＩＶ 反応スキームＸ１ｌｌによって調製されるアミドは塩化
メチレンに溶解させ２．はぼ等モル量のテトラフルオロ
ホウ酸トリエチルオキソニウム、次いで過剰量の望まれ
る置換アミンで処理される０反応物は室温で一夜撹拌し
、次いで還流加熱する。
次に溶液を室温まで冷却し、水で急冷し、硫酸マグネシ
ウムのような乾燥剤上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得
られる油は当技術分野で周知の技法によって精製するこ
とができる。得られる油はエーテルに溶解させ、−過し
、無水塩酸で処理することができる。得られる沈殿を沢
過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中で
再結晶して、式ＸＩＶのような最終生成物を得る。
【肛しヱ二ム旦 式ｘｖのような化合物は次の反応スキームによって調製
することができる。
Ｈ この例において、Ａは一〇−であり、ＤとＥはともに直
接結合を代表し、したがってＡｌｋ＋、ＡＩＬおよびＡ
ｌｋｓは、そのＸが１から１８までの整数であるような
Ａｌｋｘによって代表される。
ＣＨｓ→Ａｌｋｘ　）−ＣＭ　　＋　Ｈｅ叶Ｃ１ Ｐｉｎｎｅｒ反応 式Ｘｖ この反応スキームの最初の段階は、シアン化アルキル１
とメタノール２のような適当なアルコールとの間のＰｉ
ｎｎｅｒ反応を行うことである。適当な出発原料は、そ
のＡｌｋ、が最終生成物において望まれるのと同じ定義
を持つようなシアン化アルキル１である。
Ｐｉｎｎｅｒ反応は当技術分野で周知の技法を利用して
行うことができる。典型的には、シアン化アルキル１と
適当なアルコール２とのほぼ等モル量をエーテルのよう
な溶剤中で接触させる。試薬は混合され、約０℃に冷却
され、次いで、飽和するまで塩酸のような酸を導入させ
られる０反応混合物は一夜撹拌する。
上記の反応を経て生成されるイミデートエステルは当技
術分野で周知の技法によって反応混合物から回収し、精
製することができる０例えば、得られる沈殿は減圧下で
：ａａされ、エーテルでトリチュレートされ、濾過され
、空気乾燥されて、イミデートエステル３が得られる。
次に、上記の酸性塩をエーテルに採り、水冷重炭酸ナト
リウムで処理し、層を分離させて、水層をエーテルで抽
出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下に濃縮する。
反応スキームの第２の段階は、アミド化反応を行うこと
である。上記の生成物をメタノール中でほぼ等モル量の
ピペリジンと混合し、室温で一夜放置する。
最終生成物は当技術分野で周知の技法によって回収し精
製することができる０例えば反応物を減圧で濃縮し、エ
ーテルでトリチュレートし、−過し、空気乾燥して、イ
ミデートエステル３を得る。
次に、上記の酸性塩をエーテルに採り、水冷重炭酸ナト
リウムで処理し、層を分離させ、水層をエーテルで抽出
し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮する。
反応スキームの第２の段階は、アミド化反応を行うこと
である。上記の生成物をメタノール中でほぼ等モル量の
ピペリジンと混合し、室温に一夜放置する。
最終生成物は当技術分野で周知の技法によって回収し、
精製することができる０例えば、反応物を減圧下に濃縮
し、エーテルでトリチュレートし、得られる固状の生成
物を真空濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、空気
乾燥して、式ｘｖのような最終生成物を得る。
艮区ム１ニム慧Ｉ 式ＸＶＩのような化合物は次の方法によって作るコトが
できる０式ｘｖＩハ、そのＡが−ＣＨ（ＣＦＩ　）−テ
あり、　Ｒｔ　、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’　、Ｄ、Ｅ、（Ａ
ｌｋ、　）、（Ａｌｋ２）および（Ａｌｋ、　）がすべ
て、式Ａにおいて規定されているような、式Ａの表示で
ある。
区ヌしくを二Ｊ］ヱＭ ［２゜ Ａ２．　ＣＨ，−（Ａｌｋｓ　）−Ｅ−（Ａｌｋ２）−
Ｄ−（Ａｌｋ、　）−Ｏｒ　＋８ｇ　→式ＸＶＩ まず、はぼ置換された塩酸ピペリジン上をｌによって図
示されたようなトリフルオロメチルケトンと反応させる
。トリフルオロメチルケトンｌは下記の反応スキームＸ
ＶＩＡに示すようにして調製される。
１　（反応スキームＸＶＩＩ） 反応スキームＸＶＩ＾において、（Ａｌｋ、　）、（Ａ
ｌｋｓ　）　、（Ａｌｋｓ　）　、ＤおよびＥは、Ｄま
たはＥでない限りにおいて、式Ａに前記のように定義さ
れている。
まず、トリフルオロ酢酸臭化マグネシウム［は反応スキ
ームＸＶＩＡＩによって調製される。無水エーテルのよ
うな適当な有機溶剤に溶解されたトリフルオロ酢酸［の
溶液に、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔｈｅｒ）　ノよ
うなＧｒｉｇｎａｒｄ試薬のほぼ等モル量を、窒素雰囲
気のもとて低温（−５℃）で、無水エーテル溶液中で加
える６次に反応物を放置して室温に戻す。
次に、望まれる臭化アルキルマグネシウム４゛は反応ス
キームＸＶＩＡ２によって調製される。３！当な臭化ア
ルキル虹は、（Ａｌｋ＋　）　、（Ａｌｋｌ）、（ＡＩ
ｋｌ　）　、ＤおよびＥがすべて生成物４′において望
まれるのと同じに規定されるように選ばれる。
臭化アルキル虹は当技術分野で既知であるか、当技術分
野で一般的に既知の方法で調製されるものである。無水
エーテルによ・る溶液中の臭化アルキル虹が、無水エー
テル中のマグネシウムに加えられる（臭化アルキル虹と
マグネシウムは等モル量）１反応物を、マグネシウムが
溶解するまで、−室温で撹拌する。
窒素雰囲気のもとて低温（−５℃）で、トリフルオロ酢
酸臭化マグネシウム虹を入れたフラスコに、臭化アルキ
ルマグネシウム［を加える０反応物を室温で約１時間撹
拌し、数時間還流加熱し、はぼ０℃まで冷却してから、
例えば５ＮＭＣＩを滴加して加水分解させる０次に層を
分離させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽
出物を冷飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥する。蒸
発によって得られる油を蒸留して精製することによって
、反応スキームＸＶＩ＾のようなトリフルオロメチルア
ルキルケトンユが産生ずる。
さて反応スキームＸＶＩに関連して、トリフルオロメチ
ルアルキルケトンλと置換ピペリジン塩酸塩１とは、窒
素雰囲気のもとて約１０℃に、過剰量のトリエチルアミ
ンと無水塩化メチレンの存在で、はぼ等モル量で混合さ
れる。トリフルオロメチルアルキルケトンｌのモル量の
それのほぼ半分のモル量において、約１０分間にわた９
て、四塩化チタンを滴加する０反応物をほぼ４８時間室
温で撹拌し、次いで、過剰のシアノボロ水素化ナトリウ
ムのメタノール溶液で注意深く急冷する８反応物を、例
えば５ＮＨＣ１で酸性にし、次いで５ＮＮａＯＨで塩基
性にする。所望の生成物は酢酸エチルで抽出され、硫酸
マグネシウム上で乾燥され、蒸発に付され、トリフルオ
ロメチルアルキル置換ピペリジン３を与える。
本発明の化合物を例示すれば； １、Ｎ−（３−メチルブチル）−１−ピペリジン・プロ
パンアミド塩酸塩 ２．４−　（３−メチルブチルアミノ）−１−ピベリジ
ノブタンニ塩酸塩 ３、Ｎ−（３−ピペリジノプロビル）−４−メチルバレ
リルアミジン ４、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１−ピペリジンブチラミ
ド ５、Ｎ−（４−ピペリジノブチル）−４−メチルバレリ
ルアミジン ６、ピペリジン・オクチルアミジン・塩酸塩７、Ｎ−（
１−）リフルオロメチル−ウンデカン）−ピペリジン などである。
次のアッセーは、化合物の、２．３−オキシドスクアレ
ン・ラノステロールシクラーゼまたはエポキシダーゼを
抑止する能力のテストに用いられる。
ミクロソームは、ラット肝ホモジネートの限外ｒ過によ
って調製され、３７℃で４５分間、６０μ８３Ｈ−スク
アレン、２．０　ＩＩＨＨＡＤＰＨｌｏ、０１ｎＨＦＡ
Ｄ、およびミクロソームプレバレージョンからの高速度
上澄フラクションの存在でインキュベートされる。
そのＮＡＤＰＨを欠くブランクを、被験化合物と同時に
テストする。化合物は、〉０．０から１００．０μＨの
濃度で試験する。
友医ユ インキュベーションに続いて、サンプルを鹸化し、標準
品を各サンプルに加え、次に反応生成物をヘキサン中に
抽出する。ヘキサン抽出物を乾燥させ、乾燥抽出物をク
ロロホルムに再溶解させる。
抽出物に含有される反応生成物を薄層クロマトグラフ法
（ＴＬＣ）によって分離させる０反応生成物を含有する
スポットをＴＬＣプレートからかき取り、シンチレーシ
ョン計数器の放射能を知る。最終的にＩＣ，。を算出す
る。
友抜ユ インキュベーション後に、クロロホルム：メタノールを
添加することによって反応を中止させ、標準を添加し、
次に反応生成物と標準とをクロロホルム中に抽出する。
クロロホルム抽出物を乾燥し、残渣をトルエン：メタノ
ール中に溶かす、溶解残渣中に含有される反応生成物と
標準とを高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よって分離する０反応生成物を含むクロマトグラフのピ
ークをモニターして、ＨＰＬＣとシリーズに連結された
フロースルー・シンチレーション計数器での放射能を求
める。コントロールとサンプルとの放射能によってＩＣ
５ａを算定する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形でも酸付加塩の形でも
有用である。酸付加塩は単に、利用のための、実際には
、遊離塩基の使用への塩の量の利用のためのより便利な
形である。“薬学的に容認可能な酸付加塩”という表現
は、上記の化合物の基礎化合物のいかなる無毒な有機ま
たは無機の酸付加塩への適用をも意図されている。：ｌ
［切な塩を形成する例証的無機酸としては塩酸、臭酸、
ＶｉＬ酸、リン酸、ならびにオルソリン酸−水素ナトリ
ウムおよび硫酸水素カリウムのような酸性金属塩がある
。適切な塩を形成する例証的な有機酸としてはｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸および２−しドロキ
シエタンスルホン酸のようなスルホン酸がある。−酸性
塩も二酸性塩も形成されることができ、そのような塩は
、水和化された形または実質的に無水の形で存在しうる
。酸性塩は、遊離塩基を水溶液または水−アルコール溶
液、または適当な酸を含み、かつ溶液を蒸発させること
によって単離するその他の適切な溶剤に溶かすこと、ま
たは、その場合は塩が直接分離し、または溶液の濃縮に
よって得られ得るような有機溶剤中で遊離塩基を反応さ
せることなどの標準的な技法によって調製される。
投与の好ましい経路は経口投与である。経口投与のため
には、化合物はカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ハツ
カドロップ、メルト、粉剤、溶液、懸濁液、乳液などの
面状または液状の製剤に仕立てることができる。固状の
ユニット投薬の形は、例えば界面活性剤、滑剤、および
ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、コーンス
ターチなどの不活性な充てん剤を含有する通常の硬いま
たは軟らかい殻のゼラチンタイプでありうるカプセルで
あり得る。別の具体例では、本発明の化合物は、アカシ
ア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー
；ポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、グア
ールガムのような、投与後の錠剤の崩壊や溶解を助ける
ことを意図した崩壊剤；錠剤グラニュレーションの流れ
を向上させ、また錠剤材料の錠剤ダイやパンチの表面へ
の付着を防止することを意図した滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム
または亜鉛：ならびに、錠剤の審美的品質を高め、錠剤
を患者により容認しやすくすることを意図した染料、着
色剤、着替剤などとの組み合わせにおいて、ラクトース
、スクロース、コーンスターチなどの在来の錠剤ベース
で錠剤化することができる。経口液状投与の形での使用
される適切な佐剤としては、水、アルコール（例えばエ
タノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコー
ル）のような稀釈剤があり、これらは、薬学的に容認可
能な界面活性剤、懸濁液、または乳化剤の添加または無
添加のもとに適用される。
また、本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下、
静脈内、筋肉内、腹腔内に注射投与してもよく、その場
合は、化合物は、水；食塩水；デキストロースおよび関
連する糖の水溶液；アルコール（例えばエタノール、イ
ン１０パノール、ベキサブシルアルコール）；グリコー
ル（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール）；グリセロールケタール（例えばポリ（エチレン
グリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステルまた
はグリセライド；アセチル脂肪酸グリセライドなどの無
菌の液体または液体混合物であり、石けん：合成洗剤：
懸濁液（例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース）；乳化剤；その他の薬学的補薬の添
加または無添加のもとに使用される薬学的なキャリアー
との生理学的に容認可能な稀釈剤中において注射投与さ
れる０本発明の非経口的配合で使用しうる例証的な油は
、石油、動物、植物または合成的な起源のもの、例えば
落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリー
ブ油、ワセリン、鉱油などである。＊切な脂肪酸として
はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸などが
ある。適切な脂肪酸エチルは例えばオレイン酸エステル
とミリスチン酸イソプロピルである。適切な石けんには
、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウムおよびトリエタ
ノールアミン塩があり、適切な合成洗剤には陽イオン洗
剤（例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム
、ハロゲン化アルキルピリジニウム、酢酸アルキルアミ
ン）、陰イオン洗剤（例えばスルホン酸アルキル、アリ
ールおよびオレフィン；硫酸モノグリセライド、スルホ
コハク酸塩、非イオン洗剤（例えば脂肪族アミンオキシ
ド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンボ
リプロビレンコボリマー）、両性洗剤（例えばβ−アミ
ノプロピオン酸アルキル、２−アルキルイミダシリン四
級アンモニウム塩）、およびそれらの混合物がある。
本発明の非経口的組成は典型的には、溶液中に約０．５
重量％から約２５重量％の活性成分を含有することがで
きる。防腐剤やＭｉｌｉｒ剤も有利に利用してよい、注
射局所の刺激を排除しまたは最低限にとどめるためには
、そのような組成はＨＬＢが約１２から約１７の非イオ
ン界面活性剤を含有するのがよい、このような配合にお
ける界面活性剤の量は約５重量％から約１５重量％であ
る。界面活性剤は、ＨＬＢが上記のようである単一の構
成分であり、または好ましいＨＬＢを持つ２種または３
種以上の構成分の混合物であることもできる。非経口的
配合に用いられる界面活性剤の例証は、ポリエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルの類（例えばモノオレイン酸ソ
ルビタン；酸化プロピレンとプロピレングリコールとの
縮合で形成される、酸化エチレンと疎水性塩基との高分
子量の付加物）などである。
使用されるべき化合物またはそれらの混合物の正確な量
、すなわち、所望の効果をもたらすのに十分な主題化合
物またはそれらの混合物の量は、使用する化合物；投与
の方式：投与量：動物の齢および種：投与の経路、時間
および頻度；望まれる生理学的効果によって異なる。特
殊の場合には、投与すべき量は、在来の範囲を見出す技
法によって確定することができる。
化合物は好ましくは、薬学的に容認可能なキャリアー、
すなわち、活性化合物に対して化学的に不活性であり、
かつ、使用条件のもとてなんらの有害な副作用や毒性を
示さないキャリアーとの混合物中に化合物を含有するよ
うな組成の形で投与される。このような組成は、薬学的
に容認可能なキャリアーとの組み合わせにおける活性化
合物の約９９重量％に対して、キャリアーの１１当たり
、約０．１μｇまたは５００　ｍｇ活性化合物を含有す
ることができる。
また、化合物はいかなる不活性のキャリアーにも組み入
れて、当技術分野で周知の技法によって、ルーチンの血
清アッセー、血液レベル、尿レベルなどに利用すること
もできよう。
組成物は、無菌的に注射しうる懸濁液、経口的投与され
る懸濁液または溶液のほか、錠剤；カプセル：顆粒剤；
飼料用の添加物、濃縮物、顆などの固状の形態でありう
る。薬学的に容認可能なキャリアーには、界面活性的分
散剤、懸濁剤、錠剤バインダー、滑剤、香料、着色料な
どの佐薬がある。＊切な佐薬は、例えば、Ｒｅｌｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ−ｎａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｈａｎ
ｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、　１３Ｅｄ、（Ｈａｃｋ　Ｐｕ
ｂｌｉ−ｓｈ（ｎａ　Ｃｏ、、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐａ
ｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ　（１９６５）　）のような原書
に開示されている。
次に示す実施例は本発明を例証するために提示されるも
のであり、それらは本発明の適用をなんら限定するもの
でないと解釈すべきである。
実施例１ １０．０ｇ　（０，０５１３ｎｎｏｌ）の４−ブロモ酪
酸エチルと９．３７ｇ　（０，１１０ｍｌ１ｏｌ）のピ
ペリジンとを２５１のベンゼン中で混合し、窒素雰囲気
のもとで一夜還流加熱した。
反応物を減圧下で濃縮し、エーテルに採取してＰ通しな
、Ｐ液を飽和重炭酸ナトリウムと振盪し、層を分離させ
て、水層をエチルエーテルで抽出した＜５０ｎｌで２回
）６合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮して、８．６８　ｇ（８５％）の黄色の油を
得た。
次に、４．０　ｇ　（０，０２ｎｌｌｏｌ）の上記生成
物を、１．４　ｇ　（０，０１５１ｎｏｌ）の２−ヒド
ロキシピリジンの存在で、４．４　ｇ　（０，０５＋＋
＋ｏｌ）のイソペンチルアミンと混合し、閉管（スクリ
ューキャップ）中で６０℃に加熱してから、ガスクロマ
トグラフィーに付しな、７２時間後に、溶液を２００１
１１の水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出しく７５１で３回
）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、
４．２１ｇの黄色の油を得た（収率５０％）、フラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いで１０％の
メタノール／塩化メチレン）により、３．１ｇのオレン
ジ色の油が得られた。
上記の生成物（２，０８ｎＩｌｏ　ｌ　）をエーテルに
溶解させ、ガス状の塩酸で処理して、淡オレンジ色の固
形物を得た。酢酸エチル／イソプロピルアルコールでの
再結晶によって、２９６１１ｇのＮ−（３−メチルブチ
ル）−１−ピベリジングロバナミド塩酸塩（融点？？−
８２℃）の白色結晶が得られた。
Ｃ，、Ｎ２．　Ｎ２０−　ＨＣＩ　　・１．３Ｈ２０の
分析ｆＭ：Ｃ５６，００、Ｈ１０，６１、Ｎ　９．５３
；実測値：　Ｃ５６，１７、Ｈ１０，２８、Ｎ　９．３
６）　。
実施例２ １．０　ｇ　（０，００４１６ｒ＃ｎ＋ｏｌ）の上記の
生成物を２５ｎ＋のテトラヒドロフランに、オーブンで
乾燥した、三頚の、１００　ｌｔの丸底フラスコ（撹拌
棒、温度計、Ｎ２−ラインおよび補足ファンネル（ゴム
隔壁）を装備）中で溶解させた。これを１０°Ｃ，ｔで
冷却し、５１１（エチルエーテル中１．０Ｍ、０．００
５　ｌ１ｌａｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡ
ＩＩ）を滴加した。
反応物は室温で一夜撹拌してから、還流加熱した。
補足的に５１１のＬＡＮを加え、反応物の還流加熱を続
けた。溶液を室温まで冷却し、４００１の水で急冷し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、７４
０　Ｈの低融点、油状の固形物を得た（収率７９％）、
油をエーテルに溶がし、濾過し、無水塩酸で処理した。
得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル／イソプロピルアル
コールで再結晶して、白色固状（融点２６１−２６４℃
）の４−（３−メチルブチルアミノ）−１−ピベリジノ
ブタンニ塩酸塩を得た。　　Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、　・２Ｈ
Ｃ１の分析計算値：Ｃ５２，９９、Ｈ１０，８０、Ｎ　
８．８３．実測値：　Ｃ５３，３４、Ｈ１０，８２、Ｎ
　８．９３゜ 実施例３ １０．０ｇ　（０，１０３■ａｌ）の４−メチルバレロ
ニトリルと１００１ノエチルエーテルとを３．５ｇ　（
０，１１０ｎｎｏ　ｌ　）のメタノール中で混合し、Ｏ
”Ｃに冷却し、次に塩酸で飽和し、室温で一夜撹拌した
。
少量の白色沈殿を含む反応物を減圧下で濃縮し、エーテ
ルで粉砕し、濾過し、風乾して１０．０ｇの白色のふわ
ふわした固形分（融点１０５−１０５．５℃）を得な。
次に、１．０ｇの上記の塩酸塩をエーテル中に採取し、
冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、層を分離させて、水
層をエーテルで洗浄しく１０１１ｘ２回）、合わせた有
機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４６０　ｎ
にＪの澄明な油を得た（収率６０．３％）。
９．５　ｇ　（０，０５７３ｍｍｏｌ）の上記の生成物
を８．１６ｇ（０，０５７３ｍｎｏ　ｌ　）の３−ピペ
リジノ−１−プロピルアミンと混合し、（ＣａＣＩ２管
を付けて）室温に一夜放置しな０反応物を減圧下で濃縮
して、１６．５ｇのオレンジ色の油を得た。油を５０１
のメタノールに再溶解し、脱色用炭素で処理し、濾過し
、減圧下で濃縮して、１５．４ｇの黄色の油を得な、油
を飽和重炭酸ナトリウム、次に５Ｎ水酸化ナトリウムで
処理し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム／
炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、６．０　
ｇの澄明な油を得た。その油を無水エーテル中に採取し
、濾過し、無水塩酸で処理した。
次にそれを５Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、エーテルで
抽出しく５０１１１Ｘ３回）、ＴｉＸ酸マグネシウム／
炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、澄明な油
としての４．８ｇのＮ−（３−ピペリジノプロビル）−
４−メチルバレリルアミジンを得た。
実施例４ 先ず、１０．０ｇ　（０，０５ｎｎｏｌ）の４−ブロモ
酪酸エチルと９．３７ｇ　（０，１１０１ｎｏｌ）のピ
ペリジンとを、１００１の一頚丸底フラスコ中の５０１
のベンゼン中で混合し、Ｎ２雰囲気のもとて一夜還流加
熱した。
白色の沈殿を含む反応物を飽和重炭酸ナトリウムで処理
し、層を分離させて、水層を酢酸エチルで洗浄しく３０
ｉｌｘ２回）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮して、８．５７ｇの黄色の油を得
た（収率８３．８％）。
次に、２．４　ｍｌ　（２０ｎｎｏｌ）のＮ−メチルブ
チルアミンと５０１の無水塩化メチレンとを、オーブン
で乾燥した二頭の１００１丸底フラスコ（撹拌棒、温度
計、追加用ロート（ゴム隔壁）、およびＮ２ライン付き
）に入れた。　１０ｍ１　（２０１１ｉｏｌ、トルエン
中２．０Ｍ　）のトリメチルアルミニウムを室温で滴加
し、反応物を１５分間撹拌した。１５１の無水塩化メチ
レン中の４．０ｇ　（２０ｎｎｏｌ）の前記の油を滴加
し、反応物をガスクロマトグラフィーによってモニター
した。
反応物をｌＮＨＣｌで注意深く急冷し、５Ｎ水酸化ナト
リウムで塩基性にして、層を分離させ、水層を塩化メチ
レンで抽出しく５０１Ｘ２回）、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮して、４．１２ｇの生成物を得な
く収率８６％）、フラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン、次に１０％メタノール／塩化メチレン）によ
って１．９５ｇの黄色、低融点固体のＮ−ブチル−Ｎ−
メチル−１−ピペリジンブチルアミドを得た。
実施例５ ２．５　ｇ　（０，０６８１１ｎｏｆ、粉状）の水素化
アルミニウムリチウムを、オーブン乾燥した二頭丸底フ
ラスコ（撹拌棒、温度計、追加ロート（ゴム隔壁）、お
よびＮ２ライン付き）中に入れた。５ｏ１のテトラヒド
ロフラン（ＴＨＥ）を加え、次いで、５０１のＴＩＩＦ
中の１０．０ｇ　（０，０６５８Ｉｌｉｏｌ）の４−（
Ｎ−ピペリジノ）−ブチロニトリルを滴加した。
反応物を室温に一夜放置した。溶液を、２．５　ｒｌの
水、２．５　ｉｔの水酸化ナトリウム、さらに９１の追
加の水を注意深く加えることによって急冷し、沢過し、
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮して、７．７ｇのオレンジ色の油を得た。
次に、ｔｏ、ｏｇ　（０，１０３ｍｍｏｌ）の４−メチ
ルバレロニトリルをエーテルに溶解し、３−５　ｇ　（
０，１１１ｎｌｏｌ）のメタノールで処理し、０℃に冷
却した。
無水塩酸を飽和するまで導入し、Ｎ２雰囲気下で室温で
一夜撹拌した。
オレンジ・ピンク色の反応物を減圧下で濃縮し、エーテ
ルで粉砕し、得られた帯状白色の固形物を真空−過によ
り採取し、風乾して、４．３ｇの生成物を得た。
次に、２．１２ｇ　（０，０１２８ｉｉｏ１）の４−メ
チルバレリルイミデートと、２．Ｏｇ　（０，０１２８
１１１１０１）の４−ピペリジノ−１−ブチルアミンと
を２５１の無水メタノール中で混合し、窒素雰囲気下で
一夜撹拌した。
反応物を５Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、エーテルで抽
出しく２５１１Ｘ３回）、硫酸マグネシウム／炭酸カリ
ウム上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、黄色の油とし
ての１、ＯｇのＮ−（４−ピペリジノブチル）−４−メ
チルバレリルアミジンを得な。
実施例６ １０．０ｇ　（０，０７１８１１ｉｏ１）のシアン化オ
クチルと５０１１のエチルエーテルとを２．５６ｇ　（
０，０８ｍｎｏｌ）のメタノール中で混合し、０℃に冷
却し、次いで塩酸で飽和させて、−夜撹拌した。
少量の沈殿を含む反応物を減圧下で濃縮し、エーテルで
粉砕し、濾過し、風乾して、９．４４　ｇの白色のふわ
ふわした固形物を得た（融点９０−９２℃、収率６３．
６％）。
８、４４　ｇ　（０，０４０６ｎｉｏ　Ｉ　）の上記の
生成物メチルオクチルイミデート塩酸塩を５０１１のメ
タノール中で３．５ｇ　（０，０４０６ｍＩＩｏｌ）の
ピペリジンと混合し、（ＣａＣ１ｔチューブ付きで）室
温に一夜放置した。
反応物を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕し、得られな
白色の固形物を真空濾過によって採取し、エーテルで洗
浄し、風乾して、８．５４ｇの白色の油状固形物を得た
（収率８５．２％）。
酢酸エチルによる再結晶で３．４ｇのピペリジンオクチ
ルアミジン塩酸塩を白色結晶として得た（融点１２３−
１２５℃）　、Ｃ，）Ｎ２．　Ｎ２としての高分解能質
量分光分析計算値：　２１０．２０９６、実測値＝２１
０．２０８７゜ 実施例７ ■ １５ｇ（０，１３２ｎｎｏｌ）のトリフルオロ酢酸と５
０ｎ　Ｉの無水エーテルを入れた、乾燥したフラスコに
、窒素雰囲気のもとて一５°Ｃで、（テトラヒドロフラ
ン中１６１１の２Ｍ溶液、０．１３２　ｎｌ１ｏｌ）の
、５０１の無水エーテル中の臭化エチルマグネシウムの
溶液を加えた０反応物を放置して室温に戻した。
−ニルマグネシウム（２の調 ２．６４ｇ　（０，１１ｍｍｏｌ）のマグネシウムと５
０１１の無水エーテルとを入れた、乾燥したフラスコに
、窒素雰囲気のもとで、５０１１の無水エーテル中２４
．３ｇ（０，１１１１ｍｏｌ）の１−ブロモデカンの溶
液を加えた。
反応物を、マグネシウムが溶解するまで、室温で撹拌し
た。
トリフル　ロンチル−２−ドデカノン（３の調臭化マグ
ネシウムトリフルオロアセテート（１）を入れたフラス
コに、窒素雰囲気のもとて一５℃で臭化デカニルマグネ
シウム（２）の溶液を加えた。
反応物を室温で１時間撹拌し、０℃まで冷却し、５０１
１の５Ｎ塩酸を滴加することによって加水分解させた０
層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出しく２０１１１
Ｘ２回）、合わせた有機層を冷飽和重炭酸ナトリウム、
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた
。蒸発により１４．１ｇの黄色の油を得、それを蒸留に
よって精製して、澄明な油としてトリフルオロメチル−
２−ドデカノン（３）を得た（　１０．１　ｇ、収率３
８％、０．　Ｉｎ＋ｎＨｇでの沸点１２５℃）　、　１
Ｎ−ＮＨＲ（３００Ｈｌｌｚ　、　ＣＤＣｌ３　）　８
０．８５（３Ｎ、　　ｔ）　　、１．３０　（１４Ｈ，
ｂｒ　　ｓ）、１．６５　（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２
Ｈ，ｔ）；　　１９Ｆ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１ｉ　　）　　
δ−８０，０２（ｓ）　；８３　　（ＣＩ／Ｃ１，）　
　２３９　　（Ｈ＋Ｈ）　　、　１６９　　（Ｈ＋Ｈ−
ＨＣＦ３　　）　　。
窒素雰囲気のもとて１０℃で、４．０　ｇ　（１６，８
ｎｎｏｌ）のトリフルオロメチル−２−ドデカノン（３
）、１．８４ｇ　（１５，１１ＩＩｌｏｌ）のピペリジ
ン塩酸塩、５ｇ（５０，４ｍｎｏ　Ｉ　）のトリエチル
アミン、および８０１１の無水塩化メチレンを入れた、
乾燥したフラスコに、（塩化メチレン中、８．４１のＩ
Ｍｉｎの）四塩化チタンを１０分間にわたって滴加した
０反応物を室温で４８時間撹拌してから、３．４　ｇ　
（５０，４ｎ＋ｎｏｌ）の、２０１１のメタノール中の
シアノボロ水素化ナトリウムのメタノール性溶液で注意
深く急冷した１反応物を１時間撹拌し、５Ｎ塩酸で注意
深＜ｐＨ１にし、３０分間撹拌してから、５Ｎ水酸化ナ
トリウムでｐＨ１３にした。所望の生成物を酢酸エチル
で抽出しく７５１ｘ３回）、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発に付して、４．５ｇのオレンジ色の油を得た
。
油をエーテルに溶解し、Ｐ遇し、無水塩酸で処理した。
白色の固形物を収集し、（酢酸エチル／イソプロピルア
ルコールで）再結晶して、白色、結晶状の固形物として
、７４０ｒａｇのＮ−（１−トリフルオロメチル−ウン
デカン）−ピペリジン（４）を得た。融点１２４−１２
５℃、ＩＨ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ、０８３０−６４．
９０℃）　　８０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．３０　（１
４１１゜ｂｒ　ｓ）　、１．４−１．９　　（１ＯＮ、
　ｎ）　、２．５　（ＩＨ，ｍ）、２．７５　（ＩＨ，
ｍ　）　、２．９５　（１１１，ｎ）　；　　１９Ｆ−
ＮＯＲ（０８３０−ｄ、、１２０℃）　８−６７　（ｂ
ｒ　ｓ）　；　Ｈ５（ＣＩ／ＣＨ，）３０８　　（Ｍ＋
）ｌ）、３０８　（Ｈ−１１）　、２８８　（Ｎ十〇　
−ＨＦ　）、高分解能ＭＳ（ＦＴ）分析（Ｃ１７ｆｌｉ
ｔ　Ｆｓ　Ｎとして）：計算値：　３Ｇ？、２４９　、
実測値：　３Ｇ７．２４６　。

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の式の化合物、およびその製薬学的に容認可能
    な塩類 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは−Ａ−（Ａｌｋ＿１）−Ｄ−（Ａｌｋ＿２）
    −Ｅ−（Ａｌｋ＿３）−ＣＨ＿３であり、 Ａは−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ（Ｃ
    Ｆ＿３）−であり、 ＤおよびＥはそれぞれ別個に▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、または直接結合であり
    、ただし、Ｄが▲数式、化学式、表等があります▼また
    は ▲数式、化学式、表等があります▼の群から選ばれる部
    分であるときはＥは同じ群から選ばれる部分であり得ず
    、かつＤが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼の
    群から選 ばれる部分であるときはＥは同じ群から選ばれる部分で
    あり得ず、 （Ａｌｋ＿１）、（Ａｌｋ＿２）および（Ａｌｋ＿３）
    はそれぞれ別個に、０ないし５個の炭素原子を含有する
    直鎖アルキレン部分であり、任意付加的に３個迄のメチ
    ル基で置換されていてもよく、ただしＡｌｋ＿２は０度
    素原子の値を持ち得ず、または、 （Ａｌｋ＿１）、（Ａｌｋ＿２）および（Ａｌｋ＿３）
    はそれぞれ別個に、２ないし６個の炭素原子を含有する
    直鎖のアルキレン部分であり、その直鎖のアルキレン部
    分は１ないし２個の二重結合を持ち、任意付加的に３個
    までのメチル基で置換されることができ、Ｒ＿１は水素
    、ヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿４の低級アルキルであ
    り、Ｒ”およびＲ”’はそれぞれ別個に水素、またはＣ
    ＿１＿−＿４の低級アルキルである］。
  2. （２）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅは▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物およびその製薬上容認可能
    な塩。
  3. （３）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物およびその製薬上容認可能
    な塩。
  4. （４）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認し
    うる塩。
  5. （５）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物およびその製薬上容認可能
    な塩。
  6. （６）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可
    能な塩。
  7. （７）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物および薬学的に容認可能な
    その塩。
  8. （８）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物およびその薬学的に容認可
    能な塩。
  9. （９）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
    あります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある請求項１に記載の化合物および製薬学的に容認可能
    なその塩。
  10. （１０）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり
    、ＤおよびＥが直接結合である請求項１に記載の化合物
    および製薬学的に容認可能なその塩。
  11. （１１）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であり、Ｅが直接結合である請求項１に記載の化
    合物およびその製薬学的に容認可能な塩。
  12. （１２）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であり、Ｅが直接結合である請求項１に記載の化
    合物およびその製薬学的に容認可能な塩。
  13. （１３）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であり、Ｅが直接結合である請求項１に記載の化
    合物およびその製薬学的に容認可能な塩。
  14. （１４）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
    があります▼あり、Ｄが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり、Ｅが直接結合である請求項１に記載の化合
    物およびその製薬学的に容認可能な塩。
  15. （１５）Ａが−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、Ｄが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であり、Ｅが直接結合である請求項１に記載の化
    合物およびその製薬学的に容認可能な塩。
  16. （１６）Ｎ−（３−メチルブチル）−１−ピペリジンプ
    ロパナミドである請求項１に記載の化合物、およびその
    製薬学的に容認可能な塩。
  17. （１７）４−（３−メチルブチルアミノ）−１−ピペリ
    ジノブタンである請求項１に記載の化合物、およびその
    製薬学的に容認可能な塩。
  18. （１８）Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）４−メチルバ
    レリルアミジンである請求項１に記載の化合物、および
    その製薬学的に容認可能な塩。
  19. （１９）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１−ピペリジンブチ
    ラミドである請求項１に記載の化合物、およびその製薬
    学的に容認可能な塩。
  20. （２０）Ｎ−（４−ピペリジノブチル）−４−メチルバ
    レリルアミジンである請求項１に記載の化合物、および
    その製薬学的に容認可能な塩。
  21. （２１）ピペリジンオクチルアミジンである請求項１に
    記載の化合物、およびその製薬学的に容認可能な塩。
  22. （２２）Ｎ−（１−トリフルオロメチル−ウンデカン）
    −ピペリジンである請求項１に記載の化合物。
  23. （２３）請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与
    することから成る哺乳類の血漿コレステロール低下方法
    。
  24. （２４）請求項１に記載の化合物の有効量を動物に投与
    することから成る動物の真菌感染を治療する方法。
  25. （２５）不活性のキャリアーとの混和物中に有効量の請
    求項１に記載の化合物を含む組成物。
  26. （２６）製薬学的に容認可能なキャリアーとの混和物中
    に有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
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