JPH10287673A - ジアザビシクロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 虚血、無酸素症又は低酸素症に起因する循環
器障害の改善作用を有する新規化合物、並びに該化合物
を有効成分として含有する医薬の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは、−ＣＨ₂ −Ｘ−Ｒ¹ または−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ₂ ）_n −Ｒ¹ （ここでＲ¹ はヘテロアリール基を表
し、ＸはＮＨ、Ｏ若しくはＳを表し、ｎは１または２の
整数を表す。）を表し、Ｒ² はヒドロキシ基またはジ低
級アルキル置換アミノアルキルアミノ基を表し、Ｒ³ は
低級アルキル基を表す。］で示されるジアザビシクロ化
合物及びその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジアザビシクロ化
合物及びその薬理学的に許容される塩に関し、更に詳細
には、１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３，８−ジエン誘導体及びその薬理学的に許容される塩
に関する。

【発明の実施の形態】

【０００２】本発明は、新規なジアザビシクロ化合物及
びその薬理学的に許容される塩を提供するものであり、
またこれらの化合物を有効成分として含有する医薬、特
に循環器障害の改善薬を提供するものである。本発明が
提供するジアザビシクロ化合物は、これまでなんら知ら
れていなかった全く新規な化合物であり、したがってか
かる化合物に、虚血、無酸素症又は低酸素症に起因する
循環器障害の改善作用があることは全く検討されていな
かったものである。本発明のジアザビシクロ化合物は、
下記（Ａ）：

【０００３】

【化６】

【０００４】で示される１，９−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン環を共通の基本骨格として有する新規化
合物であり、具体的には一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化７】

【０００６】［式中、Ｒは、−ＣＨ₂ −Ｘ−Ｒ¹ または
−ＣＯ−（ＣＨ₂ ）_n −Ｒ¹ （ここでＲ¹ はヘテロアリ
ール基を表し、ＸはＮＨ、Ｏ若しくはＳを表し、ｎは１
または２の整数を表す。）を表し、Ｒ² はヒドロキシ基
またはジ低級アルキル置換アミノアルキルアミノ基を表
し、Ｒ³ は低級アルキル基を表す］で示されるジアザビ
シクロ化合物及びその薬理学的に許容される塩である。

【０００７】また、本発明の上記一般式（Ｉ）に包含さ
れる具体的な実施形態としては、更に以下の各化合物を
も提供するものである。 一般式（Ｉ−ａ）：

【０００８】

【化８】

【０００９】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＸは前記定義のと
おりである。］で示されるジアザビシクロ化合物及びそ
の薬理学的に許容される塩。 一般式（Ｉ−ｂ）：

【００１０】

【化９】

【００１１】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びｎは前記定義のと
おりである。］で示されるジアザビシクロ化合物及びそ
の薬理学的に許容される塩。 一般式（Ｉ−ｃ）：

【００１２】

【化１０】

【００１３】［式中、Ｒ⁴ はジ低級アルキル置換アミノ
アルキルアミノ基を表し、Ｒ¹ 、Ｒ³及びＸは前記定義
のとおりである。］で示されるジアザビシクロ化合物及
びその薬理学的に許容される塩。 一般式（Ｉ−ｄ）：

【００１４】

【化１１】

【００１５】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びｎは前記定
義のとおりである。］で示されるジアザビシクロ化合物
及びその薬理学的に許容される塩。

【００１６】以上の本発明の化合物には不斉炭素が存在
する場合があるが、これによって生じる各異性体は、そ
の混合物から通常の単離精製手段によって分離できるも
のであり、異性体の混合物はもちろんのこと、各異性体
それ自体もまた本発明に包含される化合物であることは
いうまでもない。

【００１７】また、本発明の化合物は、必要に応じて有
機酸又は無機酸で処理することにより任意の酸付加塩と
して単離することもできる。ここで用いられる有機酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換の安息香
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸を挙げることができ、無機酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、
過塩素酸、亜硝酸等を挙げることができる。

【００１８】本発明の実施形態の代表例としては、例え
ば以下の化合物：２，５−ジフェニル−７−ヒドロキシ
−６−メトキシカルボニル−８−（３−ピリジル）アミ
ノメチル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３，８−ジエン（後記実施例化合物８）；２，５−ジ
フェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−
８−（３−ピリジル）チオメチル−１，９−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン；２，５−ジ
フェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル−
８−（３−ピリジル）オキシメチル−１，９−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン；２，５−
ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニル
−８−（２−ピリジル）アミノメチル−１，９−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン；２，５
−ジフェニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニ
ル−８−（２−ピリジル）プロピオニル−１，９−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン・塩酸
塩（後記実施例化合物１２）；７−（ジメチルアミノエ
チル）アミノ−２，５−ジフェニル−６−メトキシカル
ボニル−８−（２−ピリジル）プロピオニル−１，９−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン；
７−（ジメチルアミノエチル）アミノ−２，５−ジフェ
ニル−６−メトキシカルボニル−８−（２−ピリジル）
アセチル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３，８−ジエン・２塩酸塩（後記実施例化合物１
５）；７−（ジメチルアミノプロピル）アミノ−２，５
−ジフェニル−６−メトキシカルボニル−８−（２−ピ
リジル）アセチル−１，９−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３，８−ジエン・２塩酸塩；７−（エチルメ
チルアミノエチル）アミノ−２，５−ジフェニル−６−
メトキシカルボニル−８−（２−ピリジル）アセチル−
１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−
ジエン；７−（エチルメチルアミノエチル）アミノ−
２，５−ジフェニル−６−メトキシカルボニル−８−
（４−ピリミジル）アセチル−１，９−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン；７−（エチルメ
チルアミノエチル）アミノ−２，５−ジフェニル−６−
メトキシカルボニル−８−（２−チアゾリル）アセチル
−１，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８
−ジエン；を挙げることができる。

【００１９】本発明のこれら化合物は、後記薬理試験の
結果から明らかなように、虚血、無酸素症又は低酸素症
に起因する循環器障害の改善薬として優れた効果を有す
ることが確認された。すなわち、本発明の化合物は脳、
肝臓、心臓等で、脳梗塞や心筋梗塞、狭心症発作等の血
流障害が生じた場合に見られる循環器組織の損傷の進行
を遅らせ、さらに損傷の回復を促進する。特に、心筋梗
塞後の血流回復時に見られる心筋収縮力の低下を抑制
し、機能回復を促進する。かかる虚血、無酸素症又は低
酸素症に起因する循環器障害に対する優れた薬物療法は
未だ確立されていない。本発明の化合物はこれらの障害
に対する新たな治療方法の可能性を提供するものであ
り、特に循環器系疾患治療の分野で極めて有用である。
したがって本発明は、本発明の化合物のジアザビシクロ
化合物及びその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する医薬をも提供するものである。

【００２０】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００２１】また、「低級アルキル基」は直鎖状または
分岐鎖状のいずれでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソヘプチル等を例示することができるが、好ましくはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
ある。

【００２２】「低級アルケニル基」は直鎖又は分岐鎖状
のいずれでもよく、アリル基、２−メチルアリル基、エ
テニル基、１−メチルエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、２−ブテニル基等を例示することが
できる。

【００２３】「低級アルキニル基」としては、プロパル
ギル基、２−メチルプロパルギル基、エチニル基等を例
示することができる。

【００２４】「低級アルコキシ基」は、低級アルキル基
が上記の意味を有する低級アルキル置換オキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキ
シ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等を例示
することができるが、好ましくはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであ
る。

【００２５】「低級アシル基」は、低級脂肪族カルボン
酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた残りの原子団を
意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の
低級アルカノイル基である。

【００２６】「低級アルコキシカルボニル基」として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル基等を例示することができる。

【００２７】「低級アシルオキシ基」は、低級脂肪族カ
ルボン酸のカルボキシル基から水素原子を除いた残りの
原子団を意味し、例えばアセトキシ、プロパノイルオキ
シ、ブタノイルオキシ等を挙げることができる。

【００２８】「低級アルキルチオ基」、「低級アルキル
スルホキシ基」及び「低級アルキルスルホニル基」は、
置換されたチオ基、スルホキシ基及びスルホニル基のそ
れぞれの置換基が、上記低級アルキル基であるものを意
味する。

【００２９】「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、
フッ素、臭素、ヨウ素等を例示することができる。

【００３０】「アリール基」は単環式又は多環式であ
り、さらに環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基を
有していてもよく、例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、α−ナフチル、β−ナフチル基等が包含される。

【００３１】「アリールオキシ基」は、フェノキシ基、
トリルオキシ基、キシリルオキシ基、α−ナフチルオキ
シ基、β−ナフチルオキシ基等を例示することができ
る。

【００３２】「ヘテロシクリル基」は、環構成原子とし
て窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の複素原子を少なく
とも１以上含む３員環ないし８員環、好ましくは５員環
又は６員環の基を意味し、例えば、窒素原子を１ないし
４個含むアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、
イミダゾリニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロピリミジニル等；酸素原子１な
いし２個と窒素原子１ないし３個を含むモルホリニル
等；硫黄原子１ないし３個と窒素原子１ないし３個を含
むチアゾリジニル等を挙げることができる。

【００３３】「ヘテロアリール基」は、環構成原子とし
て窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の複素原子を少なく
とも１以上含む５員環ないし６員環の芳香族基を意味
し、例えば、窒素原子を１ないし４個含むイミダゾリ
ル、ピリジニル、ピペラジル等；酸素原子１ないし２個
と窒素原子１ないし３個を含むオキサゾリル等；硫黄原
子１ないし３個と窒素原子１ないし３個を含むチアゾリ
ル、チアジアゾリル等を挙げることができる。

【００３４】本発明化合物は、例えば以下の各工程に示
す方法に従って合成することができる。工程１ ：

【００３５】

【化１２】

【００３６】［式中、Ｒ³ は低級アルキル基を表す。］ 本工程は１，３−ビス（ジアゾ）−１，３−ジ−低級ア
ルコキシカルボニル−２−プロパノン誘導体（ＩＩ）と
１，３−ブタジエン誘導体（ＩＩＩ）とをディールスア
ルダー反応に付して、式（ＩＶ）で示されるジアザビシ
クロ化合物を製造する工程である。

【００３７】反応は、不活性な溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等
の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド等の中から選択さ
れる適当な溶媒中で、式（ＩＩ）で示される化合物と、
これに対して約０．２ないし５倍モル量の式（ＩＩＩ）
で示される化合物とを、加熱撹拌することによって行う
ことができる。反応温度及び時間は原料及び条件によっ
て異なり、厳密には制限し得ないが、一般に、封管中溶
媒の沸点程度の比較的高温度で行うことが好ましく、か
かる条件により数時間ないし数日間で高収率で目的化合
物である式（ＩＶ）で示される化合物が得られる。上記
反応によって得られる目的化合物は、ディールスアルダ
ー反応によって一般的に得られる化合物と同様に、単一
のエンド付加生成物である。

【００３８】上記の反応により式（ＩＶ）で示される化
合物が得られ、必要に応じて反応液を通常行われる精製
手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶
媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、
蒸留、昇華等に付すことにより、本発明の式（Ｖ）で示
される化合物を単離精製することができる。またこの化
合物は単離することなく反応液をそのまま次の工程に用
いることもできる。

【００３９】なお、本工程において合成原料として用い
た式（ＩＩ）の１，３−ビス（ジアゾ）−１，３−ジ−
低級アルコキシカルボニル−２−プロパノン誘導体は、
例えば後記製造例１に示す方法に従って、市販のアセト
ンジカルボン酸ジ低級アルキルをジアゾ化することによ
って容易に製造することができる。

【００４０】工程２：

【００４１】

【化１３】

【００４２】［式中、Ｒ³ は前記定義のとおりであ
る。］ 本工程は、上記工程１で得られた式（ＩＶ）で示される
化合物を還元反応に付して７位オキソ基をヒドロキシ基
に変換した式（Ｖ）で示される化合物を合成する工程で
ある。

【００４３】化合物（Ｖ）への還元反応は、上記に例示
した中から適宜選択される不活性溶媒中で、式（ＩＶ）
で示される化合物を、例えば０．２５ないし２倍モル量
の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水
素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用い、カルボニ
ル化合物をアルコールに変換する通常の反応条件下、例
えば氷冷下で行うことができる。なお反応においては、
例えば塩化セリウム・水和物等の触媒を存在させる実施
することもできる。

【００４４】上記の反応により、７位のオキソ基がヒド
ロキシ基に変換された式（Ｖ）で示される化合物が得ら
れる。本化合物は、必要に応じて、反応液を通常行われ
る精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗
浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再
結晶、蒸留、昇華等に付すことにより単離精製すること
ができる。また得られた式（Ｖ）の化合物は、単離する
ことなく反応生成液をそのまま次の工程に用いることも
できる。なお、本工程で得られる式（Ｖ）で示される化
合物には、７位のヒドロキシ基がα−配位のものとβ−
配位のものとがあり、これらの異性体は通常の分離精製
手段によってそれぞれ分離可能である。したがって、本
明細書の以下の記載において、本発明の化合物は、特に
明記しない限り７位の置換基に関してα、β−両異性体
のいずれか一方、またはこれらの混合物であることを意
味する。

【００４５】工程３：

【００４６】

【化１４】

【００４７】［式中、Ｒ³ は前記定義のとおりであ
る。］ 本工程は、上記工程２により得られた式（Ｖ）で示され
る化合物の８位のアルコキシカルボニル基をさらに還元
して、ヒドロキシメチル基に変換された式（ＶＩ）で示
される化合物を合成する工程である。

【００４８】当該還元反応は、先に例示した中から適宜
選択される適当な不活性溶媒中、式（Ｖ）で示される化
合物を、一般にエステル誘導体をアルコール誘導体に変
換する際に行われる通常の条件下での還元剤による反
応、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム
等の還元剤で処理することによって行うことができる。
なお、反応の条件を適宜選択することによっては、先の
工程２による式（Ｖ）で示される化合物を経由すること
なく、工程１で得られた式（ＩＶ）で示される化合物を
原料として直接本工程の還元反応を実施し、目的物であ
る式（ＶＩ）で示される化合物へ誘導することも可能で
ある。

【００４９】本工程により式（ＶＩ）で示される化合物
を効率よく得ることができ、必要に応じて、反応液を通
常行われる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、
抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフ
ィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、本発明
の式（ＶＩ）で示される化合物を単離精製することがで
きる。なお、この化合物を用いて他の化合物へ誘導する
場合には、単離することなく反応液をそのまま次の工程
に用いることもできる。

【００５０】工程４：

【００５１】

【化１５】

【００５２】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＸは前記定義のと
おりである。］ 本工程は、上記工程３で得られた式（ＶＩ）で示される
化合物の８位置換基であるヒドロキシメチル基を種々変
換して、本発明の目的化合物のひとつである式（Ｉ−
ａ）で示される化合物を合成する工程である。反応は、
例えば上記に例示した中から選択される不活性溶媒中、
好ましくは塩基の存在下で、式（ＶＩ）で示される化合
物を塩化メシル等のヒドロキシ基の活性化試薬で処理し
て、８位のヒドロキシメチル基が活性化された合成中間
体を得る。次いで、この活性化された中間体化合物に式
（ＶＩＩ）で示される化合物［ここでＲ¹ 及びＸは前記
定義のとおりである。］を加えて撹拌することにより、
式（Ｉ−ａ）で示される本発明の化合物を得ることがで
きる。

【００５３】上記反応に用いられる塩基としては、例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属；カルシウム等のアルカリ土類金属；水素化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のア
ルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；酢酸
ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；
トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）アルキル
アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルピリジンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミ
ノピリジン等のピリジン化合物；キノリン；Ｎ−メチル
モルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ−
ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン等のような有機塩基または無機塩基を
適宜用いることができる。

【００５４】本工程によって本発明の目的化合物のひと
つである式（Ｉ−ａ）で示される化合物が得られるが、
かかる化合物は、通常行われる精製手段、例えばろ過、
デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は
薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付す
ことにより、単離精製することができる。

【００５５】なお、本工程の合成原料である式（ＶＩ）
で示される化合物の７位にはヒドロキシ基が置換してい
るため、ヒドロキシ基を適当な保護基で保護して反応を
行った後、当該保護基を脱離することによって、本工程
の収率を向上させることができる。かかる７位のヒドロ
キシ基の保護は、先の工程２により得られた式（Ｖ）で
示される化合物において、通常行われている水酸基の保
護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチル
シリル基等のシリル保護基、あるいはアセチル基等の低
級アシル基を導入することにより行うことができる。

【００５６】また、本工程４における式（ＶＩ）で示さ
れる化合物に対する合成反応原料である式（ＶＩＩ）で
示される化合物としては、ヘテロアリール基のＲ¹ に、
基：−ＸＨに該当するアミノ基、ヒドロキシ基又はメル
カプト基が置換した化合物であって、市販されている種
々の化合物の中から本発明の目的に応じ、任意に選択
し、使用することができる。そのような化合物として
は、イミダゾリル、ピルジル、ピペラジル、オキサゾリ
ル、チアジアゾリル等であって、その任意の位置にアミ
ノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基が置換したもので
あれば良い。

【００５７】工程５：

【００５８】

【化１６】

【００５９】［式中、Ｒ³ は前記定義のとおりであ
る。］ 本工程は、上記の前記工程２で得られた式（Ｖ）で示さ
れる化合物の８位置換基のエステル基を変換して、式
（ＶＩＩＩ）で示される化合物を合成する工程である。
反応は、まず、式（Ｖ）で示される化合物を、酸又はア
ルカリで処理することによって８位のエステル部分を加
水分解し、次いで、この化合物に、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等の適当な脱水縮合剤の存在下にメトキシ
メチルアミンを加えて脱水縮合するか、あるいは塩化チ
オニルにより酸塩化物に変換した後、適当な塩基存在下
にメトキシメチルアミンを加えることにより、目的とす
る式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができ
る。

【００６０】本工程により目的とする式（ＶＩＩＩ）で
示される化合物が得られ、必要に応じて、反応液を通常
行われる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽
出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィ
ー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、式（ＶＩ
ＩＩ）で示される化合物を単離精製することができる
が、単離することなく反応液をそのまま次の工程に用い
ることもできる。なお、本工程の合成原料である式
（Ｖ）で示される化合物の７位にはヒドロキシ基が置換
しているため、当該ヒドロキシ基を適当な保護基で保護
しておくことによって反応を行い、その後保護基を脱離
することによって、本工程の収率を向上させることがで
きる。かかる７位のヒドロキシ基の保護は、式（Ｖ）で
示される化合物に対して、先に述べたような通常行われ
ている水酸基の保護基を導入することにより行うことが
できる。

【００６１】工程６：

【００６２】

【化１７】

【００６３】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ およびｎは前記定義の
とおりである。］ 本工程は、上記の工程５で得られた式（ＶＩＩＩ）で示
される化合物の８位置換基であるメトキシメチルアミノ
カルボニル基に種々変換を加え、本発明の目的化合物の
ひとつである式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を合成する
工程である。反応は、前記した中から適宜選択される適
当な塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物
と、メチル基又はエチル基で置換されたヘテロアリール
化合物とを合わせて撹拌することにより、式（ＶＩＩ
Ｉ）の８位置換基のメトキシメチルアミノ基とメチルま
たはエチル置換ヘテロアリール化合物の縮合により行う
か、あるいは式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に臭化ビ
ニルマグネシウムを作用させ、メトキシメチルアミノ基
をビニル基と置き換えたビニルカルボニル化合物とした
後、このものにハロゲン化ヘテロアリール化合物を加え
て撹拌することにより行うことができる。

【００６４】以上の本工程により、本発明の目的のひと
つである式（Ｉ−ｂ）で示される化合物が得られ、当該
化合物は、通常行われる精製手段、例えばろ過、デカン
テーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層ク
ロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことに
より単離精製することができる。なお、本工程の合成原
料である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物にあっても、
７位にはヒドロキシ基が置換しているため、当該ヒドロ
キシ基を適当な保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等で保護して反応を行った後、その保護基を除去す
ることにより、本工程の収率を向上させることができ
る。

【００６５】工程７：

【００６６】

【化１８】

【００６７】［式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記定義のとおり
である。］ 本工程は、前記工程２で得られた式（Ｖ）で示される化
合物の７位の水酸基を変換して、式（ＩＸ）で示される
化合物を合成する工程である。反応は、例えば前記に例
示した中から選択される不活性溶媒中、好ましくは先に
例示した適当な塩基の存在下で、式（Ｖ）で示される化
合物を塩化メシル等のヒドロキシ基の活性化試薬で処理
して、７位のヒドロキシメチル基が活性化された合成中
間体を得る。次いで、この中間体化合物にジ低級アルキ
ル置換アミノアルキルアミン化合物を加えて撹拌するこ
とにより行うことができる。

【００６８】以上の反応により、式（ＩＸ）で示される
化合物が得られ、必要に応じて、反応液を通常行われる
精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗
浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再
結晶、蒸留、昇華等に付すことにより、式（ＩＸ）で示
される化合物を単離精製することができるが、単離する
ことなく反応液をそのまま次の工程に用いることもでき
る。

【００６９】工程８：

【００７０】

【化１９】

【００７１】［式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記定義のとおり
である。］ 本工程は、上記工程７で得られた式（ＩＸ）で示される
化合物の８位置換基であるアルコキシカルボニル基を還
元して、ヒドロキシメチル基とした式（Ｘ）で示される
化合物を合成する工程であり、当該工程は前記した工程
３に記載した還元方法に準じて実施することができる。

【００７２】工程９：

【００７３】

【化２０】

【００７４】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＸは前記定
義のとおりである。］ 本工程は、上記工程８で得られた式（Ｘ）で示される化
合物の８位のヒドロキシメチル置換基に種々の変換を加
えて、本発明の目的化合物のひとつである式（Ｉ−ｃ）
で示される化合物を合成する工程である。当該工程は前
記した工程４に記載した方法に準じて実施することがで
きる。本工程によって得られる本発明の式（Ｉ−ｃ）で
示される化合物は、通常行われる精製手段、例えばろ
過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム
又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇華等に
付すことにより単離精製することができる。

【００７５】工程１０：

【００７６】

【化２１】

【００７７】［式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記定義のとおり
である。］ 本工程は、前記工程７で得られた式（ＩＸ）で示される
化合物の８位置換基を変換して、式（ＸＩ）で示される
化合物を合成する工程であり、当該工程は前記した工程
５に記載した方法に準じて実施することができる。

【００７８】工程１１：

【００７９】

【化２２】

【００８０】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びｎは前記定
義のとおりである。］ 本工程は、上記工程１０で得られた式（ＸＩ）で示され
る化合物の８位置換基を変換して、本発明の目的化合物
のひとつである式（Ｉ−ｄ）で示される化合物を合成す
る工程である。当該工程は前記した工程６に記載した方
法に準じて実施することができる。本工程によって得ら
れる本発明の式（Ｉ−ｄ）で示される化合物は、通常行
われる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、抽
出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィ
ー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより単離精製す
ることができる。

【００８１】以上の各工程によって製造される本発明化
合物（Ｉ）は、必要に応じて有機酸又は無機酸で処理す
ることにより任意の酸付加塩として単離することができ
る。ここで用いられる有機酸としては、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸
等の置換又は未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキル
スルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼン
スルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンス
ルホン酸等の置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジ
フェニルリン酸等の有機リン酸を挙げることができ、無
機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等を挙げ
ることができる。

【００８２】本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投
与する場合、年齢及び症状等によっても異なるがその有
効量、例えば、通常１日に１０〜１００mgを１〜３回に
分けて経口投与するのが好ましい。本発明の循環器系疾
患治療剤は種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、トロ−チ剤、液剤等の経口投与剤とすることができ
る。上記製剤化は、それ自体公知の方法によってなし得
る。すなわち、本発明化合物（Ｉ）をデンプン、マンニ
ト−ル、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロ−ス
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合
剤；結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカル
シウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜
組み合せて処方することにより錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤又はトロ−チ剤を製造することができる。か
かる経口投与剤をヒトに投与する場合、年齢及び症状等
によっても異なるがその有効量、例えば、通常１日に１
０〜１００mgを１〜３回に分けて経口投与するのが好ま
しい。

【００８３】また、本発明の循環器系疾患治療剤は注射
剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活
性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に分
散又は可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要
時にその都度分散又は可溶化し得るよう注射用結晶製剤
又は凍結乾燥製剤としてもよい。上記水性担体には前述
の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として加
えてもよい。かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に
限定されず、病状や患者の特性に合わせて静脈内、動脈
内、皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を投与すること
ができる。これらの投与は一気に投与してもよいし点滴
等により徐々に投与してもよい。

【００８４】

【実施例】次に、製造例および実施例により、本発明の
化合物の製造についてさらに詳細に説明するが、本発明
が以下の記載によって何ら限定されるものでないことは
いうまでもない。

【００８５】なお、以下の記載において、各略号はそれ
ぞれ下記の意味を有する。 Ｍｅ ：メチル Ｅｔ ：エチル Ｐｒ ：プロピル Ｂｕ ：ブチル Ｈｅｘ：ヘキシル Ａｃ ：アセチル Ｐｈ ：フェニル Ｐｙ ：ピリジル製造例１

【００８６】

【化２３】

【００８７】アセトンジカルボン酸ジエチル２８．６ｇ
（１４１ｍｍｏｌ）及びｐ−ドデシルベンゼンスルホン
アジド１０１．９ｇ（２９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル９０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン４０．４ｍ
ｌ（２９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌す
る。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル）に付して、化合物（１）３５．９ｇ（定量
的）を淡黄色油状物として得た。

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）製造例２

【００８９】

【化２４】

【００９０】上記製造例１の方法に準じて行い、化合物
（２）を黄色油状物として定量的に得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．８３（ｓ，３
Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）実施例１

【００９１】

【化２５】

【００９２】上記製造例２で得られた化合物（２）０．
５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジフェニル−
１，３−ブタジエン２．２３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を、封管中８０℃にて６
日間加熱攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）に付し化合物（３）３５７ｍ
ｇ（収率：３９．９％）を無色結晶として得た。

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．６７
（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），６．０１−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．
１４−６．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２９
（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，５Ｈ）実施例２

【００９４】

【化２６】

【００９５】上記実施例１で得られた化合物（３）０．
３５７ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
４．５ｍｌ溶液を、水素化ホウ素リチウム１９ｍｇ
（０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ懸濁
液に窒素気流下、０℃で滴下して加え滴下後同温度で１
時間攪拌する。反応終了後飽和塩化アンモニウム水を加
え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−アセトン）に付し化合物（４）０．１４８ｇ（収率：
４１％）を無色結晶として得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７３（ｓ，３
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．６０
（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），
７．２６−７．５７（ｍ，１０Ｈ）実施例３

【００９７】

【化２７】

【００９８】（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン１００ｇ（０．６６４ｍｏｌ）のアセトニトリル
（１０００ｍｌ）溶液にイミダゾール９１ｇ（１．３３
８ｍｏｌ）を加え窒素気流中氷冷下３０分撹拌した。次
いでこの溶液に上記実施例２で得られた化合物（４）９
０．３ｇ（０．２２２ｍｏｌ）を加えて６日間加熱還流
した。反応終了後、溶媒を減圧留去し得られた残渣を、
クロロホルムおよび飽和アンモニウム水溶液を用いて抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させ、ヘ
キサンを加えて結晶を押しだし、化合物（５）９９ｇ
（収率：８６％）を淡黄色結晶として得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０１
（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｓ，
９Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３
Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．２５
（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．
５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６＆９．９Ｈｚ），５．９
７−６．０４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３９（ｍ，
１０Ｈ）

【０１００】（ｂ）上記（ａ）で得た化合物（５）２．
９４ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（１５ｍ
ｌ）およびエチルエーテル（３０ｍｌ）混液に、窒素気
流中氷冷下水素化ジイソブチルアムミニウム１５．２ｍ
ｌ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。反応
終了後、酢酸エチルおよび１Ｎ−塩酸水溶液を加え抽出
し、抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧化に留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、化
合物（６）２．６４４ｇ（収率：９５％）を無色結晶と
して得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−０．２
６（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），０．５５
（ｓ，９Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．
３８（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．３２−
５．３４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０＆９．９Ｈｚ），５．８７−５．９４（ｍ，１
Ｈ），７．１０−７．５２（ｍ，１０Ｈ）実施例４

【０１０２】

【化２８】

【０１０３】化合物（６）０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）
のジクロルメタン（６ｍｌ）溶液に塩化メシル０．１６
ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２
９ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下−７８℃
にて３０分撹拌した。その後、同温度の溶液中に３−ア
ミノピリジン０．４８ｇ（５ｍｍｏｌ）のジクロルエタ
ン（４ｍｌ）溶液を滴下し、更に氷冷下１時間撹拌し
た。反応終了後、クロロホルムおよび飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール）に付し、化合物（７）０．２６７ｇ（収
率：４６％）を淡黄色油状物として得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−０．１
２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），０．５７
（ｓ，９Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，
２Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．
９７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７＆９．９Ｈ
ｚ），５．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，７，６．３＆
９．９Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３＆
７．０Ｈｚ），６．９０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．
９８−８．０１（ｍ，２Ｈ）実施例５

【０１０５】

【化２９】

【０１０６】化合物（７）０．３８５ｇ（０．６８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にテトラｎ
−ブチルアンモニウムフロライド０．７５ｍｌ（０．７
５ｍｍｏｌ）を加えて窒素気流中氷冷下３０分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール）に付し、本発明の化合物（８）０．２７
４ｇ（収率：８９％）を無色結晶として得た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５９
（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３＆５．３Ｈｚ），４．６８（ｓ，１
Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．７
７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．３＆１０．３Ｈ
ｚ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆１０．３Ｈ
ｚ），６．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，３，３．０＆
８．３Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６＆
８．３Ｈｚ），７．２８−７．６１（ｍ，１０Ｈ），
７．９４（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３＆４．６Ｈｚ）実施例６

【０１０８】

【化３０】

【０１０９】（ａ）化合物（５）８１．６３ｇ（０．１
５７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）およ
びメタノール（８００ｍｌ）混合液に１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液２６７ｍｌ（０．２６７ｍｏｌ）を加えて
室温にて終夜撹拌した。反応終了後、２Ｎ−塩酸水溶液
を用いて中和し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣
に酢酸エチルおよび２Ｎ−塩酸水溶液を加えて抽出し
た。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶
媒を減圧下に留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え
て結晶化させた。ヘキサンを加えて結晶を押しだし、カ
ルボン酸６６．６ｇ（収率：６６％）を無色結晶として
得た。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−０．１
０（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．４６
（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７＆６．６Ｈｚ），５．２５（ｓ，
３Ｈ），５．４９−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．５９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆９．９Ｈｚ），６．０３
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，６．６＆９．９Ｈｚ），
７．１０−７．６４（ｍ，１０Ｈ）

【０１１１】（ｂ）次いで上記で得られたカルボン酸２
ｇ（４ｍｍｏｌ）を酸クロリドとした後、ジクロルメタ
ン（２０ｍｌ）溶液とし、これにＮ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩０．５８ｇ（６ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン１．４ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ）を加え
て室温下に終夜撹拌した。反応終了後、ジクロルメタン
および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、抽
出液を水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、化合物
（９）２．０３ｇ（収率：９４％）を淡黄色結晶として
得た。

【０１１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−０．２
９（ｓ，３Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ），０．４９
（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，
３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３９（ｓ，３Ｈ），５．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５８−５．６２
（ｍ，１Ｈ），５．９５−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．
１１−７．３８（ｍ，１０Ｈ）実施例７

【０１１３】

【化３１】

【０１１４】化合物（９）０．９６３ｇ（１．５７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ビニ
ルマグネシウムブロマイド（０．９８Ｍ−ＴＨＦ溶液）
４．５ｍｌ（４．３８ｍｍｏｌ）を窒素気流下に加えて
室温にて２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルおよ
び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、化合物（１０）
０．７９６ｇ（収率：８８％）を淡黄色油状物として得
た。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−０．２
１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．４６
（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３＆６．６Ｈｚ），５．３４（ｓ，
１Ｈ），５．５２−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．０６
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，６．６＆９．９Ｈｚ），
６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３＆１７．２Ｈｚ），
７．０８−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．３９
（ｍ，５Ｈ）実施例８

【０１１６】

【化３２】

【０１１７】２−ブロモピリジン０．１５ｍｌ（１．５
８ｍｍｏｌ）のエーテル（１．５ｍｌ）溶液に、窒素気
流中−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ
−ペンタン溶液）１．０ｍｌ（１．５８ｍｍｏｌ）を滴
下し、同温度にて１５分間撹拌した（これを１液とす
る）。一方、化合物（１０）０．４０９ｇ（０．７９ｍ
ｍｏｌ）のエーテル（４ｍｌ）溶液を−７８℃で撹拌し
た（これを２液とする）。１液を２液にカニューレで輸
送し、その後同温度にて３０分間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチルおよび１Ｎ−塩酸水溶液を加えて抽出
し、水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付し、化合物（１１）０．３８３ｇ（収率：８１
％）を無色無定形晶として得た。

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：−０．２
５（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．４４
（ｓ，９Ｈ），３．０１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．
８２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．５０
（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６＆
９．９Ｈｚ），６．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，
６．６，＆９．９Ｈｚ），７．０４−７．３７（ｍ，１
２Ｈ），７．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６＆２．０Ｈ
ｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）実施例９

【０１１９】

【化３３】

【０１２０】化合物（１１）０．３８３ｇ（０．６４ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にテトラ
ｎ−ブチルアンモニウムフロライド０．９６ｍｌ（０．
９６ｍｍｏｌ）を加えて窒素気流中氷冷下３０分間撹拌
した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−アセトン）に付し、更に塩酸−メタノール溶液で処
理し、本発明の化合物（１２）０．２０４ｇ（収率：６
１％）を淡褐色無定形晶として得た。

【０１２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：３．２７
（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，
１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１
Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），
７．３１−７．８５（ｍ，１２Ｈ），８．３５−８．４
３（ｍ，２Ｈ）実施例１０

【０１２２】

【化３４】

【０１２３】化合物（４）１．０ｇ（２．４６ｍｍｏ
ｌ）のジクロルメタン（５０ｍｌ）溶液に塩化メシル
０．９５ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン１．７ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流
下−３０℃にて１時間撹拌した。その後、同温度の溶液
中にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４ｍｌ（３６．
９ｍｍｏｌ）を滴下し、更に室温にて１時間撹拌した。
反応終了後、クロロホルムおよび飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えて抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール）に付し、化合物（１３）０．７６１ｇ（収率：
６５％）を淡黄色油状物として得た。

【０１２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９
−２．４９（ｍ，２Ｈ），２，２３（ｓ，６Ｈ），２．
６７−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），
３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．５
８−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３３（ｍ，
１Ｈ），５．７７−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．９２−
５．９９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，１０
Ｈ）実施例１１

【０１２５】

【化３５】

【０１２６】化合物（１３）０．７６１ｇ（１．６ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．６ｍｌ）およびメタ
ノール（７．６ｍｌ）混合液に１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液２．７ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて
終夜撹拌した。反応終了後、１Ｎ−塩酸水溶液２．７ｍ
ｌを加えて中和し、溶媒を減圧下に留去して得られた残
渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留
去して粗カルボン酸０．７５５ｇを得た。一方Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．２３４ｇ（２．
４ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（４ｍｌ）溶液にトリエ
チルアミン０．３１ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、窒
素気流下室温で１時間撹拌した。その懸濁液に、先に得
られた粗カルボン酸０．７５５ｇのジクロルメタン（５
ｍｌ）溶液および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）０．
４９ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて終夜撹拌
した。反応終了後、クロロホルムおよび水を加えて抽出
し、抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）に付し、化
合物（１４）０．６８ｇ（収率：８４％）を淡黄色油状
物として得た。

【０１２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１７
−２．４６（ｍ，２Ｈ），２，２２（ｓ，６Ｈ），２．
６３−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），
３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１
０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆
５．６Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），５．８０−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．９５−
６．０２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．５２（ｍ，１０
Ｈ）実施例１２

【０１２８】

【化３６】

【０１２９】ｎ−ブチルリチウム１．６５ｍｌ（２．７
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）溶液
に、窒素気流中−７８℃でα−ピコリン０．２７ｍｌ
（２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌
した（これを１液とする）。一方、化合物（１４）０．
６８ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８
ｍｌ）溶液を窒素気流中−７８℃で撹拌した（これを２
液とする）。１液を２液にカニューレで輸送し、その後
同温度にて３０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
および１Ｎ−塩酸水溶液（５ｍｌ）を加えて抽出し、水
洗後硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留
去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール）に付し、更に塩酸
−メタノール溶液で処理し、本発明の化合物（１５）
０．４６８ｇ（収率：５７％）を淡褐色無定形晶として
得た。

【０１３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ ０）δ：２．９６
（ｓ，３Ｈ），２，９７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．
２３（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．１６（ｍ，２Ｈ），
４．００（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），４．８７（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１
Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．
０８−６．１４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．６２
（ｍ，１１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），８．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）

【０１３１】薬理試験：ラット再灌流モデルによる心筋
保護作用 ［試験方法］ (1) ラット摘出灌流心臓の作成 ＳＤ系雄性ラット（体重 300〜500g）を使用した。ヘパ
リン（ 1000U／kg、静脈内）投与後、ペントバルビター
ル・ナトリウム（40mg／kg、腹腔内投与）で麻酔した
後、速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ装置に懸垂
した。灌流液には、クレブス−ヘンセライト（Krebs-He
nseleit ）液（118mM NaCl、 4.7mM KCl、2.55mM CaC
l₂、1.18mM KH₂PO₄ 、24.88mM NaHCO₃、11.1mM Glucos
e）を使用して３７℃に保ち、混合ガス（95% O₂、5% CO
₂）を通気して酸素化した後、フィルターろ過し、75mmH
gの定圧で灌流した。循環動態の各パラメーターの測定
は次のとおり行った。すなわち、ラテックスバルーンを
装着したポリエチレンカニューレを左心房より左心室内
へ挿入し、血圧トランスデューサーを介して左心室圧
（ＬＶＰ）を測定した。バルーンは生理食塩水で膨満さ
せ、終期拡張期圧を５〜１０ｍｍＨｇとし、左心室拡張
期圧を心収縮力の指標とした。また、その収縮波形に同
期させた瞬時形計数ユニットで心拍数を記録した。ま
た、冠流量は、大動脈に逆行性に挿入したカテーテルに
装着した体外型血流プローブを介して電磁血流計により
測定した。

【０１３２】(2) 虚血／再灌流モデルの作製 摘出心臓懸垂後、１５〜２０分間標本を安定させた後、
被検物質を溶解した灌流液を１５分間灌流した。その後
２５分間の虚血を行った。虚血の作製は標本への灌流停
止により行い、その際３７℃に保温した灌流液を貯留し
た液槽内に標本を浸した。再灌流は、虚血に続く３０分
間、被検物質を溶解した灌流液を灌流して行った。心機
能の測定は、被検物質の灌流前、虚血前及び再灌流３０
分後に実施した。なお、被検化合物は１０^-5Ｍ濃度のＤ
ＭＳＯ溶液を、灌流液中で０．０４％の濃度になるよう
に調整して用いた。

【０１３３】(3) 被検物質の評価 被検物質の虚血時障害に対する心筋保護効果は、再灌流
後の左心室圧（ＬＶＰ）の回復の程度によって評価し
た。なおこの場合、被検化合物を含まない灌流液を対照
とした。

【０１３４】［結果］評価は、虚血前の左心室圧（ＬＶ
Ｐ）に対する各被検化合物による回復の割合（ＬＶＤ
Ｐ）によって行った。上記試験の結果からは、本発明の
化合物はいずれも虚血再灌流後の左心室圧を良好に回復
させることが判明した。

【０１３５】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、本発明の前記
化合物（８）、（１２）及び（１５）の各１０％ポリエ
チレングリコール４００水溶液を皮下投与し、１週間に
わたる観察を行った。その結果、本発明のいずれの化合
物も１０ｍｌ／ｋｇの投与ですべて異常なく生存したこ
とが観察された。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは、−ＣＨ₂ −Ｘ−Ｒ¹ または−ＣＯ−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_n −Ｒ¹ （ここでＲ¹ はヘテロアリール基を表
   し、ＸはＮＨ、Ｏ若しくはＳを表し、ｎは１または２の
   整数を表す。）を表し、Ｒ² はヒドロキシ基またはジ低
   級アルキル置換アミノアルキルアミノ基を表し、Ｒ³ は
   低級アルキル基を表す。］で示されるジアザビシクロ化
   合物及びその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−ａ）： 【化２】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＸは前記定義のとおりであ
   る。］で示されるジアザビシクロ化合物及びその薬理学
   的に許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ−ｂ）： 【化３】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びｎは前記定義のとおりであ
   る。］で示されるジアザビシクロ化合物及びその薬理学
   的に許容される塩。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ−ｃ）： 【化４】 ［式中、Ｒ⁴ はジ低級アルキル置換アミノアルキルアミ
   ノ基を表し、Ｒ¹ 、Ｒ³及びＸは前記定義のとおりであ
   る。］で示されるジアザビシクロ化合物及びその薬理学
   的に許容される塩。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ−ｄ）： 【化５】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びｎは前記定義のとおりで
   ある。］で示されるジアザビシクロ化合物及びその薬理
   学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 請求項１ないし５のいずれかに記載の化
   合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として
   含有する循環器障害改善薬。