JPH10290833A - トキシックショックシンドロームトキシン−１の吸着剤、その吸着除去方法および該吸着剤を充填してなる吸着器 - Google Patents

トキシックショックシンドロームトキシン−１の吸着剤、その吸着除去方法および該吸着剤を充填してなる吸着器

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JPH10290833A
JPH10290833A JP9103576A JP10357697A JPH10290833A JP H10290833 A JPH10290833 A JP H10290833A JP 9103576 A JP9103576 A JP 9103576A JP 10357697 A JP10357697 A JP 10357697A JP H10290833 A JPH10290833 A JP H10290833A
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tsst
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body fluid
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Fumiyasu Hirai
文康 平井
Eiji Ogino
英司 荻野
Hiroyuki Maruyama
裕之 丸山
Takayuki Sakokawa
高行 迫川
Koji Asahi
孝司 旭
Nobutaka Tani
敍孝 谷
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 体液中のトキシックショックシンドロームト
キシン−１（ＴＳＳＴ−１）を効率よく吸着除去するこ
とが可能な吸着剤、該吸着剤を用いた吸着除去方法およ
び吸着器を提供する。 【解決手段】 水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノ
ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
固定してなるＴＳＳＴ−１の吸着剤、前記吸着剤にＴＳ
ＳＴ−１を含む体液を接触させることを特徴とする体液
中のＴＳＳＴ−１の吸着除去方法、ならびに体液の入口
および出口を有し、かつ吸着剤の容器外への流出防止手
段を備えた容器内に前記吸着剤を充填してなるＴＳＳＴ
−１の吸着器。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トキシックショッ
クシンドロームトキシン−１の吸着剤、その吸着除去方
法および前記吸着剤を充填してなる吸着器に関する。
【０００２】
【従来の技術】トキシックショックシンドロームトキシ
ン−１（以下、ＴＳＳＴ−１という）は黄色ブドウ球菌
が産生する分子量約２０〜３０ｋＤａの可溶性タンパク
質からなるエキソトキシン（外毒素）であり、代表的な
スーパー抗原である。
【０００３】敗血症とは、体内のどこかに感染がありそ
のために全身的な炎症反応をおこした状態をいう。この
炎症症状が亢進していくと、ショック症状がおこり（敗
血症性ショック）、また臓器障害がおこり（臓器不
全）、さらには多臓器不全といった重篤な状態に陥る。
その感染源は主として細菌であり、この細菌はグラム陽
性菌とグラム陰性菌とに大別される。
【０００４】グラム陽性菌の一種である黄色ブドウ球菌
に感染したばあい、感染した黄色ブドウ球菌の産生する
ＴＳＳＴ−１がＴ細胞を増殖・活性化することにより敗
血症を惹起する。最近ではメチシリン耐性黄色ブドウ球
菌（ＭＲＳＡ）感染およびそれに伴う敗血症性ショック
は院内感染の重要な起炎菌として注目され、ここ数年社
会的大問題となっている（川股知之ら、「集中治療」、
７巻、６３１頁（１９９５））。
【０００５】一方、グラム陰性菌に感染したばあい、そ
の細胞壁に存在するエンドトキシン（内毒素）が血液中
に侵入し敗血症を引きおこす。さらに近年、ＴＳＳＴ−
１がスーパー抗原として免疫系を賦活化しエンドトキシ
ンの毒性を数千倍にも増強するため、臨床的には敗血症
がおきない低濃度のエンドトキシンの存在によっても敗
血症が引きおこされることが示されている。すなわち、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌が複合感染したばあい
は敗血症を引きおこす可能性が非常に高くなる。
【０００６】敗血症の治療には、感染対策としての抗生
物質、感染に対する抵抗力を賦活化するためのγ−グロ
ブリンなどが用いられているが、依然高い死亡率を示し
ている。そのため、敗血症の原因となるＴＳＳＴ−１や
エンドトキシンを体液中から除去することが医学的見地
から望まれている。
【０００７】エンドトキシンに関しては、体液中から除
去するための吸着剤が知られている。たとえば、特公平
１−１６３８９号公報では、適当な担体にエンドトキシ
ンの解毒剤として知られているポリミキシンを固定した
吸着剤が開示されている。また、本発明者らが、特開平
８−１７３８０３号公報で、スルホン酸基を導入したス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体によりエンドトキシ
ンの吸着が可能であることを開示している。これらの吸
着剤はグラム陰性菌の感染に対してはかなりの効果が期
待できる。しかし、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に
よる複合感染がおこり、ＴＳＳＴ−１およびエンドトキ
シンが共存するばあいにはその効果は下がる。さらに、
グラム陽性菌のみが感染し、ＴＳＳＴ−１が体液中に侵
入したばあいには効果は期待できない。エンドトキシン
の吸着剤は種々知られているが、ＴＳＳＴ−１の吸着剤
は知られていないことからその吸着剤の開発が強く望ま
れていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、体液
中のＴＳＳＴ−１を効率よく吸着除去しうる吸着剤、前
記吸着剤を用いた体液中のＴＳＳＴ−１の吸着除去方法
およびＴＳＳＴ−１吸着器を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、体液中に
存在するＴＳＳＴ−１を効率よく吸着除去しうる吸着剤
について鋭意検討した。その結果、水不溶性担体にｌｏ
ｇＰ値が２．５０以上の化合物を固定してなる吸着剤が
体液中に存在するＴＳＳＴ−１を効率よく吸着除去しう
ることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明は（１）水不溶性担体に
ｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）値が
２．５０以上の化合物を固定してなるＴＳＳＴ−１の吸
着剤に関する。
【００１１】さらに本発明は、（２）前記水不溶性担体
が水不溶性多孔質担体であることを特徴とする前記
（１）項記載の吸着剤に関する。
【００１２】さらに本発明は、（３）前記水不溶性多孔
質担体の球状タンパク質の排除限界分子量が１万以上６
０万以下である前記（２）項記載の吸着剤に関する。
【００１３】さらに本発明は、（４）前記（１）項記載
の吸着剤にＴＳＳＴ−１を含む体液を接触させることを
特徴とする体液中のＴＳＳＴ−１の吸着除去方法に関す
る。
【００１４】さらに本発明は、（５）体液の入口および
出口を有し、かつ吸着剤の容器外への流出防止手段を備
えた容器内に、前記（１）項記載の吸着剤を充填してな
るＴＳＳＴ−１の吸着器に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明における「ＴＳＳＴ−１」
とは、黄色ブドウ球菌が産生する分子量２０〜３０ｋＤ
ａの可溶性タンパク質からなるエキソトキシンである。
【００１６】また、体液とは、血液、血漿、血清、腹
水、リンパ液、関節内液およびこれらからえられた分画
成分、ならびにそのほかの生体由来の液性成分をいう。
【００１７】ｌｏｇＰ値とは、化合物の疎水性のパラメ
ータであり、代表的なオクタノール−水系での分配係数
Ｐは以下のように求められる。まず、化合物をオクタノ
ール（もしくは水）に溶解し、これに等量の水（もしく
はオクタノール）を加え、グリッフィン・フラスク・シ
ェイカー（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｆｌａｓｋ ｓｈａｋｅ
ｒ）（グリッフィン・アンド・ジョージ・リミテッド
（Ｇｒｉｆｆｉｎ ＆ Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ．）製）
で３０分間振盪する。そののち２０００ｒｐｍで１〜２
時間遠心分離し、オクタノール層および水層中の化合物
の各濃度を分光学的またはＧＬＣなどの種々の方法によ
り測定することにより次式で求められる。
【００１８】Ｐ＝Ｃｏｃｔ／Ｃｗ Ｃｏｃｔ：オクタノール層中の化合物濃度 Ｃｗ ：水層中の化合物濃度 本発明の吸着剤は、前記のようにして求められるｌｏｇ
Ｐ値が２．５０以上の化合物を水不溶性担体に固定して
なる。
【００１９】これまでに多くの研究者らにより種々の化
合物のｌｏｇＰ値が実測されており、前記ｌｏｇＰの実
測値はシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らによって
整理されている（「パーティション・コエフィシエンツ
・アンド・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（Ｐ
ＡＲＴＩＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ
ＴＨＥＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ）」、７１巻、５２５頁（１９７１））。
【００２０】また実測値の知られていない化合物につい
ては、アール・エフ・レッカー（Ｒ．Ｆ．Ｒｅｋｋｅ
ｒ）がその著書（「ザ・ハイドロフォビック・フラグメ
ンタル・コンスタント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩ
Ｃ ＦＲＡＧＭＥＮＴＡＬ ＣＯＮＳＴＡＮＴ）」、エ
ルセビア・サイエンティフィック・パブリッシング・カ
ンパニー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｕｂ．Ｃｏ
ｍ．）、アムステルダム（１９７７））中に示している
疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した値（Σｆ）
が参考となる。疎水性フラグメント定数とは、数多くの
ｌｏｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行い決定され
た種々のフラグメントの疎水性を示す値である。化合物
を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和はｌｏｇ
Ｐ値とほぼ一致する。本発明においてｌｏｇＰ値という
とき、ｌｏｇＰ値が知られていない化合物についてはΣ
ｆ値を意味する。
【００２１】ＴＳＳＴ−１の吸着に有効な化合物の探索
にあたり、種々のｌｏｇＰ値を有する化合物を水不溶性
担体に固定し、ＴＳＳＴ−１に対する吸着能を検討し
た。その結果、ｌｏｇＰ値が２．５０以上、好ましくは
２．８０以上、さらに好ましくは３．００以上の化合物
がＴＳＳＴ−１の吸着に有効であり、ｌｏｇＰ値が２．
５０未満の化合物はほとんどＴＳＳＴ−１に対する吸着
能を示さないことがわかった。たとえば、化合物として
アルキルアミンを水不溶性担体に固定したばあい、アル
キルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌｏｇＰ＝２．０
６）からｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）に
変えると、このあいだでＴＳＳＴ−１に対する吸着能は
飛躍的に高まることがわかった。これらの結果より、本
発明の吸着剤によるＴＳＳＴ−１に対する吸着能は、ｌ
ｏｇＰ値が２．５０以上の化合物の固定により担体上に
導入された原子団とＴＳＳＴ−１とのあいだの疎水性相
互作用によるものと考えられ、ｌｏｇＰ値が２．５０未
満の化合物では疎水性が小さすぎるためにＴＳＳＴ−１
に対する吸着能を示さないことが考えられる。
【００２２】本発明において、水不溶性担体に固定され
る化合物としては、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物
であれば特別な制限なしに用いることができる。ただ
し、化学結合法により担体に化合物を固定するばあい、
化合物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化
合物の疎水性に大きく寄与しているばあい、すなわち脱
離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ値で
示すと２．５０より小さくなるようなばあいには本発明
の主旨から考えて、本発明に用いる化合物としては不適
当である。その代表例の１つとして、エステル交換によ
り水酸基を有する担体に安息香酸イソペンチルエステル
（Σｆ＝４．１５）を固定するばあいがあげられる。こ
のばあい、実際に担体に固定される原子団はＣ6Ｈ5ＣＯ
−であり、この原子団のΣｆ値は１以下である。このよ
うな化合物が、本発明で用いる化合物として適当かどう
かは、脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のｌｏｇ
Ｐ値が２．５０以上かどうかにより判断すればよい。
【００２３】ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物の中で
も、不飽和炭化水素、アルコール、アミン、チオール、
カルボン酸およびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒ
ド、ヒドラジド、イソシアナート、グリシジルエーテル
などのオキシラン環含有化合物、ならびにハロゲン化シ
ランなどのように担体への結合に利用できる官能基を有
する化合物が好ましい。このような化合物の代表例とし
ては、たとえばｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミ
ン、デシルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミ
ン、オクタデシルアミン、２−アミノオクテン、ナフチ
ルアミン、フェニル−ｎ−プロピルアミン、ジフェニル
メチルアミンなどのアミン類、ｎ−ヘプチルアルコー
ル、ｎ−オクチルアルコール、ドデシルアルコール、ヘ
キサデシルアルコール、１−オクテン−３−オール、ナ
フトール、ジフェニルメタノール、４−フェニル−２−
ブタノールなどのアルコール類およびこれらのアルコー
ルのグリシジルエーテル類、ｎ−オクタン酸、ノナン
酸、２−ノネン酸、デカン酸、ドデカン酸、ステアリン
酸、アラキドン酸、オレイン酸、ジフェニル酢酸、フェ
ニルプロピオン酸などのカルボン酸類およびこれらの酸
ハロゲン化物、エステル、アミドなどのカルボン酸誘導
体、塩化オクチル、臭化オクチル、塩化デシル、塩化ド
デシルなどのハロゲン化物、オクタンチオール、ドデカ
ンチオールなどのチオール類、ｎ−オクチルトリクロロ
シラン、オクタデシルトリクロロシランなどのハロゲン
化シラン類、ならびにｎ−オクチルアルデヒド、ｎ−カ
プリンアルデヒド、ドデシルアルデヒドなどのアルデヒ
ド類などがあげられる。
【００２４】これらのほかにも、前記の例示化合物の炭
化水素部分の水素原子がハロゲン、窒素、酸素、イオウ
などのヘテロ原子を含有する置換基、ほかのアルキル基
などで置換された化合物のうち、ｌｏｇＰ値が２．５０
以上の化合物、前述のシー・ハンシュらの総説「パーテ
ィション・コエフィシエンツ・アンド・ゼア・ユージ
ズ；ケミカル・レビューズ、７１巻、５２５頁、（１９
７１）」中の５５５頁から６１３頁の表に示されている
ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物などを用いうるが、
本発明においてはこれらのみに限定されるものではな
い。
【００２５】なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用
いてもよいし、任意の２種類以上を組み合わせてもよ
く、さらにはｌｏｇＰ値が２．５０未満の化合物との組
み合わせで用いてもよい。
【００２６】本発明の吸着剤における水不溶性担体と
は、常温常圧で固体であり水不溶性である担体を意味す
る。
【００２７】また、本発明における水不溶性担体の形状
の例としては、たとえば粒状、板状、繊維状および中空
糸状などがあげられるが、これらのみに限定されず、ま
た前記担体の大きさもとくに限定されない。
【００２８】本発明における水不溶性担体としては、た
とえばガラスビーズおよびシリカゲルなどの無機担体、
架橋または無架橋のポリビニルアルコール、架橋または
無架橋のポリアクリレート、架橋または無架橋のポリア
クリルアミドおよび架橋または無架橋のポリスチレンな
どの合成高分子ならびに結晶性セルロース、架橋または
無架橋のセルロース、架橋または無架橋のアガロースお
よび架橋または無架橋のデキストリンなどの多糖類から
なる有機担体、さらにはこれらの組み合わせによりえら
れる有機−有機、有機−無機などの複合担体などが代表
例としてあげられる。
【００２９】なかでも、親水性担体が非特異的吸着が比
較的少なくＴＳＳＴ−１の吸着選択性が良好であるため
好ましい。ここでいう親水性担体とは、水不溶性担体を
構成する化合物を平板状にしたときの水との接触角が６
０度以下の担体をいう。このような担体の代表例として
は、たとえばセルロース、ポリビニルアルコール、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミ
ド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリ
ル酸メチル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、
ポリアクリルアミドグラフト化ポリエチレンおよびガラ
スなどからなる担体があげられる。
【００３０】なかでも、多孔質セルロースゲルは、
（１）機械的強度が比較的高く強靭であるため、撹拌な
どの操作により破壊されたり微粉を生じたりすることが
少なく、カラムに充填したばあい体液を高流速で流して
も圧密化したり、目詰まりしたりせず、さらに細孔構造
が高圧蒸気滅菌などによって変化を受けにくい、（２）
ゲルがセルロースで構成されているため親水性であり、
リガンドの結合に利用しうる水酸基が多数存在し、非特
異的吸着が少ない、（３）空孔容積を大きくしても比較
的強度が高いため軟質ゲルに劣らない吸着容量がえられ
る、および（４）安全性が合成高分子ゲルなどに比べて
高いなどのすぐれた特性を有しており、本発明に用いる
のに最も適した担体の１つである。本発明において用い
られる担体は、好ましくは圧力を増加させても流量が比
例して増加しない硬質ゲルである。しかし、本発明にお
いてはこれらのみに限定されるものではない。なお、前
記担体はそれぞれ単独で用いてもよいし、任意の２種類
以上を混合して用いてもよい。
【００３１】本発明に用いる水不溶性担体に要求される
性質は、適当な大きさの細孔を多数有すること、すなわ
ち多孔質であることである。本発明の吸着剤の吸着対象
であるＴＳＳＴ−１は分子量約２０〜３０ｋＤａのタン
パク質であり、このタンパク質を効率よく吸着するため
にはＴＳＳＴ−１はある程度高い確率で細孔内に侵入し
うるが、ほかのタンパク質の侵入はできる限りおこらな
いことが好ましい。細孔径に侵入可能な物質の分子量の
目安として排除限界分子量が一般に用いられている。排
除限界分子量とは、成書（たとえば、波多野博行、花井
俊彦著、「実験高速液体クロマトグラフ」、化学同人）
などに述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフ
ィーにおいて細孔内に侵入できない（排除される）分子
のうち最も小さいものの分子量をいう。排除限界分子量
は一般に球状タンパク質、デキストランおよびポリエチ
レングリコールなどについてよく調べられている。本発
明に用いる水不溶性多孔質担体のばあい、球状タンパク
質を用いてえられた値を用いるのが適している。
【００３２】種々の排除限界分子量の担体を用いて検討
した結果、ＴＳＳＴ−１の吸着に適した担体の細孔径の
範囲は、排除限界分子量が１万以上６０万以下であっ
た。すなわち、１万未満の排除限界分子量を有する担体
を用いたばあいは、ＴＳＳＴ−１の吸着量が少なく、そ
のために実用性が低下する。また６０万を超える排除限
界分子量を有する担体を用いたばあいは、ＴＳＳＴ−１
以外のタンパク質（主としてアルブミン）の吸着量が多
くなり、選択性の点でその実用性が低下する。したがっ
て、本発明に用いる水不溶性担体の好ましい排除限界分
子量は１万以上６０万以下、さらに好ましくは１万５千
以上４０万以下、とくに好ましくは２万以上３０万以下
である。
【００３３】つぎに担体の多孔構造については、吸着剤
の単位体積あたりの吸着能から考えて、表面多孔性より
も全多孔性が好ましく、空孔容積が２０％以上であり、
比表面積が３ｍ2／ｇ以上であることが好ましい。
【００３４】さらに担体はリガンドの固定化反応に用い
うる官能基を有することが好ましい。これらの官能基の
代表例としては、たとえば水酸基、アミノ基、アルデヒ
ド基、カルボキシル基、チオール基、シラノール基、ア
ミド基、エポキシ基、ハロゲン基、スクシニルイミド
基、酸無水物基などがあげられるが、これらに限定され
ない。
【００３５】本発明に用いる水不溶性担体としては、硬
質担体、軟質担体のいずれも用いうるが、体外循環用の
吸着剤として使用するばあいは、カラムに充填し、通液
する際などに目詰まりを生じないことが重要であり、そ
のためには充分な機械的強度が要求される。したがっ
て、本発明に用いる水不溶性担体は硬質担体であること
がより好ましい。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒
状ゲルのばあい、以下の参考例に示すごとく、ゲルを円
筒状カラムに均一に充填し、水性流体を流した際の圧力
損失ΔＰと流量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ2までの直線
関係にあるものをいう。
【００３６】本発明の吸着剤は、ｌｏｇＰ値が２．５０
以上の化合物を水不溶性担体に固定してえられるが、そ
の固定化方法としては、公知の種々の方法を特別な制限
なしに用いることができる。しかし、本発明の吸着剤を
体外循環治療に供するばあいには、滅菌時あるいは治療
時においてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安
全上重要であり、そのためには共有結合法により固定す
ることが好ましい。
【００３７】また、本発明における吸着剤はｌｏｇＰ値
が２．５０以上の化合物を適量固定したものであること
が好ましい。該固定量が少なすぎるとＴＳＳＴ−１の吸
着がみられず、多すぎると体液として血液を用いたばあ
いに血小板などの粘着成分の付着が起こりうる。よっ
て、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物の固定量は、好
ましくは水不溶性担体の単位体積（１ｍｌ）あたり０．
１μｍｏｌから１００００μｍｏｌであり、さらに好ま
しくは１μｍｏｌから２００μｍｏｌであり、最も好ま
しくは５μｍｏｌから１００μｍｏｌである。
【００３８】本発明による吸着剤を用いて体液中よりＴ
ＳＳＴ−１を吸着除去する方法には種々の方法がある。
最も簡便な方法としては、体液を取り出してバッグなど
に貯留し、これに吸着剤を混合してＴＳＳＴ−１を吸着
除去したのち、吸着剤を濾別してＴＳＳＴ−１が除去さ
れた体液をえる方法があげられる。ほかの方法として
は、体液の入口と出口を有し、少なくとも出口には体液
は通過するが吸着剤は通過しないフィルターを装着した
容器に吸着剤を充填し、これに体液を流す方法がある。
いずれの方法も用いうるが、後者の方法は操作も簡便で
あり、また体外循環回路に組み込むことにより、患者の
体液、とくに血液から効率よくオンラインでＴＳＳＴ−
１を除去することが可能であり、本発明の吸着剤はこの
方法に適している。
【００３９】ここでいう体外循環回路では、本発明の吸
着剤を単独で用いることもできるが、ほかの体外循環治
療システムとの併用も可能である。併用の例としては、
たとえば人工透析回路などがあげられ、透析療法との組
み合わせに用いることもできる。
【００４０】つぎに、前記ＴＳＳＴ−１吸着剤を用いた
本発明のＴＳＳＴ−１吸着器を、その一実施例の概略断
面説明図である図１にもとづき説明する。図１におい
て、１は体液の入口、２は体液の出口、３は本発明のＴ
ＳＳＴ−１吸着剤、４および５は体液および体液に含ま
れる成分は通過できるが前記ＴＳＳＴ−１吸着剤は通過
できないフィルター（吸着剤流出防止フィルター）、６
はカラム、７はＴＳＳＴ−１吸着器である。しかしなが
ら、ＴＳＳＴ−１吸着器はこのような具体例に限定され
るものではなく、体液の入口および出口を有し、かつＴ
ＳＳＴ−１吸着剤の容器外への流出防止手段を備えた容
器内に前記吸着剤を充填したものであればよい。
【００４１】前記流出防止手段としては、たとえばメッ
シュ、不織布、綿栓などのフィルターがあげられる。ま
た、容器の形状、材質、大きさはとくに限定されない
が、好ましい具体例としては、たとえば容量１５０〜４
００ｍｌ程度、直径４〜１０ｃｍ程度の透明または半透
明の筒状容器などがあげられる。とくに好ましくは耐滅
菌性を有する素材であるが、具体的にはシリコンコート
されたガラス、ポリプロピレン、塩化ビニル、ポリカー
ボネート、ポリサルフォン、ポリメチルペンテンなどが
あげられる。
【００４２】
【実施例】以下、実施例にもとづいて本発明をさらに詳
細に述べるが、本発明は以下の実施例のみに限定される
ものではない。
【００４３】参考例 両端に孔径１５μｍのフィルターを装着したガラス製円
筒カラム（内径９ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）にアガロ
ースゲル（バイオゲル（Ｂｉｏｇｅｌ）Ａ−５ｍ、粒径
５０〜１００メッシュ、バイオラッド（ＢＩＯ−ＲＡ
Ｄ）社製）、ビニル系ポリマーゲル（トヨパールＨＷ−
６５、粒径５０〜１００μｍ、東ソー（株）製）および
セルロースゲル（セルロファインＧＣ−７００ｍ、粒径
４５〜１０５μｍ、チッソ（株）製）をそれぞれ均一に
充填し、ペリスタポンプにより水を流し、圧力損失ΔＰ
と流量との関係を求めた。結果を図２に示す。
【００４４】図２に示すごとく、トヨパールＨＷ−６５
およびセルロファインＧＣ−７００ｍが圧力の増加にほ
ぼ比例して流量が増加するのに対し、バイオゲルＡ−５
ｍは圧密化を引きおこし、圧力を増加させても流量が増
加しないことがわかる。本発明においては前者のごと
く、圧力損失ΔＰと流量との関係が０．３ｋｇ／ｃｍ2
までの直線関係にあるものを硬質ゲルという。
【００４５】実施例１ セルロース系多孔質ゲルであるセルロファインＧＣ−２
００ｍ（球状タンパク質の排除限界分子量１４万、チッ
ソ（株）製）１７０ｍｌに水を加え全量を３４０ｍｌと
したのち、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９０ｍｌを加え
４０℃とした。これにエピクロルヒドリン３１ｍｌを加
え、４０℃で撹拌下２時間反応させた。反応終了後、充
分に水洗し、エポキシ化ゲルをえた。
【００４６】このエポキシ化ゲル１０ｍｌにｎ−オクチ
ルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）２００ｍｇを加え、５
０（ｖ／ｖ）％エタノール水溶液中、４５℃で静置下、
６日間反応させ、固定化した。反応終了後、５０（ｖ／
ｖ）％エタノール水溶液、エタノール、５０（ｖ／ｖ）
％エタノール水溶液、水の順に充分に洗浄し、ｎ−オク
チルアミン固定化ゲルをえた。
【００４７】前記固定化ゲル（吸着剤）０．２ｍｌに対
し、ウシ胎児血清（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ社製）にＴＳＳＴ−１（トキシンテクノロジー社製）
を加えて調製したＴＳＳＴ−１加血清（ＴＳＳＴ−１濃
度５ｎｇ／ｍｌ）１．２ｍｌを加え、３７℃で２時間イ
ンキュベートした。吸着剤のかわりに生理食塩水０．２
ｍｌについても同様の操作を行った。インキュベート前
後の上澄み溶液におけるＴＳＳＴ−１の濃度をＥＬＩＳ
Ａ法により測定し、吸着率を算出した。吸着率は吸着剤
が入ったばあいの上澄み濃度を生理食塩水のばあいの濃
度で割ることにより求めた（百分率）。
【００４８】ＴＳＳＴ−１のＥＬＩＳＡ法は以下のよう
にして行った。一次抗体ウサギ抗ＴＳＳＴ−１ ＩｇＧ
（トキシンテクノロジー社製）をコーティング緩衝液で
１６００倍に希釈しマイクロプレートに１００μｌずつ
分注した。４℃で一晩おいたのち、マイクロプレートを
洗浄した。３％ウシ血清アルブミン溶液を２００μｌず
つマイクロプレートに分注し、室温で２時間おいたの
ち、マイクロプレートを洗浄した。そこにＴＳＳＴ−１
の標準液およびインキュベート前後の上澄み溶液を１０
０μｌマイクロプレートに入れた。室温で２時間おいた
のち洗浄した。二次抗体ウサギ抗ＴＳＳＴ−１ ＨＲＰ
Ｏ（トキシンテクノロジー社製）を１％ウシ血清アルブ
ミン溶液で４００倍に希釈し１００μｌずつ分注した。
室温で２時間おいたのち洗浄した。オルトフェニレンジ
アミン溶液を１００μｌずつ分注し室温で１０分間おい
た。４規定硫酸を１００μｌずつ分注し、４９２ｎｍで
の吸光度を測定した。標準液の吸光度と比較してインキ
ュベート前後の上澄み溶液のＴＳＳＴ−１濃度を求め
た。
【００４９】実施例２ ｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）をセチルア
ミン（Σｆ＝７．２２）に、固定化反応の溶媒をエタノ
ールに変えたほかは実施例１と同様にしてセチルアミン
固定化ゲルをえた。この吸着剤を用いて実施例１と同様
にして吸着実験を行い、ＴＳＳＴ−１の濃度を測定し、
吸着率を算出した。
【００５０】実施例３ セルロファインＧＣ−２００ｍをセルロファインＧＣ−
７００ｍ（球状タンパク質の排除限界分子量４０万、チ
ッソ（株）製）に変えたほかは実施例２と同様にしてセ
チルアミン固定化ゲルをえた。この吸着剤を用いて実施
例１と同様にして吸着実験を行い、ＴＳＳＴ−１の濃度
を測定し、吸着率を算出した。
【００５１】実施例４ セルロファインＧＣ−２００ｍを１０ｍｌとり、そこに
ｔ−ブチルアルコール１０ｍｌおよびカリウムブトキシ
ド２．０ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。つぎに臭
化セチル（固定化後Σｆ＝９．７１）２．０ｍｌを加
え、４時間撹拌した。反応後ゲルを濾別し、エタノール
および水で洗浄し、セチル基をエーテル結合で固定した
セルロースゲルをえた。この吸着剤を用いて実施例１と
同様にして吸着実験を行い、ＴＳＳＴ−１の濃度を測定
し、吸着率を算出した。
【００５２】比較例１ ｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）をｎ−ブチ
ルアミン（ｌｏｇＰ＝０．９７）に変えたほかは実施例
１と同様にしてｎ−ブチルアミン固定化ゲルをえた。こ
の吸着剤を用いて実施例１と同様にして吸着実験を行
い、ＴＳＳＴ−１の濃度を測定し、吸着率を算出した。
【００５３】比較例２ ｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９０）をｎ−ヘキ
シルアミン（ｌｏｇＰ＝２．０６）に変えたほかは実施
例１と同様にしてｎ−ヘキシルアミン固定化ゲルをえ
た。この吸着剤を用いて実施例１と同様にして吸着実験
を行い、ＴＳＳＴ−１の濃度を測定し、吸着率を算出し
た。
【００５４】各々の実施例および比較例において用いた
化合物のｌｏｇＰ値またはΣｆ値ならびに算出した吸着
率（％）を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【発明の効果】本発明によれば、水不溶性担体にｌｏｇ
Ｐ値が２．５０以上の化合物を固定してなる吸着剤を用
いることにより体液中のＴＳＳＴ−１を効率よく吸着除
去することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のＴＳＳＴ−１吸着器の一実施例の概略
断面説明図である。
【図２】３種類の水不溶性担体を用いて流量と圧力損失
ΔＰとの関係を調べた結果を示すグラフである。
【符号の説明】
１ 体液の入口 ２ 体液の出口 ３ ＴＳＳＴ−１吸着剤 ４、５ 吸着剤流出防止フィルター ６ カラム ７ ＴＳＳＴ−１吸着器
フロントページの続き (72)発明者 旭 孝司 兵庫県神戸市垂水区つつじが丘３−10−６ (72)発明者 谷 敍孝 大阪市阿倍野区文の里４−17−29

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノ
    ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
    固定してなるトキシックショックシンドロームトキシン
    −１の吸着剤。
  2. 【請求項２】 該水不溶性担体が水不溶性多孔質担体で
    あることを特徴とする請求項１記載の吸着剤。
  3. 【請求項３】 該水不溶性多孔質担体の球状タンパク質
    の排除限界分子量が１万以上６０万以下である請求項２
    記載の吸着剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の吸着剤にトキシックショ
    ックシンドロームトキシン−１を含む体液を接触させる
    ことを特徴とする体液中のトキシックショックシンドロ
    ームトキシン−１の吸着除去方法。
  5. 【請求項５】 体液の入口および出口を有し、かつ吸着
    剤の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、請求項
    １記載の吸着剤を充填してなるトキシックショックシン
    ドロームトキシン−１の吸着器。
JP9103576A 1997-04-21 1997-04-21 トキシックショックシンドロームトキシン−１の吸着剤、その吸着除去方法および該吸着剤を充填してなる吸着器 Pending JPH10290833A (ja)

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