JPH10298101A - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 経口投与によって実質的に薬理効果を奏
さず、注射によって薬理効果を奏し、かつ注射による繰
り返し投与によって薬理効果が発揮されなくなる薬物を
有効成分とする医薬製剤であって、経口免疫寛容を誘導
するのに充分な投与単位数の該薬物含有経口投与用製剤
と、経口免疫寛容が誘導された後に投与するための該薬
物含有注射用製剤とからなる医薬製剤。 【効果】 この医薬製剤を用いれば、従来その抗原性の
ゆえにヒトの疾病の治療に用いることのできなかった薬
物を用いて安全かつ有効に治療することができる。
さず、注射によって薬理効果を奏し、かつ注射による繰
り返し投与によって薬理効果が発揮されなくなる薬物を
有効成分とする医薬製剤であって、経口免疫寛容を誘導
するのに充分な投与単位数の該薬物含有経口投与用製剤
と、経口免疫寛容が誘導された後に投与するための該薬
物含有注射用製剤とからなる医薬製剤。 【効果】 この医薬製剤を用いれば、従来その抗原性の
ゆえにヒトの疾病の治療に用いることのできなかった薬
物を用いて安全かつ有効に治療することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬製剤に関し、更
に詳細には経口投与で実質的に薬理効果を奏さず、注射
による繰り返し投与によって薬理効果が発揮されなくな
ってしまう薬物を有効成分とする医薬製剤に関する。
に詳細には経口投与で実質的に薬理効果を奏さず、注射
による繰り返し投与によって薬理効果が発揮されなくな
ってしまう薬物を有効成分とする医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】生理活性ペプチドに代表されるタンパク
性薬物の中には、動物実験において優れた薬理効果を発
揮することが知られているにもかかわらず、臨床応用で
きないものが多くある。特に、多くのタンパク性薬物は
抗原性を有するため、静脈内投与等の注射により繰り返
し投与を行った場合に、全身免疫応答が惹起され、その
体内動態が大きく変化する。すなわち、抗原抗体反応に
よって全身から速やかに消失し、長期的な治療における
薬効維持が困難となる。また、同時にアナフィラキシー
等の有害反応を引き起こすという問題もある。
性薬物の中には、動物実験において優れた薬理効果を発
揮することが知られているにもかかわらず、臨床応用で
きないものが多くある。特に、多くのタンパク性薬物は
抗原性を有するため、静脈内投与等の注射により繰り返
し投与を行った場合に、全身免疫応答が惹起され、その
体内動態が大きく変化する。すなわち、抗原抗体反応に
よって全身から速やかに消失し、長期的な治療における
薬効維持が困難となる。また、同時にアナフィラキシー
等の有害反応を引き起こすという問題もある。
【０００３】一方、これら抗原性物質を経口、経腸的に
摂取した場合には、腸管粘膜を中心とした局所免疫系が
賦活化されると同時に、全身免疫系に対しては、抗原特
異的な不応答状態、すなわち経口免疫寛容が誘導される
ことが知られている。
摂取した場合には、腸管粘膜を中心とした局所免疫系が
賦活化されると同時に、全身免疫系に対しては、抗原特
異的な不応答状態、すなわち経口免疫寛容が誘導される
ことが知られている。
【０００４】かかる経口免疫寛容現象の応用として、リ
ウマチなどの自己免疫疾患の治療及び臓器移植後の拒絶
反応の阻止が試みられている。しかし、かかる試みは、
いずれも経口免疫寛容そのものを治療に応用するもので
あり、薬物療法に利用しようという技術思想は存在しな
い。
ウマチなどの自己免疫疾患の治療及び臓器移植後の拒絶
反応の阻止が試みられている。しかし、かかる試みは、
いずれも経口免疫寛容そのものを治療に応用するもので
あり、薬物療法に利用しようという技術思想は存在しな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は従来動物実験等によって優れた薬効を有することが判
明しているにもかかわらず、その抗原性のために臨床応
用できなかった薬物、あるいは臨床応用されていてもそ
の使用が制限されていた薬物を医薬として効果的に利用
する手段を提供することにある。
は従来動物実験等によって優れた薬効を有することが判
明しているにもかかわらず、その抗原性のために臨床応
用できなかった薬物、あるいは臨床応用されていてもそ
の使用が制限されていた薬物を医薬として効果的に利用
する手段を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者は上記課
題を解決すべく検討したところ、経口免疫寛容現象を否
定的に考えるのでなく積極的に引き起こし、しかる後に
注射によりタンパク性薬物等を投与すれば、該注射によ
るアナフィラキシー等の全身免疫応答は惹起されず、安
全かつ効果的に治療できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
題を解決すべく検討したところ、経口免疫寛容現象を否
定的に考えるのでなく積極的に引き起こし、しかる後に
注射によりタンパク性薬物等を投与すれば、該注射によ
るアナフィラキシー等の全身免疫応答は惹起されず、安
全かつ効果的に治療できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、経口投与によって実
質的に薬理効果を奏さず、注射によって薬理効果を奏
し、かつ注射による繰り返し投与によって薬理効果が発
揮されなくなる薬物を有効成分とする医薬製剤であっ
て、経口免疫寛容を誘導するのに充分な投与単位数の該
薬物含有経口投与用製剤と、経口免疫寛容が誘導された
後に投与するための該薬物含有注射用製剤とからなる医
薬製剤を提供するものである。
質的に薬理効果を奏さず、注射によって薬理効果を奏
し、かつ注射による繰り返し投与によって薬理効果が発
揮されなくなる薬物を有効成分とする医薬製剤であっ
て、経口免疫寛容を誘導するのに充分な投与単位数の該
薬物含有経口投与用製剤と、経口免疫寛容が誘導された
後に投与するための該薬物含有注射用製剤とからなる医
薬製剤を提供するものである。
【０００８】また、本発明は、経口投与によって実質的
に薬理効果を奏さず、注射によって薬理効果を奏し、か
つ注射による繰り返し投与によって薬理効果が発揮され
なくなる薬物を、経口投与して経口免疫寛容を誘導さ
せ、次いで注射することを特徴とする該薬物による疾患
の治療法を提供するものである。
に薬理効果を奏さず、注射によって薬理効果を奏し、か
つ注射による繰り返し投与によって薬理効果が発揮され
なくなる薬物を、経口投与して経口免疫寛容を誘導さ
せ、次いで注射することを特徴とする該薬物による疾患
の治療法を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の医薬製剤は、基本的に経
口免疫寛容を誘導するための経口投与用製剤と薬理効果
を発現させるための注射用製剤とからなり、該経口投与
用製剤と注射用製剤に含まれる有効成分は同一の薬物で
ある。この本発明の医薬製剤に有効成分として用いられ
る薬物は、経口投与によって実質的に薬理効果を奏さ
ず、注射によって薬理効果を奏し、かつ注射による繰り
返し投与によって薬理効果が発揮されなくなる薬物であ
る。ここで経口投与により実質的に薬理効果を奏さない
とは、経口投与により有効と認められる程度の薬効を示
さないことをいい、吸収されないことではない。このよ
うな薬物としては、経口で実質的な薬理効果を奏さない
程度に吸収され得る薬物が好ましく、より好ましくは分
子量３０００以上のタンパク性薬物である。かかる薬物
としては、生理活性を有するタンパク、ポリペプチド又
は糖タンパクが挙げられるが、例えばサイトカイン類、
ホルモン類、合成ポリペプチド類、合成糖タンパク類、
抗体等が挙げられ、より具体的にはネオカルチノスタチ
ン、インシュリン、インターフェロン、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターロイキ
ン、エリスロポエチン、パラトルモン、オピオイドペプ
チド、カルシトニン等が挙げられる。抗体としては、治
療用抗体（それ自体が薬物となるもの）、リポソームな
どのＤＤＳを修飾するための抗体が挙げられる。治療用
抗体としては、免疫抑制剤（オルソクローンＯＫＴ−３
などの臓器移植拒絶反応防止剤）、自己免疫疾患治療剤
（抗セレクチン抗体など）、抗ガン剤（抗ガンヒト抗体
など）、感染症治療剤（ＨＩＶのヒト中和抗体など）、
循環器疾患用剤（抗血小板モノクローナル抗体など）等
がより具体的に挙げられる。また、ＤＤＳを修飾するた
めの抗体としては、ミサイル療法に用いられる特定組織
や特定細胞（例えば、癌細胞）に対するもの等が具体的
に挙げられる。
口免疫寛容を誘導するための経口投与用製剤と薬理効果
を発現させるための注射用製剤とからなり、該経口投与
用製剤と注射用製剤に含まれる有効成分は同一の薬物で
ある。この本発明の医薬製剤に有効成分として用いられ
る薬物は、経口投与によって実質的に薬理効果を奏さ
ず、注射によって薬理効果を奏し、かつ注射による繰り
返し投与によって薬理効果が発揮されなくなる薬物であ
る。ここで経口投与により実質的に薬理効果を奏さない
とは、経口投与により有効と認められる程度の薬効を示
さないことをいい、吸収されないことではない。このよ
うな薬物としては、経口で実質的な薬理効果を奏さない
程度に吸収され得る薬物が好ましく、より好ましくは分
子量３０００以上のタンパク性薬物である。かかる薬物
としては、生理活性を有するタンパク、ポリペプチド又
は糖タンパクが挙げられるが、例えばサイトカイン類、
ホルモン類、合成ポリペプチド類、合成糖タンパク類、
抗体等が挙げられ、より具体的にはネオカルチノスタチ
ン、インシュリン、インターフェロン、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターロイキ
ン、エリスロポエチン、パラトルモン、オピオイドペプ
チド、カルシトニン等が挙げられる。抗体としては、治
療用抗体（それ自体が薬物となるもの）、リポソームな
どのＤＤＳを修飾するための抗体が挙げられる。治療用
抗体としては、免疫抑制剤（オルソクローンＯＫＴ−３
などの臓器移植拒絶反応防止剤）、自己免疫疾患治療剤
（抗セレクチン抗体など）、抗ガン剤（抗ガンヒト抗体
など）、感染症治療剤（ＨＩＶのヒト中和抗体など）、
循環器疾患用剤（抗血小板モノクローナル抗体など）等
がより具体的に挙げられる。また、ＤＤＳを修飾するた
めの抗体としては、ミサイル療法に用いられる特定組織
や特定細胞（例えば、癌細胞）に対するもの等が具体的
に挙げられる。
【００１０】前記の如く本発明の医薬製剤中の経口投与
用製剤は、経口免疫寛容を誘導させるためのものであ
り、経口免疫寛容を誘導するのに充分な投与単位数を必
要とする。ここで、１投与単位とは１回投与分を意味す
る。そして各投与単位中に配合される薬物の量は、実質
的に薬効を奏するものではなく、腸管（粘膜）免疫系の
誘導がなされる量であれば充分である。また、その投与
単位数は、腸管免疫系が誘導された結果経口免疫寛容を
誘導するのに充分な数であればよく、例えば２〜３０で
あればよい。
用製剤は、経口免疫寛容を誘導させるためのものであ
り、経口免疫寛容を誘導するのに充分な投与単位数を必
要とする。ここで、１投与単位とは１回投与分を意味す
る。そして各投与単位中に配合される薬物の量は、実質
的に薬効を奏するものではなく、腸管（粘膜）免疫系の
誘導がなされる量であれば充分である。また、その投与
単位数は、腸管免疫系が誘導された結果経口免疫寛容を
誘導するのに充分な数であればよく、例えば２〜３０で
あればよい。
【００１１】また、該経口投与用製剤中には、薬物以外
に経口免疫寛容誘導アジュバントを含有させてもよい。
また経口投与用製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、細
粒剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤等が挙げられ、か
かる剤形とするための添加剤、例えば賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を添加できることは
いうまでもない。
に経口免疫寛容誘導アジュバントを含有させてもよい。
また経口投与用製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、細
粒剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤等が挙げられ、か
かる剤形とするための添加剤、例えば賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を添加できることは
いうまでもない。
【００１２】一方、本発明の医薬製剤中の注射用製剤
は、経口免疫寛容が誘導された後に投与し、薬効を発現
させるためのものであり、その投与単位数は一以上であ
ればよい。また、注射用製剤中の薬物の配合量は、該薬
物が注射により薬効を発現する量である。
は、経口免疫寛容が誘導された後に投与し、薬効を発現
させるためのものであり、その投与単位数は一以上であ
ればよい。また、注射用製剤中の薬物の配合量は、該薬
物が注射により薬効を発現する量である。
【００１３】また該注射用製剤としては、静脈注射、動
脈注射等の血管内注射、皮下注射又は筋肉内注射用製剤
が挙げられる。これらの製剤の剤形としては水性注射
剤、油性懸濁注射剤、水性懸濁注射剤、エマルション注
射剤、用時調製用粉末充填注射剤、凍結乾燥注射剤等が
挙げられる。これらの剤形にするにあたって、塩酸、リ
ン酸、水酸化ナトリウム等のpH調製剤、亜硫酸水素ナト
リウム、亜硫酸ナトリウム等の安定化剤、ソルビトー
ル、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グ
リセリン等の等張化剤、塩酸プロカイン、フェノール等
の無痛化剤等を配合してもよい。
脈注射等の血管内注射、皮下注射又は筋肉内注射用製剤
が挙げられる。これらの製剤の剤形としては水性注射
剤、油性懸濁注射剤、水性懸濁注射剤、エマルション注
射剤、用時調製用粉末充填注射剤、凍結乾燥注射剤等が
挙げられる。これらの剤形にするにあたって、塩酸、リ
ン酸、水酸化ナトリウム等のpH調製剤、亜硫酸水素ナト
リウム、亜硫酸ナトリウム等の安定化剤、ソルビトー
ル、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グ
リセリン等の等張化剤、塩酸プロカイン、フェノール等
の無痛化剤等を配合してもよい。
【００１４】本発明の医薬製剤は、前記経口投与用製剤
と注射用製剤を別個に医療現場に供給してもよいが、そ
れらを組み合せた組み合せ製剤（キット）として供給す
るのが好ましい。
と注射用製剤を別個に医療現場に供給してもよいが、そ
れらを組み合せた組み合せ製剤（キット）として供給す
るのが好ましい。
【００１５】本発明の医薬製剤の使用方法は、前述の通
り、まず経口投与用製剤を投与して経口免疫寛容を誘導
させ、次いで注射用製剤を投与して対象疾患を治療する
ことにより行われる。
り、まず経口投与用製剤を投与して経口免疫寛容を誘導
させ、次いで注射用製剤を投与して対象疾患を治療する
ことにより行われる。
【００１６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。
が、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。
【００１７】参考例１ モデル抗原として分子量４５０００のオボアルブミンを
用いた。以下ＯＶＡと略す。まず、Ｗｉｓｔｅｒ系雄性
ラット（ｎ＝１１）に全身免疫系を賦活化させるために
ＯＶＡ水溶液２mg／mlを０．５ml腹腔内へ１回、又は１
０日間隔で３回繰り返し投与した。最後の腹腔内投与の
１０日後に、今度はＯＶＡ水溶液０．１mg／mlを静脈内
に０．５ml投与し、その時の血清中濃度の時間推移、及
び血清中抗体価を共にＥＬＩＳＡ法により測定した。す
べての実験において、対照として、ＯＶＡを含まない生
理食塩水のみを同様の投与スケジュールに沿って腹腔内
へ投与し、これをコントロール群として、常にＯＶＡ投
与群と、比較検討を行った。
用いた。以下ＯＶＡと略す。まず、Ｗｉｓｔｅｒ系雄性
ラット（ｎ＝１１）に全身免疫系を賦活化させるために
ＯＶＡ水溶液２mg／mlを０．５ml腹腔内へ１回、又は１
０日間隔で３回繰り返し投与した。最後の腹腔内投与の
１０日後に、今度はＯＶＡ水溶液０．１mg／mlを静脈内
に０．５ml投与し、その時の血清中濃度の時間推移、及
び血清中抗体価を共にＥＬＩＳＡ法により測定した。す
べての実験において、対照として、ＯＶＡを含まない生
理食塩水のみを同様の投与スケジュールに沿って腹腔内
へ投与し、これをコントロール群として、常にＯＶＡ投
与群と、比較検討を行った。
【００１８】図１及び図２に、ＯＶＡ水溶液を腹腔内へ
繰り返し投与したラットに、更にＯＶＡを静脈内投与し
た時の血清中濃度の時間推移を示す。腹腔内投与を１回
行ったラットでは、コントロールとの間には有意な差は
見られなかった（図１）。一方、腹腔内投与による感作
を３回行った場合には、静注後のＯＶＡ濃度は投与初期
より明らかに低く、また全身血中から速やかな消失を示
すラット（高応答群）が１１匹中６匹と半数以上存在す
ることが明らかとなった（図２）。
繰り返し投与したラットに、更にＯＶＡを静脈内投与し
た時の血清中濃度の時間推移を示す。腹腔内投与を１回
行ったラットでは、コントロールとの間には有意な差は
見られなかった（図１）。一方、腹腔内投与による感作
を３回行った場合には、静注後のＯＶＡ濃度は投与初期
より明らかに低く、また全身血中から速やかな消失を示
すラット（高応答群）が１１匹中６匹と半数以上存在す
ることが明らかとなった（図２）。
【００１９】これらのラットにおいては、腹腔内への繰
り返し投与によって全身免疫系が賦活化された結果、Ｏ
ＶＡに対して、ＩｇＧを中心とした抗体が産生され、こ
れが中和抗体として働いたものと考えられる。またこの
結果は、実際のタンパク性薬物を用いて長期的な治療を
行う場合にもヒトにおいて同様な変化が起こる可能性を
示唆するものである。
り返し投与によって全身免疫系が賦活化された結果、Ｏ
ＶＡに対して、ＩｇＧを中心とした抗体が産生され、こ
れが中和抗体として働いたものと考えられる。またこの
結果は、実際のタンパク性薬物を用いて長期的な治療を
行う場合にもヒトにおいて同様な変化が起こる可能性を
示唆するものである。
【００２０】なお、３回の感作によってもコントロール
との間にＯＶＡの血中濃度に差がみられないラット（低
応答群）について、そのＯＶＡ感作後の血清中ＩｇＧレ
ベルを検討した。その結果、低応答群ラットのＩｇＧレ
ベルは概して低く、コントロール群と大きな差は見られ
なかった。
との間にＯＶＡの血中濃度に差がみられないラット（低
応答群）について、そのＯＶＡ感作後の血清中ＩｇＧレ
ベルを検討した。その結果、低応答群ラットのＩｇＧレ
ベルは概して低く、コントロール群と大きな差は見られ
なかった。
【００２１】次に、感作群とコントロール群との比較の
指標としてＯＶＡの血中濃度推移からＡＵＣを算出し
た。３回感作したラットのうち高応答群ラットではコン
トロールに比べて、約１／３と著しく減少しており、タ
ンパク性薬物を繰り返し投与することで全身免疫系が賦
活化され、長期的な治療における薬効の維持が困難とな
るという、実際的な、問題点を指摘する結果が得られた
（図３）。
指標としてＯＶＡの血中濃度推移からＡＵＣを算出し
た。３回感作したラットのうち高応答群ラットではコン
トロールに比べて、約１／３と著しく減少しており、タ
ンパク性薬物を繰り返し投与することで全身免疫系が賦
活化され、長期的な治療における薬効の維持が困難とな
るという、実際的な、問題点を指摘する結果が得られた
（図３）。
【００２２】実施例１ まず、経口免疫寛容を誘導するため、予め３日間連続し
てＯＶＡ水溶液を経口投与した。次に、参考例１と同様
に１０日間隔でＯＶＡ水溶液を腹腔内へ３回感作し、最
後の腹腔内投与の１０日後、ＯＶＡを静脈内投与した。
また、コントロール群として、経口投与による免疫寛容
を誘導した後、腹腔内へＯＶＡを含まない生理食塩水を
投与したラットを作製した。
てＯＶＡ水溶液を経口投与した。次に、参考例１と同様
に１０日間隔でＯＶＡ水溶液を腹腔内へ３回感作し、最
後の腹腔内投与の１０日後、ＯＶＡを静脈内投与した。
また、コントロール群として、経口投与による免疫寛容
を誘導した後、腹腔内へＯＶＡを含まない生理食塩水を
投与したラットを作製した。
【００２３】図４に、予め経口的に５０mg／mlの濃度の
ＯＶＡ水溶液を１ml、３日間連続して投与したラットに
おける検討結果を示す。図４から明らかなように、経口
投与を行った後、腹腔内に３回の感作を行ったラット
に、ＯＶＡを静脈内に投与した場合、血中からの消失
は、コントロール群と比べて全く差は見られなかった。
またこの時、血清中抗体価にも有意な上昇は認められ
ず、抗原性物質の経口投与によって全身免疫に寛容を誘
導することで、繰り返し投与後の抗体産生を抑制し、そ
の体内動態の変動を阻止し得ることが明らかとなった
（図５）。従って、実際にタンパク性薬物を用いた長期
的な治療を行う際にも、本発明の医薬製剤を投与するこ
とで薬効の維持が可能となる。
ＯＶＡ水溶液を１ml、３日間連続して投与したラットに
おける検討結果を示す。図４から明らかなように、経口
投与を行った後、腹腔内に３回の感作を行ったラット
に、ＯＶＡを静脈内に投与した場合、血中からの消失
は、コントロール群と比べて全く差は見られなかった。
またこの時、血清中抗体価にも有意な上昇は認められ
ず、抗原性物質の経口投与によって全身免疫に寛容を誘
導することで、繰り返し投与後の抗体産生を抑制し、そ
の体内動態の変動を阻止し得ることが明らかとなった
（図５）。従って、実際にタンパク性薬物を用いた長期
的な治療を行う際にも、本発明の医薬製剤を投与するこ
とで薬効の維持が可能となる。
【００２４】実施例２ 経口免疫寛容を誘導するためのＯＶＡの経口投与量を５
mgに減少させる以外は、実施例１と同様に試験を行っ
た。その結果、図６及び図７に示すように、ＯＶＡ静注
後の血中濃度にはコントロールとの間に差は認められ
ず、実施例１に比べて投与量を１／１０に低下させた場
合にも経口免疫寛容が充分誘導されることが示された。
mgに減少させる以外は、実施例１と同様に試験を行っ
た。その結果、図６及び図７に示すように、ＯＶＡ静注
後の血中濃度にはコントロールとの間に差は認められ
ず、実施例１に比べて投与量を１／１０に低下させた場
合にも経口免疫寛容が充分誘導されることが示された。
【００２５】
【発明の効果】本発明医薬製剤を用いれば、従来その抗
原性のゆえにヒトの疾病の治療に用いることのできなか
った薬物を用いて安全かつ有効に治療することができ
る。
原性のゆえにヒトの疾病の治療に用いることのできなか
った薬物を用いて安全かつ有効に治療することができ
る。
【図１】 ラットにＯＶＡを１回腹腔内投与し、１０日
後にＯＶＡを静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を示
す図である。
後にＯＶＡを静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を示
す図である。
【図２】 ラットにＯＶＡを３回腹腔内投与し、１０日
後にＯＶＡを静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を示
す図である。
後にＯＶＡを静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を示
す図である。
【図３】 図１と図２における血清中濃度曲線下面積
（ＡＵＣ）を示す図である。
（ＡＵＣ）を示す図である。
【図４】 経口免疫寛容誘導（５０mgＯＶＡ）後に、感
作（３回）及び静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を
示す図である。
作（３回）及び静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を
示す図である。
【図５】 経口免疫寛容誘導（５０mgＯＶＡ）後の血清
中抗ＯＶＡ抗体価を示す図である。
中抗ＯＶＡ抗体価を示す図である。
【図６】 経口免疫寛容誘導（５mgＯＶＡ）後に、感作
（３回）及び静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を示
す図である。
（３回）及び静注したときのＯＶＡ血清中濃度変化を示
す図である。
【図７】 経口免疫寛容誘導（５mgＯＶＡ）後の血清中
抗ＯＶＡ抗体価を示す図である。
抗ＯＶＡ抗体価を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 37/36
Claims (4)
- 【請求項１】 経口投与によって実質的に薬理効果を奏
さず、注射によって薬理効果を奏し、かつ注射による繰
り返し投与によって薬理効果が発揮されなくなる薬物を
有効成分とする医薬製剤であって、経口免疫寛容を誘導
するのに充分な投与単位数の該薬物含有経口投与用製剤
と、経口免疫寛容が誘導された後に投与するための該薬
物含有注射用製剤とからなる医薬製剤。 - 【請求項２】 薬物が、分子量３０００以上のタンパク
性薬物である請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】 注射が、血管内注射、皮下注射又は筋肉
内注射である請求項１又は２記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 経口投与によって実質的に薬理効果を奏
さず、注射によって薬理効果を奏し、かつ注射による繰
り返し投与によって薬理効果が発揮されなくなる薬物
を、経口投与して経口免疫寛容を誘導させ、次いで注射
することを特徴とする該薬物による疾患の治療法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9111049A JPH10298101A (ja) | 1997-04-28 | 1997-04-28 | 医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9111049A JPH10298101A (ja) | 1997-04-28 | 1997-04-28 | 医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10298101A true JPH10298101A (ja) | 1998-11-10 |
Family
ID=14551120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9111049A Pending JPH10298101A (ja) | 1997-04-28 | 1997-04-28 | 医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10298101A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006501279A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-01-12 | ゲー２エム キャンサー ドラッグス アーゲー | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターを用いた医学療法での診断に用いる抗体ツール |
| US7276234B1 (en) | 1999-11-15 | 2007-10-02 | Japan Science And Technology Agency | Method of acquiring immunological tolerance |
-
1997
- 1997-04-28 JP JP9111049A patent/JPH10298101A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276234B1 (en) | 1999-11-15 | 2007-10-02 | Japan Science And Technology Agency | Method of acquiring immunological tolerance |
| US7671250B2 (en) | 1999-11-15 | 2010-03-02 | Japan Science And Technology Corporation | Method of acquiring immunological tolerance |
| JP2006501279A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-01-12 | ゲー２エム キャンサー ドラッグス アーゲー | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターを用いた医学療法での診断に用いる抗体ツール |
| US7858329B2 (en) | 2002-09-30 | 2010-12-28 | Topotarget Germany Ag | Antibody tools for the diagnostic use in the medical therapy with inhibitors of histone deacetylases |
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