JPH1029978A - ３−ヒドロキシピリジン誘導体および剤 - Google Patents

３−ヒドロキシピリジン誘導体および剤

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JPH1029978A
JPH1029978A JP9564997A JP9564997A JPH1029978A JP H1029978 A JPH1029978 A JP H1029978A JP 9564997 A JP9564997 A JP 9564997A JP 9564997 A JP9564997 A JP 9564997A JP H1029978 A JPH1029978 A JP H1029978A
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JP9564997A
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English (en)
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Mitsuru Shiraishi
充 白石
Takeshi Maekawa
毅志 前川
Toshifumi Watanabe
敏文 渡邉
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】カリウム・チャネル開口作用を有する新規３−
ヒドロキシピリジン誘導体を提供する。 【解決手段】式 〔Ｒ1は分岐状Ｃ3-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキル
を、Ｒ2はハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキ
シを、ＸはＯ又はＮＲ3（Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキル）
を、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は(1)Ｈ、(2)ハロゲン、(3)シア
ノ、(4)ニトロ、(5)Ｃ1-4アシル、(6)Ｃ1-4アルコキ
シ、(7)Ｃ1-4アルキル又は(8)Ｃ1-4アルキルで置換され
ていてもよいメルカプトを、ｍは０〜３を、ｎは０又は
１を示す。〕で表される化合物又はその塩。 【効果】狭心症、高血圧症等の循環器系疾患治療剤とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用な新
規３−ヒドロキシピリジン誘導体、その製造法及び剤に
関する。本発明の新規３−ヒドロキシピリジン誘導体は
カリウム・チャネル開口作用に基づく平滑筋弛緩作用、
冠血流増加作用、血圧降下作用、虚血心筋保護作用、脂
質代謝改善作用を有し、狭心症、心筋梗塞、心不全、不
整脈、高血圧症等の循環器系疾患、喘息等の呼吸器系疾
患、脳血管攣縮、脳溢血、てんかん等の脳疾患、尿失
禁、消化器潰瘍、過敏性腸症候群、毛髪喪失等の治療及
び予防効果を有する。
【０００２】
【従来の技術】最近、カリウム・チャネル・オープナー
と呼ばれ、カリウム・チャネルを開口（活性化）するこ
とにより、平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプの薬
物が注目されている。例えば、特開昭５８−６７６８３
号やジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍed．Ｃhem．）、１９８６年、２９巻、２１９
４〜２２０１頁やブリティシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Br．J．Pharmac.）、１９８６年、８
８巻、１０３〜１１１頁には、カリウム・チャネル開口
（活性化）作用を有し、高血圧自然発症ラットに対して
血圧降下作用を示すクロマン−３−オール誘導体が、米
国特許第４０５７６３６号には、血圧降下作用を示すシ
アノグアニジン誘導体が開示されている。しかし、本発
明のようなカリウム・チャネル開口作用を示す３−ヒド
ロキシピリジン誘導体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、平滑筋弛緩
作用、冠血流増加作用、血圧降下作用、虚血心筋保護作
用、脂質代謝改善作用を有し、狭心症、不整脈、心不
全、心筋梗塞、高血圧症等の循環器系疾患、脳血管攣
縮、脳溢血、てんかん等の脳疾患、喘息、尿失禁等の治
療及び予防作用のほか、脱毛症の局部治療に有用な新規
３−ヒドロキシピリジン誘導体及びその塩を提供するも
のである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ベンゾイ
ルピリジン誘導体につき種々検討した結果、ピリジル基
の３位に水酸基を有していることに化学構造上の特徴を
有する、式〔I〕
【化３】 〔式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい分岐状Ｃ
3-8アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基を、Ｒ2はハ
ロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基
を、Ｘは酸素原子又はＮＲ3（Ｒ3は水素原子又はＣ1-4
アルキル基を示す。）を、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ
(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニト
ロ基、(5)Ｃ1-4アシル基、(6)ハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ基、(7)ハロゲンで置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル基又は(8)Ｃ1-4アルキルで置
換されていてもよいメルカプト基を、ｍは０ないし３の
整数を、ｎは０又は１を示し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同時
に水素原子を示さない。〕で表される新規３−ヒドロキ
シピリジン誘導体又はその塩（以下、化合物〔I〕と略
称する）を合成し、かつこの化合物〔I〕が予想外にも
優れたカリウム・チャネル開口作用を有することを見い
だし、これに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、 （１）化合物〔I〕、 （２）Ｒ1が(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲノＣ1-4アル
キル基、(iii)Ｃ1-4アルコキシ基、(iv)Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロゲノ
Ｃ1-4アルキル基、シアノ基及びハロゲノＣ1-4アルコキ
シ基から選ばれる１ないし３個で置換されていてもよい
フェニル基、(v)ＣＯ2Ｒ7（Ｒ7は水素原子又はＣ1-4ア
ルキル基を示す。）及び(vi)ＣＨ2ＯＲ8（Ｒ8は水素原
子又はＣ1-4アルキル基を示す。）から選ばれる１ない
し３個でそれぞれ置換されていてもよい分岐状Ｃ3-8ア
ルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基である前記（１）
記載の化合物、 （３）Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、シアノ基、ニトロ基又はハロゲノＣ1-4アルキル
基である前記（１）記載の化合物、 （４）Ｒ4及びＲ5がハロゲン原子で、Ｒ6が水素原子で
ある前記（１）記載の化合物、 （５）Ｒ1がハロゲン原子、ＣＯ2Ｒ7（Ｒ7は水素原子又
はＣ1-4アルキル基を示す。）もしくはＣＨ2ＯＲ8（Ｒ8
は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）でそれぞれ
置換されていてもよい分岐状Ｃ3-8アルキル基又はＣ3-8
シクロアルキル基である前記（１）記載の化合物、 （６）Ｒ1がα位で分岐するＣ3-8アルキル基である前記
（１）記載の化合物、 （７）Ｒ1がｔ−ブチル基である前記（１）記載の化合
物、 （８）ｍが０である前記（１）記載の化合物、 （９）ｎが０である前記（１）記載の化合物、 （１０）Ｘが酸素原子である前記（１）記載の化合物、 （１１）Ｚ異性体である前記（１）記載の化合物、 （１２）Ｒ1が分岐状Ｃ3-8アルキル基、Ｘが酸素原子又
はＮＨ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素原子、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基又はハロゲノＣ1-4アルキ
ル基、ｍが０及びｎが０又は１である前記（１）記載の
化合物、
【０００６】（１３）（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−
（ｔ−ブトキシイミノ）ベンジル〕−３−ヒドロキシピ
リジン又はその塩である前記（１）記載の化合物、 （１４）（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミノ）−
３,５−ジクロロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン
又はその塩である前記（１）記載の化合物、 （１５）（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブトキ
シイミノ）−４−フルオロベンジル〕−３−ヒドロキシ
ピリジン又はその塩である前記（１）記載の化合物、 （１６）（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミノ）−
３−トリフルオロメチルベンジル〕−３−ヒドロキシピ
リジン又はその塩である前記（１）記載の化合物、 （１７）（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミノ）−
３−ニトロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン又はそ
の塩である前記（１）記載の化合物、 （１８）（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブトキ
シイミノ）−４−フルオロベンジル〕−３−ヒドロキシ
ピリジン Ｎ−オキシド又はその塩である前記（１）記
載の化合物、 （１９）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする医薬組成物、 （２０）循環器系疾患予防治療剤である前記（１９）記
載の医薬組成物、 （２１）循環器系疾患が狭心症である前記（２０）記載
の医薬組成物、 （２２）循環器系疾患が高血圧症である前記（２０）記
載の医薬組成物及び （２３）式
【化４】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と式 Ｒ1−Ｘ−ＮＨ2 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とす
る前記（１）記載の化合物の製造法等に関する。
【０００７】上記式〔I〕中、Ｒ1はそれぞれ置換されて
いてもよい分岐状Ｃ3-8アルキル基又はＣ3-8シクロアル
キル基を示す。Ｒ1で示される分岐状Ｃ3-8アルキル基と
しては、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペ
ンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２
−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、イソヘキシ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチ
ルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブ
チル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１,２
−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピ
ル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２
−メチルプロピル等が挙げられ、中でもα位で分岐する
Ｃ3-8アルキル基（例えば、イソプロピル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、１
−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル等）が好ま
しく、とりわけｔ−ブチル基等が好ましい。Ｒ1で示さ
れるＣ3-8シクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等が挙げられる。Ｒ1としては分岐状Ｃ3-8アルキル基
の方が好ましい。
【０００８】Ｒ1で示される分岐状Ｃ3-8アルキル基又は
Ｃ3-8シクロアルキル基の置換基としては、例えば
（ｉ）ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、（ii）ハロゲノＣ1-4アルキル（例えばＣＦ3、
ＣＦ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等の１ないし５個のハロ
ゲンで置換されたＣ1-4アルキル等）、（iii）Ｃ1-4ア
ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ
等）、（iv）Ｃ1-4アルキル（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル等）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ、ハロゲン
（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲノＣ
1-4アルキル（例えばＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ
ＨＦ2等の１ないし５個のハロゲンで置換されたＣ1-4ア
ルキル等）、シアノ及びハロゲノＣ1-4アルコキシ（例
えばＣＦ3Ｏ、ＨＣＦ2Ｏ等の１ないし５個のハロゲンで
置換されたＣ1-4アルコキシ等）から選ばれる１ないし
３個で置換されていてもよいフェニル基、（v）ＣＯ2Ｒ
7（Ｒ7は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）及び
（vi）ＣＨ2ＯＲ8（Ｒ8は水素原子又はＣ1-4アルキル基
を示す。）等から選ばれる１ないし３個が挙げられる。
ここで、Ｒ7又はＲ8で示されるＣ1-4アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
【０００９】Ｒ1としては、例えばハロゲン原子、ＣＯ2
Ｒ7（Ｒ7は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）も
しくはＣＨ2ＯＲ8（Ｒ8は水素原子又はＣ1-4アルキル基
を示す。）でそれぞれ置換されていてもよい分岐状Ｃ
3-8アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基等が好まし
く、さらに分岐状Ｃ3-8アルキル基が好ましく、中でも
α位で分岐するＣ3-8アルキル基等が好ましく、とりわ
けｔ−ブチル基等が好ましい。上記式〔I〕中、Ｘは酸
素原子又はＮＲ3（Ｒ3は水素原子又はＣ1-4アルキル基
を示す。）を示す。Ｒ3で示されるＣ1-4アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｒ3としては水素原子が好ましい。Ｘとしては酸素原子
が好ましい。上記式〔I〕中、Ｒ2はハロゲン原子、Ｃ
1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基を示す。
【００１０】Ｒ2で示されるハロゲン原子としては、例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。Ｒ2
で示されるＣ1-4アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル等が挙げられる。Ｒ2で示されるＣ1-4ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ
−ブトキシ等が挙げられる。上記式〔I〕中、ｍは０な
いし３の整数を示す。ｍとしては０である場合が好まし
い。上記式〔I〕中、ｎは０又は１を示す。ｎとしては
０である場合が好ましい。上記式〔I〕中、Ｒ4、Ｒ5及び
Ｒ6はそれぞれ(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シア
ノ基、(4)ニトロ基、(5)Ｃ1-4アシル基、(6)ハロゲンで
置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、(7)ハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基又は(8)Ｃ1-4
アルキルで置換されていてもよいメルカプト基を示し、
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同時に水素原子を示さない。ここ
で、(2)としてのハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、中でもフッ素、
塩素、臭素等が好ましく、とりわけフッ素及び臭素が好
ましい。(5)としてのＣ1-4アシル基としては、例えばカ
ルボン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれるＣ
1-4アシル基等が挙げられ、中でも例えばスルホン酸か
ら導かれるＣ1-4アシル基等が好ましい。カルボン酸か
ら導かれるＣ1-4アシル基としては、例えばＣ1-4アルカ
ノイル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル等）、Ｃ3-4シクロアルキル−カ
ルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル等）等が挙
げられ、中でも例えばＣ1-4アルカノイル等が好まし
い。
【００１１】スルフィン酸から導かれるＣ1-4アシル基
としては、例えばＣ1-4アルキルスルフィニル（例えば
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルス
ルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフ
ィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィ
ニル等）、Ｃ3-4シクロアルキルスルフィニル（例えば
シクロプロピルスルフィニル等）等が挙げられ、中でも
Ｃ1-4アルキルスルフィニル等が好ましい。スルホン酸
から導かれるＣ1-4アシル基としては、例えばＣ1-4アル
キルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブ
チルスルホニル等）、Ｃ3-4シクロアルキルスルホニル
（例えばシクロプロピルスルホニル等）等が挙げられ、
中でもＣ1-4アルキルスルホニル等が好ましい。このよ
うなＣ1-4アシル基は、１ないし５個のハロゲンで置換
可能な位置に置換されていてもよい（例えば、ＣＦ3Ｃ
Ｏ、ＣＦ3ＳＯ2 等）。(6)としてのハロゲン（例えばフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい
Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ
−ブトキシ等）等としては、例えばハロゲノＣ1- 4アル
コキシ（例えばＣＦ3Ｏ、ＨＣＦ2Ｏ等の１ないし５個の
ハロゲンで置換されたＣ1-4アルコキシ等）等が好まし
い。(7)としてのハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）で置換されていてもよいＣ1-4アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等）としては、例えば
ハロゲノＣ1- 4アルキル（例えばＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、
ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等の１ないし５個のハロゲンで置換さ
れたＣ1-4アルキル等、好ましくはＣＦ3）等が好まし
い。(8)としてのＣ1-4アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル等）で置換されていてもよいメルカプト基とし
ては、例えばＣ1- 4アルキルチオ（例えばメチルチオ、
エチルチオ等）等が好ましい。
【００１２】Ｒ4、Ｒ5及びＲ6としては、それぞれ(1)水
素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニトロ基
又は(7)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル
基である場合が好ましく、中でも(1)水素原子又は(2)ハ
ロゲン原子である場合が好ましく、とりわけＲ4及びＲ5
がハロゲン原子で、Ｒ6が水素原子である場合が好まし
い。Ｒ4としては臭素が、Ｒ5としてはフッ素が、Ｒ6と
しては水素原子である場合が特に好ましい。化合物
〔I〕は、オキシム又はイミン構造部分にピリジル基と
Ｘ−Ｒ1の立体配置に基づく幾何異性を有し、Ｅ及びＺ
異性体又はそれらの混合物で存在し得る。本発明の目的
化合物には、個々の異性体及びそれらの混合物を包含す
る。好ましくは、Ｚ異性体及びＥ異性体とＺ異性体との
混合物であり、より好ましくは、Ｚ異性体である。化合
物〔I〕の塩としては、例えば無機酸や有機酸との塩、
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムや
置換アンモニウム等の塩基との塩等の薬理学的に許容さ
れうる塩が挙げられる。
【００１３】化合物〔I〕の好ましい具体例としては、
（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブトキシイミ
ノ）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン又はその塩、
（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブトキシイミ
ノ）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシ
ド又はその塩、（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミ
ノ）−４−クロロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド又はその塩、（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−
ブトキシイミノ）−３,４−ジクロロベンジル〕−３−
ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド又はその塩、（Ｚ）
−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミノ）−３,５−ジクロ
ロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン又はその塩、
（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブトキシイミ
ノ）−４−フルオロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジ
ン又はその塩、（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミ
ノ）−３−トリフルオロメチルベンジル〕−３−ヒドロ
キシピリジン又はその塩、（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブ
トキシイミノ）−３−ニトロベンジル〕−３−ヒドロキ
シピリジン又はその塩、（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α
−（ｔ−ブトキシイミノ）−４−フルオロベンジル〕−
３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド又はその塩もし
くは（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブチルヒド
ラゾノ）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オ
キシド又はその塩等が挙げられる。化合物〔I〕のさら
に好ましい具体例としては、（Ｚ）−２−〔３−ブロモ
−α−（ｔ−ブトキシイミノ）ベンジル〕−３−ヒドロ
キシピリジン又はその塩、（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブ
トキシイミノ）−３,５−ジクロロベンジル〕−３−ヒ
ドロキシピリジン又はその塩、（Ｚ）−２−〔３−ブロ
モ−α−（ｔ−ブトキシイミノ）−４−フルオロベンジ
ル〕−３−ヒドロキシピリジン又はその塩、（Ｚ）−２
−〔α−（ｔ−ブトキシイミノ）−３−トリフルオロメ
チルベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン又はその塩、
（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミノ）−３−ニト
ロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン又はその塩、
（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−ブトキシイミ
ノ）−４−フルオロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジ
ン Ｎ−オキシド又はその塩等が挙げられる。本文中に
おいて、目的化合物〔Ｉ〕又はその塩、又はその原料化
合物あるいは合成中間体又はその塩を、“又はその塩”
を省略して、目的化合物〔Ｉ〕又はその原料化合物ある
いは合成中間体と略記する場合がある。
【００１４】本発明の化合物〔Ｉ〕は、例えば式〔II〕
【化５】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物又はその塩と、式〔III〕 Ｒ1−Ｘ−ＮＨ2 〔III〕 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物又はその塩とを反応させることにより製造することが
できる。化合物〔III〕又はその塩は化合物〔II〕又は
その塩１モルに対して通常約１から２モル用いる。この
反応は、必要に応じ、１／１０から３倍モル程度のトリ
エチルアミン、ピロリジン、酢酸ナトリウム、三フッ化
ホウ素・ジエチルエーテルなどを触媒として添加するこ
とにより、円滑に反応を進行させることもできる。例え
ば、本縮合反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼ
ン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２
−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ピリジン、
水など、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約−５０℃ないし１８０℃の温度範囲で行
われる。
【００１５】さらに、化合物〔Ｉ〕中の１個又はそれよ
り多くの基Ｒ4、Ｒ5及び／又はＲ6を、他のＲ4、Ｒ5及
び／又はＲ6に変換することができる。例えばそれ自体
公知の方法に準じて、水素原子をハロゲン化によってハ
ロゲン原子に置換し、又は、ニトロ化によってニトロ基
に導くこともできる。シアノ基は、例えばリン酸ナトリ
ウムの存在下、水／酢酸／ピリジン中でラネーニッケル
を使用してホルミル基に変換することもできる。また、
ピリジル基は、メタクロロ過安息香酸、過安息香酸、パ
ラニトロ過安息香酸、ペンタフルオロ過安息香酸、一過
フタル酸、マグネシウム・モノパーオキシフタレート、
過酢酸、過酸化水素などで酸化することによって、ピリ
ジン−Ｎ−オキシド基に換えることができる。この酸化
反応は、使用する酸化剤により反応条件を変えることが
望ましく、例えばメタクロロ過安息香酸を用いる場合、
不活性溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホルム、
１,２−ジクロルエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、酢酸エチルなど、あるいはこれ
らの混合溶媒の中で行うことができる。酸化剤はピリジ
ン誘導体１モルに対して約１から２モル用いる。通常−
２５℃から８０℃（好ましくは−２５℃から２５℃）の
温度範囲で反応は行われる。出発物質として用いる化合
物〔II〕は、公知の方法又はそれに準じた方法により製
造することができ、例えば反応式Ｉで示す方法並びに後
記の参考例に示す方法により製造することができる。
【００１６】
【化６】 すなわち、式〔IV〕
【化７】 で表される化合物と、式〔Ｖ〕
【化８】 〔式中、Ｍ1及びＭ2は一方がＣＮで、他方が脱離基を、
Ｒ9は水酸基の保護基を、その他の記号は前記と同意義で
ある。〕で表される化合物を反応させた後、酸加水分解
反応に付して式〔VI〕
【００１７】
【化９】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表されるケト
ン化合物を得、さらに、化合物〔VI〕を脱保護反応に付
すことにより化合物〔II〕を製造することができる。式
〔VI〕で表されるケトン化合物は、例えば式〔VII〕
【化１０】 で表される化合物と、式〔VIII〕
【化１１】 〔式中、Ｍ3及びＭ4は一方がＣＨＯで他方が脱離基を示
し、他の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物とを反応させて式〔IX〕
【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表わされるア
ルコール化合物を得、さらに化合物〔IX〕を酸化するこ
とにより得ることもできる。
【００１８】また、式〔VI〕で表される化合物は、式
〔Ｘ〕
【化１３】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物と、塩基触媒の存在下、式〔XI〕
【化１４】 〔式中、Ｗはハロゲンを示し、他の記号は前記と同意義
である。 〕で表される化合物を反応させた後、 酸化的脱
シアノ化反応に付すことによっても得ることもできる。
【００１９】さらに、ｎが１である化合物〔II〕は、式
〔IX〕で表される化合物を酸化して式〔XII〕
【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表わされるＮ
−オキシド化合物を得、さらに化合物〔XII〕を酸化し
て式〔XIII〕
【化１６】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表わされるケ
トン化合物を得た後、化合物〔XIII〕を脱保護反応に付
すことによっても製造することもできる。
【００２０】上記式中、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3及びＭ4で表され
る脱離基としては好ましくは、アルカリ金属、アルカリ
土類金属又はそれらのハロゲン化金属（例えばＬi、Ｎ
a、Ｋ、Ｃa（１／２）、ＭgＣl2、ＭgＢr2、ＭgI2
等）、ハロゲン化亜鉛（例えばＺnＣl 等）、ハロゲン
化錫（例えばＳnＣl2 等）等が挙げられる。式〔Ｖ〕、
〔VI〕、〔VIII〕、〔IX〕、〔XI〕、〔XII〕及び〔XII
I〕中のＲ9で表される水酸基の保護基としては好ましく
は、自体公知のフェノール性水酸基の保護基、例えば、
メトキシジメチルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメ
チル（ＳＥＭ）基、メトキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基等が挙げ
られる。式〔XI〕中、Ｗで表されるハロゲンとしては好
ましくは、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
【００２１】以下に各工程を詳細に説明する。 （工程１）本縮合反応は不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン、メチレンクロリド等、ある
いはこれらの混合溶媒の中で、約−８０℃ないし７０℃
の温度範囲で行われる。本反応は好ましくは、不活性ガ
ス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。生
成するイミン化合物は、それ自体公知の手段により、例
えば加水分解や加アルコール分解により、ケトン化合物
に変換される。 （工程２）本縮合反応も工程１の縮合反応と同様に行わ
れる。 （工程３）工程２で生成するベンジルアルコール化合物
の酸化反応は、それ自体公知の方法、例えば酸化剤とし
て活性二酸化マンガンを用いる場合、約２から１０倍重
量の酸化剤を用い、不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、クロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジクロ
ルエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘ
キサン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で、約０℃な
いし１００℃の温度範囲で行われる。
【００２２】（工程４）ベンジルシアニド化合物〔Ｘ〕
とハロゲノピリジン化合物〔XI〕の縮合反応は、不活性
溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、 ジク
ロルメタン、１,２−ジクロルエタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等、あるいはこれらの
混合溶媒中で塩基の存在下、約０℃ないし１００℃の温
度範囲で行われる。塩基としては、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド等を用いることがで
きる。この反応は、必要に応じ、１から３倍モル程度の
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフ
ィン酸ナトリウム等を添加することにより、 円滑に反応
を進行させることもできる。本反応は好ましくは、 不活
性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われ
る。その後の酸化的脱シアノ化反応は好ましくは、例え
ば不活性有機溶媒（ジクロロメタン、１,２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ等）、あるいはこれらの混合溶媒（含水溶媒）
中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）の存在下、必要に応じ相間
移動触媒（硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウム等）を加えることによ
り、約１０℃ないし５０℃の温度範囲で行われる。
【００２３】（工程５）本反応で使用する酸化剤として
は、例えば、メタクロロ過安息香酸、過安息香酸、パラ
ニトロ過安息香酸、ペンタフルオロ過安息香酸、一過フ
タル酸、マグネシウム・モノパーオキシフタレート、過
酢酸、過酸化水素等が挙げられる。本反応は、使用する
酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、例え
ば、メタクロロ過安息香酸を用いる場合、不活性溶媒、
例えばジクロルメタン、クロロホルム、１,２−ジクロ
ルエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ア
セトン、酢酸エチル等、あるいはこれらの混合溶媒の中
で、−２５℃から８０℃の温度範囲で反応は行われる。 （工程６）水酸基の脱保護反応は、常法に従って酸性加
水分解又はテトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化
カリウム等のフッ素化塩試薬により行われる。ただし、
上述の製造法において、ベンゼン環の置換基として、カ
ルボン酸から導かれるアシル基を有する場合は、予めそ
れ自体公知の方法によりカルボニル部分を例えば１,３
−ジオキソラン−２−イル基で保護して反応を行った
後、それ自体公知の方法により例えば１,３−ジオキソ
ラン−２−イル基の場合、酸加水分解を行い、脱保護す
ることによりカルボン酸から導かれるアシル基に戻すこ
とができる。
【００２４】上記目的化合物〔I〕又はその原料化合物
あるいは合成中間体のうち、塩基性化合物は、常法に従
い酸を使用して塩に変換することができる。この反応に
対する適当な酸は、好ましくは、薬理学的に許容されう
る塩を与える酸である。例えば塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸又はスルファミン酸等の無機酸、酢酸、
酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸又はグルタミン酸等
の有機酸が挙げられる。また、得られる化合物が塩であ
る場合は常法に従って遊離塩基へ変換してもよい。ま
た、目的化合物〔I〕又はその原料化合物あるいは合成
中間体のうち、例えば−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2Ｈ又は−Ｓ
Ｏ3Ｈ等の酸性基を有する化合物は常法に従い塩に変換
することができる。このような塩の好ましい例として
は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、
置換アンモニウム等との薬理学的に許容されうる塩が挙
げられ、さらに詳しくは、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛、アンモニウム、トリ−Ｃ1-4アルキルアンモ
ニウム（例えばトリメチルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウム等）、トリエタノールアンモニウム等との塩
が挙げられる。上記の各反応は、特に記載されていない
場合には、原料は通常等モル用い、反応時間は通常１か
ら２４時間程度である。かくして得られる本発明の目的
化合物〔Ｉ〕又は原料化合物は、反応混合物から通常の
分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、ろ過、再結
晶、カラム（あるいは薄層）クロマトグラフィー等の手
段を用いることによって単離できる。
【００２５】本発明の化合物〔Ｉ〕は、動物とりわけ哺
乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモ
ット、ラット又はマウス等）に対してカリウム・チャネ
ル開口（活性化）作用に基づくと考えられる平滑筋弛緩
作用、冠血流増加作用、血圧降下作用、虚血心筋保護作
用、脂質代謝改善作用を示し、例えば、狭心症、心筋梗
塞、うっ血性心不全、高血圧症、喘息、脳血管攣縮、不
整脈、脳溢血、月経困難、腎不全、末梢血管閉塞、尿失
禁、胃腸障害（特に過敏性腸症候群）、てんかん、毛髪
喪失等の治療剤及び予防剤として有用である。好ましく
は、狭心症、高血圧症等の循環器系疾患の治療剤及び予
防剤として有用である。本発明の化合物〔Ｉ〕は毒性が
低く、経口投与でも吸収がよく、安定性にもすぐれてい
るので、前記の医薬として用いる場合、それ自体あるい
は適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセ
ル、マイクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤等
の医薬組成物として経口的又は非経口的に安全に投与す
ることができる。投与量は、投与対象、投与ルート、症
状によっても異なるが、例えば狭心症あるいは高血圧症
の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、通常１回
量として、約０.００１ないし１０mg／kg、好ましくは
０.００１ないし０.２mg／kg、さらに好ましくは、０.
００１ないし０.０２mg／kg程度であり、これらの服用
量を症状に応じて１日約１ないし３回程度投与するのが
望ましい。
【００２６】
【発明の実施の形態】以下に、出発物質の製造を示す参
考例、式〔I〕で表わされる本発明の目的化合物の製造
を示す実施例及び化合物〔Ｉ〕の薬理作用を示す実験例
を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例１（化合物Ａ−１の製造） ２−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン（９.１１
ｇ）のジエチルエーテル（２００mL）溶液に、１.６Ｍ
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２９mL）を−７８℃
で加えた。同温で１時間撹拌した後、３−ブロモベンズ
アルデヒド（６.０mL）のジエチルエーテル（５mL）溶
液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾
燥（硫酸ナトリウム）、濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−
（３−ブロモ−α−ヒドロキシベンジル）−３−メトキ
シメトキシピリジン（１０.８９ｇ）を得た（化合物Ａ
−１）。物性及びスペクトルデータを〔表１〕、〔表
２〕に示す。同様にして、〔表１〕に示す化合物Ａ−２
ないしＡ−４、Ａ−６ないしＡ−７を製造した。
【００２７】参考例２（化合物Ａ−５の製造） ２−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン（１１.８
ｇ）のジエチルエーテル（２５０mL）溶液に、１.６Ｍ
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３６.０mL）を−７
８℃で加えた。同温で１時間撹拌した後、３−ブロモ−
４−フルオロベンズアルデヒド（１０.０ｇ）のジエチ
ルエーテル（５０mL）溶液を加え、同温で１時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製し、２−（３−ブロモ−４−フルオロ−
α−ヒドロキシベンジル）−３−メトキシメトキシピリ
ジン（１４.０ｇ）を得た（化合物Ａ−５）。物性及び
スペクトルデータを〔表１〕、〔表２〕に示す。 参考例３（化合物Ｂ−１の製造） ２−（３−ブロモ−α−ヒドロキシベンジル）−３−メ
トキシメトキシピリジン（６.４３ｇ）、活性二酸化マ
ンガン（１８.４ｇ）及び酢酸エチル（５０mL）の混合
物を、室温で終夜撹拌した後、濾過した。母液を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサ
ン）で精製し、２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メ
トキシメトキシピリジン（５.５５ｇ）を得た（化合物
Ｂ−１）。物性及びスペクトルデータを〔表３〕、〔表
４〕に示す。同様にして、〔表３〕に示す化合物Ｂ−２
ないしＢ−４、Ｂ−７、Ｂ−８を製造した。
【００２８】参考例４（化合物Ｂ−５の製造） ２−（３−ブロモ−４−フルオロ−α−ヒドロキシベン
ジル）−３−メトキシメトキシピリジン（１４.０
ｇ）、活性二酸化マンガン（４１.８ｇ）及び酢酸エチ
ル（２００mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した後、濾
過した。母液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−（３−ブロモ
−４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシメトキシピ
リジン（１３.０ｇ）を得た（化合物Ｂ−５）。物性及
びスペクトルデータを〔表３〕、〔表４〕に示す。 参考例５（化合物Ｂ−６の製造） ２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３−メ
トキシメトキシピリジン（４.６８ｇ）のジメチルスル
ホキシド（５０mL）溶液に、シアン化カリウム（２.７
ｇ）を０℃で加え、室温に昇温しながら、３時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル−ヘキサン）で精製し、２−（３−ブロモ−４−シア
ノベンゾイル）−３−メトキシメトキシピリジン（４.
５９ｇ）を得た（化合物Ｂ−６）。物性及びスペクトル
データを〔表３〕、〔表４〕に示す。
【００２９】参考例６（化合物Ｃ−１の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシメトキシ
ピリジン（５.５５ｇ）、３.６Ｎ−硫酸（１１mL）及び
アセトン（３０mL）の混合物を３時間還流した後、反応
液を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、続い
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し、２−（３−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシピ
リジン（４.４６ｇ）を得た（化合物Ｃ−１）。物性及
びスペクトルデータを〔表５〕、〔表６〕に示す。同様
にして、〔表５〕に示す化合物Ｃ−２ないしＣ−４、Ｃ
−６ないしＣ−９を製造した。 参考例７（化合物Ｃ−５の製造） ２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３−メ
トキシメトキシピリジン（５.６８ｇ）、３.６Ｎ−硫酸
（６.０mL）及びアセトン（３０mL）の混合物を３時間
還流した後、反応液を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶
液で中和し、続いて、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル
−ヘキサン）で精製し、２−（３−ブロモ−４−フルオ
ロベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（４.５１
ｇ）を得た（化合物Ｃ−５）。物性及びスペクトルデー
タを〔表５〕、〔表６〕に示す。
【００３０】参考例８ ２−（３−ブロモ−α−ヒドロキシベンジル）−３−メ
トキシメトキシピリジン（４.６５ｇ）、７０％ ｍ−ク
ロロ過安息香酸（７.１０ｇ）及びテトラヒドロフラン
（２００mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した後、亜硫
酸ナトリウム水溶液を注ぎ３０分間撹拌した。続いて、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗
浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−
（３−ブロモ−α−ヒドロキシベンジル）−３−メトキ
シメトキシピリジン １−オキシド（４.５８ｇ）を得
た。スペクトルデータを以下に示す。1 H-NMR(CDCl3)；δ 3.53(3H,s), 5.33(2H,s), 6.32(1H,
d,J=9.6Hz)，7.15-7.62(6H,m), 7.90(1H,d,J=6.2Hz). 参考例９ ２−（３−ブロモ−α−ヒドロキシベンジル）−３−メ
トキシメトキシピリジン １−オキシド（４.５８ｇ）、
活性二酸化マンガン（１３.１ｇ）及び酢酸エチル（１
５０mL）の懸濁液を、室温で終夜撹拌した後、濾過し
た。母液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢
酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−（３−ブロモベン
ゾイル）−３−メトキシメトキシピリジン １−オキシ
ド（４.２９ｇ）を得た。物性及びスペクトルデータを
以下に示す。 融点 １２６−１２７℃1 H-NMR(CDCl3)；δ 3.38(3H,s), 5.17(2H,s), 7.21-7.4
1(3H,m)，7.71-7.79(2H,m), 7.96-8.00(2H,m).
【００３１】参考例１０ ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−メトキシメトキシ
ピリジン １−オキシド（４.００ｇ）、３.６Ｎ−硫酸
（１１mL）及びアセトン（５０mL）の混合物を５時間還
流した後、反応液を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液
で中和し、続いて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル
−ヘキサン）で精製し、２−（３−ブロモベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン １−オキシド（２.８１ｇ）
を得た。物性及びスペクトルデータを以下に示す。 融点 ２００−２０２℃1 H-NMR(DMSO-d6)；δ 7.04(1H,d,J=8.8Hz), 7.36-7.56
(2H,m), 7.69-7.73(1H,m), 7.83-7.91(3H,m), 11.12(1
H,s).
【００３２】実施例１（化合物１、２の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン（１.７８ｇ）、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン
・塩酸塩（１.１９ｇ）及びエタノール（５０mL）の混
合物を５時間還流した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し、(Ｅ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−ブトキシイミノ
ベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（０.８３ｇ）及
び(Ｚ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−ブトキシイミノベ
ンジル）−３−ヒドロキシピリジン（１.１２ｇ）を得
た（化合物２、１）。同様にして、化合物５、６、９、
１０、１３、１４、１８ないし２４を製造した。これら
の化合物ならびに以下の実施例にて得られる化合物の物
性及びスペクトルデータを〔表７〕ないし〔表１１〕に
示す。 実施例２（化合物３の製造） (Ｚ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−ブトキシイミノベン
ジル）−３−ヒドロキシピリジン（０.４９ｇ）、７０
％ ｍ−クロロ過安息香酸（０.７０ｇ）及びテトラヒド
ロフラン（３０mL）の混合物を室温で終夜撹拌した後、
亜硫酸ナトリウム溶液を加え、３０分間撹拌した。続い
て、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をイソプ
ロピルエーテルで結晶化し、得られた結晶をエタノール
−水から再結晶し、(Ｚ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−
ブトキシイミノベンジル）−３−ヒドロキシピリジン
１−オキシド（０.４１ｇ）を得た（化合物３）。同様
にして、化合物４、７、８、１１、１２、１５を製造し
た。
【００３３】実施例３（化合物１６、１７の製造） ２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン（１.２６ｇ）、Ｏ−ｔ−ブチルヒド
ロキシルアミン・塩酸塩（１.０８ｇ）及びエタノール
（１０mL）の混合物を２時間還流した後、反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製し、(Ｅ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−
ブトキシイミノ−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロ
キシピリジン（０.８９ｇ）及び(Ｚ)−２−（３−ブロ
モ−α−ｔ−ブトキシイミノ−４−フルオロベンジル）
−３−ヒドロキシピリジン（０.５１ｇ）を得た（化合
物１７、１６）。 実施例４（化合物２５の製造） (Ｚ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−ブトキシイミノ−４
−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（０.
５５ｇ）、７０％ ｍ−クロロ過安息香酸（０.７４ｇ）
及びテトラヒドロフラン（１０mL）の混合物を室温で終
夜撹拌した後、亜硫酸ナトリウム溶液を加え、３０分間
撹拌した。続いて、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。
残渣をイソプロピルエーテルで結晶化し、得られた結晶
をエタノール−水から再結晶し、(Ｚ)−２−（３−ブロ
モ−α−ｔ−ブトキシイミノ−４−フルオロベンジル）
−３−ヒドロキシピリジン １−オキシド（０.４６ｇ）
を得た（化合物２５）。
【００３４】実施例５（化合物２６、２７の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン（０.７９ｇ）、ｔ−ブチルヒドラジン・塩酸塩（０.
５３ｇ）、トリエチルアミン（１.２mL）及びエタノー
ル（１３mL）の混合物を５時間還流した後、反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（酢
酸エチル−ヘキサン）で精製し、(Ｅ)−２−（３−ブロ
モ−α−ｔ−ブチルヒドラジノベンジル）−３−ヒドロ
キシピリジン（０.６０ｇ）及び(Ｚ)−２−（３−ブロ
モ−α−ｔ−ブチルヒドラゾノベンジル）−３−ヒドロ
キシピリジン（０.２４ｇ）を得た（化合物２７、２
６）。 実施例６（化合物２８、２９の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン １−オキシド（２.１３ｇ）、ｔ−ブチルヒドラジン
・塩酸塩（３.０３ｇ）、トリエチルアミン（３.５mL）
及びエタノール（５０mL）の混合物を２時間還流した
後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、(Ｅ)−２−
（３−ブロモ−α−ｔ−ブチルヒドラゾノベンジル）−
３−ヒドロキシピリジン １−オキシド（０.６８ｇ）及
び(Ｚ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−ブチルヒドラゾノ
ベンジル）−３−ヒドロキシピリジン １−オキシド
（０.７９ｇ）を得た（化合物２９、２８）。 実施例７（化合物１６、１７の製造） ２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン（２.９６ｇ）、Ｏ−ｔ−ブチルヒド
ロキシルアミン・塩酸塩（１.８８ｇ）及び酢酸（５０m
L）の混合物を９０℃で１４時間かくはんした後、反応
液を減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。酢
酸エチル層を重層水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し、(Ｅ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−ブトキシイミノ
−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン
（１.１０ｇ）及び(Ｚ)−２−（３−ブロモ−α−ｔ−
ブトキシイミノ−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロ
キシピリジン（１.９７ｇ）を得た（化合物１７、１
６）。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】
【表８】
【００４３】
【表９】
【００４４】
【表１０】
【００４５】
【表１１】
【００４６】つぎに化合物〔Ｉ〕の薬理効果を示す実験
例を挙げる。 実験例１ ラット大動脈標本における血管弛緩作用 テトラエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ）及び塩化
バリウム（ＢaＣl2）で惹起した収縮に対する作用 実験方法：雄性ウイスターラット（１０ないし１３週
齢）を用いて実験を行った。脱血後に大動脈を摘出し、
リング標本（５mm長）を作成した後に、 酸素（９５％Ｏ
2−５％ＣＯ2）付加クレブス溶液（３６℃）を満たした
液槽中に懸垂した。リング標本は一端を固定し、他端を
張力測定用トランスデューサー（日本光電）に接続し、
その張力を測定した。１時間の安定期間後にＴＥＡ（３
０−４５mＭ）とＢa（０.３mＭ）を液槽に添加し血管弛
緩収縮を発生させた。収縮が定常状態に達した（約１５
分後）後、試験化合物を添加し、その弛緩作用を調べ
た。 実験結果：〔表１２〕に抑制率で示す。これより、本発
明化合物が血管弛緩作用を示すことは明らかである。
【００４７】実験例２ ラット大動脈標本における血管
弛緩作用 塩化カリウム（ＫＣl）で惹起した収縮に対する作用 実験方法：実験例１で用いたＴＥＡとＢaＣl2 のかわり
にＫＣl（８０mＭ）を用いて実験を行った。その他の方
法は実験例１と同様である。 実験結果：〔表１３〕に抑制率で示す。これより、本発
明化合物の血管弛緩作用がカリウム・チャネル開口作用
に基づくことは明らかである。 実験例３ 麻酔犬での冠血流量増加作用（冠動脈内投
与） 実験方法：ビーグル犬（１０ないし１２kg）をペントバ
ルビタールで麻酔した後、人工呼吸下で開胸した。左冠
動脈と左頚動脈との間に電磁流量計（日本光電）を装着
したバイパスを作成して冠血流量を測定した。試験化合
物は５０％ポリエチレングリコール生理食塩水、５０％
ＤＭＦ生理食塩水あるいはＤＭＦに溶解して、バイパス
から冠動脈内投与した（３０μg／dog）。 実験結果：投与前値に対する最大変化率（％of basal f
low）と持続時間（作用が半減する時間（Ｔ1/2）で示
す。）を〔表１４〕に示す。これより、本発明化合物が
冠血流量増加作用を示すことは明らかである。
【００４８】実験例４ ラットでの降圧作用 実験方法：２３ないし２７週齢の高血圧自然発症ラット
（ＳＨＲ）あるいは正常血圧ラット（ＷＫＹ）をペント
バルビタール（６０mg／kg，i.p.）で麻酔し、左大腿動
脈に２０％ヘパリンを含む生理食塩水を満たしたポリエ
チレンカテ−テルを挿入、留置した。皮下を通してカテ
ーテルの他端を背外部に導出後固定し、一夜飼育後、絶
食下で実験に使用した。血圧は動脈カテーテルから圧ト
ランスデューサーを介してペンレコーダーに出力した。
血圧はレコーダーに出力した血圧波形より算出した。血
圧が安定した後、試験化合物（ベヒクル（０.５％メチ
ルセルロース溶液，２mg／kg）あるいは化合物１６
（０.３mg／kg））を経口投与し、その後の血圧及び心
拍数の変化を経時的に観察した。 実験結果：試験化合物投与後の血圧及び心拍数の変化を
試験化合物投与前値に対する百分率（変化率）で〔図
１〕及び〔図２〕に示した。数値はすべて平均値と標準
誤差で示した。〔図１〕に示すように、化合物１６は、
ＳＨＲにおいては心拍数にはほとんど影響を与えずに、
投与２時間後から最大１８％の緩徐で持続的な降圧作用
を示す。また、〔図２〕に示すようにＷＫＹにおいては
同用量で血圧及び心拍数に影響を与えなかった。これよ
り、本発明化合物が有用で好ましい降圧プロフィールを
示すことは明らかである。
【表１２】
【００４９】
【表１３】
【表１４】
【００５０】
【発明の効果】本発明によって、カリウム・チャネル開
口作用による狭心症、高血圧症等の循環器系疾患等の治
療剤として有用な新規３−ヒドロキシピリジン誘導体が
提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＳＨＲにおける試験化合物投与後の血圧及び心
拍数の変化を試験化合物投与前値に対する百分率（変化
率）で示すグラフである。
【図２】ＷＫＹにおける試験化合物投与後の血圧及び心
拍数の変化を試験化合物投与前値に対する百分率（変化
率）で示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい分岐状Ｃ
    3-8アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基を、Ｒ2はハ
    ロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基
    を、Ｘは酸素原子又はＮＲ3（Ｒ3は水素原子又はＣ1-4
    アルキル基を示す。）を、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ
    (1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)シアノ基、(4)ニト
    ロ基、(5)Ｃ1-4アシル基、(6)ハロゲンで置換されてい
    てもよいＣ1-4アルコキシ基、(7)ハロゲンで置換されて
    いてもよいＣ1-4アルキル基又は(8)Ｃ1-4アルキルで置
    換されていてもよいメルカプト基を、ｍは０ないし３の
    整数を、ｎは０又は１を示し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同時
    に水素原子を示さない。〕で表される化合物又はその
    塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1が(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲノＣ
    1-4アルキル基、(iii)Ｃ1-4アルコキシ基、(iv)Ｃ1-4ア
    ルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ハ
    ロゲノＣ1-4アルキル基、シアノ基及びハロゲノＣ1-4ア
    ルコキシ基から選ばれる１ないし３個で置換されていて
    もよいフェニル基、(v)ＣＯ2Ｒ7（Ｒ7は水素原子又はＣ
    1-4アルキル基を示す。）及び(vi)ＣＨ2ＯＲ8（Ｒ8は水
    素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）から選ばれる１
    ないし３個でそれぞれ置換されていてもよい分岐状Ｃ
    3-8アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基である請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素原子、ハ
    ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はハロゲノＣ1-4ア
    ルキル基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ4及びＲ5がハロゲン原子で、Ｒ6が水素
    原子である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1がハロゲン原子、ＣＯ2Ｒ7（Ｒ7は水素
    原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）もしくはＣＨ2ＯＲ
    8（Ｒ8は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）でそ
    れぞれ置換されていてもよい分岐状Ｃ3-8アルキル基又
    はＣ3-8シクロアルキル基である請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｒ1がα位で分岐するＣ3-8アルキル基であ
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1がｔ−ブチル基である請求項１記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】ｍが０である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｎが０である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｚ異性体である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ1が分岐状Ｃ3-8アルキル基、Ｘが酸素
    原子又はＮＨ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素原子、
    ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はハロゲノＣ1-4
    アルキル基、ｍが０及びｎが０又は１である請求項１記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−
    ブトキシイミノ）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン
    又はその塩である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミ
    ノ）−３,５−ジクロロベンジル〕−３−ヒドロキシピ
    リジン又はその塩である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−
    ブトキシイミノ）−４−フルオロベンジル〕−３−ヒド
    ロキシピリジン又はその塩である請求項１記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミ
    ノ）−３−トリフルオロメチルベンジル〕−３−ヒドロ
    キシピリジン又はその塩である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】（Ｚ）−２−〔α−（ｔ−ブトキシイミ
    ノ）−３−ニトロベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン
    又はその塩である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】（Ｚ）−２−〔３−ブロモ−α−（ｔ−
    ブトキシイミノ）−４−フルオロベンジル〕−３−ヒド
    ロキシピリジン Ｎ−オキシド又はその塩である請求項
    １記載の化合物。
  19. 【請求項１９】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする医薬組成物。
  20. 【請求項２０】循環器系疾患予防治療剤である請求項１
    ９記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】循環器系疾患が狭心症である請求項２０
    記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】循環器系疾患が高血圧症である請求項２
    ０記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】式 【化２】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩と式 Ｒ1−Ｘ−ＮＨ2 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造方法。
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