JPH10316570A

JPH10316570A - ＴＮＦ−α誘導効果阻害剤

Info

Publication number: JPH10316570A
Application number: JP12242297A
Authority: JP
Inventors: Masanori Baba; 昌範馬場; Kiyoshi Ikeuchi; 澄池内; Yoichi Kimura; 陽一木村
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: JP3776203B2

Abstract

(57)【要約】【課題】ＴＮＦ−αによる誘導効果の阻害剤の提供。【解決手段】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基等、Ｒ²は水素原子
等、Ｒ³は水素原子等、Ｒ⁴ およびＲ⁶は水素原子等、
Ｒ⁵はハロゲン原子等、Ｘは水素原子等、Ａは窒素原子
等、ｍは２または３、Ｙは水酸基等、Ｚは炭素原子等を
示す。）で表わされる化合物またはその塩を有効成分と
するＴＮＦ−α誘導効果阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、細胞の分化・活性
化、発熱等の炎症時にみられる種々の現象、ＨＩＶ遺伝
子の複製・転写の増強等、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）
が誘導する種々の効果を阻害するＴＮＦ−α誘導効果阻
害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＴＮＦ−αは、マクロファージ等の細胞
から主に産生されるサイトカインであり、多種類の細胞
に作用し、腫瘍細胞の分裂阻止・障害による抗腫瘍活
性、造血抑制、アポトーシスの誘導等による分化・増殖
の調節、リンパ球の増粘性上昇、Ｔリンパ球の分裂等に
よる免疫系への橋渡し、発熱因子、ホスフォリパーゼＡ
２の活性化等による炎症・組織修復等のさまざまな機
能、生物現象を引き起こす。

【０００３】これらの機能のうち、例えば炎症に関して
は、ＴＮＦ−αは炎症に関わるほぼすべての細胞に作用
し、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、
Ｍ−ＣＳＦ等のサイトカイン類やＩＣＡＭ−１等の細胞
接着分子等を産生誘導し、炎症時にみられる多くの現
象、例えばプロスタグランジンＥ２、プロテアーゼ、急
性相蛋白質、ＡＣＴＨ等の産生誘導、細胞の分化・活性
化、骨吸収、および滑膜増殖等に関与していると考えら
れている（山崎正利：サイトカイン９４−基礎から最新
情報まで−；日本医学館、１０９−１１７（１９９４）
等）。

【０００４】一方ＴＮＦ−αは、ＨＩＶ感染者のＡＩＤ
Ｓ発症または伸展にも深く関わっている可能性が指摘さ
れている。すなわちＨＩＶは細胞に感染すると、まず宿
主細胞のＤＮＡに組み込まれ、そこから自己遺伝子の複
製を行うが、その際にＴＮＦ−α等のサイトカインがそ
の遺伝子発現を促進する可能性が考えられている（Grut
ers, R. A., Otto, S. A., Al, B. J. M., Verhoeven,
A. J., Verweij, C. L., Van Lier, R. A., W., Miedam
a, F.：Fur. J. Immunol., 21, 167-172(1991)等）。実
際ＨＩＶの遺伝子が組み込まれている持続感染細胞をＴ
ＮＦ−αで処理すると、ＨＩＶ遺伝子の複製・転写が顕
著に増強することが確認されている（Butera, S. T., F
olks, T. M.：AIDS Res. Hum. Retroviruses, 8, 991-9
95(1992)等）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記の知見から、ＴＮ
Ｆ−αによって産生誘導される種々のサイトカイン等を
選択的に阻害できることができる化合物であれば、ＴＮ
Ｆ−αによる誘導効果、例えば炎症が関与する種々の疾
患やＨＩＶの遺伝子発現抑制等に有効性を示す可能性が
考えられる。

【０００６】したがって本発明は、ＴＮＦ−αによる誘
導効果阻害剤を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み、本発
明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、次の
一般式（１）で表わされる化合物またはその塩が、ＴＮ
Ｆ−αが誘導する種々の効果を有効に阻害することを見
出し、本発明を完成させた。

【０００８】すなわち本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化８】

【００１０】［式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよ
い直鎖または分岐のＣ_1-6アルキル基；置換基を有して
いてもよいＣ_3-6環状アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、Ｃ_1-6アルキルチオ
基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基、アミノＣ_1-6ア
ルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、ピロリル
−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾール−１
−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｃ_1-6アルキル基
および（１−モルフォリル）−Ｃ_1-6アルキル基からな
る群から選ばれる置換基を有していてもよいアリール
基；または、

【００１１】窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれるヘテロ原子を１個または２個含む、５員もしくは
６員の複素芳香単環またはこれらの複素芳香単環とベン
ゼン環とが縮合した複素芳香縮合環である複素環置換基
を示すが、この複素環置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキル
チオ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよ
い：

【００１２】Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-6アルキルチ
オ基を示すが、このＲ²と上記のＲ¹とは、キノロン骨
格の一部を含んで環状構造を形成するように一体化して
もよいが、この環は硫黄原子を環の構成原子として含ん
でもよく、さらにこの環はＣ_1-6アルキル基を置換基と
して有していてもよい。また、Ｒ²とＹとがキノロン骨
格の一部を含んで環状構造を形成するように一体化して
もよい：

【００１３】Ｒ³は、水素原子、アミノ基、Ｃ_1-6アル
キル基Ｃ_1-6アルコキシル基、およびハロゲン原子を示
すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、Ｃ_1-6アル
キル基、およびＣ_2-6アシル基からなる群から選ばれる
１以上の基を置換基として有していてもよく：Ｒ⁴およ
びＲ⁶は、水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示し：

【００１４】Ｒ⁵は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基
からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェ
ニル基；または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１個または２個含む、５員もし
くは６員の複素芳香単環またはこれらの複素芳香縮合単
環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環である複素
環置換基を示すが、この複素置換基は、ハロゲン原子、
Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6ア
ルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を有してい
てもよい：Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し：

【００１５】Ａは、窒素原子または式（２）

【００１６】

【化９】

【００１７】（式中、Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原
子、ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有してい
てもよいＣ₁ _-6アルコキシル基、または１もしくは２の
Ｃ_1-6アルキル基を置換基として有していてもよいアミ
ノメチル基を示す。

【００１８】このＲ⁷と上記のＲ¹とは、キノロン骨格
の一部を含んで環状構造を形成するように一体化しても
よいが、この環は酸素原子または硫黄原子を環の構成原
子として含んでもよく、さらにこの環はＣ_1-6アルキル
基を置換基として有していてもよい。）で表わされる部
分構造を示し：ｍは、整数の２または３を示し：Ｙは、
水酸基または式（３）：

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｒ⁸は、フェニル基、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イン
ダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセ
トキシ−２−オキソブチル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6
アルコキシ−メチル基またはＣ_1-6アルキレン基とフェ
ニル基とから構成されるフェニキアルキル基を示す。）
を示し；

【００２１】Ｚは炭素原子または窒素原子で表わされる
部分構造を示す。］で表わされる化合物またはその塩を
有効成分とするＴＮＦ−α誘導効果阻害剤を提供するも
のである。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明のＴＮＦ−α誘導効果阻害
能を有する、一般式（１）で表わされる化合物の置換基
について以下に述べる。なお、本願明細書において、例
えば、「Ｃ_1- ₆」とは、炭素数が１から６であることを
示している。

【００２３】置換基Ｒ¹は、置換基を有していてもよ
い、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6環状
アルキル基、アリール基、または複素環置換基を示し、
ここで、直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキル基およびＣ
_1-6環状アルキル基における置換基としては、ハロゲン
原子または水酸基が挙げられ、これらのうち、ハロゲン
原子が好ましく、中でもフッ素原子が好ましい。また、
アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好まし
く、環状アルキル基としてはシクロプロピル基が好まし
く、また置換基を有するアルキル基としては、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基および２，２，２−
トリクロロエチル基が好ましく、置換基を有する環状ア
ルキル基としては２−ハロゲノシクロプロピル基が好ま
しい。

【００２４】置換基を有していてもよいアリール基とし
ては各種の芳香族炭化水素化合物から導かれる基であれ
ば特に制限されず、また、これらのアリール基上の置換
基の数は、１個でも複数個であってもよく、複数個の置
換基があるときは、全てが同一種からなっていても、あ
るいは複数種が混在していても、いずれでもよい。ま
た、アリール基上のいずれの位置にこれらの置換基があ
ってもよい。これらアリール基上の置換基としては、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置換基と
して有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、Ｃ
_1-6アルキルチオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ₁ _-6アルキル
基、Ｃ_1-6アミノアルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6アル
キル基、ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル
基、（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6
アルキル基、（１，２，４−トリアゾール−４−イル）
−Ｃ_1-6アルキル基、および（１−モルフォリル）−Ｃ
_1-6アルキル基等が挙げられ、このうち、ハロゲン原子
としては塩素原子またはフッ素原子が好ましく、Ｃ_1-6
アルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいず
れでもよい。また、フッ素原子を置換基として有するＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、Ｃ_1-6アルキル
チオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ア
ミノアルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、ピ
ロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル
基、（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｃ_1-6
アルキル基、および（１−モルフォリル）−Ｃ_1-6アル
キル基の各アルキル部分についても同様に直鎖、分岐鎖
または環状のいずれでもよい。また、ジ（Ｃ_1-6アルキ
ル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル基における２個のアルキル
基は、同一でも異なっていてもいずれでもよい。

【００２５】フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6ア
ルキル基としては、直鎖状のＣ_1-6アルキル基にフッ素
原子を有するものがよい。置換するフッ素原子の数は特
に限定はないが、一置換からすべての水素原子が置換さ
れたものでよく、例えばモノフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−ト
リフルオロエチル基等が挙げられる。

【００２６】ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキ
ル基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6
アミノアルキル基、イミダゾール−Ｃ_1-6アルキル基、
ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，３−
トリアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル
基、（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｃ_1-6
アルキル基、および（１−モルフォリル）−Ｃ_1-6アル
キル基において各置換部分はアルキル基のいずれの炭素
原子上にあってもよいが、アルキル基の末端の炭素原子
上にある場合がより好ましい。またこれらの置換基のア
ルキル部分はメチル基が最も好ましく、例えば、ジ（Ｃ
_1-6アルキル）アミノメチル基、Ｃ_1-6アルキルアミノメ
チル基、アミノメチル基、イミダゾリルメチル基等がそ
の例として挙げられる。

【００２７】置換基を有してもよいアリール基における
アリール部としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げ
られるが、フェニル基が好ましい。

【００２８】置換基を有していてもよいアリール基の、
より好ましいものとしては、例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシル基等の群から選ばれる１〜３個の置
換基によって置換されてもよいフェニル基等が挙げら
れ、これらのうち、フェニル基、２−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェ
ニル基が特に好ましい。

【００２９】複素環置換基は、窒素原子、酸素原子、お
よび硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個
または２個含む、５員環もしくは６員環の複素芳香単環
またはこれらの複素芳香縮合単環とベンゼン環とが縮合
た複素芳香縮合環である複素環置換基を示すが、例え
ば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリ
ジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリ
ル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙
げられる。

【００３０】これらの複素環置換基は、ハロゲン原子、
Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置換基として有するＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6ア
ルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を有してい
てもよい。これら複素環置換基上の置換基の具体例とし
ては、上述のＲ¹で用いられる置換基の具体例における
それぞれに対応したものが挙げられる。また、これら複
素環置換基上の置換基は、１個または複数個であっても
よく、複数個の置換基があるときは、それぞれ同一でも
異なっていてもよい。

【００３１】一般式（１）中、Ｒ²は、水素原子または
炭素数１から６のアルキルチオ基であるか、あるいはＲ
¹とＲ²とがＲ¹が結合している窒素原子とＲ²が結合
している炭素原子とを含むようにして、母核であるキノ
ロン骨格の一部を含んで環状構造を形成するように一体
化してもよい。このように形成された環は、硫黄原子を
環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環はＣ
_1-6アルキル基を置換基として有していてもよい。ここ
で形成される環は４員環から６員環の大きさのものであ
ればいずれでもよく、さらにこの環は、飽和、不飽和の
いずれであってもよい。

【００３２】一般式（１）中、Ｒ³は、水素原子、アミ
ノ基、Ｃ_1-6アルキル基、またはＣ₁ _-6アルコキシル基を
表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、Ｃ_1-6
アルキル基、Ｃ_2-5アシル基、およびハロゲン原子から
なる群から選ばれる１以上の置換基によって置換されて
いてもよい。ここでＣ_1-6アルキル基としては、直鎖状
または分枝鎖のものが挙げられ、好ましくはメチル基、
エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基で
ある。またアルコキシル基のアルキル部分についてもこ
れらＲ³として用いられるアルキル基と同様のものが挙
げられる。

【００３３】一般式（１）中、Ｒ⁴およびＲ⁶は、水素
原子またはＣ_1-6アルキル基を表わすが、Ｃ_1-6アルキル
基としては、直鎖または分枝鎖のいずれでよく、メチル
基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル
基が好ましい。なお、Ｒ⁴とＲ⁶は同一でも異なってい
てもよい。

【００３４】一般式（１）中、Ｒ⁵は、ニトロ基、ヒド
ロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素
原子が置換したＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基
およびＣ_1-6アルキルチオ基からなる群から選ばれる置
換基が置換していてもよいフェニル基または複素環置換
基を示す。ここで、複素環置換基は、単環性および二環
性のいずれであってもよい。単環性の複素環置換基とし
ては、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群
から選ばれるヘテロ原子を１個または２個含む、５員環
もしくは６員環の、芳香族性を有する複素環化合物から
導かれる置換基が挙げられる。また二環性の複素環置換
基としては、上記の単環性の複素環化合物とベンゼン環
とが縮合してできる二環性の、芳香族性の複素環化合物
から導かれる置換基が挙げられる。これらの複素環置換
基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニ
ル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾ
リル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチア
ゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミ
ダゾリル基等が挙げられる。また、複素環式基において
もフェニル基と同様の置換基を有することができ、かか
るフェニル基または複素環式基上の置換基は、１個また
は複数個であってもよく、複数個の置換基があるとき
は、それぞれ同一または異なっていてもよい。また、フ
ェニル基上または複素環式上においてはそのいずれの位
置にこれらの置換基があってもよい。

【００３５】このうちのハロゲン原子としては、塩素原
子またはフッ素原子が好ましく、Ｃ _1-6アルキル基は、
直鎖または分枝鎖のいずれのものでよいが、好ましくは
メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプ
ロピル基である。フッ素原子を置換基として有するアル
キル基は、直鎖アルキル基が好ましい。また、置換する
フッ素原子の数は特に限定はなく、一置換からすべての
水素原子が置換されたものでよく、具体的にはモノフル
オロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチ
ル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ
る。

【００３６】Ｘは、ハロゲン原子または水素原子である
が、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましく、Ｘと
してはこれらのうち、フッ素原子または水素原子が好ま
しい。

【００３７】Ａは、窒素原子または式（２）：

【００３８】

【化１１】

【００３９】（Ｒ⁷は前記と同じ）で表される部分構造
を示す。Ｒ⁷で示されるハロゲン原子としては、塩素原
子またはフッ素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ま
しい。ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ
_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルコキシル基におけるハロ
ゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好まし
く、特にフッ素原子が好ましい。フッ素原子を置換基と
して有するアルキル基またはアルコキシル基としては、
直鎖状のアルキル基またはアルコキシル基が好ましい。
かかるアルキル基またはアルコキシル基上のフッ素原子
の数は特に限定はないが、モノ置換からパーフルオロ置
換でよい。具体的には、モノフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−ト
リフルオロエチル基等のフルオロアルキル基；モノフル
オロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−ト
リフルオロエトキシ基等のフルオロアルコキシ基が挙げ
られる。さらにこのＲ⁷とＲ¹とは、Ｒ¹が結合してい
る窒素原子およびＲ⁷が結合している炭素原子とを含む
ようにして、母核であるキノロン骨格の一部を含んで飽
和、部分飽和または不飽和の４員環から７員環を形成す
るように一体化してもよく、またこの環は、酸素原子、
窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んで
もよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を
置換基として有していてもよい。

【００４０】Ｙは、水酸基または式（３）：

【００４１】

【化１２】

【００４２】で示される構造の置換基であるが、Ｒ
⁸は、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメ
チルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル
基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチ
ル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−メチル基、
およびＣ_1-6アルキレン基とフェニル基とから構成され
るフェニキアルキル基からなる群から選ばれる置換基で
ある。

【００４３】Ａが、式（２）で表わされる部分構造の場
合、式（１）のＲ³およびＲ⁷において、Ｒ³が、水素
原子、アミノ基、水酸基またはＣ_1-6アルキル基から、
Ｒ⁷が、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
ル基またはハロゲノメトキシル基からそれぞれ選ばれる
組み合わせが好ましいものとして挙げられる。さらに好
ましい組み合わせとしては、Ｒ³が、アミノ基、水素原
子、水酸基またはメチル基で、Ｒ⁷が、メチル基、メト
キシル基、ジフルオロメトキシル基、トリフルオロメチ
ル基、または水素原子の場合である。

【００４４】またＺは炭素原子または窒素原子のいずれ
かである。

【００４５】本発明のＴＮＦ−α誘導効果阻害剤におい
て有効成分として用いられる式（１）で表わされる化合
物の好ましい具体例としては、次の式（４）〜（７）で
表わされる化合物またはその塩が挙げられる。

【００４６】

【化１３】

【００４７】式（１）の化合物は、例えば次の反応式に
したがって製造することができる。

【００４８】

【化１４】

【００４９】［式中、Ｘ′は、例えば、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、Ｃ_1-3アルキルスルホニル基、また
はベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のア
リールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する
置換基であり、Ｙ′は、式（１）におけるＹと同じ、ま
たは式（１０）：

【００５０】

【化１５】

【００５１】（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、フッ素原子ま
たは低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表わ
されるホウ素含有置換基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍ、ＸおよびＡは、前記と同じ］

【００５２】すなわち、一般式（８）で表わされる化合
物を式（９）で表わされる化合物あるいはその酸付加塩
と反応させることによって製造することができる。

【００５３】Ｙ′が、式（３）で表わされ、式（３）中
のＲ⁸がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシメチル基、
Ｃ_1-6アルキレン基またはフェニル基のとき、相当する
カルボン酸への変換は、通常のカルボン酸エステルの加
水分解に用いられる酸または塩基の存在下で行い、脱保
護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基
を除去して式（１）で示される目的化合物を得ることが
できる。

【００５４】式（８）の化合物において、Ｙ′が式（１
０）で表わされる化合物の場合には、式（９）の化合物
と反応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理する
ことにより相当するカルボン酸に変換することができ
る。

【００５５】式（８）の化合物と式（９）の化合物との
反応は、無溶媒または不活性溶媒中行うことができる。
ここで不活性溶媒としては例えばジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、アセトニトリル、トリエチルアミン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒド
ロフラン、水、３−メトキシブタノール等を挙げること
ができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用して
もよい。

【００５６】反応温度は、通常、室温〜２００℃の範囲
であり、好ましくは２５℃〜１５０℃の範囲である。反
応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間程
度で完結する。

【００５７】反応は、無機塩基または有機塩基のような
酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の
有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。

【００５８】式（１）の化合物はエナンチオマーまたは
ジアステレオマーの存在する場合があるが、本発明化合
物をヒトや動物に投与する際は単一のエナンチオマーま
たはジアステレオマーからなるものを投与することが好
ましい。なお、この「単一のエナンチオマーまたはジア
ステレオマーからなる」とは、他のエナンチオマーまた
はジアステレオマーを全く含有しない場合だけではな
く、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であ
れば他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが含ま
れていてもよいという意味である。

【００５９】化合物（１）は、遊離体のままでもよい
が、無機酸または有機酸の酸付加塩としてあるいはカル
ボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例
としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

【００６０】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ
−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等を挙げることができる。

【００６１】またこれらの化合物（１）の遊離体、酸付
加塩およびカルボキシル基の塩は、それぞれ水和物とし
て存在することもある。

【００６２】一方、カルボン酸部分がエステルである本
発明化合物は、合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。ここで合成中間体として用いる場合、例えば、ア
ルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシア
ルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類および
フェニルエステル類等が好ましい。

【００６３】また、プロドラッグとして用いる場合は、
生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成す
るようなエステルが好ましく、例えば、アセトキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミ
ノエチルエステル、５−インダニルエステル、フタリジ
ニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ
−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステ
ル等が好ましい。

【００６４】化合物（１）は、ＴＮＦ−α誘導効果阻害
作用を有しており、ＴＮＦ−αに起因する炎症が関与す
る種々の疾患、例えば慢性関節リウマチ、セプティック
ショック、潰瘍性大腸炎等、あるいはＨＩＶ遺伝子の複
製・転写の促進によるＡＩＤＳの発症等に有効である。

【００６５】化合物（１）は、またＴＮＦ−αに起因す
る、ＩＣＡＭ−１産生の阻害作用を有しており、種々の
細胞接着を抑制することからＩＣＡＭ−１に基づく細胞
接着に起因する疾患、例えば慢性関節リウマチ、関節炎
などの炎症性疾患、心筋の虚血再灌流障害、気管支喘
息、糸球体腎炎、臓器移植時の拒絶反応等の治療剤とし
て有用である。

【００６６】化合物（１）をＴＮＦ−α誘導効果阻害剤
として使用する場合、投与量は、患者の年齢、性別、症
状等により異なるが、成人一日当たり５mg〜２ｇ、好ま
しくは５０mg〜１０００mgの範囲とするのが好ましい。
この場合、一日量を一日１回、あるいは２〜３回に分け
て投与すればよく、また一日量は必要によっては上記の
量を超えてもよい。

【００６７】化合物（１）を含有するＴＮＦ−α誘導効
果阻害剤は、その投与法、剤型に特に制限はなく、通常
用いられている各種製剤の調製法にてその投与法にあっ
た剤型にすればよい。

【００６８】経口用製剤としては例えば、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤または油性もしくは水性の懸濁液等を挙げることが
できる。

【００６９】注射剤としては溶液を容器に収納後、凍結
乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても
良く、必要に応じて安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用
してもよい。また一投与量毎に容器に収納してもよく、
また多投与量を同一の容器に収納してもよい。

【００７０】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等が
挙げられる。

【００７１】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。

【００７２】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができ、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等
を含んでいてもよい。

【００７３】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。

【００７４】実施例１８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フル
オロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）
−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４）の
合成

【００７５】

【化１６】

【００７６】８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−６，７−ジフルオロ−１−（トランス−２−フルオ
ロシクロプロピル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（１−８）（１００mg，０．２８６mmol）、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１−９）（１１
０mg，０．５７２mmol）、トリエチルアミン（０．２５
ml）、アセトニトリル（５ml）を混合して４時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノールで結
晶化して濾取し、８３．３mgの標記化合物（４）を無色
結晶として得た。得られた化合物（４）の物性は以下の
通りである。

【００７７】融点：２１８−２２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２−１．５０（１
Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（１Ｈ，ｍ），３．１６
−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．３７（２Ｈ，
ｍ），３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３
Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ ₃），４．４３−４．５０（１Ｈ，
ｍ，Ｎ−ＣＨ），４．６４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６１Ｈ
ｚ，−ＣＨＦ−），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７７Ｈ
ｚ，７２Ｈｚ，−ＯＣＨＦ₂），６．９１−７．２２
（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），８．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
２），１４．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＯＯＨ）元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₅として計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，４．４５；Ｎ，８．０６分析値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．９０

【００７８】参考例１３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン（Ａ−９）
の合成

【００７９】

【化１７】

【００８０】４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
（４９７mg，２．８０mmol）をトルエン（５０ml）に溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８００mg，
４．２１mmol）を加え、２３時間加熱環流して脱水し
た。反応液を減圧乾固し、残留物に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液（５０ml）を加えてクロロホルムで抽出（２
×５０ml）した。有機層を飽和食塩水（２×５０ml）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して４
４７mg（定量的）の標記化合物（Ａ−９）を淡黄色油状
物として得た。得られた化合物（Ａ−９）の物性は以下
の通りである。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４７
（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，−ＣＨ₂−），３．５３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ
₂−），６．１４（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−），７．２２−
７．４０（Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ）

【００８２】参考例２４−フェニルピペリジン（Ｂ−９）の合成

【００８３】

【化１８】

【００８４】３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジ
ン（４４７mg，２．８１mmol）、エタノール（５０m
l）、５％パラジウム炭素（３２５mg）を混合し、１気
圧水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を減圧乾固して４２５mg（９４％）の標記化合
物（Ｂ−９）を無色結晶として得た。得られた化合物
（Ｂ−９）の物性は以下の通りである。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６０−
１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，
ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１８−
３．２１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（５Ｈ，
ｍ）

【００８６】実施例２６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−フ
ェニル−１−ピペリジニル）−８−トリフルオロメトキ
シ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−
１）の合成

【００８７】

【化１９】

【００８８】６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸（２−８）（８７．２mg，０．２
８４mmol；特開平８−１８３７７５号）、４−フェニル
ピペリジン（Ｂ−９）（６８．６mg，０．４２５mmo
l）、トリエチルアミン（１１９μｌ，０．８５２mmo
l）、アセトニトリル（４ml）を混合し、１７時間加熱
環流した。反応液を放冷して析出した結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶して６４．２mg（５０％）の標記化
合物（２−１）を無色結晶として得た。得られた化合物
（２−１）の物性は以下の通りである。

【００８９】融点：２６８．５−２７０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９７（４Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ，２×−ＣＨ₂−），２．７９−２．８７（１Ｈ，
ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１２．７
Ｈｚ，−ＣＨ₂−），４．０２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−
ＣＨ₂−），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃＨ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
Ｈ−５），８．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），１４．６３
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＯＯＨ）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３４，１６１８，１４８８（cm
^-1）元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．１９分析値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．２４

【００９０】実施例３７−（３，４−デヒドロ−４−フェニル−１−ピペリジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチル
−８−トリフルオロメチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（５）の合成

【００９１】

【化２０】

【００９２】６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸（２−８）（９０mg，０．２９３
mmol），３，４−デヒドロ−４−フェニルピペリジン
（Ａ−９）（７０mg，０．４４mmol）、トリエチルアミ
ン（０．０８ml）、アセトニトリル（５ml）を混合し、
１２時間加熱環流した。反応液を濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）にて精製後、得られた粗結晶をエタ
ノールから再結晶して１５mg（１１％）の標記化合物
（５）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物（５）
の物性は以下の通りである。

【００９３】融点：２２７．５−２２９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．７９（２Ｈ，ｂｓ，
−ＣＨ₂−），３．７８（２Ｈ，ｂｓ，−ＣＨ₂−），
４．０３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ₃），４．２０（２Ｈ，ｂ
ｓ，−ＣＨ₂−），６．１２（１Ｈ，ｂｓ），７．２５
−７．４５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
２），１４．６（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７６２，１７３４，１６２０，１
５６２（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₃として計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２８分析値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．２４

【００９４】実施例４８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−６−フル
オロ−７−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−
［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル
フェニル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（６）の合成

【００９５】

【化２１】

【００９６】８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒド
ロ−６，７−ジフルオロ−１−［４−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチルフェニル］−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（４−８）（８１．１mg，
０．１８１mmol；ＤＥ−Ａ−４４２５６５９号）、４−
フェニルピペリジン（Ｂ−９）（４３．７mg，０．２７
１mmol）、トリエチルアミン（５０ml，０．３６２mmo
l）、アセトニトリル（３ml）を混合し、２４時間加熱
環流した。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取した。
濾液を濃縮して残留物をエタノールで結晶化し、濾取し
た。濾取した結晶を合わせてエタノールから再結晶して
３８．６mg（３５％）の標記化合物（６）を無色結晶と
して得た。得られた化合物（６）の物性は以下の通りで
ある。

【００９７】融点：１８０−１８３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０（２Ｈ，ｍ，−
ＣＨ₂−），１．９３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−），２．６
９（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＰｈ−），３．２６（２Ｈ，ｍ，
−ＣＨ₂−），３．４４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−），５．
４８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂−），６．２１（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７５Ｈｚ，−ＯＣＨＦ₂），７．２１−７．２６
（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．３１−７．
３６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．４３
（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），８．０３（１
Ｈ，ｓ，ｔｒｉａｚｏｌｅＨ），８．１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．１４（１Ｈ，ｓ，ｔ
ｒｉａｚｏｌｅＨ），８．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３０，１６２２，１６００，１
５０４（cm^-1）元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄・３／４Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６１分析値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．０１

【００９８】参考例３メチル３−エテニル−２，４，５−トリフルオロベン
ゾアート（Ｃ）の合成

【００９９】

【化２２】

【０１００】テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（６．１８ｇ）、塩化リチウム（２５．９ｇ）、無
水ジオキサン（５００ml）の混合物にメチル２，４，
５−トリフルオロ−３−トリフルオルメタンスルホニル
オキシベンゾアート（Ｃ′）（５７．３７ｇ，０．１７
０mmol）、テトラビニルスズ（３３．６ml）の無水ジオ
キサン（５００ml）溶液を窒素雰囲気下１５分間で滴下
した後、１５時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮し、
残留物にフッ化カリウム水溶液（１リットル）を加えて
エーテル抽出（３×５００ml）した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（９８：２）で溶出して目的物を含むフラ
クションを得た。減圧蒸留し、沸点：８２℃／２mmHgの
無色油状物（Ｃ）２１．８ｇ（５９％）を得た。得られ
た化合物（Ｃ）の物性は以下の通りである。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９３
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ₃），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｃｉｓＨ），６．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨｔｒａｎｓＨ），６．７
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，９，１０Ｈ
ｚ，Ｈ−６）

【０１０２】参考例４メチル３−ホルミル−２，４，５−トリフルオロベン
ゾアート（Ｄ）の合成

【０１０３】

【化２３】

【０１０４】メチル３−エテニル−２，４，５−トリ
フルオロベンゾアート（Ｃ）（２１．８ｇ，０．１０１
mol）をメタノール（５００ml）に溶解し、−７８℃に
冷却してオゾンを２時間吹き込んだ。過剰のオゾンを窒
素ガスをバブルして除き、ジメチルスルフィド（１４m
l）を加えて室温まで昇温した。さらにジメチルスルフ
ィド（１４ml）を追加して３０分間撹拌した後、反応液
を減圧濃縮した。残留物に水（５００ml）を加えてエー
テル抽出（５００ml）した。抽出液を水（３００ml）、
飽和食塩水（２×３００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を留去し、２１．４ｇの化合物
（Ｄ）を含む淡黄色油状物を得た。これは、−ＣＨＯ＋
−ＯＴｆ（３：２）の混合物である。得られた混合物の
物性は以下の通りである。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９８
（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃），８．０４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１
Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）

【０１０６】参考例５２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシカルボニル安
息香酸（Ｅ）の合成

【０１０７】

【化２４】

【０１０８】メチル３−ホルミル−２，４，５−トリ
フルオロベンゾアート（Ｄ）（２１．２ｇ）、２−メチ
ル−２−ブテン（１５６ml）を第三級ブタノール（５０
０ml）に溶解し、ＮａＣｌＯ₂（１５．６ｇ）、りん酸
二水素ナトリウム（１５．６ｇ）の水溶液（２００ml）
を２０分間で滴下した後、さらに室温で１時間撹拌し
た。反応液中の２−メチル−２−ブテンを減圧留去し、
第三級ブタノールを真空ポンプで減圧下留去した。残留
物に飽和重曹水（２００ml）を加え、ジクロロメタン
（３×２００ml）で洗浄した。水層を濃塩酸でpH２と
し、酢酸エチル（３００ml＋２００ml）で抽出した。有
機層を５％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃，２×２
５０ml）、水（２×２５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去し、９．３１ｇの標記化合物
（Ｅ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｅ）の
物性は以下の通りである。

【０１０９】融点：９４−９９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ₃），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３
５，８．７９，９．７６Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１１０】参考例６３−カルバモイル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
メチルエステル（Ｆ）の合成

【０１１１】

【化２５】

【０１１２】２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシ
カルボニル安息香酸（Ｅ）（２．２１ｇ，９．７７mmo
l）、ジメチルホルムアミド（触媒量，２滴）をジクロ
ロメタン（４０ml）に溶解し、オキザリルクロリド
（２．５６ml，２９．３mmol）を５分間で滴下した後、
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を
エーテル（３０ml）に溶解した。エーテル溶液に、氷冷
下、２８％アンモニア水（５ml）を加えて１０分間撹拌
した（結晶析出）。反応液を減圧濃縮し、結晶を濾取し
た。結晶をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を留去した。残留した結晶をイソプロ
ピルエーテルで洗い、１．７４ｇ（７６％）の標記化合
物（Ｆ）を無色結晶として得た。得られた化合物（Ｆ）
の物性は以下の通りである。

【０１１３】融点：１４５−１４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ₃），６．００（ｂｒｏａｄｓ，−ＣＯＮ
Ｈ₂），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，９，９Ｈ
ｚ，Ｈ−６）

【０１１４】参考例７３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチル
エステル（Ｇ）の合成

【０１１５】

【化２６】

【０１１６】３−カルバモイル−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸メチルエステル（Ｆ）（１．７２ｇ，７．
３８mmol）、ピリジン（１．４９ml，１８．４mmol）を
１，４−ジオキサン（２０ml）に溶解し、氷冷下、無水
トリフルオロ酢酸（１．１５ml，８．１１mmol）を加え
た。室温で４時間撹拌した後、ピリジン（１．４９ml，
１８．４mmol）、無水トリフルオロ酢酸（１．１５ml，
８．１１mmol）を加え、さらに１３時間撹拌した。反応
液を２規定塩酸（２×５０ml）、水（５０ml）、飽和重
曹水（５０ml）、水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去して１．０４ｇ（６６％）の
標記化合物（Ｇ）を淡黄色固体として得た。得られた化
合物（Ｇ）の物性は以下の通りである。

【０１１７】融点：４２−４４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ₃），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，
９，１０Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１１８】参考例８３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチル
エステル（Ｈ）の合成

【０１１９】

【化２７】

【０１２０】３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸メチルエステル（Ｇ）（３．１１ｇ，１４．５mm
ol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．
９８ｇ，１５．５mmol）、トリエチルアミン（３．２９
ml，２１．７mmol）をジメチルスルホキシド（１５ml）
に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３００
ml）を加えて酢酸エチル（２００ml＋２×１００ml）で
抽出した。有機層を水洗（３×１５０ml）し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプ
ロピルエーテルで洗い、５．１８ｇ（９２％）の標記化
合物（Ｈ）を淡黄色結晶として得た。得られた化合物
（Ｈ）の物性は以下の通りである。

【０１２１】融点：１３０−１３４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．２２−３．２４（４
Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−×２），３．７３−３．７５（４
Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−Ｏ
ＣＨ₃），３．９３（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃），６．
９４−６．９８（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），
７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３Ｈｚ，
Ｈ−６）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３０，１７１０（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．８９分析値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．００；Ｎ，１０．６５

【０１２２】参考例９３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］安息香
酸メチルエステル（Ｉ）の合成

【０１２３】

【化２８】

【０１２４】３−シアノ−２，５−ジフルオロ−４−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
安息香酸メチルエステル（Ｈ）（５．１８ｇ，１３．４
mmol）、ラネーニッケル（２０ml）、エタノール（２０
０ml）を混合し、１気圧水素雰囲気下で２３時間撹拌し
た。触媒を濾別して濾液を減圧濃縮し、残留物をイソプ
ロピルエーテルで洗い、４．０８ｇ（７８％）の無色結
晶を得た。母液を減圧乾固して６８３mg（１３％）の標
記化合物（Ｉ）を無色結晶として得た。得られた化合物
（Ｉ）の物性は以下の通りである。

【０１２５】融点：１１５−１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．２０（４Ｈ，ｂｒｏ
ａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．３８（４Ｈ，ｍ，−
ＣＨ₂−×２），３．８９（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），
３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃），４．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，−ＣＨ₂ＮＨ₂），６．８８−７．
０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１２６】参考例１０３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−
ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル（Ｊ）の合成

【０１２７】

【化２９】

【０１２８】３−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−
４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］安息香酸メチルエステル（Ｉ）（４．７１ｇ，１
２．０mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解
し、Ｂｏｃ₂Ｏ（２．６３ｇ，１２．０mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液（３０ml）を滴下した後、室温で１５
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出して６．０１ｇ（定量的）の標記化合物（Ｊ）を無色
アモルファスとして得た。得られた化合物（Ｊ）の物性
は以下の通りである。

【０１２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３
（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃）３．２３（４Ｈ，
ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．３４（４Ｈ，
ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．８９（３Ｈ，
ｓ，−ＯＣＨ₃），３．９２（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ
Ｈ₃），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏ
ｃ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），
６．８８−７．０５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，
Ｈ−６）

【０１３０】参考例１１３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−２，５−
ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］安息香酸（Ｋ）の合成

【０１３１】

【化３０】

【０１３２】３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］安息香酸メチルエステル
（Ｊ）（６．０１ｇ，１２．２mmol）をメタノール（２
００ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１
８．３ml）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、残留物を水（１００ml）に溶解した。１
０％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル（２００m
l）で抽出した。有機層を水洗（２×２００ml）し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して５．５７ｇ
（９７％）の標記化合物（Ｋ）を無色アモルファスとし
て得た。得られた化合物（Ｋ）の物性は以下の通りであ
る。

【０１３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４
（９Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃），３．２２（４
Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．３８（４
Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂−×２），３．８９（３
Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），４．５５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｏａ
ｄｓ，−ＮＨＢｏｃ），６．８８−７．０５（４Ｈ，
ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．８，１２Ｈｚ，Ｈ−６）

【０１３４】参考例１２エチル３−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−
２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセタアート
（Ｌ）の合成

【０１３５】

【化３１】

【０１３６】マグネシウム（０．３４０ｇ，１４．０mm
ol）とエタノール（５０ml）を混合し、四塩化炭素
（０．５ml）を加えて室温で１時間撹拌した。これにエ
チル水素マロナート（１．８５ｇ，１４．０mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）を滴下して室温で
２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物をテトラ
ヒドロフラン（１５０ml）に溶解した。３−第三級ブト
キシカルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４
−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］安息香酸（Ｋ）（５．５７ｇ，１１．７mmol）をテ
トラヒドロフラン（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（２．０８ｇ，１２．８mmol）を
加えて室温で６時間撹拌した。これにエチル水素マ
ロナートマグネシウム塩のテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧乾固
し、残留物にクロロホルム（２００ml）、１０％クエン
酸水溶液（２００ml）を加え撹拌した。有機層を分取
し、水層をクロロホルム（１００ml）抽出した。合わせ
た有機層を水洗（２００ml）し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：１）で溶出して３．５８ｇ（５６％）の標記化合
物（Ｌ）を淡黄色アモルファスとして得た。得られた化
合物（Ｌ）の物性は以下の通りである。

【０１３７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ（４：１）ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ −ＣＨ₂ＣＨ ₃ 1.28(t,J=7.3Hz) 1.26(t,J=7.3H z) −ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃ 1.44(s) −ＣＨ₂−×２ 3.22(broad s) −ＣＨ₂−×２ 3.36(broad s) −ＯＣＨ₃ 3.89(s) −ＣＯＣＨ₂ＣＯＯＥｔ 3.96(d,J=3.5Hz) −ＣＨ ₂ＣＨ₃ 4.22(q,J=7.3Hz) 4.26(q,J=7.3Hz) −ＣＨ ₂ＮＨＢｏｃ 4.53(broad s) −ＮＨＢｏｃ 5.70(broad s) −Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 5.87(s) ａｒｏｍａｔｉｃＨ 6.88-7.03(m) Ｈ−６ 7.50-7.60(m) −Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯＯＥｔ 12.66(s)

【０１３８】参考例１３エチル２−［３−第三級ブトキシカルボニルアミノメ
チル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイル］−３−メ
チルアミノアクリレート（Ｍ）の合成

【０１３９】

【化３２】

【０１４０】エチル３−第三級ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベンゾイルアセ
タアート（Ｌ）（７０３mg，１．２８mmol）をベンゼン
（３０ml）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を加えて１
時間加熱環流した。ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（０．８５２ml，６．４２mmol）を追加し、さ
らに２．５時間加熱環流した後、溶媒を留去した。残留
物をトルエンに溶解し、メチルアミン塩酸塩（４０２m
g，４．９３mmol）、トリエチルアミン（１．０３ml，
７．３９ml）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液
を水洗（５０ml）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去した。残留物をフラッシュカラムに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して６４３mg（８
６％）の標記化合物（Ｍ）を無色アモルファスとして得
た。得られた化合物（Ｍ）の物性は以下の通りである。

【０１４１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：（ＥＺ混合物） −ＣＨ₂ＣＨ₃ 1.02 (t,J=7.3Hz) 0.87(t,J=7.3Hz) −ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃ 1.57(s) −ＣＨ₂ −×４ 3.0-3.5(broad) −ＯＣＨ₃ 3.89(s) −ＣＨ ₂ＣＨ₃ 4.03(q,J=7.3Hz) 3.98(q,J=7.3Hz) −ＣＨ ₂ＮＨＢｏｃ 4.51(broad) −ＮＨＢｏｃ 5.14(broad) ＝ＣＨＮＨＭｅ 5.87(s) ａｒｏｍａｔｉｃＨ 6.87-7.11(m) Ｈ−６ 8.09(d,J=14Hz) 8.06(d,J=14Hz) −ＮＨＭｅ 10.79(broad) 9.28(broad)

【０１４２】実施例５エチル８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（５−１）
の合成

【０１４３】

【化３３】

【０１４４】Ａ）エチル２−［３−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベン
ゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（６４
３mg，１．０９mmol）をジメチルホルムアミド（１０m
l）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（８８mg，２．
２０mmol）を加えて２０分間撹拌した。反応液を氷水
（１００ml）に注加し、析出した結晶を濾取した。析出
物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付してクロロホルムで溶出し、２４８mgの
黄色アモルファスを得た（構造不明）。クロロホルム−
メタノール（９５：５）で溶出し、１８７mg（３０％）
の標記化合物（５−１）を無色結晶として得た。得られ
た化合物（５−１）の物性は以下の通りである。

【０１４５】融点：１７８−１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），１．５６（９Ｈ，ｓ，
−ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃），２．９−３．８（８Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−Ｏ
ＣＨ₃），４．０６（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），４．４
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），４．
７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏ
ｃ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＢｏｃ），
６．９０−７．０４（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），
８．４２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）（ＡＸ０２５６３Ａ）ＩＲ：ν_max(KBr)：３２８０，３０７２，１７２８，１
６９８，１６２０（cm^-1）元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＦＮ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．８５分析値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．４３

【０１４６】Ｂ）エチル２−［３−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−２，５−ジフルオロ−４−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ベン
ゾイル］−３−メチルアミノアクリレート（Ｍ）（１．
０４ｇ，１．７７mmol）をジメチルホルムアミド（３０
ml）に溶解し、炭酸カリウム（４８８mg，３．５３mmo
l）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧乾
固し、残留物に１０％クエン酸水溶液（７０ml）を加え
酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を水（２×
５０ml）、飽和食塩水（５０ml）で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をイソプロピ
ルエーテルで洗い９３６mg（９３％）の標記化合物（５
−１）を無色結晶として得た。

【０１４７】実施例６８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−
ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（６−１）の合成

【０１４８】

【化３４】

【０１４９】エチル８−第三級ブトキシカルボニルア
ミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラ
ート（５−１）（１４２mg，０．２５０mg）をエタノー
ル（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（０．５０ml）を加えて１８時間加熱環流した後、反応
液を減圧濃縮した。残留物に１０％クエン酸水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出（１００ml）し、有機層を飽和食
塩水（２×５０ml）で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、１４２mgの淡黄色結晶
を得た。イソプロピルエーテルで洗い、１２４mg（９２
％）の標記化合物（６−１）を無色結晶として得た。得
られた化合物（６−１）の物性は以下の通りである。

【０１５０】融点：１６３−１６６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣ
Ｈ₃），４．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），４．８５
（３Ｈ，ｂｒｏａｄｓ，−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ，−ＮＨ
Ｂｏｃ），６．９０−７．２６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａ
ｔｉｃＨ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ
−５），８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７１０，１６２０（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＦＮ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．３６分析値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．０５

【０１５１】実施例７８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−
７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸二塩酸塩（７−１）の合成

【０１５２】

【化３５】

【０１５３】８−第三級ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６−１）
（１１８mg，０．２１８mmol）に濃塩酸（５ml）を加え
て室温で１５分間撹拌した後、水（２０ml）を加えて減
圧乾固した。残留物を含水エタノールから再結晶し、９
０．２mg（８０％）の標記化合物（７−１）を無色結晶
として得た。得られた化合物（７−１）の物性は以下の
通りである。

【０１５４】融点：２４８−２５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：３．４−４．０（８Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ，４×−ＣＨ₂−），３．９７（３Ｈ，ｓ，−Ｏ
ＣＨ₃），４．２５（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），７．１
０−７．３０（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），
７．３０−７．７０（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），
８．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７２６，１６１８，１６０６，１
５０２，１４６８，１４３２（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₄Ｏ₄・２ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１分析値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．７２

【０１５５】実施例８エチル８−アミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボキシラート（８−１）の合成

【０１５６】

【化３６】

【０１５７】エチル８−第三級ブトキシカルボニルア
ミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラ
ート（５−１）（７５．５mg，０．１３２mmol）にトリ
フルオロ酢酸（５ml）を加えて室温で１５分間撹拌した
後、減圧乾固した。残留物に飽和重曹水（５０ml）を加
えクロロホルム抽出（３×５０ml）した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し、７０．１mgの標記化合物（８−１）を無色アモル
ファスとして得た。得られた化合物（８−１）の物性は
以下の通りである。

【０１５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．８
−３．８（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．
９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），４．２６（２Ｈ，ｓ，
−ＣＨ₂ＮＨ₂），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），
４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），６．９０−７．０６（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃＨ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−
５），８．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）

【０１５９】実施例９エチル８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ
−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボキシラートの（９−１）の合成

【０１６０】

【化３７】

【０１６１】エチル８−アミノメチル−１，４−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボキシラート（８−１）（７０．１m
g）、パラホルムアルデヒド（３０mg）、５％パラジウ
ム炭素（１００mg）、エタノール（３０ml）を混合し、
１気圧水素雰囲気下、２日間撹拌した。触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム−メタノール９５：５）で精
製し、３０．０mgの標記化合物（９−１）を無色結晶と
して得た。得られた化合物（９−１）の物性は以下の通
りである。

【０１６２】融点：１８７−１９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．０１（６Ｈ，ｓ，
−Ｎ（ＣＨ₃）₂），３．０−３．５（８Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ，−ＣＨ₂−×４），３．９０（３Ｈ，ｓ，−ＯＣ
Ｈ₃），４．１２（５Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂ＮＨ₂，Ｎ₁−ＣＨ
₃），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），６．９０−７．０３（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃＨ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−
５），８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）

【０１６３】実施例１０８−ジメチルアミノメチル−１，４−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−１−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（７）の合成

【０１６４】

【化３８】

【０１６５】エチル８−ジメチルアミノメチル−１，
４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボキシラート（９−１）（６
５．４mg，０．１３２mmol）をエタノール（２０ml）に
溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２６３m
l）を加え、１６時間加熱環流した。反応液を減圧乾固
し、残留物を水（１０ml）に溶解して１規定塩酸（０．
２６３ml）を加え、クロロホルムで抽出（２×５０ml）
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
した。残留物をイソプロパノールから再結晶し、４０．
８mg（６６％）の標記化合物（７）を無色結晶として得
た。得られた化合物（７）の物性は以下の通りである。

【０１６６】融点：２７４−２７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９９（６Ｈ，ｓ，−
Ｎ（ＣＨ₃）₂），３．１−３．６（８Ｈ，ｂｒｏａｄ，
−ＣＨ₂−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃），
４．０４（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），６．９１−７．０
７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），８．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６１（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−２）１４．８７（１Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＨ）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７３２，１６１６，１４３６（cm
^-1）元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＦＮ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．９９；Ｎ，１２．３３分析値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．０１；Ｎ，１２．１８

【０１６７】実施例１１エチル１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−
（４−ニトロフェニルスルホニルアミノメチル）−１−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
（１１−１）の合成

【０１６８】

【化３９】

【０１６９】エチル８−アミノメチル−１，４−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボキシラート（８−１）（３２０mg，
０．６８７mmol）をジクロロメタン（５０ml）に溶解
し、２，６−ルチジン（０．１９０ml，１．６５mmo
l）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８２m
g，０．８２５mmol）を加え、室温で１８時間撹拌し
た。反応液を水洗（２×１００ml）し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマログラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（９５：５）で溶出し、４０８mg（９１％）の標記化
合物（１１−１）を黄色結晶として得た。得られた化合
物（１１−１）の物性は以下の通りである。

【０１７０】融点：１３７−１４２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．５−３．８（８
Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．８８（３Ｈ，
ｓ，−ＯＣＨ₃），４．１６（３Ｈ，ｓ，−Ｎ₁−Ｃ
Ｈ₃），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂
ＣＨ₃），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−Ｃ
Ｈ₂ＮＨ−），６．３１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨＳ
Ｏ₂−），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃＨ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ａ
ｒｏｍａｔｉｃＨ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），８．３５（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−２），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒ
ｏｍａｔｉｃＨ）

【０１７１】実施例１２エチル１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−８−
（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシラート（１２−１）の合成

【０１７２】

【化４０】

【０１７３】エチル１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−８−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
キシラート（１１−１）（４０２mg，０．６１５mmo
l）、ジメチルホルムアミド（１０ml）、炭酸カリウム
（２６６mg，１．９３mmol）、ヨウ化メチル（８０μ
ｌ，１．２９mmol）を混合して室温で３時間撹拌した。
反応液を減圧乾固し、残留物に水３０mlを加えてクロロ
ホルム抽出（６０ml）した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をイソプロピルエー
テルで洗い、３８４mg（９４％）の標記化合物（１２−
１）を黄色結晶として得た。得られた化合物（１２−
１）の物性は以下の通りである。

【０１７４】融点：２８２−２８４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．１０（３Ｈ，ｓ，
−ＮＣＨ₃ＳＯ₂−），２．７−２．９（４Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ，−ＣＨ₂−×２），３．２−３．４（４Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ，−ＣＨ₂−×２），３．８６（３Ｈ，ｓ，−ＯＣ
Ｈ₃），４．２４（３Ｈ，ｓ，−Ｎ₁ＣＨ₃），４．４２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），４．９
１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ₂Ｎ−），６．５９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），６．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），６．９
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），
７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃＨ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−
５），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃＨ），８．４６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），ＩＲ：ν_max(KBr)：１７２０，１６１０，１５３２，１
４９８，１４４０（cm^-1）元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₄ＦＮ₅Ｏ₈Ｓとして計算値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１分析値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．７２

【０１７５】実施例１３エチル１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−
メチル−８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン
−３−カルボキシラート（１３−１）の合成

【０１７６】

【化４１】

【０１７７】エチル１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−１−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボキシラート（１２−１）（３７７mg，
０．５８９mmol）をジメチルホルムアミド（５ml）に溶
解し、炭酸カリウム（２４４mg，１．７７mmol）、チオ
フェノール（７３μｌ，０．７０７mmol）を加えて室温
で２２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水
（３０ml）を加え酢酸エチル（１００ml）で抽出した。
抽出液を水洗（３×３０ml）し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去して２１１mg（７９％）の標記化合
物（１３−１）を淡黄色油状物として得た。得られた化
合物（１３−１）の物性は以下の通りである。

【０１７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ₃），２．５
１（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ₃），２．８−３．２（４Ｈ，
ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂−×２），３．２５−３．８（４
Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＣＨ₂−×２），３．９０（３Ｈ，
ｓ，−ＯＣＨ₃），４．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−Ｃ
Ｈ₃），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ₂
ＣＨ₃），６．９０−７．０７（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａ
ｔｉｃＨ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ
−５），８．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）

【０１７９】実施例１４１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−
８−メチルアミノメチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（１４−１）の合成

【０１８０】

【化４２】

【０１８１】エチル１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−１−メチル−８−メチルアミノメチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシラート（１３−１）（２
１１mg，０．４６４mmol）、エタノール（２０ml）、１
規定水酸化ナトリウム（０．９８２ml，０．９８２mmo
l）を混合して１８時間加熱環流した。反応液を減圧乾
固し、残留物を水（１０ml）に溶解して塩酸でpH７．４
とし、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールか
ら再結晶して９４．９mg（４４％）の標記化合物（１４
−１）を無色結晶として得た。得られた化合物（１４−
１）の物性は以下の通りである。

【０１８２】融点：２１７−２１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５１（３Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ，−ＮＨ（ＣＨ₃）），２．８−３．８（８Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ，−ＣＨ₂−×４），３．９１（３Ｈ，ｓ，−
ＯＣＨ₃），４．４２（３Ｈ，ｓ，Ｎ₁−ＣＨ₃），６．
９１−７．０８（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），
８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−５），８．６
６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）ＩＲ：ν_max(KBr)：１７２８，１６１６，１５００，１
４６４（cm^-1）元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．０９分析値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１１．８９

【０１８３】試験例１実施例１、３、４および１０で製造した化合物（４）〜
（７）を用いてＩＣＡＭ−１産生阻害試験を行った。対
照として次式

【０１８４】

【化４３】

【０１８５】で表わされるベンゾチオフェン誘導体を用
いた。

【０１８６】９６穴マイクロプレートの各ウエルにHuma
n umblical vein endotherial cells(HUBIC)を８×１０
³個ずつ播種し、５％ＣＯ₂存在下、３７℃で４８時間
前培養した。４８時間後、各ウエルにhuman-ＴＮＦ−α
を最終濃度が１０００Ｕ／mlになるように、また、各試
験検体を最終濃度が０．０５，０．５，５μｇ／mlにな
るように、それぞれ５０μｌずつ加え、５％ＣＯ₂存在
下、３７℃でさらに４時間培養した。細胞を０．１％Ｂ
ＳＡ含有Hank's Balanced Salt Solution(HBSS)で５回
洗浄後、１μｇ／mlに調製したマウス抗ヒトＩＣＡＭ−
１抗体を１０μｌずつ各ウエルに加え、室温で４５分間
反応させた。反応終了後、細胞を０．１％ＢＳＡ含有Ｈ
ＢＳＳで５回洗浄し、ペルオキシダーゼ標識マウスＩｇ
の３０００倍希釈液を各ウエルに１００μｌずつ加え、
室温でさらに９０分反応させた。細胞を０．１％ＢＳＡ
含有ＨＢＳＳで５回洗浄後、各ウエルに反応基質として
ＡＢＴＳ Peroxidase Substrate System(ABTS)を１００
μｌずつ加え、室温で２０分反応した。反応停止は、１
％ＳＤＳ溶液５０μｌずつを各ウエルに加えることによ
り行った。反応停止後、吸光度計を用い、吸収波長４０
５nmで各ウエルの溶液の発色割合を測定した。結果を図
１に示す。

【０１８７】対照化合物であるベンゾチオフェン誘導体
は０．０５μｇ／mlでＩＣＡＭ−１産生を阻害した。こ
の阻害効果は文献記載値（Boshelli, D. H., Karmer,
J. B., Connor, D. T., Lesch, M. E., Schrier, D.
J., Ferin, M. A., Wright, C.D.:J. Med. Chem. 37, 7
176-718(1994)）とほぼ同等であると判断された。一
方、試験化合物（４）〜（７）はいずれも５μｇ／mlで
ＩＣＡＭ−１産生阻害効果を示し、そのうち化合物
（６）が最も強い阻害活性を示し、０．０５μｇ／mlで
ほぼ完全にＩＣＡＭ−１産生を阻害した。

【０１８８】試験例２化合物（４）〜（７）を用いて、ＴＮＦ−α刺激による
ＯＭ−１０．１細胞からのｐ２４蛋白質産生阻害試験を
行った。ＨＩＶ全遺伝子を組み込んだＯＭ−１０．１細
胞を１×１０⁵／mlに調製し、試験薬剤存在下で２時間p
reincubationした後、ＴＮＦ−αを１０Ｕ／mlの濃度に
なるように加え、細胞を刺激した。５％ＣＯ₂存在下、
３７℃で３日間培養後、培養上清中のｐ２４抗原量をＥ
ＬＩＳＡキットで測定し、その５０％阻害濃度をＥＣ₅₀
で示した。結果を表１に示す。

【０１８９】

【表１】

【０１９０】化合物（４）〜（７）はいずれもＴＮＦ−
α刺激によりＯＭ−１０．１細胞から産生するｐ２４蛋
白質を０．１７μＭ以下の低濃度で阻害した。なかでも
化合物（６）はＥＣ₅₀値が０．０１７μＭと最も強い阻
害活性を示した。

【０１９１】試験例３化合物（４）〜（７）を用いて、抗ＨＩＶ活性試験を行
った。ＭＴ−４細胞の１×１０⁵cells/ml懸濁液に、Ｍ
ＯＩ：０．０２の割合でＨＩＶ−１・III Ｂを感染さ
せ、その感染細胞液を各薬剤の２倍段階希釈液の入って
いる９６穴マイクロプレートに等量ずつ分注し、３７℃
で４日間培養した。培養終了後ＭＴＴ法（Pauwels, R.
et. al.,：J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)）を
用いて各薬剤の抗ＨＩＶ効果を測定し、その５０％阻害
濃度をＥＣ₅₀で示した。結果を表２に示す。

【０１９２】

【表２】

【０１９３】化合物（４）〜（７）はＭＴ４細胞を用い
た急性感染系でもＥＣ₅₀値が０．５４μＭ以下の強いＨ
ＩＶ増殖抑制効果を示した。なかでも化合物（６）はそ
のＥＣ₅₀値が０．０２５μＭと低濃度で抗ＨＩＶ効果を
示した。また、上記したように化合物（４）〜（７）の
ＩＣＡＭ−１産生阻害活性、ＴＮＦ−α刺激によるＯＭ
−１０．１細胞からのｐ２４蛋白質産生阻害活性、およ
び抗ＨＩＶ活性の強さはほぼ相関していた。

【０１９４】

【発明の効果】本発明によれば、ＴＮＦ−αの誘導効果
に起因する種々の疾患、例えば慢性関節リウマチ、セプ
ティックショック、潰瘍性大腸炎等、あるいはＨＩＶ遺
伝子の複製・転写の促進によるＡＩＤＳの発症を押さえ
ること等に有効性を示す、ＴＮＦ−α誘導効果阻害剤を
得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＴＮＦ−α誘導効果阻害剤による、ＩＣＡＭ
−１の産生阻害を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＶＡＣＶＡＤＵＡＤＵＡＤＹＡＤＹ // Ｃ０７Ｄ 215/56 Ｃ０７Ｄ 215/56 401/04 ２１１ 401/04 ２１１ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】［式中、Ｒ¹は、置換基を有していてもよい直鎖または分岐のＣ_1-6アル
キル基；置換基を有していてもよいＣ_3-6環状アルキル
基；ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を置
換基として有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル
基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ
−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アル
キル基、アミノＣ_1-6アルキル基、イミダゾリル−Ｃ_1-6
アルキル基、ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）−Ｃ_1-6アルキル基、
（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｃ_1-6アル
キル基、（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｃ
_1-6アルキル基、（１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル）−Ｃ_1-6アルキル基および（１−モルフォリル）−
Ｃ_1-6アルキル基からなる群から選ばれる置換基を有し
ていてもよいアリール基；または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ
原子を１個または２個含む、５員もしくは６員の複素芳
香単環またはこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮
合した複素芳香縮合環である複素環置換基を示すが、この複素環置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル
基、フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基
からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい：Ｒ
²は、水素原子またはＣ_1-6アルキルチオ基を示すが、このＲ²と上記のＲ¹とは、キノロン骨格の一部を含ん
で環状構造を形成するように一体化してもよいが、この
環は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さら
にこの環はＣ_1-6アルキル基を置換基として有していて
もよい。また、Ｒ²とＹとがキノロン骨格の一部を含ん
で環状構造を形成するように一体化してもよい：Ｒ
³は、水素原子、アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基Ｃ_1-6アル
コキシル基、およびハロゲン原子を示すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル
基、およびＣ_2-6アシル基からなる群から選ばれる１以
上の基を置換基として有していてもよく：Ｒ⁴およびＲ
⁶は、水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示し：Ｒ
⁵は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、フッ素原子を
置換基として有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
ル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基からなる群から選ば
れる置換基を有していてもよいフェニル基；または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ
原子を１個または２個含む、５員もしくは６員の複素芳
香単環またはこれらの複素芳香縮合単環とベンゼン環と
が縮合した複素芳香縮合環である複素環置換基を示す
が、この複素置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、
フッ素原子を置換基として有するＣ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシル基、およびＣ_1-6アルキルチオ基からな
る群から選ばれる置換基を有していてもよい：Ｘは、水
素原子またはハロゲン原子を示し：Ａは、窒素原子また
は式（２）【化２】（式中、Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子を置換基として有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
ハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ₁ _-6ア
ルコキシル基、または１もしくは２のＣ_1-6アルキル基
を置換基として有していてもよいアミノメチル基を示
す。このＲ⁷と上記のＲ¹とは、キノロン骨格の一部を
含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、
この環は酸素原子または硫黄原子を環の構成原子として
含んでもよく、さらにこの環はＣ_1-6アルキル基を置換
基として有していてもよい。）で表わされる部分構造を
示し：ｍは、整数の２または３を示し：Ｙは、水酸基ま
たは式（３）：【化３】（式中、Ｒ⁸は、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリ
ン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フ
タリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−
オキソブチル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
メチル基またはＣ_1-6アルキレン基とフェニル基とから
構成されるフェニキアルキル基を示す。）を示し；Ｚは
炭素原子または窒素原子で表わされる部分構造を示
す。］で表わされる化合物またはその塩を有効成分とす
るＴＮＦ−α誘導効果阻害剤。
【請求項２】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（４）で表わされるものである請求項１記載のＴＮＦ
−α誘導効果阻害剤。【化４】
【請求項３】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（５）で表わされるものである請求項１記載のＴＮＦ
−α誘導効果阻害剤。【化５】
【請求項４】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（６）で表わされるものである請求項１記載のＴＮＦ
−α誘導効果阻害剤。【化６】
【請求項５】一般式（１）で表わされる化合物が次の
式（７）で表わされるものである請求項１記載のＴＮＦ
−α誘導効果阻害剤。【化７】
【請求項６】前記ＴＮＦ−α誘導効果が、ＩＣＡＭ−
１（intracellularadhesion molecule−１）産生、ｐ２
４蛋白質産生、およびＨＩＶウイルスの増殖からなる群
より選ばれる１または２以上である請求項１〜５いずれ
か１項記載のＴＮＦ−α誘導効果阻害剤。