JPH10316590A

JPH10316590A - 局所麻酔用外用剤

Info

Publication number: JPH10316590A
Application number: JP13932197A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Ishii; 徹弥石井; Tetsuhiko Yamaguchi; 哲彦山口
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1997-05-14
Filing date: 1997-05-14
Publication date: 1998-12-02

Abstract

(57)【要約】【課題】保形性、経皮吸収性に優れ、貼付するだけ
で、容易に局所麻酔作用が得られ、例えば注射時の苦痛
の除去を始め、種々の痛みの除去が可能である上、簡単
に剥離することができ、手、指、衣類を汚すことのない
局所麻酔用ゲル製剤、特に経皮吸収治療システム（ＴＴ
Ｓ）の原理またはイオントフォレーシスの原理を用いた
経皮、経粘膜薬物投与に好適に用いられる局所麻酔用外
用剤の提供。【解決手段】Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯＭ基
（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはアンモ
ニウム基を示す）を有する重合性単量体を主成分として
なるＮ−ビニルアセトアミド共重合体に、保湿剤、局所
麻酔剤、アルミニウム化合物及び水を配合したゲル体を
用いる局所麻酔用外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮または経粘膜
に対して適用するのに好適な局所麻酔用の外用剤であっ
て、Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯＭ基（式中、Ｍは
水素原子、アルカリ金属原子またはアンモニウム塩を示
す）を有する重合性担体量体を主成分としてなるＮ−ビ
ニルアセトアミド共重合体に、アルミニウム化合物、保
湿剤、薬効成分および水を添加することによって保形性
が付与されたゲルを用いるとを特徴とする局所麻酔用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、傷の縫合などの簡単な治療や比較
的太い注射を行う際には、前処理として局所麻酔用の皮
下注射が行われており、また、広範囲にわたって手術が
必要な場合、一部の病院などでは麻酔薬配合のクリーム
やゲル軟膏などをＯＤＴ（封鎖密封療法：Ｏｃｃｕｌｕ
ｓｉｖｅＤｒｅｓｓｉｎｇＴｅｃｈｎｉｎｑｕｅ）
にて使用している。しかしながら、皮下注射において
は、注射針の刺入時の痛みは免れないし、また局所麻酔
クリームや軟膏では薬物の定量的投与性にかける上、投
与後の除去が煩雑であって、手、指、衣類などが汚れや
すいという問題がある。

【０００３】一方で局所麻酔薬が全体に分散している自
己接着性マトリックスと、このマトリックスの皮膚剥離
面の背後に配置されたバッキング剤から構成される医用
デバイス（特開平１−２９９２１５号公報）を用いた方
法や柔軟な担持体と該担持体上に設けられた局所麻酔薬
を４０〜６０重量％含有する感圧接着剤層からなり、該
感圧接着剤層中に含有されている局所麻酔薬の未溶解量
（Ａｃ）と溶解量（Ａｓ）との比、Ａｃ／Ａｓ＝０．１
〜１．８である経皮吸収剤（特開平４−２０８２２９号
公報）が開示されている。これらのいずれの方法も粘着
剤中に未溶解の薬物が分散したものであるので皮膚等に
貼付されても未溶解の薬物は体内に吸収され難いため、
麻酔効果の発現が遅くなると共に、剥離する際に薬物が
皮膚等に残存するという問題点があり、また薬物の結晶
が粘着剤中に析出しているので外観も悪くなり、粘着力
も低下するという問題点があった。

【０００４】また帯状疱疹神経痛や帯状疱疹後神経痛の
治療用に、水溶性高分子物質、水及び保湿剤からなる粘
着性ゲル基剤に、リドカインまたはその塩を１〜１０重
量％添加し薬物保持層を支持体上に設けたことを特徴と
するリドカイン含有外用貼付剤が開示されている（特開
平４−３０５５２３号公報）。しかしながら、リドカイ
ンは水にあまり溶解せず、リドカインを大量に添加する
と、水溶性基剤中では結晶が析出するという問題点があ
った。また、リドカイン塩は、水に溶けやすいが、皮膚
からの吸収は難しく、即効性の点で問題があった。

【０００５】近年、電気の流れによって薬物を体内に導
くイオントフォレーシスシステムが注目されている（森
本ら：ＰＨＡＲＭＴＥＣＨＪＡＰＡＮ１３、２６
１（１９９７））。イオントフォレーシスは通常の経皮
吸収型製剤と比較すると、アベイラビリティーを非常に
高くすることができるという利点があり、連続的投与お
よび薬物の送達量を変化させることも可能で研究が活発
になってきている。小沢は帯状疱疹後神経痛の治療に、
局所麻酔剤であるリドカインを用いるイオントフォレー
シスで治療を試みている。（ＰＨＡＲＭＴＥＣＨＪ
ＡＰＡＮ１３、２７７（１９９７））。しかしなが
ら、薬効成分を保持し、保形性のある適当な基剤がない
ために、未だ一般的な技術には至っていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な局所
麻酔用ゲル製剤であって、保形性、経皮吸収性に優れ、
貼付するだけで、容易に局所麻酔作用が得られ、例えば
注射時の苦痛の除去を始め、種々の痛みの除去が可能で
ある上、簡単に剥離することができ、手、指、衣類を汚
すことのない局所麻酔用ゲル製剤の開発を目的とする。
特に、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）の原理またはイ
オントフォレーシスの原理を用いた経皮、経粘膜薬物投
与に好適に用いられる局所麻酔用外用剤の開発を目的と
する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は（１）Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯＭ基（式中、
Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはアンモニウム塩
を示す）を有する重合性単量体を主成分としてなるＮ−
ビニルアセトアミド共重合体に、保湿剤、局所麻酔剤、
アルミニウム化合物及び水を配合したゲル体を用いる局
所麻酔用外用剤、（２）Ｎ−ビニルアセトアミドとＣ
ＯＯＭ基（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子また
はアンモニウム塩を示す）を有する重合性単量体を主成
分としてなるＮ−ビニルアセトアミド共重合体０．５重
量％に、保湿剤１０〜７０重量％、局所麻酔剤０．０５
〜５重量％、アルミニウム化合物０．００１〜５重量％
及び水１０〜７０重量％であり、かつ水と保湿剤の合計
量が６５〜９９重量％を配合したゲル体を用いる局所麻
酔用外用剤、

【０００８】（３）Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯ
Ｍ基（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはア
ンモニウム塩を示す）を有する重合性単量体との配合比
が、重量で９９．９〜６０：０．１〜４０（合計の和が
１００となる）である（１）または（２）記載の局所麻
酔用外用剤、（４）局所麻酔剤がリドカインである
（１）または（２）記載の局所麻酔用外用剤、（５）
局所麻酔剤としてリドカインを、可溶化剤としてクロタ
ミトンを用いた（１）〜（４）のいずれかに記載の局所
麻酔用外用剤、及び（６）（１）または（２）記載の
局所麻酔用外用剤において、局所麻酔剤としてリドカイ
ン塩を用いたイオントフォレーシス用の局所麻酔用外用
剤を開発することにより上記の目的を達成した。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明は、局所麻酔効果のある、
保形性に優れたゲル状の局所麻酔用外用剤組成物を提供
することを目的とし、Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯ
Ｍ基（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属塩またはアン
モニウム塩を示す）を有する重合性単量体を主成分とし
てなるＮ−ビニルアセトアミド共重合体に対し保湿剤、
局所麻酔剤（薬効成分）、アルミニウム化合物および水
を添加することによって保形性を有するゲル体を用いる
局所麻酔用外用剤である。

【００１０】本発明において使用される局所麻酔剤（薬
効成分）は、歯科領域における表面麻酔や、局部麻酔、
脊椎麻酔、硬膜外麻酔などに幅広く用いられているもの
で、例えばリドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、
プロカイン、テトラカイン、クロロプカイン、プリロカ
イン、コカイン、ブピバカイン、ジブカインなどが挙げ
られ、特に好ましいものとしてリドカインが挙げられ
る。これらは遊離系のものであってもよいし、塩酸塩な
どの塩化合物のものであってもよく、また１種のみ用い
てもよいし、２種以上組み合わせて用いてもよい。

【００１１】また、局所麻酔剤（薬効成分）の配合量
は、局所麻酔用外用剤膏体重量に対して０．０５〜５重
量％（以下単に％と記載する。）が好ましく、さらに好
ましくは０．１〜３％である。薬効成分の量が０．０５
％より少なくなると十分な麻酔効果が得られず、また多
くなると結晶として析出する。

【００１２】本発明で用いられる、Ｎ−ビニルアセトア
ミド共重合体は、局所麻酔用外用剤膏体全量に対して
０．５〜２０％の範囲で使用することが好ましく、０．
５％未満の場合にはゲル基剤から配合成分が遊離し不均
一なゲル体となり、また２０％を超えると組成物の粘度
が上昇して成形や他の成分の混合が困難となる。

【００１３】本発明で用いられる、Ｎ−ビニルアセトア
ミドと共重合可能な重合性単量体としては、ＣＯＯＭ基
（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属塩またはアンモニ
ウム塩を示す。）を有する重合性有機酸、例えばイタコ
ン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロトン酸、アク
リル酸、メタアクリル酸、またはこれらの塩が挙げられ
るが、中でもアクリル酸、メタクリル酸またはこれらの
塩が好ましい。特にアクリル酸またはそのアルカリ金属
塩もしくはアンモニウム塩がゲル強度、粘着性等の観点
から好ましく、具体的には例えばアクリル酸、アクリル
酸ナトリウム、アクリル酸カリウム、アクリル酸アンモ
ニウムが挙げられる。これらはアルミニウム化合物との
反応による架橋点を与える目的で共重合され、１種また
は２種以上を用いることが出来る。更に本発明の目的を
損なわない範囲で共重合可能な他のエチレン性単量体を
一緒に用いて共重合体を得ることもできる。

【００１４】該共重合体を製造するためには、目的とす
る重合体に対応する単量体組成物を開始剤を用いて公知
の技術で共重合させることが出来る。例えば、水溶液重
合、沈殿析出重合、逆層懸濁重合等によって実施され
る。重合が終了すると、粘性液体、寒天状または粉末の
生成物が得られる。さらには粘性液体、寒天状物は脱水
乾燥することにより粉末化することが可能である。

【００１５】該共重合体は水溶性であり、皮膚面に分泌
される水分を吸収するので、ゲル体の皮膚密着性を維持
し満足する薬効効果が十分に得られる。該共重合体は外
界の水蒸気との間に平衡状態が成立し、皮膚のむれ、カ
ブレを防止する。またＮ−ビニルアセトアミドモノマー
の皮膚刺激性等の毒性等は低く、さらには共重合体は弱
アニオン性であるので、塩の形になっている薬効成分、
さらには皮膚から分泌される汗中に含まれる塩などの影
響による物性低下が抑えられ、貼付剤の脱落を防止する
ことが出来る。該共重合体は薬剤の調製によるｐＨの変
化に対してポリマー物性の変化も著しく小さいので、局
所麻酔用外用剤とした時において粘着力等のゲル物性が
好適に維持される。

【００１６】Ｎ−ビニルアセトアミドは親溶媒性である
ため、薬効成分の経皮吸収を向上させるクロタミトンや
アルコール類との親和性も高く、その結果ゲル内に安定
にこれらを保持できる。またＮ−ビニルアセトアミド共
重合体はノニオン性であるＮ−ビニルアセトアミドを主
成分としているため、塩の形になっている薬効成分の場
合においても、複合体の形成がほとんどないため局所麻
酔剤の吸収性およびゲル物性の低下も少ない。

【００１７】本発明において、局所麻酔剤としてリドカ
インを使用する時は、この薬剤は水および経皮吸収剤に
使用されている通常の溶媒には殆ど溶解しないため、所
望の薬効を得るためには可溶化剤の使用が必要である。
リドカインにおいては、可溶化剤としてクロタミトンが
好適であり、これは各種の溶剤に対するリドカインの溶
解性を向上させる。クロタミトンの配合量は局所麻酔用
外用剤膏体に対して、０．０１〜１０％、好ましくは１
〜５重量％である。局所麻酔用外用剤に配合するクロタ
ミトンの量が０．０１％より少なくなると十分な経皮吸
収性が得られない上に、ゲル中でリドカインの結晶が析
出し易く、１０％より多くなると、クロタミトンが局所
麻酔用外用剤ゲルからしみ出してきてしまう。

【００１８】本発明に使用されるＮ−ビニルアセトアミ
ド共重合体中、Ｎ−ビニルアセトアミド及び共重合され
ている単量体の配合比は重量比で９９．９：０．１〜６
０：４０の範囲である。Ｎ−ビニルアセトアミドの比が
６０以下であると局所麻酔剤の皮膚または粘膜などから
の吸収性をあげる保湿剤及び水をゲル体内に保持するこ
とが困難となり、９９．９％以上であるとアルミニウム
イオンとの架橋反応が弱くなり充分なゲルの保形性が得
られない。

【００１９】上記ゲル基剤中の水は、保湿剤と併用する
ことにより皮膚角質層の膨潤、刺激性の緩和および薬物
の透過性を向上させるもので、その水量は１０％〜７０
％であり、より好ましくは２５〜５０％の範囲で選定す
ればよい。１０％より少ないと皮膚角質層の膨潤、刺激
性の緩和、薬物の透過性に悪影響があるだけでなく、ア
ルミニウム化合物とＮ−ビニルアセトアミド共重合体と
の架橋反応が著しく遅くなってしまい、また７０％より
多いと薬効成分が析出してしまう。

【００２０】本発明の局所麻酔用外用剤には保湿剤を添
加する。この保湿剤はゲル基材中の水分量を一定に保持
せしめ、目的局所麻酔用外用剤の保存中あるいは使用中
の水分揮発による皮膚への薬物放出率に対する悪影響を
抑えるものである。なおこの保湿剤は、例えばエチレン
グリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール（分子量は特定しな
い。）、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレン
グリコール、ジプロピレングリコール、などのグリコー
ル類、グリセリン、トリオキシイソブタンなどの３価ア
ルコール、エリトリット、ペンタエリトリットなどの４
価アルコール、ソルビトール、マルチトールなどの糖類
などが挙げられ、これらの１種または２種以上を組み合
わせて用いてもよい。

【００２１】これらの保湿剤の配合量は、局所麻酔用外
用剤膏体に対し１０〜７０％であって、かつ水との合計
量が６５〜９９％になるように配合する。このように本
発明の局所麻酔用外用剤は水と保湿剤の混合物を大量に
含むため、長期間の貯蔵においても、あるいは長期の使
用においても水分が十分に確保されるだけでなく、保湿
剤の存在が局所麻酔剤のゲルに対する溶解を助け、吸収
を促進するため極めて優れた局所麻酔用外用剤となる。

【００２２】本発明で使用するアルミニウム化合物は、
ゲルの保形性維持のために、局所麻酔用外用剤膏体に対
して０．００１〜２０％の範囲で添加され、好ましくは
０．０５〜１０％である。添加量が０．００１％未満の
場合には架橋が不十分となってゲルの強度が不足し、得
られるゲル体の保形性が著しく低下する。２０％を超え
ると基材ゲルが固くなり、柔軟性、粘着性及び成形加工
が困難となる。アルミニウム化合物としては、水酸化ア
ルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウムのような
水酸化物、あるいは塩化アルミニウム、硫酸アルミニウ
ム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、カオ
リン、ステアリン酸アルミニウムのような無機または有
機酸の正塩もしくはそれらの塩基性塩、アルミニウムみ
ょうばんのような複塩、それにアルミン酸ナトリウムの
ようなアルミン酸塩、無機性アルミニウム錯塩及び有機
性アルミニウムキレート化合物のほかに、合成ヒドロタ
ルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硝酸ア
ルミニウム、硫酸アルミニウム、ＥＤＴＡ−アルミニウ
ム、アルミニウムアラントイネート、酢酸アルミニウ
ム、アルミニウムグリシナールなどを挙げることができ
るが、この限りでない。

【００２３】またこれらのアルミニウム化合物を１種ま
たは２種以上用いいることができる。これらのアルミニ
ウム化合物は、水溶性のものであっても、水に難溶性の
ものであっても構わない。水に難溶性のアルミニウム化
合物を用いた時はゲルの反応系中に速度調整のための酸
を添加することで反応を促進することができる。酸とし
ては、有機酸、特に水酸基を含む有機酸またはその塩類
を添加することによって反応を著しく促進することがで
きる。これらの架橋反応の速度調整剤としては、クエン
酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、グリコール酸、リンゴ
酸、フマール酸、メタスルホン酸、マレイン酸、酢酸な
どを挙げることができる。これ以外にもＥＤＴＡ−２−
ナトリウム、尿素、トリエチルアミン、アンモニアな
ど、金属イオンに対してキレートもしくは配位能を持っ
た有機酸、有機酸塩、有機塩基などのほかに塩酸、りん
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸などが利用で
きる。

【００２４】本発明で使用するＮ−ビニルアセトアミド
共重合体はノニオン性であるＮ−ビニルアセトアミドの
含有量が高いため、薬物などの塩析が防止され、イオン
トフォレーシス用に使用した場合には分極の発生が防止
される。また電荷移動媒体としての電解質がゲル体内に
豊富に保持されることにより安定な通電状態及び／また
は薬物透過性が維持される。

【００２５】また薬効成分の吸収を促進する補助剤を添
加することもできる。例えば、ジイソプロパノールアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミンのようなアルカノールアミン、ベンジルア
ルコール、フェニルエチルアルコール、プロピレンカー
ボネート、ヘキシルドデカノール、サリチル酸、尿素、
アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルアジペ
ート、ジエチルエバケート、エチルラウリレート、ラノ
リン、エイゾン、１−ゲラニルアザシルクロヘプタン−
２−オン（ＧＡＣＨ）、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エ
チルピロリドン、ジエレングリコールモノメチルエーテ
ル、脂肪酸ジアルキロールアミド、サリチル酸誘導体、
硫黄などの角質軟化剤：ピロリドンカルボン酸、ヒアル
ロン酸などの保湿剤：プロピレングリコールモノオレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、
ソルビタンモノステアレート、グリセリンモノステアレ
ートなどの界面活性剤：ミリスチン酸イソプロピル、ス
テアリン酸−ｎ−ブチル、パルミチン酸イソプロピル、
セバシン酸ジエチルなどのエステル類、オレイルアルコ
ール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコールなど
の高級アルコール類、ステアリン酸、ヘキサン酸、ノナ
ン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサ
デカン酸、オクタデカン酸、オレイン酸、リノール酸な
どの脂肪族カルボン酸、オクチルアミン、ラウリルアミ
ン、Ｎ−メチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルステ
アリルアミン、トリラウリルアミンなどの親油性アミン
などがある。

【００２６】またその他必要に応じて、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、塩酸イソチベンジルなどの抗ヒスタミン剤、
鎮痒剤、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ジカリウ
ムなどの抗炎症剤、リモネン、メントール、カンフルな
どの清涼化剤、アーモンド油、オリーブ油、つばき油、
パーシック油、はっか油、ごま油、大豆油、落花生油、
ホホバ油、ミンク油、棉実油、トウモロコシ油、サフラ
ワー油、椰子油、ユーカリ油、ヒマシ油、精油、流動パ
ラフィン、ワセリン、スクワレン、スクワラン、ラノリ
ンなどの油成分などを１種以上配合することができる
が、皮膚刺激性などを考慮すると、配合量は局所麻酔用
外用剤膏体に対し、０．１〜５％であることが好まし
い。

【００２７】また本局所麻酔用外用剤に対してＮ−ビニ
ルアセトアミド共重合体以外のポリマーを配合すること
ができ、これらポリマーはＮ−ビニルアセトアミド共重
合体と十分に相溶し得るかあるいは白濁し得る程度の相
溶し得るものが好ましい。これらのポリマーとしては、
例えば、アラビアゴム、トラガントガム、ローカストビ
ーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、カン
テン、デンンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギ
ン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、アルギン酸プ
ロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、ア
ミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチ
ン、アミロペクチン、スターチ、アミロペクチンヘミグ
リコール酸ナトリウム、キチン、アルブミン、カゼイン
などの天然の高分子、ポリグルタミン酸、ポリアスパラ
ギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピ
ルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルスターチ、アルカリ金属カル
ボキシメチルセルロース、アルカリ金属セルロース硫酸
塩、セルロースグラフト重合体、架橋ゼラチン、デンプ
ン−アクリル酸グラフト重合物、無水フタル酸変性ゼラ
チン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成性高分子、ポ
リビニルアルコール、ポロビミルピロリドン、ポリアク
リル酸、ポリアクリル酸塩、（例えばポリアクリル酸ナ
トリウム）、カルボキシビニルポリマー、ビニルピロリ
ドン−アクリル酸エチル共重合体、ビニルピロリドン−
酢酸ビニル共重合体、ビニルアセテート−（メタ）アク
リル酸共重合体、ポリビニルアセテート−クロトン酸共
重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド単独重合体、ポリビニ
ルスルホン酸、Ｎ−ビニルアセトアミド架橋物、ポリイ
タコン酸、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリア
クリルアミド、スチレン−マレイン酸無水物共重合体、
アクリルアミド−アクリル酸共重合体などの合成の高分
子があるがこれに限られていない。

【００２８】同様に粘着付与物質を添加できる。これら
は、例えばシリコーンゴム、ポリイソブチレンゴム、ス
チレン−ブロック共重合体ゴム、アクリルゴム、天然ゴ
ムなどのごときゴム系粘着物質が挙げられるがこれに限
られない。また溶剤としては、炭素数２〜５この低級ケ
トンまたはアルデヒド、セロソルブ、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンのごとき水と
混和し得る有機溶剤のほかに、水と混和しない有機溶剤
などもあり、本発明の目的を害さない範囲で広い範囲の
ものが使用できるる。

【００２９】なお通常は特に必要としないが、保水性を
向上させるために吸水性高分子を配合することができ
る。具体例としては、本発明のＮ−ビニルアセトアミド
共重合体以外のＮ−ビニルアセトアミド架橋体、ポリ
（メタ）アクリル酸系架橋体、でんぷん−アクリロニト
リルグラフト体、でんぷん−アクリル酸グラフト体、で
んぷん−スチレンスルホン酸グラフト体、でんぷん−ビ
ニルスルホン酸グラフト体、ポリビニルアルコール架橋
体、アクリル酸−酢酸ビニルけん化物、ポリエチレング
リコールジアクリレート架橋物などが挙げられるが、こ
れに限られるものではない。このような吸水性高分子の
配合量は多くとも２０％未満に抑えるべきであり、でき
れば１０％未満にしておくことが良い。

【００３０】本発明で用いるゲル体を作成するために
は、例えば保湿剤にＮ−ビニルアセトアミド共重合体及
びアルミニウム化合物を分散するかまたは水に徐々に添
加しつつ練合わせ、これにクロタミトンに溶解もしくは
分散させた局所麻酔剤を徐々に添加し練合し、得られた
ゾル体を成形した後、必要なら加温する。更に前記ゲル
体を貼付剤にするには、紙、金属、ガラス繊維、布（ネ
ル、織布、不織布など）、合成樹脂［ポリウレタン、エ
チレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエチ
レンテレフタレートのようなポリエステル、ポリエチレ
ン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ナイロン
６、ナイロン６６のようなポリアミド、ポリ塩化ビニリ
デン、ポリテトラフロロエチレンなど］のシート（フィ
ルム）またはテープのごとき支持体の片面または両面に
塗布すれば良い。なおこれら支持体は、全方向に伸縮性
を有するものが好ましく、必要に応じてアンカーコート
をしてもよい。

【００３１】得られたシート状の局所麻酔用の経皮吸収
製剤の保存を容易にするには、ゲル体を塗布した面に、
シリコーン樹脂またはその他の適当な方法で処理した剥
離シートを貼着しておくか、あるいは粘着剤を塗布して
いない面をシリコーンまたはその他の適当な方法で処理
して剥離面とし、粘着剤を塗布した面と重なるように巻
くか重ねておくことが好ましい。なお剥離シートとして
はポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、剥
離紙、セロファン、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリエス
テルフィルムなどが用いられる。更にはゲル体を直接適
当な成形機、打錠機などを用いて各種成形物に調製して
もよい。かくして得られた本発明の局所麻酔用外用剤
は、必要に応じて気密容器などに入れて保存される。さ
らには薬物含有量の安定性を高めるために、包材中に脱
酸素剤を同封してもよい。脱酸素剤としては鉄系、ハイ
ドロサルファイド系、アスコルビン酸系、ＢＨＴ（ブチ
ルヒドロキシトルエン）系のものが使用可能であり、市
販品として「エージレス」（三菱瓦斯化学社製）、「鮮
度保持剤Ｆ」（凸版印刷社製）などが挙げられる。

【００３２】本発明に用いられているゲル体には、その
特性をより多く発現させるため、あるいは加工・成形性
及び品質の向上、ゲル体中の薬効成分の分散性と安定性
の向上などの目的で、ゲルの性能を損なわない程度に目
的に応じて各種の添加剤を配合してよい。かかる添加剤
としては、二酸化チタンなどの粉体原料、酸、アルカ
リ、湿潤剤、収斂剤、止痒剤、界面活性剤の他に、医
薬、安定剤、充填剤、使用感向上剤、保存剤、可塑剤、
老化防止剤、軟化剤、ｐＨ調整剤、劣化防止剤などがあ
る。

【００３３】

【実施例】次に製造例、実施例、試験例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、本発明がこれにより限定される
ものではない。（ポリマーの製造例）１リットルの３つ口セパラブルフ
ラスコに、温度計及び窒素導入管を装着し、これにＮ−
ビニルアセトアミド２２５ｇ、アクリル酸ナトリウム２
５ｇを７４０ｇの脱イオン水に溶解した水溶液を仕込ん
だ。窒素ガスを泡出して溶存酸素を追い出した後、２０
℃に液温を調整し、重合開始剤として２，２’−アゾビ
ス−２−アミジノプロパンニ塩酸塩の１％水溶液を１０
ｇ添加し、断熱状態で７時間重合させた。得られた塊状
の重合体を裁断したものをアセトン水溶液にあけ、脱水
したものをろ過し、真空乾燥を行い粉砕し、粉末の乾燥
ポリマーを得た。

【００３４】（実施例１）（配合）Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ナトリウム共重合体（重量比９：１）６．０部グリセリン２８．０部クロタミトン２．４部乾燥水酸化アルミニウムゲル１．０部局方精製水６１．３５部酒石酸１．０部リドカイン０．２５部

【００３５】（処方）グリセリン中にＮ−ビニルアセト
アミド・アクリル酸ナトリウム共重合体と乾燥水酸化ア
ルミニウムゲルを分散させ、それを酒石酸水溶液中に徐
々に加えつつ練合する。次にクロタミトンに溶解させた
リドカインを徐々に添加しつつ練合する。得られたゾル
体をポリプロピレン製の剥離紙上にナイフコーターで
０．５ｍｍのクリアランスで塗工し、その後ゾル上に不
織布を圧着し、アルミニウムラミネート袋に入れ、ヒー
トシールした後、３日間熟成し局所麻酔用貼付剤を得
た。

【００３６】（実施例２）（配合）Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸アンモニウム共重合体（重量比７：３）４．０部乳酸１．０部クロタミトン３．０部アルミニウムグリシナール１．０部Ｎ−ビニルアセトアミド単独重合体１．０部プロピレングリコール２８．０部リドカイン０．５部局方精製水６１．５部

【００３７】（処方）Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリ
ル酸アンモニウム共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド単
独重合体及びアルミニウムグリシナールをプロピレング
リコールに分散させ、それを乳酸水溶液中に徐々に加え
つつ、練合する。そこへクロタミトンに溶解させたリド
カインを添加し、更に練合する。得られたゾル体をポリ
プロピレン製の剥離紙上にナイフコーターで０．５ｍｍ
のクリアランスで塗工し、その後ゾル上に不織布を圧着
し、アルミニウムラミネート袋に入れ、ヒートシールし
た後５日間熟成し、局所麻酔用貼付剤を得た。

【００３８】（実施例３）イオントフォレーシス陽極用貼付剤（配合）Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ナトリウム共重合体（重量比９：１）１０．０部グリセリン４０．０部水酸化アルミニウムマグネシウム０．８部酒石酸０．６部局方精製水４３．６部尿素１．０部ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０：東京化成工業社）３．０部塩酸リドカイン１．０部

【００３９】（処方）Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリ
ル酸ナトリウム共重合体、ポリビニルピロリドン及び水
酸化アルミニウムマグネシウムをグリセリン中に分散さ
せ、酒石酸水溶液中に徐々に加えつつ練合する。得られ
たゾル体を銀フィルム上にナイフコーターで０．５ｍｍ
のクリアランスで塗工し、その後ゾル上に離型処理ＰＥ
Ｔライナーを圧着し、アルミニウムラミネート袋に入
れ、ヒートシールした後５日間熟成し、イオントフォレ
ーシス用貼付剤とした。

【００４０】イオントフォレーシス陰極用貼付剤（配合）Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸共重合体（重量比７：３）１０．０部Ｎ−ビニルアセトアミド架橋物２．０部ジプロピレングリコール３０．０部アルミニウムグリシナール１．３部クエン酸０．８部局方精製水５５．０部塩化ナトリウム０．９部

【００４１】（処方）Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリ
ル酸共重合体、アルミニウムグリシナールをジプロピレ
ングリコール中に分散させ、クエン酸水溶液中に徐々に
加えつつ練合する。更にそこへ塩化ナトリウムを溶解し
た精製水を徐々に添加しつつ練合する。得られたゾル体
を塩化銀／銀フィルム（０．９％塩化ナトリウム水溶液
銀フィルムを０．５ｍＡ／ｃｍ² 、６０分直流通電して
作成。）上にナイフコーターで０．５ｍｍのクリアラン
スで塗工し、その後ゾル上に離型処理ＰＥＴライナーの
離型面と貼り合わせ、アルミニウムラミネート袋に入
れ、ヒートシールした後５日間熟成し、イオントフォレ
ーシス陰極用の貼付剤を製造した。

【００４２】（比較例１）（配合）ポリアクリル酸ナトリウム６．０部グリセリン２８．０部クロタミトン２．４部乾燥水酸化アルミニウムゲル１．０部局方精製水６１．３５部酒石酸１．０部リドカイン０．２５部（処方）実施例１と比較するために、Ｎ−ビニルアセト
アミド共重合体に代えポリアクリル酸ナトリウムを用い
たほかは、すべて実施例１と同様な処方で局所麻酔用貼
付剤を製造した。

【００４３】（比較例２）（配合）Ｎ−ビニルアセトアミド／メトキシエチレン・無水マレイン酸共重合体４．０部乳酸１．０部クロタミトン３．０部アルミニウムグリシナール１．０部Ｎ−ビニルアセトアミド単独重合体１．０部プロピレングリコール２８．０部リドカイン０．５部局方精製水６１．５部（処方）実施例２との比較のため、Ｎ−ビニルアセトア
ミド共重合体に代え、Ｎ−ビニルアセトアミド／メトキ
シエチレン無水マレイン酸共重合体の配合比を１：９と
した共重合体を用いたほかは実施例２と同じ処方で局所
麻酔用貼付剤を製造した。

【００４４】（比較例３）（配合）ポリアクリル酸ナトリウム（分子量約３００万）５．０部ポリアクリル酸５．０部ポリエチレングリコール＃４００１０．０部グリセリン３０．０部水酸化アルミニウムマグネシウム０．８部酒石酸０．６部局方精製水４３．６部尿素１．０部ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０：東京化成工業社）３．０部塩酸リドカイン１．０部（処方）実施例３におけるＮ−ビニルアセトアミド共重
合体に代え、ポリアクリル酸ナトリウム及びポリアクリ
ル酸を用いて局所麻酔用貼付剤を製造した。

【００４５】（試験例１：局所麻酔用貼付剤の苛酷試
験）実施例１及び２、比較例１及び２で得た貼付剤を４
０℃、７日間処理した後、剥離紙をはがし、ゲルの様子
を観察した。観察項目は、ゲルの保形性、ゲルのダレ、
ゲルからの溶媒及び水の滲み出し、そして皮膚に対する
接着性を見た。皮膚接着性は貼付剤を１０ｃｍ² の正方
形（３．１６ｃｍ×３．１６ｃｍ）に打ち抜き、４週齢
のＨａｒｔｌｅｙ系モルモットの毛剃りした背部に３０
分間貼付し、皮膚からの剥離の有無を肉眼で観察した。
結果を表１に示す。

【００４６】

【表１】

【００４７】（試験例２：麻酔効果）実施例１、２及び
比較例１、２で得た貼付剤を１０ｃｍ² の正方形（３．
１６ｃｍ×３．１６ｃｍ）に打ち抜き、４週齢のＨａｒ
ｔｌｅｙ系雄モルモットの毛剃りした背部に一定時間
（１０、２０及び３０分間）貼付した後、マンドリン線
で１回刺激して皮膚の収縮反応の有無を観察し、次の判
定基準に従って麻酔効果を判定した。なお麻酔効果の判
定はｎ＝３で行った。結果を表２にまとめた。〈判定基準〉０点：３匹とも皮膚の収縮反応が見られなかった。１点：３匹のうち１匹に収縮反応が見られた。２点：３匹のうち２匹に収縮反応が見られた。３点：３匹のすべてに皮膚の収縮反応が見られた。なお麻酔効果がある場合は皮膚の収縮反応が見られな
い。

【００４８】

【表２】

【００４９】（試験例３：イオントフォレーシス）塩酸
リドカインを用いた実施例３及び比較例３の製剤をイオ
ントフォレーシス用貼付薬として、１０ｃｍ² の正方形
（３．１６×３．１６ｃｍ）に打ち抜き、それぞれ陽極
に実施例４の貼付剤を陰極として健康な成人男子５人に
適用し、表４に示す各通電時間後に注射針で適用部位を
軽く刺し、下記の基準で評価を行った。なお通電条件は
パルス電流６ｍＡ、周波数３０ｋＨｚ、ＯＮ／ＯＦＦ＝
３／７とした。

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】（試験例４：安全性の評価）実施例１〜４
で製造した貼付剤を試験例３の成人男子に対し貼付し、
貼付部皮膚の観察を行い、発赤・蒼白化・浮腫などの有
無を調べると共に、かゆみ、ひりひりなどの異常感覚の
訴えを調べることにより行った。その結果、実施例１〜
４のいずれの貼付剤においてもまったく異状が認められ
なかった。

【００５３】

【発明の効果】本発明の局所麻酔用貼付剤においては、
薬剤を定量的に放出させることができ、また使用方法も
簡便でかつ長時間にわたる貼付が可能であり、更に次の
ような利点を合わせて有するものである。１）貼付剤化により薬物の長時間の持続放出ができ、常
に安定な薬効を期待できる。また投与回数を少なくする
ことができ、患者のコンプライアンスの改善につなが
る。２）帯状疱疹後神経痛の時は、時として風、衣服の摩擦
によっても痛みを生じる場合があるが、このような場
合、皮膚の表面を本発明の局所麻酔用貼付剤で覆うこと
により痛みを軽減できる。３）患者の年齢、健康状態、胃腸などの消化器官あるい
は肝機能の状態、食物の影響に関係なく投与が可能であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯＭ基
（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはアンモ
ニウム塩を示す）を有する重合性単量体を主成分として
なるＮ−ビニルアセトアミド共重合体に、保湿剤、局所
麻酔剤、アルミニウム化合物及び水を配合したゲル体を
用いる局所麻酔用外用剤。
【請求項２】Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯＭ基
（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはアンモ
ニウム塩を示す）を有する重合性単量体を主成分として
なるＮ−ビニルアセトアミド共重合体０．５〜２０重量
％に、保湿剤１０〜７０重量％、局所麻酔剤０．０５〜
５重量％、アルミニウム化合物０．００１＾５重量％及
び水１０〜７０重量％であり、かつ水と保湿剤の合計量
が６５〜９９重量％を配合したゲル体を用いる局所麻酔
用外用剤。
【請求項３】Ｎ−ビニルアセトアミドとＣＯＯＭ基
（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子またはアンモ
ニウム塩を示す）を有する重合性単量体との配合比が、
重量で９９．９〜６０：０．１〜４０（合計の和が１０
０となる）である請求項１または２記載の局所麻酔用外
用剤。
【請求項４】局所麻酔剤がリドカインである請求項１
または２記載の局所麻酔用外用剤。
【請求項５】局所麻酔剤としてリドカインを、可溶化
剤としてクロタミトンを用いた請求項１〜４のいずれか
に記載の局所麻酔用外用剤。
【請求項６】請求項１または２記載の局所麻酔用外用
剤において、局所麻酔剤としてリドカイン塩を用いたイ
オントフォレーシス用の局所麻酔用外用剤。