JPH10338649A

JPH10338649A - 放射性医薬品の製造方法及びキット

Info

Publication number: JPH10338649A
Application number: JP10094393A
Authority: JP
Inventors: Colin Mill Archer; アーチャー，コリン・ミル; James Frederick Burke; バーク，ジェームズ・フレデリック; Lewis Reuben Canning; カニング，ルイス・リューベン; Barbara Edwards; エドワーズ，バーバラ; Adam Charles King; キング，アダム・チャールズ
Original assignee: Amersham International PLC
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 1998-12-22
Anticipated expiration: 2018-04-07
Also published as: HUT73672A; JP3083157B2; JP3190615B2; EP0712315A1; WO1995004552A2; JPH09501425A; CA2168652A1; WO1995004552A3; US5997843A; IL110571A0; HU9600228D0

Abstract

(57)【要約】【課題】酸素欠乏性組織のイメージング及び放射線治
療のための放射性金属錯体の製造方法及びイメージング
キットを提供する。【解決手段】酸素欠乏性組織のイメージングまたは放
射線治療のための放射性医薬の製造方法であって、放射
性金属を置換または非置換のジアミンジオキシムと反応
させて該ジアミンジオキシムの放射性金属錯体を形成す
ることを含み、ここでジアミンジオキシムはいかなるヒ
ポキシア局在部分によっても置換されていない、前記の
方法及び該ジアミンジオキシムを含むイメージングキッ
ト。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術】

１リガンド系ＵＳ４６１５８７６はブリッジング基中に２〜４個の
炭素を有するジアミンジオキシム（またはビスアミノオ
キシム）の中性テクネチウム錯体を開示する。安定な比
較的親油性のテクネチウム錯体を形成するＰｎＡＯが強
調される。ＰｎＡＯアナログ及び誘導体が、（ＰｎＡＯ
−脂肪酸複合体（複合体）を使用した）脳のイメージン
グ及び心筋の代謝の研究を含む種々の放射性医薬用途の
ために開示される。製造された、ブチレンでブリッジさ
れたリガンド錯体のみが、中性で安定でありそしてＴｃ
−ＰｎＡＯよりも親油性の少ないことを示した、ペアレ
ントＴｃ−ＢｎＡＯであった。

【０００２】

【化６】

【０００３】Ｖｏｌｋｅｒｔら⁽¹⁾ （１９８４）は、Ｅ
ｎＡＯ、ＰｎＡＯ及びＢｎＡＯの⁹⁹ ^mＴｃ錯体の放射性
標識及びラットの生体分布（biodistribution）を研究
した。^99mＴｃ−ＢｎＡＯはわずかな脳取込みを示すこ
とが見出された（３０秒ｐｉでの０．１２％注入用
量）が、Ｔｃ−ＥｎＡＯ及びＴｃ−ＰｎＡＯでは数値は
それぞれ０．７４％及び１．３％であった。結果とし
て、続く放射性医薬の開発はＰｎＡＯリガンドに焦点を
合わせ、そしてデスメチル化（desmethylated）ＰｎＡ
Ｏアナログがテクネチウム脳イージング剤として特許
された（ＵＳ４７８９７３６及びＵＳ４８１８８１
３）。

【０００４】Ｂｕｄｓｋｙら⁽²⁾ （１９９０）は、示さ
れたＢｎＡＯアナログ（ｎ＝４）の合成を概説する。従
って、Ｔｃ−ＢｎＡＯが最初に１９８４年に開示された
にも関わらず、このリガンド系についての放射性医薬用
途が記述されたことがない。

【０００５】

【化７】

【０００６】Ｊｕｒｉｓｓｏｎら⁽³⁾ は、ｎ＝２〜５の
一連のジアミンジオキシムのテクネチウム錯体の特徴を
述べた。⁹⁹Ｔｃ錯体のＸ線結晶構造は、ＥｎＡＯ及びＰ
ｎＡＯ⁽⁴⁾の両方がＴｃ（Ｖ）モノクソ核をもつテクネ
チウム錯体を与えるが、ＰｅｎｔＡＯはＴｃ（Ｖ）ジ
オクソ核を有することを確認した。

【０００７】⁹⁹Ｔｃ−ＢｎＡＯは結晶図的に特徴づけら
れていないが、赤外データはジオクソ核を示唆する。

【０００８】Ｔｒｏｕｔｎｅｒら⁽⁵⁾ （１９８６）はＥ
ｎＡＯアナログと膨張キレート環（Ｈ₂ ｄｄｄｏ）との
テクネチウム錯体を開示する。この錯体はＴｃ−ＰｎＡ
Ｏよりも親油性が低いことが見出された。

【０００９】

【化８】

【００１０】２ヒポキシアのイメージング酸素欠乏性(hypoxic) 細胞に選択的に集中する放射性医
薬は、それらによって、梗塞の危険にある、潜在的に救
助可能な組織の診断ができるので望ましい。イメージン
グに重要な臓器は心臓及び脳を含む。ある種の腫瘍も酸
素欠乏性であることが既知であり、ヒポキシア−特異な
放射性医薬が腫瘍の診断及び放射線治療にも使用でき
る。ヒポキシア−選択性の放射性医薬が抹消血管の病気
にも有用である得ることもまた考えられる。

【００１１】ミソニダゾールのような放射線増感剤を含
む種々のニトロ−ヘテロ芳香族化合物が酸素欠乏性細胞
中に捕らえられることが知られている。好ましい例は２
−ニトロイミダゾールである。¹⁸Ｆ−放射性標識及び放
射性ヨウ素化されたミソニダゾールアナログ類がヒポキ
シアイメージング剤として記述され、そしてそれは¹² ³
Ｉ−ヨードアゾミシンアラビノサイド（ＩＡＺＡ）
^(6.7) 及び¹⁸Ｆ−ミソニダゾール⁽⁸⁾ を含む。

【００１２】放射性医薬用イメージングとして好ましい
同位体は、その入手可能性とイメージング特性によって
^99mＴｃである。放射性金属（例えば^99mＴｃ、¹⁸⁶Ｒｅ
または¹⁸⁸Ｒｅ）ヒポキシア剤をデザインする従来の技
術は、放射性金属リガンドとニトロイミダゾールのよう
なヒポキシア−局在部分との複合体に基づく。

【００１３】従って、ＥＰ４１７８７０はジアミンジ
フェノールとＰｎＡＯリガンドとのニトロイミダゾール
複合体を請求する。インビトロの細胞モデル内で２：８
の酸素欠乏性／オキシック（ｏｘｉｃ）比を有するジア
ミンジフェノール−ニトロイミダゾール複合体と^99mＴ
ｃ錯体との錯体が開示される。ＥＰ４４１４９１Ａ
１は、ホウ素酸(boronic acid)部分がニトロヘテロ芳香
族ヒポキシア−局在部分で官能化(functionalize) され
ている、ホウ素封止トリス（ジオキシム）”ＢＡＴＯ”
テクネチウム錯体を開示する。

【００１４】ＥＰ５４４４１２Ａ２は、少なくとも
１つのヒポキシア−局在化部分で官能化された、一連の
ジアミンジオキシム（ｎ＝２〜５）及びＮ₂Ｓ₂ジアミン
ジチオールリガンドを請求する。このようなヒポキシア
局在基はこの出願の７〜１０頁及び請求項１８〜２２に
詳細に記述されている。記述されている局在基は広い範
囲のニトロヘテロ環を含む。これを支持する実施例は２
つの特別なリガンド系−ＰｎＡＯ及びＢＡＴに限定され
るが、これらのリガンドのいくつかの２−及び４−ニト
ロイミダゾール複合体が製造される。ＰｎＡＯ以外のジ
アミンジオキシムの実施例は開示されていない。

【００１５】

【化９】

【００１６】実際、ＥＰ５４４４１２の第６〜７頁
は、このようなリガンドのテクネチウム錯体がモノクソ
核（Ｔｃ＝０）を有するだけであろう予測し、そのとき
はＴｃ−ＰｅｎｔＡＯ（ｎ＝５）がジオクソ核⁽³⁾ を有
することがこの分野では周知であり、そしてＴｃ−Ｂｎ
ＡＯは同様であると考えられる⁽³⁾ 。記載されたＰｎＡ
Ｏ−ニトロイミダゾールのテクネチウム錯体は、種々の
インビトロの選別(screen)において、中程度のヒポキシ
ア選択性を示す。

【００１７】ＵＳ５０２６６９４は放射線増感剤とし
て少なくとも１つのニトロヘテロ環式リガンド（例えば
ニトロイミダゾール）を含む正方形平面プラチナ錯体を
請求する。酸素欠乏性腫瘍をイメージングするための⁹⁹
Ｔｃ（ｓｉｃ）、¹³¹Ｉまたは¹¹¹Ｉｎとの錯体のような
放射性標識のアイデアが開示される。しかし、テクネチ
ウムまたはインジウムについて、このことは二核錯体を
必要とし、従って他のキレート−放射線増感剤複合体に
対して概念において違わない。

【００１８】ＵＳ５１００８８５は、銅（ＩＩ）錯体が
放射線増感剤及び放射線保護医薬として既知であり、そ
してどちらのモードの活動が優勢であるかを予測するこ
とが不可能であることを示す。ＵＳ５１００８８５は、
放射性増感剤として二酸またはジフェノールのような二
座酸素リガンドとジピリジルまたはフェナントロリンと
の混合リガンドＣｕ（ＩＩ）錯体を開示する。イメージ
ングのための放射性金属の使用は開示される、そして記
載された錯体は本出願で請求されるものと完全に異な
る。

【００１９】Ｂ本発明本発明は、酸素欠乏性細胞中に選択的に局在できる放射
性金属錯体を形成する、一定範囲のリガンドを開示す
る。放射性金属（例えば^99mＴｃ）ヒポキシア−ターゲ
ティング剤を設計するためのアプローチは単に、ニトロ
ヘテロ環、特にニトロイミダゾールのような既知のヒポ
キシア−局在またはターゲティング部分のキレート複合
体を製造することである。ある種のリガンド系が酸素欠
乏性細胞、すなわち複合されたターゲティング分子（例
えばニトロイミダゾール）中に局在する固有特性をもつ
放射性金属錯体を形成することが、本発明の驚くべき発
見である。さらに、これらの放射性金属錯体（特に^99m
Ｔｃの錯体）は、従来の技術の錯体よりもかなり高い
酸素欠乏性細胞に対する選択性を示すことが明らかにさ
れた。

【００２０】一面において、本発明は酸素欠乏性組織の
イメージング及び放射線治療のための放射性金属錯体を
提供する。放射性金属錯体は置換または非置換のもの
で、これによってこのような錯体は腫瘍または酸素欠乏
組織中に局在する固有特性を有し、そしてここでリガン
ドはヒポキシア−局在部分によって置換されていない。
このリガンドは好ましくは次の構造式を有するジアミン
ジオキシムである：

【化１０】（式中、ｎ＝２〜５、ｍ＝０、１、２、Ｙは独立してＨ
またはＲ、Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは
１種以上のアルケニルであることができるＣ_1-10線状ま
たは分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；
第１、第２または第３アミド；第１、第２または第３ア
ミン；カルボン酸；ヒドロキシアルキル；アリール；ヘ
テロ環式；ヘテロアリールであるか、または２つのＲ基
が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環
式、ヘテロ環式、飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは
縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接するＣＲ₂ 若
しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−
ＣＯＮＲ−アミド基を形成でき、Ａ及びＢは独立して選
択され、そして：Ａ及びＢは各々−ＣＲ₂−であるが、
ただし連続する２つのＡであるＡＡ及び／若しくは連続
する２つのＢであるＢＢは−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ
−、−ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であってもよ
く、または連続する３つのＡであるＡＡＡは−ＣＲ₂−
Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂−若しくは−ＣＲ₂−
ＮＲ−ＣＲ₂−であってもよい）。

【００２１】これらの錯体は通常中性である。放射性金
属は好ましくはテクネチウム、レニウム、ロジウムまた
はコバルトである。イメージングの目的のために、放射
性金属は好ましくはテクネチウム−９９ｍであり、そし
て錯体は好ましくは式［ＴｃＯＬ］（Ｌはリガンド）を
有する。

【００２２】他の面において、本発明は腫瘍または酸素
欠乏性組織内に局在する固有特性を有する、次の構造を
有する錯体を提供する：

【化１１】［式中、少なくとも１つのＲは−Ａ−Ｒ²（Ａは結合基
であり、Ｒ²はヒポキシア局在化部分である）、Ｙは独
立してＨまたはＲ、そして他のＲ及びＲ’は独立して：
Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであることが
できるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；ア
ルコキシアルキル；第１、第２または第３アミド；第
１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロキシア
ルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテリアリールである
か、または２つのＲ基が、それらが結合している原子と
一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和若しくは不飽
和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基
に隣接するＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結
合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミド基を形成し得
る］。

【００２３】記述したリガンドは腫瘍または酸素欠乏性
組織内に局在する固有特性を有するが、それにもかかわ
らずリガンドをヒポキシア局在部分へ結合することが可
能である。本発明の他の面において、記述したある種の
リガンド（これは所望によってヒポキシア局在部分へ結
合し得る）自体が新規化合物として、それらの放射性金
属錯体とともに請求される。ヒポキシア−局在部分、及
びそれらを金属−キレート化部分へ結合するための技術
は、参照によって本明細書中に組み込まれるＷＯ９４
／０８９４９に記述されている。

【００２４】他の面において、本発明は好ましくは凍結
乾燥状態にある第１スズ還元剤と共に、記述したリガン
ドを含む放射性イメージングキットであって、^99mＴｃ
パーテクネテートの添加の際に放射性イメージングのた
めの錯体を形成するのに適合したものを提供する。

【００２５】さらに他の面において、本発明は定義され
た錯体の有効量を患者に投与することを含む、患者の酸
素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のための
方法を提供する。

【００２６】単離灌流心臓モデル（実施例２１）におけ
る酸素欠乏性細胞取込み試験は、化合物５の従来技術の
^99mＴｃ錯体のヒポキシア選択性の多くは、事実Ｔｃ−
ＰｎＡＯそれ自身によることを示す。この影響は化合物
Ｉ（ＢｎＡＯ）の^99mＴｃ錯体についてさらに顕著に
認められ、これは相当するニトロイミダゾール複合
体、すなわち^99mＴｃ−化合物ＩＩよりも有意に大きな
酸素欠乏性細胞選択性を示す。第２のニトロイミダゾー
ル（化合物ＸＩ）の導入はヒポキシア選択性をさらに減
じただけである。

【００２７】^99mＴｃ化合物ＶＩＩと化合物ＸＩＩとの
比較は、エチル基とニトロイミダゾール環との交換は
酸素欠乏性／オキシック比及び標準化された酸素欠乏性
保持に対してほとんどまたは全く影響を有しないことを
示す。

【００２８】従って、放射性金属錯体の固有特性が主と
してヒポキシア選択性の原因であるので、ニトロイミダ
ゾール「ヒポキシア−局在部分」は放射性金属錯体のタ
ーゲティングに最小の効果を有する。ニトロイミダゾー
ル複合体で観察された相違はおそらく錯体の親油性／親
水性バランスの単純な変化に大きく起因し得る。

【００２９】本発明は、ある種の放射性金属錯体が固有
のバイオ還元特性を有することを示す。すなわちそれら
は哺乳類の体のヒポキシア領域内で、次に補足される
（未知の）種へ還元されて、ヒポキシア選択性の放射性
医薬を与える。ある種のテクネチウムジアミンジオキシ
ム錯体の還元可能性の他の指標は、還元できる部分につ
いての非特異化学スポット試験−亜鉛／アンモニア試験
の使用である。実施例１９ａは、このような条件下で、
検討したテクネチウム錯体の多くが、それらがニトロイ
ミダゾールを含むか含まないかに関わらず、新しい種へ
と還元を受けることを示す（ＨＰＬＣにより証明され
た）。ＰｅｎｔＡＯリガンド及びゆえにＴｃ（Ｖ）ジオ
クソ核を有する^99mＴｃ−化合物ＩＶはＺｎ／ＮＨ₃に対
して不活性のようであり、そしてまたＩＰＨ選別におい
て非常に小さいヒポキシア選択性を示すことに注意する
ことは重要である。^99mＴｃ−化合物のラジカル的に異
なった挙動は、文献の結論⁽³⁾に反して、Ｔｃ−ＢｎＡ
Ｏがジオクソ核を有さず、そしてこれは錯体のバイオ還
元特性にきわめて重大なことであることを示す。

【００３０】ＥＰ５４４４１２Ａ２（実施例８ａ）
は、⁹⁹Ｔｃ−ＰｎＡＯ（化合物Ｘ）がレダクターゼ酵素
キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）によって還元されな
いことを報告している。しかしこの発明は、ＰｎＡＯを
含む多くの^99mＴｃ−リガンド錯体がキサンチンオキシ
ダーゼによって還元されることを示す（実施例１９ｂ
を参照）。⁹⁹Ｔｃ錯体に対して^99mＴｃ−ＰｎＡＯにつ
いて観察された異なる挙動は、おそらく分析に使用した
放射性金属の濃度による。

【００３１】本発明のリガンドは次の模式図１〜５及び
実施例１〜１７に従って合成されることができる。

【００３２】

【化１２】

【００３３】

【化１３】

【００３４】

【化１４】

【００３５】

【化１５】

【００３６】

【化１６】

【００３７】Ｄ試験２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−ペ
ンタノンオキシムの合成がここに記述される。３−
（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノ
ンオキシム、３−（５−アミノペンチル）アミノ−３
−メチル−２−ブタノンオキシム及び２−（４−アミ
ノブチル）アミノ−２−メチル−１−プロパナルオキ
シムが類似の方法を使用して製造された。Ｈ₂ｄｄｄＯ
がＳｃｈｌｅｍｐｅｒら⁽¹⁰⁾の方法によって製造され
た。

【００３８】ｉ）２−（４−アミノブチル）アミノ−
２−メチル−３−ペンタノンオキシムの合成１，４−ジアミノブタン（０．２６ｇ；２．９ミリモ
ル）及びトリメチルアミン（０．３３ｇ；３．２ミリモ
ル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の撹拌された溶液
に、２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタン
（０．４８５ｇ；３．２４ミルモル）のアセトニトリル
（５ｍＬ）中の溶液を加えた。約１０分撹拌した後、生
成物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩撹拌し、そして
生成物をろ別して真空下で乾燥して白色粉末（０．５
ｇ；８６％）を得た。

【００３９】分析：融点：１２５〜１２８℃

【数１】

【００４０】ii）３−（４−アミノブチル）アミノ−
３−メチル−２−ブタノンオキシム分析：融点：６２〜６４℃

【数２】

【００４１】iii）３−（５−アミノペンチル）アミ
ノ−３−メチル−２−ブタノンオキシム分析：融点：１７４〜１７６℃

【数３】

【００４２】iv）２−（４−アミノブチル）アミノ−
２−メチル−１−プロパナルオキシム分析：融点：１３６〜１３７℃

【数４】

【００４３】２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソペ
ンタンの合成乾燥塩化水素ガスを、−２０℃に冷却した２−メチル−
２−ペンテン（２０ｇ、２３７ミリモル）と亜硝酸イソ
−アミル（５５．６７ｇ、４７５ミリモル）との混合物
内に通した。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、そして沈
殿した物質を次にろ別しそして冷（−２０℃）エタノー
ル（３×５ｍＬ）で洗った。生成物を空気流の中で乾燥
し、そしてさらに精製することなく使用した（１３ｇ、
３６％）。

【００４４】分析融点：８３〜８５℃

【数５】

【００４５】Ｎ−［３−クロロ−２−（ヒドロキシイミ
ノ）−３−メチルブチル］−２−ニトロイミダゾールの
合成２−ニトロイミダゾール（２ｇ、１７．７ミリモル）を
水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、１９ミリモル）の水
（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を室温で約１時間
撹拌し、減圧下で水を除去し、そして残留物を真空下に
少なくとも約３時間乾燥した。

【００４６】上で製造した２−ニトロイミダゾールのナ
トリウム塩に、アセトニトリル（５０ｍＬ）、１５−ク
ラウン−５−エーテル（３．５ｍＬ、１４．３ミリモ
ル）及び４−ブロモ−２−メチル−ブテン（２ｍＬ、１
７．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で約１６時間
撹拌し、そして次に溶媒を除去して粗半固体を得、これ
をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。中間生成物、１−（３−メチル−２−ブテニル）−
２−ニトロイミダゾール（８０％収率）を、石油エーテ
ル（４０〜６０）／酢酸エチル（比がそれぞれ４：１）
の混合物を使用して溶離した。

【００４７】第１工程のＮ−アルキル化生成物（１．０
ｇ、５．５ミリモル）を亜硝酸イソ−アミル（１．０ｍ
Ｌ、７．４ミルモル）中に室温で溶解し、そして次に氷
浴（外側温度−８℃）中で冷却した。濃塩酸（０．９ｍ
Ｌ、３６％ＨＣｌ）を撹拌しながら滴加した。−２０℃
で一晩貯蔵する前に、反応物を約１５分撹拌した。

【００４８】氷酢酸（１０ｍＬ）を加え、そして混合物
を−２０℃に約３０〜３５分維持した。メタノール（１
０ｍＬ、冷）を加え、そして反応混合物を−１５℃で約
３時間貯蔵した。これから白色沈殿が形成された。生成
物を非常に迅速にろ過し、氷冷メタノール（５ｍＬ）で
洗浄し、そして次に真空下に乾燥して白色粉末の化合物
を得た。

【００４９】分析：融点：９４〜９６℃ｄｅｃ．

【数６】

【００５０】

【実施例１】４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルド
デカン−２，１１−ジオンジオキシム（化合物Ｉ、Ｂ
ｎＡＯ）の合成アルゴン入口、還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機及び
均圧滴加ロートを備えた３リットル３つ首フラスコ内に
アセトニトリル（１０００ｍＬ）、１，４−ジアミノブ
タン（１９．５ｇ、０．２３モル）及び重炭酸ナトリウ
ム（３７．２ｇ、０．４６モル）を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下に周囲温度で激しく撹拌し、不溶性
の重炭酸塩のサスペンジョンを維持した。２−クロロ−
２−メチル−３−ニトロソブタン（６０ｇ、０．４６
モル）をアセトニトリル（６００ｍＬ）中に溶解し、そ
して撹拌しながら反応容器へ約１５〜２０分間にわたり
滴加した。添加につづいて、反応混合物をさらに１時間
撹拌し、そして次に約６０℃へ３０分間加熱した。反応
混合物を室温まで放冷し、そして生じた白色固体（Ｎａ
ＨＣＯ₃／ＮａＣｌ及び生成物）をろ別した。望まれる
生成物が熱メタノール内に抽出され、熱ろ過され、溶
液が約５０％体積に濃縮され、冷却され、そして再ろ過
された。固体物質を最小限の体積の塩酸（０．１Ｍ）中
に溶解し、そして、水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）を使
用して溶液のｐＨをｐＨ＝１１に調節することによって
沈殿として純粋な生成物を単離した。

【００５１】生成物のろ過及び乾燥の後、熱メタノール
から再結晶して４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−
テトラメチルドデカン−２，１１−ジオンジオキシムを
白色針（２０ｇ、３０．４％）として得た。

【００５２】分析：融点：１８３〜１８６℃

【数７】

【００５３】

【実施例２】３，３，１０，１０，−テトラメチル−１−（２−ニト
ロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル−４，９−ジアザドデカ
ン−２，１１−ジオンジオキシム（化合物ＩＩ）の合
成１−（２−ニトロ−１−イミダゾラ）−３−クロロ−３
−メチルブタン−２−オン−２−モノオキシム（６５６
ｍｇ、２．６６ミリモル）の無水エタノール（７０ｍ
Ｌ）中の溶液を、３−（４−アミノブチル）−アミノ−
３−メチル−２−ブタノンオキシム（５００ｍｇ、
２．６６ミリモル）と重炭酸ナトリウム（１ｇ、１１．
９７ミリモル）との、乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）
と無水エタノール（３５ｍＬ）との混合物中のスラリー
へ、約１０’の間にわたり加えた。反応混合物を約７２
時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。

【００５４】水（３０ｍＬ）を残油に加え、そしてスラ
リーをＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ＝４に酸性化し、
透明な溶液を得た。水層へのＮａＯＨ（２Ｍ）の滴加の
前に、全ての有機不純物をジエチルエーテル（３×５０
ｍＬ）中に抽出した。ｐＨ＝１０〜１１で、生成物を溶
液から沈殿させ、そして空気中でろ過によって単離し、
水で洗浄し、そして真空下に乾燥してクリーム色の粉末
として化合物ＩＩを得た。

【００５５】分析：融点：１５１〜１５２℃

【数８】

【００５６】

【実施例３】４，１０−ジアザ−３，３，１１，１１−テトラメチル
トリデカン−２，１２−ジオンジオキシム（化合物Ｉ
ＩＩ、ＰｅｎｔＡＯ）の合成この化合物は文献の方法
⁽³⁾に従って製造した。

【００５７】分析：融点：１３０〜１３２℃

【数９】

【００５８】

【実施例４】３，３，１１，１１−テトラメチル−１−（２−ニトロ
−１Ｈ−イミダゾ−１−イル）−４，１０−ジアザトリ
デカン−２，１２−ジオンジオキシム（化合物ＩＶ）
の合成この化合物は、３−（４−アミノブチル）アミノ−３−
メチル−２−ブタノンオキシムを３−（５−アミノペン
チル）アミノ−３−メチル−２−ブタノンオキシムに代
えて、化合物ＩＩのために使用した方法によって製造し
た。

【００５９】分析：融点：１３５〜１３７℃

【数１０】

【００６０】

【実施例５】３，３，９，９−テトラメチル−１−（２−ニトロ−１
Ｈ−イミダゾ−１−イル）−４，８−ジアザウンデカ−
２，１０−ジオンジオキシム（化合物Ｖ、従来技術）
の合成この化合物をＳｑｉｂｂの特許：ＥＰ５４４４１２Ａ２
（２０〜２１頁の実施例１を参照）に記述される方法に
よって製造した。

【００６１】分析：融点：１４６〜１４８℃

【数１１】

【００６２】

【実施例６】３，８−ジアザ−２，２，９，９−テトラメチルデカン
−１，１０−ジアルジオキシム（化合物ＶＩ）の合成この化合物を２−クロロ−２−メチル−１−ニトロソプ
ロパンを使用して公開されたＰｎＡＯの合成⁹に類似し
た方法で製造した。

【００６３】分析：融点：１６５〜１６８℃

【数１２】

【００６４】

【実施例７】３，８−ジアザ−１０−（ヒドロキシイミノ）−２，
２，９，９−テトラメチルドデカナルオキシム（化合
物ＶＩＩ）の合成２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチルプロパナ
ルオキシム（０．５ｇ、２．９ミリモル）のメタノー
ル（５ｍＬ）中の撹拌された溶液に、２−クロロ−２−
メチル−３−ニトロソペンタン（０．４４ｇ、２．９ミ
リモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして固体をろ別し、そ
してメタノールから再結晶した。真空中で乾燥した後、
生成物は無色の針を与えた（０．４６ｇ、５８％）。

【００６５】分析：融点：１８５〜１８８℃

【数１３】

【００６６】

【実施例８】５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメチル
テトラデカン−３，１２−ジオンジオキシム（化合物
ＶＩＩＩ）の合成２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−ペ
ンタノンオキシム（０．２ｇ、１ミリモル）とトリエ
チルアミン（０．１１ｇ、１ミリモル）とのメタノール
（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチ
ル−３−ニトロソペンタン（０．１１６ｇ、１．０８ミ
リモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中で溶媒を除
去して粗生成物を得た。この物質をメタノールに溶解
し、そしてジエチルエーテルの添加によって生成物を沈
殿させた。ろ過後、生成物を真空中で乾燥し、白色粉末
を得た（０．１８ｇ、５８％）。

【００６７】分析：融点：１９４〜１９７℃

【数１４】

【００６８】

【実施例９】４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルト
リデカン−２，１１−ジオンジオキシム（化合物Ｉ
Ｘ）の合成３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブ
タノンオキシム（０．５ｇ、２．６７ミリモル）とト
リエチルアミン（０．３ｇ、２．９ミリモル）とのメタ
ノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２
−メチル−３−ニトロソペンタン（０．４３ｇ、２．９
ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中で溶媒を除
去して粗生成物を得た。この物質をメタノールに溶解
し、そしてジエチルエーテルの添加によって生成物を沈
殿させた。ろ過後、生成物を真空中で乾燥し、白色粉末
を得た（０．４６ｇ、５７％）。

【００６９】分析：融点：１９０〜１９３℃

【数１５】

【００７０】

【実施例１０】１，１２−ビス（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−
４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルド
デカン−２，１１−ジオンジオキシム（化合物ＸＩ）
の合成１，４−ジアミノブタン（９０ｍｇ、１ミリモル）とト
リエチルアミン（２００ｍｇ、２ミリモル）とのメタノ
ール（１０ｃｍ³）中の溶液に、１−（３−クロロ −３
−メチル−２−ニトロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾ
ール（５００ｍｇ、２ミリモル）のアセトニトリル（１
０ｃｍ³）中の溶液を滴加した。反応混合物を４８時間
撹拌し、その後反応混合物をろ過した。

【００７１】固体物質は１，１２−ビス（２−ニトロ−
１−イミダゾリル）−４，９−ジアザ−３，３，１０，
１０−テトラメチルドデカン−２，１１−ジオンジオ
キシム（１６５ｍｇ、３５％）であることが分かっ
た。

【００７２】分析：融点：１６８〜１７０℃

【数１６】

【００７３】

【実施例１１】３，８−ジアザ−１０−ヒドロキシイミノ−１１−（２
−ニトロ−１−イミダゾリル）−２，２，９，９−テト
ラメチルウンデカナルオキシム（化合物ＸＩＩ）の合
成２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチルプロパナ
ルオキシム（１９１ｍｇ、１．１ミリモル）とトリエ
チルアミン（１２１ｍｇ、１．２１ミリモル）のメタノ
ール（１０ｃｍ³）中の撹拌溶液に、１−（３−クロロ
−３−メチル−２−ニトロソ）ブチル−２−ニトロイ
ミダゾール（３００ｍｇ、１．２１ミリモル）のアセト
ニトリル（１０ｃｍ³）中の溶液を加えた。反応混合物
を一晩撹拌し、そして次に揮発成分を真空中で除去し
て黄色の半固体の物質を残した。この生成物を次に水
（１０ｃｍ³）中に取り、そして不溶性の物質をろ過し
て除いた。ろ液を、５０：５０メタノール／水での逆
相ＨＰＬＣ溶離を使用して精製し、化合物ＸＩＩを黄色
の粘稠な油（４０ｍｇ、１０％）として得た。

【００７４】分析：

【数１７】

【００７５】

【実施例１２】４，９−ジアザ−３，１０−ジメチルドデカン−２，１
１−ジオンジオキシム（化合物ＸＩＩＩ）の合成Ａ４，９−ジアザ−３，９−ジエン−３，１０−ジメ
チルドデカン−２，１１−ジオンジオキシムブタン−２，３−ジオンモノオキシム（１０．１１
ｇ、０．１モル）をベンゼン（１２５ｃｍ³）中に溶解
し、還流下に加熱した。

【００７６】１，４−ジアミノブタン（３．９７ｇ、４
５ミリモル）のベンゼン（１００ｃｍ³）中の溶液を５
時間にわたって滴加し、加熱を一晩続けた。冷却すると
クリーム色の固体が沈殿し、真空ろ過で単離し、そし
てそれ以上の精製なしに使用した（１０．８ｇ、９４
％）。

【００７７】分析：

【数１８】

【００７８】４，９−ジアザ−３，１０−ジメチルドデ
カン−２，１１−ジオンジオキシムナトリウムボ
ロハイドライド(borohydride) （０．３ｇ、７．８５ｍ
ｍモル）を、撹拌された、上で製造したジイミン（２
ｇ、７．８５ミリモル）の無水エタノール（２０ｃ
ｍ³）中の前以て冷却された（氷塩）溶液に３０分間に
わたって滴加した。反応混合物をさらに２時間撹拌
し、次に水（１０ｃｍ³）を加え、そして水層のｐＨを
希ＨＣｌの添加によって中性にした。溶媒を真空中で除
去して白色粉末を得た。

【００７９】この物質の試料を溶離剤として水／メタノ
ール（５０：５０）を使用した逆相ＨＰＬＣを使用して
精製し、無色の固体を得た。

【００８０】分析：融点：２１０℃（分解）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂ 予測：Ｃ５５．７９、Ｈ１０．１４、Ｎ２１．６９実測：Ｃ５５．７２、Ｈ１０．４４、Ｎ２１．１８

【数１９】

【００８１】

【実施例１３】Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アセチル−テトラヒドロピラン−
４−イル）−１，４−ジアミノブタンジオキシム（化
合物ＸＩＶ）の合成４−クロロ−４−（１−ニトロソエチル）テトラヒドロ
ピラン（５００ｍｇ、２．９１ミリモル）のアセトニト
リル（１５ｃｍ³）中の溶液に、１，４−ジアミノブタ
ン（１２０ｍｇ、１．３６ミリモル）とトリエチルアミ
ン（３００ｍｇ、２．９８ミリモル）との撹拌溶液に加
えた。添加すると、白色固体が反応混合物から沈澱し
た。反応をさらに１５分間撹拌したままにし、その後固
体物質を真空下にろ別した。メタノールから再結晶して
白色粉末として生成物（１５０ｍｇ、３０％）を得た。

【００８２】分析：融点：１８３℃

【数２０】

【００８３】

【実施例１４】３，１０−ビス（メトキシメチル）−４，９−ジアザ−
１，１２−ジメトキシ−３，１０−ジメチルドデカン−
２，１１−ジオンジオキシム（化合物ＸＶ）の合成２−クロロ−２−メトキシメチル−４−メトキシ−３−
ニトロソブタン（０．１９ｇ、１．２ミリモル）のアセ
トニトリル（２．５ｍＬ）中の溶液を、１，４−ジアミ
ノブタン（４４ｍｇ、０．６ミリモル）と重炭酸ナトリ
ウム（０．２５ｇ）とのアセトニトリル（２．５ｍＬ）
中の撹拌サスペンジョンに加えた。添加に続いて、反応
混合物を還流下に約５時間加熱し、そして室温でさらに
約７２時間撹拌した。

【００８４】真空中で溶媒を除去した後、水（３０ｍ
Ｌ）を残油に加え、スラリーをＨＣｌ（２Ｍ）を使用し
てｐＨ＝４に酸性化して澄明な溶液を得た。ＮａＯＨ
（２Ｍ）の水層への滴加の前に有機不純物をジエチルエ
ーテル内に抽出した。ｐＨ＝１０〜１１において、生成
物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）中へ抽出した。ジ
クロロメタン画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして乾燥状態にして無色の半固体を得
た。

【００８５】この物質の試料を次の条件を使用した逆相
クロマトグラフィーによって精製した。

【００８６】カラム：ＰＲＰ１溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ溶媒Ｂ：ＭｅＣＮフロー：２．５ｍＬ／分グラディエント：１５分間にわたり、０〜１００％溶媒
Ｂ検出器：Ｕ．Ｖ、波長２１０ｎｍに設定保持時間：１３．５分

【００８７】分析

【数２１】

【００８８】

【実施例１５】４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルド
デカン−２，１１−ジオンジオキシム−８−カルボン
酸メチルエステル（化合物ＸＶＩ）窒素雰囲気下に撹拌した、ナトリウムエトキシド（乾燥
エタノール２０ｍＬ中にＮａ２９４ｍｇ）の新たに調製
した溶液に、Ｌ−オルニチン．ＨＣｌ（１ｇ、６ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を約１時間室温で撹拌し、次
に溶媒を真空中で除去した。この反応から生じた遊離塩
基をただちに乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）と乾燥エ
タノール（１５ｍＬ）との混合物に再溶解して、撹拌し
た。２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソブタン
（１．５８ｇ、１２ミリモル）と重炭酸ナトリウム
（４．５Ｍｅｑ）とのアセトニトリル中のスラリーを、
遊離塩基Ｌ−オルニチン溶液に１０分間にわたって滴加
し、そして反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。

【００８９】溶媒を真空中で除去した後、水（４０ｍ
Ｌ）を残留物に加えた。生じたスラリーをＨＣｌ（２
Ｍ）を使用してｐＨ＝４に酸性化して、澄明な溶液を得
た。有機不純物をジエチルエーテル中（３×５０ｍＬ）
に抽出した。水相をｐＨ＝１１に調節し、次に乾燥状態
にした。残留物を乾燥メタノール（２０ｍＬ）に再溶解
し、そして４滴のＨ₂ＳＯ₄（濃）を加えた。溶液を還流
下に約４時間加熱し、室温でさらに１８時間撹拌を続け
た。

【００９０】溶媒の真空中での除去によって、ゴム状の
残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（下を参照）によって
精製して４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラ
メチルドデカン−２，１１−ジオンジオキシム−８−
カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ）の澄明の油を
得た。

【００９１】ＨＰＬＣ系カラム：ＰＲＰ１溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ溶媒Ｂ：ＭｅＣＮフロー速度：２．５ｍＬ／分検出器：Ｕ．Ｖ、波長２１０ｎｍに設定グラディエント：２０’にわたり、０〜１００％溶媒Ｂ生成物の保持時間：４．５分

【００９２】分析

【数２２】

【００９３】

【実施例１６】５，９−ジアザ−４，４，１０，１０−テトラメチルト
リデカン−２，１２−ジオンジオキシム（化合物ＸＶ
ＩＩ）の合成Ａ５，９−ジアザ−４，４，１０，１０−テトラメチ
ルトリデカン−２，１２−ジオンジ（Ｏ−ベンジルオ
キシム）．２ＨＣｌ４−メチルペント−３−エン−２−オン（２ｇ、２０．
４ミルモル）を撹拌しながら１．３−ジアミノプロパン
（０．７４ｇ、１０ミリモル）に加えた。反応の進行を
¹³ＣＮＭＲによってモニターし、そして２０分後、反
応を停止すべきと判断した。メタノール（１０ｍＬ）及
びＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩化水素塩（３．２５
ｇ、２０．４ミリモル）を、反応混合物に加えた。反応
を約１時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去して黄色
の粘稠な物質を得た。水（２０ｍＬ）を加え、生成物を
ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタンを真空中
で除去してハネカム状の固体として粗生成物を得た。水
／メタノール（９５：５％）からの再結晶によって無色
のプレートとして生成物を得た（３．２ｇ、６５％）。

【００９４】分析融点：１６３〜１６５℃ 元素分析Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₂．２ＨＣｌ．２Ｈ₂Ｏ予想：Ｃ５９．０７、Ｈ８．５５Ｎ９．５０実測：Ｃ５９．３６、Ｈ８．５５、Ｎ９．９８％

【数２３】

【００９５】Ｂ５．９−ジアザ−４，４，１０，１０
−テトラメチルトリデカン−２，１２−ジオンジオキ
シム上で調製したＯ−ベンジル保護物質（２００ｍｇ）のメ
タノール（１５ｍＬ）とギ酸（５ｍＬ）中の撹拌溶液
に、乾燥窒素雰囲気下に炭素上の１０％パラジウム触媒
（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を大気圧で反応が完
了するまで水素化した（約１時間）。反応混合物をガ
ラスフリット（多孔度４）及びセライトを通してろ過
し、そして次に溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去
し、ガラス状半固体として生成物を本質的に定量的な収
率で得た。完全に純粋な生成物であることを確認するた
めに、この物質の少量を水に溶かし、そして炭酸水素ナ
トリウムで処理した後に溶離剤として水／メタノール
（５０：５０％）を使用した逆相ＨＰＬＣを行った。生
成物は粘稠な液体として単離された。

【００９６】分析

【数２４】

【００９７】

【実施例１７】５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメチル
テトラデカン−２，１３−ジオンジオキシム（化合物
ＸＶＩＩＩ）の合成Ａ５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメ
チルテトラデカン−２，１３−ジオンジ（Ｏ−ベンジ
ルオキシム）．２ＨＣｌこの物質は、メタノール（２５ｍＬ）中の４−メチルペ
ント−３−エン−２−オン（２ｇ、２０ミリモル）、
１，４−ジアミノブタン（０．９ｇ、１０ミリモル）及
びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩化水素塩（３．１
８ｇ、２０ミリモル）から、化合物ＸＶＩＩについて前
に記載したように製造した。Ｏ−ベンジルヒドロキシル
アミン塩化水素塩の添加の後、反応を一晩撹拌した。メ
タノールを真空中で除去して黄色の粘稠な油を得た。水
（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を残留物
に加え、混合物を激しく振盪した。静止させると、生成
物が液体の界面から無色の針として結晶した（２．６
ｇ、４７％）。

【００９８】分析融点：１５７〜１６０℃ 元素分析，Ｃ₃₀Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₂．２ＨＣｌ．２Ｈ₂Ｏ予測：C 59.69, H 8.68, N 9.28 実測：C 59.66, H 9.09, N 9.58 %

【数２５】

【００９９】Ｂ５，１０−ジアザ−４，４，１１，１
１−テトラメチルテトラデカン−２，１３−ジオンジ
オキシムメタノール（１５ｍＬ）とギ酸（５ｍＬ）中の上で調製
したＯ−ベンジル保護物質（２００ｍｇ）の撹拌した溶
液に、乾燥窒素雰囲気下に炭素上の１０％パラジウム触
媒（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を大気圧で反応が
完了するまで水素化した（約１時間）。反応混合物をガ
ラスフリット（多孔度４）及びセライトを通してろ過
し、そして次に溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去
し、無色の半固体として生成物を本質的に定量的な収率
で得た。

【０１００】分析

【数２６】

【０１０１】

【実施例１８】 ^99mＴｃ錯体の製造次の一般的な方法を実施例Ｉ、ＩＩ、ＶＩ〜ＩＸ、及び
ＸＩＩ〜ＸＶで得られたリガンドの^99mＴｃ錯体を製造
するために使用した。

【０１０２】リガンド（１ｍｇ）を０．１ＭＨＣｌ
（０．１ｍＬ）及び蒸留水（０．９ｍＬ）の混合物に密
封バイアル中で溶解させた。リガンド溶液のｐＨを０．
１ＭのＮａＯＨを使用してｐＨ＝８に調節し、そして
０．２５ＧＢｑの^99mＴｃＯ₄ ^-（１ｍＬジェネレーター
溶出液）、酒石酸第１スズ（０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液の
０．３ｍＬ）及び０．９％ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）を
加えた。室温で約３０’放置した後、^99m Ｔｃ錯体のＲ
ＣＰをＴＬＣ及びＨＰＬＣで分析した。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】化合物ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩ、Ｈ₂ｄｄｄ
ｏ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの^99mＴｃ錯体の製造リガンド（０．２５ｍｇ）を０．１ＭのＨＣｌ（０．１
ｍＬ）と蒸留水（０．９ｍＬ）との混合物に密封バイア
ル内で溶解した。リガンド溶液のｐＨを０．１ＭのＮａ
ＯＨを使用してｐＨ＝８に調節し、そして０．２５ＧＢ
ｑの^99mＴｃＯ₄ ^-（１ｍＬジェネレーター溶出液）、酒
石酸第１スズ（０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液の０．３ｍＬ）
及び０．９％ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。室温
で約３０’静置した後、^99mＴｃ錯体のＲＣＰをＴＬＣ
及びＨＰＬＣで分析した。

【０１０５】

【表２】

【０１０６】化合物Ｖの^99mＴｃ錯体の製造密封したバイアル中でリガンド（０．２ｍｇ）をメタノ
ール（５０マイクロリットル）中に溶解し、そして０．
２５ＧＢｑの^99mＴｃＯ₄ ^-（１ｍＬジェネレーター溶出
液）、酒石酸第１スズ（０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液の０．
１ｍＬ）及び０．９％ＮａＣｌ水溶液（４ｍＬ）を混合
物に加えた。室温で約３０’放置した後、＞９５％の
^99mＴｃ錯体が形成されたと、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ（ｔ_R
＝９．３’）によって判断された。

【０１０７】分析方法：薄層クロマトグラフィー：５０％アセトニトリル水溶液で溶離された Whatman No.
1ペーパー還元加水分解Ｔｃ＝Ｒ_f ０．００．９％ＮａＣｌ水溶液で溶離されたＩＴＬＣＳＧ溶離のパーテクネート＝Ｒ_f １．０％^99mＴｃ錯体＝１００−遊離パーテクネテート−還元
加水分解ＴｃＨＰＬＣ：Hamilton PRP-1カラム、２ｍＬ／分で溶離グラデュエント系１００％ｐＨ＝５．６５０ｍＭ酢酸ナトリウム〜１
００％テトラヒドロフラン（１７分間にわたり）

【０１０８】

【実施例１９】ａ）塩化アンモニウム溶液中の亜鉛還元の試験亜鉛粉末（２０ｍｇ）をガラスバイアル中に量った。バ
イアルに蓋をし、オーバーシールしそして窒素ガスでパ
ージした。窒素パージした（２ｍｇ／ｍＬ）塩化アンモ
ニウム溶液（１ｍＬ）を亜鉛粉末を含むバイアルへ加え
た。

【０１０９】次に、１ｍＬの^99mＴｃ−錯体調製物を還
元性混合物に加え、振盪し、そして１５分間静止させ
た。次に混合物を０．２２μｍのアクロディスク（Acro
disc）フィルター通してＮ₂を充したバイアル内にろ過
した。ろ液を次にＨＰＬＣで分析した。

【０１１０】この方法を使用して、陽性の結果が錯体の
ＨＰＬＣ挙動の変化によって示された。実際、このこと
は通常、ＨＰＬＣにおいてオリジナルの^99mＴｃ−錯体
のＨＰＬＣピークの損失及び他の新しいピーク（単数
または複数）の出現を含む。⁹ ^9mＴｃ− 錯体のＨＰＬＣ
分布における無変化は陰性の結果であると認められた。

【０１１１】次のリガンドの^99mＴｃ−錯体は陽性の試
験結果を与える：化合物Ｉ、ＩＩ、及びＩＶ−Ｘ。

【０１１２】次のリガンドの^99mＴｃ−錯体は陰性の試
験結果を与える：化合物ＩＩＩ、及びＰｅｎｔＡＯ。

【０１１３】リン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）中のキサン
チンオキシダーゼ（ＸＯＤ）及びヒポキサンチン。

【０１１４】キサンチンオキシダーゼ（１６ｍｇ）をＰ
６バイアル内に量った。バイアルの蓋を締め、オーバー
シールし、そして窒素ガスでパージした。窒素でパージ
したリン酸塩緩衝食塩水（１ｍＬ）をキサンチンオキシ
ダーゼを含むバイアルに加えた。

【０１１５】ヒポキサンチン（４．１ｍｇ）をＰ６バイ
アル内に量った。バイアルの蓋を締め、オーバーシール
し、そして窒素ガスでパージした。ヒポキサンチンにＰ
ＢＳ中のキサンチンオキシダーゼ（１ｍＬ）を加えた。

【０１１６】次に、１ｍＬのリガンド溶液または１ｍＬ
の^99mＴｃ−錯体調製物を還元混合物に加え、振盪し、
そしてアリコートを２０分間隔で取った。

【０１１７】これらを

【実施例】１１ａ（上記）中に与えられたＨＰＬＣによ
って分析した。

【０１１８】次のリガンドの^99mＴｃ−錯体はプラスの
試験結果を与えた：化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び
Ｘ。

【０１１９】

【実施例２０】ラット内の生体内分布−方法注射後２分、１時間、及び４時間における雄ラット内の
定量的な生体内分布を検討した。

【０１２０】光感覚喪失下のラットに０．１ｍＬの試験
剤を静脈注射した。注射後の２、６０及び２４０分にお
いて３匹のラットを犠牲にした（麻酔の後放血）。排出
物及び臓器及び組織中の、注入用量の百分率を解剖及び
自動ガンマカウンター内の放射活性についての分析によ
って決定した。表５及び６は百分率注入用量として示さ
れる数字で検討された錯体についてのデータを示す。

【０１２１】

【実施例２１】単離され灌流された心臓試験モデルにおいて、初期均衡化期間に続いて、単離さ
れた（Langendorff）ラットの心臓をオキシックガス
（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）または酸素欠乏性ガス（９５
％Ｎ₂ 、５％ＣＯ₂）で処理された変性クレブズ−ヘン
セレイト緩衝液と共に一定のフローで灌流した。両方
の試験のために、試験剤（^99mＴｃ錯体または¹²³Ｉ−Ｉ
ＡＺＡ）の混合物、³Ｈ−ミソニダゾール及び¹⁴Ｃ−Ｄ
ＰＴＡの混合物を、２０分の間灌流液にゆっくりと注
入した。１５分の冷緩衝液ウオッシュアウト期間を続け
た。心臓内のｙ活性を、心臓の上に位置するコリメート
されたＮａＩプローブ検出器を使用してモニターした。

【０１２２】活性灌流液及び心臓の試料を、ｙカウント
及び、標準の技術を使用した次の適切なプロセッシン
グ、β−カウントによって分析した。

【０１２３】灌流液の活性に対する心臓内の活性は、式
Ｉを使用した³Ｈ−ミソニダゾール活性（標準化された
保持）に対するものと共に、それぞれの核種並びに酸素
欠乏性及びオキシックの心臓（酸素欠乏性：オキシック
比）における活性についてそれぞれの化合物について評
価されたデータについて計算された。

【０１２４】

【数２７】

【０１２５】結果表３に結果を示す。化合物Ｉ、化合物ＩＶ及びＰｎＡＯ
の^99mＴｃ−錯体についての典型的なプローブ出力デー
タ図を添付する。

【０１２６】

【表３】

【０１２７】

【実施例２２】０．２０ｍｇの化合物Ｉ、０．０４ｍｇ
のメチレンジホスホン酸、０．０２ｍｇの塩化第１スズ
・２水和物、２．８ｍｇの炭酸水素ナトリウム及び４．
９ｍｇの塩化ナトリウムの凍結乾燥混合物を含む、フォ
ームレートされた凍結乾燥キットを製造した。この組成
物のキットを、無菌生理食塩液（０．９％ｗ／ｖ）中の
^99mＴｃ −パーテクネテートジェネレーターの溶出液で
再構成させたとき、室温での１５分の反応時間の後で化
合物Ｉの^99mＴｃ−錯体が≧９８％の放射化学的純度で
形成された。

【０１２８】結論記述した、単離された、緩衝液灌流ラット心臓モデルに
おいて、化合物Ｉ及びＩＩの^99mＴｃ−錯体のＨ／Ｏ比
は他の^99mＴｃ試験剤及び¹²³Ｉ−ＩＡＺＡについてみと
められるものよりも有意に大きい。さらに、両方の化合
物についての標準化酸素欠乏性保持は中間の値であり、
^99mＴｃ−ＰｎＡＯについてのものよりも大きく、そし
てモデル中の³Ｈミソニダゾール自身よりも少なくとも
２倍大きく、そして¹²³Ｉ−ＩＡＺＡ（ヒポキシアをイ
メージングするものとして既知の放射性ヨウ素化合物）
と少なくとも等しい。

【０１２９】文献

【表４】

【０１３０】

【表５】

【０１３１】

【表６】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物Ｉの^99mＴｃ−錯体についての典型的な
プローブ出力データ図。

【図２】化合物Ｉの^99mＴｃ−錯体についての典型的な
プローブ出力データ図。

【図３】化合物ＩＶの^99mＴｃ−錯体についての典型的
なプローブ出力データ図。

【図４】化合物ＩＶの^99mＴｃ−錯体についての典型的
なプローブ出力データ図。

【図５】ＰｎＡＯの^99mＴｃ−錯体についての典型的な
プローブ出力データ図。

【図６】ＰｎＡＯの^99mＴｃ−錯体についての典型的な
プローブ出力データ図。

フロントページの続き (72)発明者アーチャー，コリン・ミルイギリス国バッキンガムシャーエイチピー５・３エヌディー，チェシャム，セベラルズ・アベニュー 152 (72)発明者バーク，ジェームズ・フレデリックイギリス国バッキンガムシャーエイチピー６・６ビーエイチ，アマーシャム，チェシャム・ボイス，ミルトン・ローンズ 39 (72)発明者カニング，ルイス・リューベンイギリス国バッキンガムシャーエイチピー５・１キューエイ，チェシャム，インカーマン・テラス 21 (72)発明者エドワーズ，バーバライギリス国バッキンガムシャーエイチピー22・４イーエイ，ニアー・アイルスバリー，ハードウィック，ローワー・ロード, アナーシャル（番地なし) (72)発明者キング，アダム・チャールズイギリス国バッキンガムシャーエイチピー20・１ビーエル，アイルスバリー，ノーフォーク・テラス１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】酸素欠乏性組織のイメージングまたは放
射線治療のための放射性医薬の製造方法であって、放射
性金属を置換または非置換のジアミンジオキシムと反応
させて該ジアミンジオキシムの放射性金属錯体を形成す
ることを含み、ここでジアミンジオキシムはいかなるヒ
ポキシア局在部分によっても置換されていない、前記の
方法。
【請求項２】ジアミンジオキシムが次のものである、
請求項１に記載の方法：【化１】（式中、ｎ＝２〜５、ｍ＝０、１、２、Ｙは独立してＨまたはＲ、Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上の
アルケニルであることができるＣ_1-10線状または分岐炭
化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第１、第２
または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カル
ボン酸；ヒドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環式；
ヘテロアリールであるか、または２つのＲ基が、それら
が結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環
式、飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成
するか；またはＮＲ基に隣接するＣＲ₂ 若しくはＣＲ
Ｒ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−
アミド基を形成でき、Ａ及びＢは独立して選択され、そして：Ａ及びＢは各々
−ＣＲ₂−であるが、ただし連続する２つのＡであるＡ
Ａ及び／若しくは連続する２つのＢであるＢＢは−ＣＲ
＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝
ＣＲ−であってもよく、または連続する３つのＡである
ＡＡＡは−ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂−
若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−であってもよい）。
【請求項３】ジアミンジオキシムが【化２】であり、そしてＹ、Ｒ及びＲ’がＨまたはＣ_1-3アルキ
ルであり、そして放射性金属が^99mＴｃである．請求項
１に記載の方法。
【請求項４】ジアミンジオキシムが【化３】であり、そして放射性金属が^99mＴｃである．請求項１
に記載の方法。
【請求項５】リガンド【化４】（式中、Ｙ、Ｒ及びＲ’は水素、またはＣ₁〜Ｃ₃アルキ
ルである）及び第１錫還元剤を凍結乾燥状態で含む放射
性イメージングキットであって、^99mＴｃパーテクネテ
ートの添加によって放射性イメージングのための錯体を
形成する、前記のキット。
【請求項６】リガンドが【化５】である、請求項５に記載の放射性イメージングキット。
【請求項７】さらにメチレンジホスホン酸が存在する、
請求項５に記載の放射性イメージングキット。
【請求項８】該リガンド、メチレンジホスホン酸、塩化
第１錫、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウムの凍結
乾燥混合物を含む、請求項６に記載の放射性イメージン
グキット。