JPH09501425A - 酸素欠乏性組織に局在する放射性金属錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はリガンド、例えばアルキレンアミンオキシム、特にブチレンアミンオキシム環構造に基づくリガンド、及びその放射性金属錯体に関する。本放射性金属錯体は腫瘍及び酸素欠乏性組織中に局在することができ、そしてイメージング及び放射線治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 酸素欠乏性組織に局在する放射性金属錯体 Ａ 従来技術の検討 １ リガンド系 ＵＳ ４６１５８７６はブリッジング基中に２〜４個の炭素を有するジアミン ジオキシム（またはビスアミノオキシム）の中性テクネチウム錯体を開示する。 安定な比較的親油性のテクネチウム錯体を形成するＰｎＡＯが強調される。Ｐｎ ＡＯアナログ及び誘導体が、（ＰｎＡＯ−脂肪酸複合体（複合体）を使用した） 脳のイメージング及び心筋の代謝の研究を含む種々の放射性医薬用途のために開 示される。製造された、ブチレンでブリッジされたリガンド錯体のみが、中性で 安定でありそしてＴｃ−ＰｎＡＯよりも親油性の少ないことを示した、ペアレン トＴｃ−ＢｎＡＯであった。 Ｖｏｌｋｅｒｔら⁽¹⁾（１９８４）は、ＥｎＡＯ、ＰｎＡＯ及びＢｎＡＯの^99m Ｔｃ錯体の放射性標識及びラットの生体分布（biodistribution）を研究した。^{9 9m} Ｔｃ−ＢｎＡＯはわずかな脳取込みを示すことが見出された（３０秒ｐｉでの ０．１２％注入用量）が、Ｔｃ−ＥｎＡＯ及びＴｃ−ＰｎＡＯでは数値はそれぞ れ０．７４％及び１．３％であった。結果として、続く放射性医薬の開発はＰｎ ＡＯリガンドに焦点を合わせ、そしてデスメチル化（desmethylated）ＰｎＡＯ アナログがテクネチウム脳イージング剤として特許された（ＵＳ ４７８９７ ３６及びＵＳ ４８１８８１３）。 Ｂｕｄｓｋｙら⁽²⁾（１９９０）は、示されたＢｎＡＯアナログ（ｎ＝４）の 合成を概説する。従って、Ｔｃ−ＢｎＡＯが最初に１９８４年に開示されたにも 関わらず、このリガンド系についての放射性医薬用途が記述されたことがない。 Ｊｕｒｉｓｓｏｎら⁽³⁾ は、ｎ＝２〜５の一連のジアミンジオキシムのテクネ チウム錯体の特徴を述べた。⁹⁹Ｔｃ錯体のＸ線結晶構造は、ＥｎＡＯ及びＰｎＡ Ｏ⁽⁴⁾の両方がＴｃ（Ｖ）モノクソ核をもつテクネチウム錯体を与えるが、Ｐｅ ｎｔＡＯはＴｃ（Ｖ）ジオクソ核を有することを確認した。⁹⁹ Ｔｃ−ＢｎＡＯは結晶図的に特徴づけられていないが、赤外データはジオクソ 核を示唆する。 Ｔｒｏｕｔｎｅｒら⁽⁵⁾（１９８６）はＥｎＡＯアナログと膨張キレート環（ Ｈ₂ ｄｄｄｏ）とのテクネチウム錯体を開示する。この錯体はＴｃ−ＰｎＡＯよ りも親油性が低いことが見出された。 ２ ヒポキシアのイメージング 酸素欠乏性(hypoxic) 細胞に選択的に集中する放射性医薬は、それらによって 、梗塞の危険にある、潜在的に救助可能な組織の診断ができるので望ましい。イ メージングに重要な臓器は心臓及び脳を含む。ある種の腫瘍も酸素欠乏性である ことが既知であり、ヒポキシア−特異な放射性医薬が腫瘍の診断及び放射線治療 にも使用できる。ヒポキシア−選択性の放射性医薬が抹消血管の病気にも有用で ある得ることもまた考えられる。 ミソニダゾールのような放射線増感剤を含む種々のニトロ−へテロ芳香族化合 物が酸素欠乏性細胞中に捕らえられることが知られている。好ましい例は２−ニ トロイミダゾールである。¹⁸Ｆ−放射性標識及び放射性ヨウ素化されたミソニダ ゾールアナログ類がヒポキシアイメージング剤として記述され、そしてそれは^{12 3} Ｉ−ヨードアゾミシン アラビノサイド（ＩＡＺＡ）^(6.7)及び¹⁸Ｆ−ミソニダ ゾール⁽⁸⁾を含む。 放射性医薬用イメージングとして好ましい同位体は、その入手可能性とイメー ジング特性によって^99mＴｃである。放射性金属（例えば^99mＴｃ、¹⁸⁶Ｒｅまた は¹⁸⁸Ｒｅ）ヒポキシア剤をデザインする従来の技術は、放射性金属リガンドと ニトロイミダゾールのようなヒポキシア−局在部分との複合体に基づく。 従って、ＥＰ ４１７８７０はジアミンジフェノールとＰｎＡＯリガンドとの ニトロイミダゾール複合体を請求する。インビトロの細胞モデル内で２：８の酸 素欠乏性／オキシック（ｏｘｉｃ）比を有するジアミンジフェノール−ニトロイ ミダゾール複合体と^99mＴｃ錯体との錯体が開示される。ＥＰ４４１４９１ Ａ １は、ホウ素酸(boronic acid)部分がニトロヘテロ芳香族ヒポキシア−局在部分 で官能化(functionalize) されている、ホウ素封止トリス（ジオキシム）”ＢＡ ＴＯ”テクネチウム錯体を開示する。 ＥＰ ５４４４１２ Ａ２は、少なくとも１つのヒポキシア−局在化部分で官 能化された、一連のジアミンジオキシム（ｎ＝２〜５）及びＮ₂Ｓ₂ジアミンジチ オールリガンドを請求する。このようなヒポキシア局在基はこの出願の７〜１０ 頁及び請求項１８〜２２に詳細に記述されている。記述されている局在基は広い 範囲のニトロヘテロ環を含む。これを支持する実施例は２つの特別なリガンド系 −ＰｎＡＯ及びＢＡＴに限定されるが、これらのリガンドのいくつかの２−及び ４−ニトロイミダゾール複合体が製造される。ＰｎＡＯ以外のジアミンジオキシ ムの実施例は開示されていない。 実際、ＥＰ ５４４４１２の第６〜７頁は、このようなリガンドのテクネチウ ム錯体がモノクソ核（Ｔｃ＝０）を有するだけであろう予測し、そのときはＴｃ −ＰｅｎｔＡＯ（ｎ＝５）がジオクソ核⁽³⁾ を有することがこの分野では周知で あり、そしてＴｃ−ＢｎＡＯは同様であると考えられる⁽³⁾ 。記載されたＰｎＡ Ｏ−ニトロイミダゾールのテクネチウム錯体は、種々のインビトロの選別(scree n)において、中程度のヒポキシア選択性を示す。 ＵＳ ５０２６６９４は放射線増感剤として少なくとも１つのニトロヘテロ環 式リガンド（例えばニトロイミダゾール）を含む正方形平面プラチナ錯体を請求 する。酸素欠乏性腫瘍をイメージングするための⁹⁹Ｔｃ（ｓｉｃ）、¹³¹Ｉまた は¹¹¹Ｉｎとの錯体のような放射性標識のアイデアが開示される。しかし、テク ネチウムまたはインジウムについて、このことは二核錯体を必要とし、従って他 のキレートー放射線増感剤複合体に対して概念において違わない。 ＵＳ５１００８８５は、銅（ＩＩ）錯体が放射線増感剤及び放射線保護医薬と して既知であり、そしてどちらのモードの活動が優勢であるかを予測することが 不可能であることを示す。ＵＳ５１００８８５は、放射性増感剤として二酸また はジフェノールのような二座酸素リガンドとジピリジルまたはフェナントロリン との混合リガンドＣｕ（ＩＩ）錯体を開示する。イメージングのための放射性金 属の使用は開示される、そして記載された錯体は本出願で請求されるものと完全 に異なる。 Ｂ 本発明 本発明は、酸素欠乏性細胞中に選択的に局在できる放射性金属錯体を形成する 、一定範囲のリガンドを開示する。放射性金属（例えば^99mＴｃ）ヒポキシア− ターゲティング剤を設計するためのアプローチは単に、ニトロヘテロ環、特にニ トロイミダゾールのような既知のヒポキシア−局在またはターゲティング部分の キレート複合体を製造することである。ある種のリガンド系が酸素欠乏性細胞、 すなわち複合されたターゲティング分子（例えばニトロイミダゾール）中に局在 する固有特性をもつ放射性金属錯体を形成することが、本発明の驚くべき発見で ある。さらに、これらの放射性金属錯体（特に^99mＴｃの錯体）は、従来の技術 の錯体よりもかなり高い酸素欠乏性細胞に対する選択性を示すことが明らかにさ れた。 一面において、本発明は酸素欠乏性組織のイメージング及び放射線治療のため の放射性金属錯体を提供する。放射性金属錯体は置換または非置換のもので、こ れによってこのような錯体は腫瘍または酸素欠乏組織中に局在する固有特性を有 し、そしてここでリガンドはヒポキシア−局在部分によって置換されていない。 このリガンドは好ましくは次の構造式を有するジアミンジオキシムである： （式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール；ヘテロ環式;ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが-ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である）。 これらの錯体は通常中性である。放射性金属は好ましくはテクネチウム、レニ ウム、ロジウムまたはコバルトである。イメージングの目的のために、放射性金 属は好ましくはテクネチウム−９９ｍであり、そして錯体は好ましくは式［Ｔｃ ＯＬ］（Ｌはリガンド）を有する。 他の面において、本発明は腫瘍または酸素欠乏性組織内に局在する固有特性を 有する、次の構造を有する錯体を提供する： ［式中、少なくとも１つのＲは−Ａ−Ｒ²（Ａは結合基であり、Ｒ²はヒポキシア 局在化部分である）、 Ｙは独立してＨまたはＲ、そして 他のＲ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルである ことができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル ；第１、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒ ドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテリアリールであるか、または２ つのＲ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、 飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接 するＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ− アミド基を形成し得る］。 記述したリガンドは腫瘍または酸素欠乏性組織内に局在する固有特性を有する が、それにもかかわらずリガンドをヒポキシア局在部分へ結合することが可能で ある。本発明の他の面において、記述したある種のリガンド（これは所望によっ てヒポキシア局在部分へ結合し得る）自体が新規化合物として、それらの放射性 金属錯体とともに請求される。ヒポキシア−局在部分、及びそれらを金属−キレ ート化部分へ結合するための技術は、参照によって本明細書中に組み込まれるＷ Ｏ ９４／０８９４９に記述されている。 他の面において、本発明は好ましくは凍結乾燥状態にある第１スズ還元剤と共 に、記述したリガンドを含む放射性イメージングキットであって、^99mＴｃパー テクネテートの添加の際に放射性イメージングのための錯体を形成するのに適合 したものを提供する。 さない他の面において、本発明は定義された錯体の有効量を患者に投与するこ とを含む、患者の酸素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のための方法 を提供する。 単離灌流心臓モデル（実施例２１）における酸素欠乏性細胞取込み試験は、化 合物５の従来技術の^99mＴｃ錯体のヒポキシア選択性の多くは、事実Ｔｃ−Ｐｎ ＡＯそれ自身によることを示す。この影響は化合物Ｉ（ＢｎＡＯ）の^99mＴｃ錯 体についてさらに顕著に認められ、これは相当するニトロイミダゾール複合体、 すなわち^99mＴｃ−化合物ＩＩよりも有意に大きな酸素欠乏性細胞選択性を示す 。第２のニトロイミダゾール（化合物ＸＩ）の導入はヒポキシア選択性をさらに 減じただけである。 ^99mＴｃ化合物ＶＩＩと化合物ＸＩＩとの比較は、エチル基とニトロイミダゾ ール環との交換は酸素欠乏性／オキシック比及び標準化された酸素欠乏性保持に 対してほとんどまたは全く影響を有しないことを示す。 従って、放射性金属錯体の固有特性が主としてヒポキシア選択性の原因である ので、ニトロイミダゾール「ヒポキシア−局在部分」は放射性金属錯体のターゲ ティングに最小の効果を有する。ニトロイミダゾール複合体で観察された相違は おそらく錯体の親油性／親水性バランスの単純な変化に大きく起因し得る。 本発明は、ある種の放射性金属錯体が固有のバイオ還元特性を有することを示 す。すなわちそれらは哺乳類の体のヒポキシア領域内で、次に補足される（未知 の）種へ還元されて、ヒポキシア選択性の放射性医薬を与える。ある種のテクネ チウムジアミンジオキシム錯体の還元可能性の他の指標は、還元できる部分につ いての非特異化学スポット試験−亜鉛／アンモニア試験の使用である。実施例１ ９ａは、このような条件下で、検討したテクネチウム錯体の多くが、それらがニ トロイミダゾールを含むか含まないかに関わらず、新しい種へと還元を受けるこ とを示す（ＨＰＬＣにより証明された）。ＰｅｎｔＡＯリガンド及びゆえにＴｃ （Ｖ）ジオクソ核を有する^99mＴｃ−化合物ＩＶはＺｎ／ＮＨ₃に対して不活性の ようであり、そしてまたＩＰＨ選別において非常に小さいヒポキシア選択性を示 すことに注意することは重要である。^99mＴｃ−化合物のラジカル的に異なった 挙動は、文献の結論⁽³⁾に反して、Ｔｃ−ＢｎＡＯがジオクソ核を有さず、そし てこれは錯体のバイオ還元特性にきわめて重大なことであることを示す。 ＥＰ５４４４１２ Ａ２（実施例８ａ）は、⁹⁹Ｔｃ−ＰｎＡＯ（化合物Ｘ）が レダクターゼ酵素キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）によって還元されないこと を報告している。しかしこの発明は、ＰｎＡＯを含む多くの^99mＴｃ−リガンド 錯体がキサンチンオキシダーゼによって還元されることを示す（実施例１９ｂを 参照）。⁹⁹Ｔｃ錯体に対して^99mＴｃ−ＰｎＡＯについて観察された異なる挙動 は、おそらく分析に使用した放射性金属の濃度による。 本発明のリガンドは図１〜５及び実施例１〜１７に従って合成されることがで きる。 Ｄ 試験 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−ペンタノン オキシムの 合成がここに記述される。３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２− ブタノン オキシム、３−（５−アミノペンチル）アミノ−３−メチル−２−ブ タノン オキシム及び２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−１−プロ パナル オキシムが類似の方法を使用して製造された。Ｈ₂ｄｄｄＯがＳｃｈｌ ｅｍｐｅｒら⁽¹⁰⁾の方法によって製造された。 ｉ） ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−ペンタノン オキシ ムの合成 １，４−ジアミノブタン（０．２６ｇ；２．９ミリモル）及びトリメチルアミ ン（０．３３ｇ；３．２ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の撹拌された 溶液に、２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタン（０．４８５ｇ；３． ２４ミルモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を加えた。約１０分撹拌し た後、生成物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩撹拌し、そして生成物をろ別し て真空下で乾燥して白色粉末（０．５ｇ；８６％）を得た．分析： 融点：１２５〜１２８℃ ii） ３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノン オキシム 分析： 融点：６２〜６４℃ iii） ３−（５−アミノペンチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノンオキシ ム 分析： 融点：１７４〜１７６℃ iv） ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−１−プロパナル オキシ ム 分析： 融点：１３６〜１３７℃ ２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタンの合成 乾燥塩化水素ガスを、−２０℃に冷却した２−メチル−２−ペンテン（２０ｇ 、２３７ミリモル）と亜硝酸イソ−アミル（５５．６７ｇ、４７５ミリモル）と の混合物内に通した。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、そして沈殿した物質を次 にろ別しそして冷（−２０℃）エタノール（３×５ｍＬ）で洗った。生成物を空 気流の中で乾燥し、そしてさらに精製することなく使用した（１３ｇ、３６％） 。 分析 融点：８３〜８５℃ Ｎ−［３−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチルブチル］−２−ニト ロイミダゾールの合成 ２−ニトロイミダゾール（２ｇ、１７．７ミリモル）を水酸化ナトリウム（０ ．７６ｇ、１９ミリモル）の水（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を室温で約 １時間撹拌し、減圧下で水を除去し、そして残留物を真空下に少なくとも約３時 間乾燥した。 上で製造した２−ニトロイミダゾールのナトリウム塩に、アセトニトリル（５ ０ｍＬ）、１５−クラウン−５−エーテル（３．５ｍＬ，１４．３ミリモル）及 び４−ブロモ−２−メチル−ブテン（２ｍＬ、１７．４ミリモル）を加えた。混 合物を室温で約１６時間撹拌し、そして次に溶媒を除去して粗半固体を得、これ をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。中間生成物、１−（ ３−メチル−２−ブテニル）−２−ニトロイミダゾール （８０％収率）を、石油 エーテル（４０〜６０）／酢酸エチル（比がそれぞれ４：１）の混合物を使用し て溶離した。 第１工程のＮ−アルキル化生成物（１．０ｇ、５．５ミリモル）を亜硝酸イソ −アミル（１．０ｍＬ、７．４ミルモル）中に室温で溶解し、そして次に氷浴（ 外側温度−８℃）中で冷却した。濃塩酸（０．９ｍＬ、３６％ＨＣｌ）を撹拌し ながら滴加した。−２０℃で一晩貯蔵する前に、反応物を約１５分撹拌した。 氷酢酸（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を−２０℃に約３０〜３５分維持し た。メタノール（１０ｍＬ、冷）を加え、そして反応混合物を−１５℃で約３時 間貯蔵した。これから白色沈殿が形成された。生成物を非常に迅速にろ過し、氷 冷メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、そして次に真空下に乾燥して白色粉末の化合 物を得た。分析： 融点：９４〜９６℃ｄｅｃ． 実施例１ ４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルドデカン−２，１１−ジオ ン ジオキシム（化合物Ｉ、ＢｎＡＯ）の合成 アルゴン入口、還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機及び均圧滴加ロートを備え た３リットル３つ首フラスコ内にアセトニトリル（１０００ｍＬ）、１，４−ジ アミノブタン（１９．５ｇ、０．２３モル）及び重炭酸ナトリウム（３７．２ｇ 、０．４６モル）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に周囲温度で激しく 撹拌し、不溶性の重炭酸塩のサスペンジョンを維持した。２−クロロ−２−メチ ル−３−ニトロソブタン（６０ｇ、０．４６モル）をアセトニトリル（６００ｍ Ｌ）中に溶解し、そして撹拌しながら反応容器へ約１５〜２０分間にわたり滴加 した。添加につづいて、反応混合物をさらに１時間撹拌し、そして次に約６０℃ へ３０分間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そして生じた白色固体（Ｎ ａＨＣＯ₃／ＮａＣｌ及び生成物）をろ別した。望まれる生成物が熱メタノール 内に抽出され、熱ろ過され、溶液が約５０％体積に濃縮され、冷却され、そして 再ろ過された。固体物質を最小限の体積の塩酸（０．１Ｍ）中に溶解し、そして 、水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）を使用して溶液のｐＨをｐＨ＝１１に調節する ことによって沈殿として純粋な生成物を単離した。 生成物のろ過及び乾燥の後、熱メタノールから再結晶して４，９−ジアザ−３ ，３，１０，１０−テトラメチルドデカン−２，１１−ジオンジオキシムを白色 針（２０ｇ、３０．４％）として得た。分析 ： 融点：１８３〜１８６℃ 実施例２ ３，３，１０，１０，−テトラメチル−１−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ− １−イル−４，９−ジアザドデカン−２，１１−ジオン ジオキシム（化合物Ｉ Ｉ）の合成 １−（２−ニトロ−１−イミダゾラ）−３−クロロ−３−メチルブタン−２− オン−２−モノオキシム（６５６ｍｇ、２．６６ミリモル）の無水エタノール（ ７０ｍＬ）中の溶液を、３−（４−アミノブチル）−アミノ−３−メチル−２− ブタノン オキシム（５００ｍｇ、２．６６ミリモル）と重炭酸ナトリウム（１ ｇ、１１．９７ミリモル）との、乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）と無水エタノ ール（３５ｍＬ）との混合物中のスラリーへ、約１０’の間にわたり加えた。反 応混合物を約７２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。 水（３０ｍＬ）を残油に加え、そしてスラリーをＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐ Ｈ＝４に酸性化し、透明な溶液を得た。水層へのＮａＯＨ（２Ｍ）の滴加の前に 、全ての有機不純物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。ｐＨ＝ １０〜１１で、生成物を溶液から沈殿させ、そして空気中でろ過によって単離し 、水で洗浄し、そして真空下に乾燥してクリーム色の粉末として化合物ＩＩを得 た。分析： 融点：１５１〜１５２℃ 実施例３ ４，１０−ジアザ−３，３，１１，１１−テトラメチルトリデカン−２，１２ −ジオン ジオキシム（化合物ＩＩＩ，ＰｅｎｔＡＯ）の合成 この化合物は文献の方法⁽³⁾に従って製造した。分析： 融点：１３０〜１３２℃ 実施例４ ３，３，１１，１１−テトラメチル−１−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１ −イル）−４，１０−ジアザトリデカン−２，１２−ジオン ジオキシム（化合 物ＩＶ）の合成 この化合物は、３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノン オキシムを３−（５−アミノペンチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノンオ キシムに代えて、化合物ＩＩのために使用した方法によって製造した。分析： 融点：１３５〜１３７℃ 実施例５ ３，３，９，９−テトラメチル−１−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル ）−４，８−ジアザウンデカ−２，１０−ジオン ジオキシム（化合物Ｖ、従来 技術）の合成 この化合物をＳｑｉｂｂの特許：ＥＰ５４４４１２Ａ２（２０〜２１頁の実施 例１を参照）に記述される方法によって製造した。分析： 融点：１４６〜１４８℃ 実施例６ ３，８−ジアザ−２，２，９，９−テトラメチルデカン−１，１０−ジアル ジ オキシム（化合物ＶＩ）の合成 この化合物を２−クロロ−２−メチル−１−ニトロソプロパンを使用して公開 されたＰｎＡＯの合成⁹に類似した方法で製造した。分析： 融点：１６５〜１６８℃ 実施例７ ３，８−ジアザ−１０−（ヒドロキシイミノ）−２，２，９，９−テトラメチル ドデカナル オキシム（化合物ＶＩＩ）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチルプロパナル オキシム（０．５ ｇ、２．９ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌された溶液に、２−クロ ロ−２−メチル−３−ニトロソペンタン（０．４４ｇ、２．９ミリモル）のアセ トニトリル（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして固体 をろ別し、そしてメタノールから再結晶した。真空中で乾燥した後、生成物は無 色の針を与えた（０．４６ｇ、５８％）。分析： 融点：１８５〜１８８℃ 実施例８ ５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメチルテトラデカン−３，１２ −ジオン ジオキシム（化合物ＶＩＩＩ）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチル−３−ペンタノン オキシム（ ０．２ｇ、１ミリモル）とトリエチルアミン（０．１１ｇ、１ミリモル）とのメ タノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチル−３−ニトロ ソペンタン（０．１１６ｇ、１．０８ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中 の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中で溶媒を除去して粗生 成物を得た。この物質をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテルの添加に よって生成物を沈殿させた。ろ過後、生成物を真空中で乾燥し、白色粉末を得た （０．１８ｇ、５８％）。分析： 融点：１９４〜１９７℃ 実施例９ ４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルトリデカン−２，１１−ジ オン ジオキシム（化合物ＩＸ）の合成 ３−（４−アミノブチル）アミノ−３−メチル−２−ブタノン オキシム（０ ．５ｇ、２．６７ミリモル）とトリエチルアミン（０．３ｇ、２．９ミリモル） とのメタノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２−クロロ−２−メチル-３− ニトロソペンタン（０．４３ｇ、２．９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ） 中の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中で溶媒を除去して粗 生成物を得た。この物質をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテルの添加 によって生成物を沈殿させた。ろ過後、生成物を真空中で乾燥し、白色粉末を得 た（０．４６ｇ、５７％）。 分析： 融点：１９０〜１９３℃ 実施例１０ １，１２−ビス（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−４，９−ジアザ−３，３， １０，１０−テトラメチルドデカン−２，１１−ジオン ジオキシム（化合物Ｘ Ｉ）の合成 １，４−ジアミノブタン（９０ｍｇ、１ミリモル）とトリエチルアミン（２０ ０ｍｇ、２ミリモル）とのメタノール（１０ｃｍ³）中の溶液に、１−（３−ク ロロ−３−メチル−２−ニトロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾール（５００ｍ ｇ、２ミリモル）のアセトニトリル（１０ｃｍ³）中の溶液を滴加した。反応混 合物を４８時間撹拌し、その後反応混合物をろ過した。 固体物質は１，１２−ビス（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−４，９−ジア ザ−３，３，１０，１０−テトラメチルドデカン−２，１１−ジオン ジオキシ ム（１６５ｍｇ、３５％）であることが分かった。分析： 融点：１６８〜１７０℃ 実施例１１ ３，８−ジアザ−１０−ヒドロキシイミノ−１１−（２−ニトロ−１−イミダゾ リル）−２，２，９，９−テトラメチルウンデカナル オキシム（化合物ＸＩＩ ）の合成 ２−（４−アミノブチル）アミノ−２−メチルプロパナル オキシム（１９１ ｍｇ、１．１ミリモル）とトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２１ミリモル） のメタノール（１０ｃｍ³）中の撹拌溶液に、１−（３−クロロ−３−メチル− ２−ニトロソ）ブチル−２−ニトロイミダゾール（３００ｍｇ、１．２１ミリモ ル）のアセトニトリル（１０ｃｍ³）中の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌 し、そして次に揮発成分を真空中で除去して黄色の半固体の物質を残した。この 生成物を次に水（１０ｃｍ³）中に取り、そして不溶性の物質をろ過して除いた 。ろ液を、５０：５０メタノール／水での逆相ＨＰＬＣ溶離を使用して精製し、化合物ＸＩＩ を黄色の粘稠な油（４０ｍｇ、１０％）として得た。分析： 実施例１２ ４，９−ジアザ−３，１０−ジメチルドデカン−２，１１−ジオン ジオキ シム（化合物ＸＩＩＩ）の合成 Ａ ４，９−ジアザ−３，９−ジエン−３，１０−ジメチルドデカン−２，１１ −ジオン ジオキシム ブタン−２，３−ジオン モノオキシム（１０．１１ｇ、０．１モル）をベン ゼン（１２５ｃｍ³）中に溶解し、還流下に加熱した。 １，４−ジアミノブタン（３．９７ｇ、４５ミリモル）のベンゼン（１００ｃ ｍ³）中の溶液を５時間にわたって滴加し、加熱を一晩続けた。冷却するとクリ ーム色の固体が沈殿し、真空ろ過で単離し、そしてそれ以上の精製なしに使用し た（１０．８ｇ、９４％）。分析： ４，９−ジアザ-３，１０−ジメチルドデカン−２，１１−ジオン ジオキシ ム ナトリウム ボロハイドライド(borohydride)（０．３ｇ、７．８５ｍｍモル ）を、撹拌された、上で製造したジイミン（２ｇ、７．８５ミリモル）の無水エ タノール（２０ｃｍ³）中の前以て冷却された（氷塩）溶液に３０分間にわたっ て滴加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次に水（１０ｃｍ³）を加え、 そして水層のｐＨを希ＨＣｌの添加によって中性にした。溶媒を真空中で除去し て白色粉末を得た。 この物質の試料を溶離剤として水／メタノール（５０：５０）を使用した逆相 ＨＰＬＣを使用して精製し、無色の固体を得た。分析： 融点：２１０℃（分解） 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂ 予測：Ｃ ５５．７９、Ｈ １０．１４、Ｎ ２１．６９ 実測：Ｃ ５５．７２、Ｈ １０．４４、Ｎ ２１．１８ 実施例１３ Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アセチル−テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジ アミノブタン ジオキシム（化合物ＸＩＶ）の合成 ４−クロロ−４−（１−ニトロソエチル）テトラヒドロピラン（５００ｍｇ、 ２．９１ミリモル）のアセトニトリル（１５ｃｍ³）中の溶液に、１，４−ジア ミノブタン（１２０ｍｇ、１．３６ミリモル）とトリエチルアミン（３００ｍｇ 、２．９８ミリモル）との撹拌溶液に加えた。添加すると、白色固体が反応混合 物から沈澱した。反応をさらに１５分間撹拌したままにし、その後固体物質を真 空下にろ別した。メタノールから再結晶して白色粉末として生成物（１５０ｍｇ 、３０％）を得た。分析： 融点：１８３℃ 実施例１４ ３，１０−ビス（メトキシメチル）−４，９−ジアザ−１，１２−ジメトキシ− ３，１０−ジメチルドデカン−２，１１−ジオン ジオキシム（化合物ＸＶ）の 合成 ２−クロロ−２−メトキシメチル−４−メトキシ−３−ニトロソブタン（０． １９ｇ、１．２ミリモル）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の溶液を、１，４ −ジアミノブタン（４４ｍｇ、０．６ミリモル）と重炭酸ナトリウム（０．２５ ｇ）とのアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の撹拌サスペンジョンに加えた。添加 に続いて、反応混合物を還流下に約５時間加熱し、そして室温でさらに約７２時 間撹拌した。 真空中で溶媒を除去した後、水（３０ｍＬ）を残油に加え、スラリーをＨＣｌ （２Ｍ）を使用してｐＨ＝４に酸性化して澄明な溶液を得た。ＮａＯＨ（２Ｍ） の水層への滴加の前に有機不純物をジエチルエーテル内に抽出した。ｐＨ＝１０ 〜１１において、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）中へ抽出した。ジク ロロメタン画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状 態にして無色の半固体を得た。 この物質の試料を次の条件を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製し た。 カラム：ＰＲＰ １ 溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ 溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ フロー：２．５ｍＬ／分 グラディエント：１５分間にわたり、０〜１００％溶媒Ｂ 検出器：Ｕ．Ｖ、波長２１０ｎｍに設定 保持時間：１３．５分分析 実施例１５ ４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチルドデカン−２，１１−ジオ ン ジオキシム−８−カルボン酸メチルエステル（化合物ＸＶＩ） 窒素雰囲気下に撹拌した、ナトリウムエトキシド（乾燥エタノール２０ｍＬ中 にＮａ２９４ｍｇ）の新たに調製した溶液に、Ｌ−オルニチン．ＨＣｌ（１ｇ、 ６ミリモル）を加えた。反応混合物を約１時間室温で撹拌し、次に溶媒を真空中 で除去した。この反応から生じた遊離塩基をただちに乾燥アセトニトリル（１０ ｍＬ）と乾燥エタノール（１５ｍＬ）との混合物に再溶解して、撹拌した。２− クロロ−２−メチル−３−ニトロソブタン（１．５８ｇ、１２ミリモル）と重炭 酸ナトリウム（４．５Ｍｅｑ）とのアセトニトリル中のスラリーを、遊離塩基Ｌ −オルニチン溶液に１０分間にわたって滴加し、そして反応混合物を室温で約１ ８時間撹拌した。 溶媒を真空中で除去した後、水（４０ｍＬ）を残留物に加えた。生じたスラリ ーをＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ＝４に酸性化して、澄明な溶液を得た。有機 不純物をジエチルエーテル中（３×５０ｍＬ）に抽出した。水相をｐＨ＝１１に 調節し、次に乾燥状態にした。残留物を乾燥メタノール（２０ｍＬ）に再溶解し 、そして４滴のＨ₂ＳＯ₄（濃）を加えた。溶液を還流下に約４時間加熱し、室温 でさらに１８時間撹拌を続けた。 溶媒の真空中での除去によって、ゴム状の残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ 下を参照）によって精製して４，９−ジアザ−３，３，１０，１０−テトラメチ ルドデカン−２，１１−ジオン ジオキシム−８−カルボン酸メチルエステル（ １５０ｍｇ）の澄明の油を得た。 ＨＰＬＣ系 カラム：ＰＲＰ １ 溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ 溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ フロー速度：２．５ｍＬ／分 検出器：Ｕ．Ｖ、波長２１０ｎｍに設定 グラディエント：２０’にわたり、０〜１００％溶媒Ｂ 生成物の保持時間：４．５分分析： 実施例１６ ５，９−ジアザ−４，４，１０，１０−テトラメチルトリデカン−２，１２−ジ オン ジオキシム（化合物ＸＶＩＩ）の合成 Ａ ５，９−ジアザ−４，４，１０，１０−テトラメチルトリデカン−２，１２ −ジオン ジ（Ｏ−ベンジルオキシム）．２ＨＣｌ ４−メチルペント−３−エン−２−オン（２ｇ、２０．４ミルモル）を撹拌し ながら１．３−ジアミノプロパン（０．７４ｇ、１０ミリモル）に加えた。反応 の進行を¹³Ｃ ＮＭＲによってモニターし、そして２０分後、反応を停止すべき と判断した。メタノール（１０ｍＬ）及びＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩化水 素塩（３．２５ｇ、２０．４ミリモル）を、反応混合物に加えた。反応を約１時 間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去して黄色の粘稠な物質を得た。水（２０ｍ Ｌ）を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタンを真空中で 除去してハネカム状の固体として粗生成物を得た。水／メタノール（９５：５％ ）からの再結晶によって無色のプレートとして生成物を得た（３．２ｇ、６５％ ）。分析 融点：１６３〜１６５℃ 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₂．２ＨＣｌ．２Ｈ₂Ｏ 予想：Ｃ ５９．０７、 Ｈ ８．５５ Ｎ ９．５０ 実測：Ｃ ５９．３６、 Ｈ ８．５５、 Ｎ ９．９８ ％ Ｂ ５．９−ジアザ−４，４，１０，１０−テトラメチルトリデカン−２，１２ −ジオン ジオキシム 上で調製したＯ−ベンジル保護物質（２００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ） とギ酸（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下に炭素上の１０％パラジウ ム触媒（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を大気圧で反応が完了するまで水素化 した（約１時間）。反応混合物をガラスフリット（多孔度４）及びセライトを通 してろ過し、そして次に溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去し、ガラス状半 固体として生成物を本質的に定量的な収率で得た。完全に純粋な生成物であるこ とを確認するために、この物質の少量を水に溶かし、そして炭酸水素ナトリウム で処理した後に溶離剤として水／メタノール（５０：５０％）を使用した逆相Ｈ ＰＬＣを行った。生成物は粘稠な液体として単離された。分析 実施例１７ ５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメチルテトラデカン−２，１３ −ジオン ジオキシム（化合物ＸＶＩＩＩ）の合成 Ａ ５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメチルテトラデカン−２， １３−ジオン ジ（Ｏ−ベンジルオキシム）．２ＨＣｌ この物質は、メタノール（２５ｍＬ）中の４−メチルペント−３−エン−２− オン（２ｇ、２０ミリモル）、１，４−ジアミノブタン（０．９ｇ，１０ミリモ ル）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩化水素塩（３．１８ｇ、２０ミリモ ル）から、化合物ＸＶＩＩについて前に記載したように製造した。Ｏ−ベンジル ヒドロキシルアミン塩化水素塩の添加の後、反応を一晩撹拌した。メタノールを 真空中で除去して黄色の粘稠な油を得た。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（ ２０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を激しく振盪した。静止させると、生成物が 液体の界面から無色の針として結晶した（２．６ｇ、４７％）。分析 融点：１５７〜１６０℃ 元素分析，Ｃ₃₀Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₂．２ＨＣｌ．２Ｈ₂Ｏ Ｂ ５，１０−ジアザ−４，４，１１，１１−テトラメチルテトラデカン−２， １３−ジオン ジオキシム メタノール（１５ｍＬ）とギ酸（５ｍＬ）中の上で調製したＯ−ベンジル保護 物質（２００ｍｇ）の撹拌した溶液に、乾燥窒素雰囲気下に炭素上の１０％パラ ジウム触媒（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を大気圧で反応が完了するまで水 素化した（約１時間）。反応混合物をガラスフリット（多孔度４）及びセライト を通してろ過し、そして次に溶媒及び他の揮発性成分を真空中で除去し、無色の 半固体として生成物を本質的に定量的な収率で得た。分析 実施例１８ ^99mＴｃ錯体の製造 次の一般的な方法を実施例Ｉ、ＩＩ、ＶＩ〜ＩＸ、及びＸＩＩ〜ＸＶで得られ たリガンドの^99mＴｃ錯体を製造するために使用した。 リガンド（１ｍｇ）を０．１Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）及び蒸留水（０．９ｍ Ｌ）の混合物に密封バイアル中で溶解させた。リガンド溶液のｐＨを０．１Ｍの ＮａＯＨを使用してｐＨ＝８に調節し、そして０．２５ＧＢｑの^99mＴｃＯ₄ ^-（ １ｍＬジェネレーター溶出液）、酒石酸第１スズ（０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液の０ ．３ｍＬ）及び０．９％ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で約３０’放 置した後、^99mＴｃ錯体のＲＣＰをＴＬＣ及びＨＰＬＣで分析した。 化合物ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩ、Ｈ₂ｄｄｄｏ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの^99mＴｃ錯 体の製造 リガンド（０．２５ｍｇ）を０．１ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ）と蒸留水（０． ９ｍＬ）との混合物に密封バイアル内で溶解した。リガンド溶液のｐＨを０．１ ＭのＮａＯＨを使用してｐＨ＝８に調節し、そして０．２５ＧＢｑの^99mＴｃＯ₄ ^- （１ｍＬジェネレーター溶出液）、酒石酸第１スズ（０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液 の０．３ｍＬ）及び０．９％ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で約３０ ’静置した後、^99mＴｃ錯体のＲＣＰをＴＬＣ及びＨＰＬＣで分析した。 化合物Ｖの^99mＴｃ錯体の製造 密封したバイアル中でリガンド（０．２ｍｇ）をメタノール（５０マイクロリ ットル）中に溶解し、そして０．２５ＧＢｑの^99mＴｃＯ₄ ^-（１ｍＬジェネレー ター溶出液）、酒石酸第１スズ（０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液の０．１ｍＬ）及び０ ．９％ＮａＣｌ水溶液（４ｍＬ）を混合物に加えた。室温で約３０’放置した後 、＞９５％の^99mＴｃ錯体が形成されたと、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ（ｔ_R＝９．３’ ）によって判断された。分析方法： 薄層クロマトグラフィー： ５０％アセトニトリル水溶液で溶離された Whatman No.1ペーパー 還元加水分解Ｔｃ＝Ｒ_f ０．０ ０．９％ＮａＣｌ水溶液で溶離されたＩＴＬＣ ＳＧ 溶離のパーテクネート＝Ｒ_f １．０ ％^99mＴｃ錯体＝１００−遊離パーテクネテート−還元加水分解Ｔｃ ＨＰＬＣ： Hamilton PRP-1カラム、２ｍＬ／分で溶離 グラデュエント系 １００％ｐＨ＝５．６ ５０ｍＭ 酢酸ナトリウム〜１００％テトラヒドロフ ラン（１７分間にわたり）実施例１９ ａ） 塩化アンモニウム溶液中の亜鉛還元の試験 亜鉛粉末（２０ｍｇ）をガラスバイアル中に量った。バイアルに蓋をし、オー バーシールしそして窒素ガスでパージした。窒素パージした（２ｍｇ／ｍＬ）塩 化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を亜鉛粉末を含むバイアルへ加えた。 次に、１ｍＬの^99mＴｃ−錯体調製物を還元性混合物に加え、振盪し、そして １５分間静止させた。次に混合物を０．２２μｍのアクロディスク（Acrodisc） フィルター通してＮ₂を充したバイアル内にろ過した。ろ液を次にＨＰＬＣで分 析した。 この方法を使用して、陽性の結果が錯体のＨＰＬＣ挙動の変化によって示され た。実際、このことは通常、ＨＰＬＣにおいてオリジナルの^99mＴｃ−錯体のＨ ＰＬＣピークの損失及び他の新しいピーク（単数または複数）の出現を含む。^{99 m} Ｔｃ−錯体のＨＰＬＣ分布における無変化は陰性の結果であると認められた。 次のリガンドの^99mＴｃ−錯体は陽性の試験結果を与える：化合物Ｉ、ＩＩ、 及びＩＶ−Ｘ。 次のリガンドの^99mＴｃ−錯体は陰性の試験結果を与える：化合物ＩＩＩ、及 びＰｅｎｔＡＯ。 リン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）中のキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）及びヒポ キサンチン キサンチンオキシダーゼ（１６ｍｇ）をＰ６バイアル内に量った。バイアルの 蓋を締め、オーバーシールし、そして窒素ガスでパージした。窒素でパージした リン酸塩緩衝食塩水（１ｍＬ）をキサンチンオキシダーゼを含むバイアルに加え た。 ヒポキサンチン（４．１ｍｇ）をＰ６バイアル内に量った。バイアルの蓋を締 め、オーバーシールし、そして窒素ガスでパージした。ヒポキサンチンにＰＢＳ 中のキサンチンオキシダーゼ（１ｍＬ）を加えた。 次に、１ｍＬのリガンド溶液または１ｍＬの^99mＴｃ−錯体調製物を還元混合 物に加え、振盪し、そしてアリコートを２０分間隔で取った。 これらを実施例１１ａ（上記）中に与えられたＨＰＬＣによって分析した。 次のリガンドの^99mＴｃ−錯体はプラスの試験結果を与えた：化合物Ｉ、ＩＩ 、ＩＶ、Ｖ及びＸ。実施例２０ ラット内の生体内分布−方法 注射後２分、１時間、及び４時間における雄ラット内の定量的な生体内分布を 検討した。 光感覚喪失下のラットに０．１ｍＬの試験剤を静脈注射した。注射後の２、６ ０及び２４０分において３匹のラットを犠牲にした（麻酔の後放血）。排出物及 び臓器及び組織中の、注入用量の百分率を解剖及び自動ガンマカウンター内の放 射活性についての分析によって決定した。表２は百分率注入用量として示される 数字で検討された錯体についてのデータを示す。実施例２１ 単離され灌流された心臓 試験モデルにおいて、初期均衡化期間に続いて、単離された（Langendorff） ラットの心臓をオキシックガス（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）または酸素欠乏性ガス （９５％Ｎ₂ 、５％ＣＯ₂）で処理された変性クレブズ−ヘンセレイト緩衝液と 共に一定のフローで灌流した。両方の試験のために、試験剤（^99mＴｃ錯体また は¹²³Ｉ−ＩＡＺＡ）の混合物、³Ｈ−ミソニダゾール及び¹⁴Ｃ−ＤＰＴＡの混合 物を、２０分の間灌流液にゆっくりと注入した。１５分の冷緩衝液ウオッシュア ウト期間を続けた。心臓内のｙ活性を、心臓の上に位置するコリメートされたＮ ａＩプローブ検出器を使用してモニターした。 活性灌流液及び心臓の試料を、ｙカウント及び、標準の技術を使用した次の適 切なプロセッシング、β−カウントによって分析した。 灌流液の活性に対する心臓内の活性は、式Ｉを使用した³Ｈ−ミソニダゾール 活性（標準化された保持）に対するものと共に、それぞれの核種並びに酸素欠乏 性及びオキシックの心臓（酸素欠乏性：オキシック比）における活性についてそ れぞれの化合物について評価されたデータについて計算された。 結果 表１に結果を示す。化合物Ｉ、化合物ＩＶ及びＰｎＡＯの^99mＴｃ−錯体につ いての典型的なプローブ出力データ図を添付する。 実施例２２ ０．２０ｍｇの化合物Ｉ、０．０４ｍｇのメチレンジホスホン酸、０．０２ｍ ｇの塩化第１スズ・２水和物、２．８ｍｇの炭酸水素ナトリウム及び４．９ｍｇ の塩化ナトリウムの凍結乾燥混合物を含む、フォームレートされた凍結乾燥キッ トを製造した。この組成物のキットを、無菌生理食塩液（０．９％ｗ／ｖ）中の^99m Ｔｃ−パーテクネテートジェネレーターの溶出液で再構成させたとき、室温 での１５分の反応時間の後で化合物Ｉの^99mＴｃ−錯体が≧９８％の放射化学的 純度で形成された。結論 記述した、単離された、緩衝液灌流ラット心臓モデルにおいて、化合物Ｉ及び ＩＩの^99mＴｃ−錯体のＨ／Ｏ比は他の^99mＴｃ試験剤及び¹²³Ｉ−ＩＡＺＡにつ いてみとめられるものよりも有意に大きい。さらに、両方の化合物についての標 準化酸素欠乏性保持は中間の値であり、^99mＴｃ−ＰｎＡＯについてのものより も大きく、そしてモデル中の³Ｈミソニダゾール自身よりも少なくとも２倍大き く、そして¹²³Ｉ−ＩＡＺＡ（ヒポキシアをイメージングするものとして既知の 放射性ヨウ素化合物）と少なくとも等しい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月１８日 【補正内容】原翻訳文の請求の範囲と差し替える。 請求の範囲 １．酸素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のための放射性医薬の製 造における、置換または非置換のリガンドの放射性金属錯体の使用であって、こ こで該リガンドはいかなるヒポキシア局在部分によっても置換されていない、前 記の使用。 ２．錯体が中性である、請求項１に記載の錯体の使用。 ３．放射性金属がテクネチウム、レニウム、ロジウムまたはコバルトである、 請求項１または２に記載の錯体の使用。 ４．式［ＴｃＯＬ］（式中、Ｌはリガンド）を有する、請求項１〜３のいずれ かに記載の錯体の使用。 ５．リガンドがジアミンジオキシムである、請求項１〜４のいずれかに記載の 錯体の使用。 ６．ジアミンジオキシムリガンドが次のものである、請求項５に記載の錯体の 使用。 （式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが−ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である）。 ７．リガンドが であり、そしてＹ、Ｒ及びＲ’がＨまたはＣ_1-3アルキルであり、そして放射性 金属が^99mＴｃである、請求項１〜６のいずれかに記載の錯体の使用。 ８．リガンドが であり、放射性金属が^99mＴｃである、請求項１〜７のいずれかに記載の錯体の 使用。 ９．リガンドが であり、そしてＹ、Ｒ及びＲ’がＨまたはＣ_1-3 アルキルであり、そして放射性 金属が^99mＴｃである、請求項１〜８のいずれかに記載の錯体の使用。 １０．リガンドがＰｎＡＯであり、放射性金属が^99mＴｃである、請求項１〜 ６及び９のいずれかに記載の錯体。 １１．構造式 ［式中、少なくとも１つのＲは−Ｌ−Ｒ²（Ｌは結合基であり、Ｒ²はヒポキシア 局在部分である）、 Ｙは独立してＨまたはＲ、そして 他のＲ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルである ことができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル ；第１、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒ ドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテリアリールであるか、または２ つのＲ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、 飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接 するＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ− アミド基を形成し得る］ を有するリガンドと放射性金属との、腫瘍または酸素欠乏性組織内に局在する固 有特性を有する放射性金属錯体。 １２．次の構造式を有するリガンド： 〔式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル;第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成し得る Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが−ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である ただし、少なくとも１つのＲは−Ａ−Ｒ²（Ａは結合基であり、そしてＲ² は ヒポキシア局在部分である）であることができるが、次のことを条件とする： 全てのＹ＝Ｈであり、かつ ｉ）ｎ＝３のときはｍ＝１または２ ii）ｎ＝４、ｍ＝０、（Ａ）＝（ＣＨ₂）または（ＣＨＣ₆Ｈ₅Ｘ）（式中Ｘ＝Ｈ 、ＣｌまたはＯＣＨ₃ ）、そして全てのＲ＝ＣＨ₃ のときはＲ’はＨまたはＣＨ₃ ではなく、 iii）ｎ＝５及びｍ＝０のときは全てのＲ及びＲ’はＣＨ₃ ではなく、 iv）（Ａ）ｎ＝（ＣＨ₂）₂ 及びＲ＝Ｒ’＝ＣＨ₃ のときｍは０ではなくそして （Ｂ）_mはＣＨ₂ ではなく、 ｖ）ｎ＝２のときはリガンドは１個より多くの−ＣＯＮＲ−アミド基を含まない ］。 １３．ｎ＝４である、請求項１２に記載のリガンド。 １４．Ｙ＝Ｈ、ｍ＝０そしてＲ及びＲ’はＣ_1-3 アルキルである、請求項１２ または請求項１３に記載のリガンド。 １５．次の構造式を有する、請求項１２〜１４のいずれかに記載のリガンド： 〔式中、全てのＹ＝Ｈ、かつ全てのＲ＝ＣＨ₃ のときはＲ’はＨまたはＣＨ₃ で はないことを条件として、Ｙ、Ｒ及びＲ’はＨまたはＣ_1-3 アルキルである〕。 １６．請求項１２〜１５のいずれかに記載のリガンドの放射性金属錯体。 １７．放射性金属が^99mＴｃである、請求項１６に記載の錯体。 １８．請求項１２〜１５のいずれかに記載のリガンドを含む放射性イメージン グキットであって、^99mＴｃパーテクネテート溶液を添加して請求項１７に記載 の錯体を形成するのに適合している前記のキット。 １９．リガンド及び第１スズ還元剤が凍結乾燥状態で存在する、請求項１８に 記載のキット。 ２０．患者に有効量の、請求項１〜１１及び１６〜１７のいずれかに記載の錯 体を投与することを含む、患者の酸素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治 療のための方法。 【手続補正書】 【提出日】１９９６年４月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １．酸素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のための放射性医薬の製 造における、置換または非置換のリガンドの放射性金属錯体の使用であって、こ こで該リガンドはいかなるヒポキシア局在部分によっても置換されていない、前 記の錯体の使用。 ２．リガンドがジアミンジオキシムである、請求項１に記載の錯体の使用。 ３．ジアミンジオキシムが次のものである、請求項２に記載の錯体の使用： （式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール；ヘテロ環式：ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが-ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である）。 ４．リガンドが であり、放射性金属が^99mＴｃである、請求項１〜３のいずれかに記載の錯体の 使用。 ５．構造式 ［式中、少なくとも１つのＲは−Ｌ−Ｒ²（Ｌは結合基であり、Ｒ²はヒポキシア 局在部分である）、 Ｙは独立してＨまたはＲ、そして 他のＲ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルである ことができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル ；第１、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒ ドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテリアリールであるか、または２ つのＲ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、 飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接 するＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ− アミド基を形成し得る］ を有するリガンドと放射性金属との、腫瘍または酸素欠乏性組織内に局在する固 有特性を有する放射性金属錯体。 ６．次の構造式を有するリガンド： 〔式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール;ヘテロ環式；ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが−ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である ただし、少なくとも１つのＲは−Ｌ−Ｒ²（Ｌは結合基であり、そしてＲ² は ヒポキシア局在部分である）であることができるが、次のことを条件とする： 全てのＹ＝Ｈであり、かつ ｉ）ｎ＝３のときはｍ＝１または２ ii）ｎ＝４、ｍ＝０、（Ａ）＝（ＣＨ₂）または（ＣＨＣ₆Ｈ₅Ｘ）（式中Ｘ＝Ｈ 、ＣｌまたはＯＣＨ₃ ）、そして全てのＲ＝ＣＨ₃ のときはＲ’はＨまたはＣＨ₃ ではなく、 iii）ｎ＝５及びｍ＝０のときは全てのＲ及びＲ’がＣＨ₃ であることはなく、 iv）（Ａ）ｎ＝（ＣＨ₂）₂ 及びＲ＝Ｒ’＝ＣＨ₃のときｍは０ではなくそして（ Ｂ）_mはＣＨ₂ ではなく、 ｖ）ｎ＝２のときは該リガンドは１個より多い−ＣＯＮＲ−アミド基を含まない 〕。 ７．次の構造式を有する、請求項６に記載のリガンド： 〔式中、全てのＹ＝Ｈ、かつ全てのＲ＝ＣＨ₃ のときはＲ’はＨまたはＣＨ₃ で はないことを条件として、Ｙ、Ｒ及びＲ’はＨまたはＣ_1-3 アルキルである〕。 ８．請求項６または７に記載のリガンドを含む放射性イメージングキットであ って、^99mＴｃパーテクネテート溶液を添加することによって、^99mＴｃと請求項 ６または７記載のリガンドとの放射性錯体を形成するのに適合している前記のキ ット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 7431−4Ｃ Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (72)発明者 バーク，ジェームズ・フレデリック イギリス国バッキンガムシャー エイチピ ー６・６ビーエイチ，アマーシャム，チェ シャム・ボイス，ミルトン・ローンズ 39 (72)発明者 カニング，ルイス・リューベン イギリス国バッキンガムシャー エイチピ ー５・１キューエイ，チェシャム，インカ ーマン・テラス 21 (72)発明者 エドワーズ，バーバラ イギリス国バッキンガムシャー エイチピ ー22・４イーエイ，ニアー・アイルスバリ ー，ハードウィック，ローワー・ロード, アナーシャル（番地なし) (72)発明者 キング，アダム・チャールズ イギリス国バッキンガムシャー エイチピ ー20・１ビーエル，アイルスバリー，ノー フォーク・テラス １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．酸素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のための、置換または非 置換のリガンドの放射性金属錯体であって、これによって該錯体は腫瘍または酸 素欠乏性組織中に局在する固有特性を有し、そして該リガンドはいかなるヒポキ シア局在部分によっても置換されていない、前記の錯体。 ２．錯体が中性である、請求項１に記載の錯体。 ３．放射性金属がテクネチウム、レニウム、ロジウムまたはコバルトである、 請求項１または２に記載の錯体。 ４．式［ＴｃＯＬ］（式中、Ｌはリガンド）を有する、請求項１〜３のいずれ かに記載の錯体。 ５．リガンドがジアミンジオキシムである、請求項１〜４のいずれかに記載の 錯体。 ６．ジアミンジオキシムリガンドが次のものである、請求項５に記載の錯体 （式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成でき、 Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが−ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である）。 ７．リガンドが であり、そしてＹ、Ｒ及びＲ’がＨまたはＣ_1-3アルキルであり、そして放射性 金属が^99mＴｃである、請求項１〜６のいずれかに記載の錯体。 ８．リガンドが であり、放射性金属が^99mＴｃである、請求項１〜７のいずれかに記載の錯体。 ９．リガンドが であり、そしてＹ，Ｒ及びＲ’がＨまたはＣ_1-3 アルキルであり、そして放射性 金属が^99mＴｃである、請求項１〜８のいずれかに記載の錯体。 １０．リガンドがＰｎＡＯであり、放射性金属が^99mＴｃである、請求項１〜 ６及び９のいずれかに記載の錯体。 １１．構造式 ［式中、少なくとも１つのＲは−Ａ−Ｒ²（Ａは結合基であり、Ｒ²はヒポキシア 局在部分である）、 Ｙは独立してＨまたはＲ、そして 他のＲ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルである ことができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル ；第１、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒ ドロキシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテリアリールであるか、または２ つのＲ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、 飽和若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接 するＣＲ₂若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ− アミド基を形成し得る］ を有するリガンドと放射性金属との、腫瘍または酸素欠乏性組織内に局在する固 有特性を有する放射性金属錯体。 １２．次の構造式を有するリガンド： 〔式中、 ｎ＝２〜５、 ｍ＝０、１、２、 Ｙは独立してＨまたはＲ、 Ｒ及びＲ’は独立して：Ｈ、アルキルまたは１種以上のアルケニルであること ができるＣ_1-10線状または分岐炭化水素；アルコキシ；アルコキシアルキル；第 １、第２または第３アミド；第１、第２または第３アミン；カルボン酸；ヒドロ キシアルキル；アリール；ヘテロ環式；ヘテロアリールであるか、または２つの Ｒ基が、それらが結合している原子と一緒になって炭素環式、ヘテロ環式、飽和 若しくは不飽和のスピロ若しくは縮合環を形成するか；またはＮＲ基に隣接する ＣＲ₂ 若しくはＣＲＲ’基の２つのＲ基が結合して１つ以上の−ＣＯＮＲ−アミ ド基を形成し得る Ａ及びＢは独立して選択され、そして： − Ａ及びＢの各々のいずれかは−ＣＲ₂−であるか、 − またはＡＡ及び／若しくはＢＢが−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、 −ＮＲ−ＮＲ−若しくは−Ｎ＝ＣＲ−であるか、 − またはＡＡＡが−ＣＲ₂−Ｏ−ＣＲ₂−、−ＣＲ₂−Ｓ−ＣＲ₂− 若しくは−ＣＲ₂−ＮＲ−ＣＲ₂−である ただし、少なくとも１つのＲは−Ａ−Ｒ²（Ａは結合基であり、そしてＲ² は ヒポキシア局在部分である）であることができるが、次のことを条件とする： 全てのＹ＝Ｈであり、かつ ｉ）ｎ＝３のときはｍ＝１または２ ii）ｎ＝４、ｍ＝０、（Ａ）＝（ＣＨ₂）または（ＣＨＣ₆Ｈ₅Ｘ）（式中Ｘ＝Ｈ 、ＣｌまたはＯＣＨ₃ ）、そして全てのＲ＝ＣＨ₃ のときはＲ’はＨまたはＣＨ₃ ではなく、 iii)ｎ＝５及びｍ＝０のときは全てのＲ及びＲ’はＣＨ₃ ではなく、 iv）（Ａ）ｎ＝（ＣＨ₂）₂ 及びＲ＝Ｒ’＝ＣＨ₃ のときｍは０ではなくそして （Ｂ）_mはＣＨ₂ ではなく、 ｖ）ｎ＝２のときはリガンドは１個より多くの−ＣＯＮＲ−アミド基を含まない ］。 １３．ｎ＝４である、請求項１２に記載のリガンド。 １４．Ｙ＝Ｈ、ｍ＝０そしてＲ及びＲ’はＣ_1-3 アルキルである、請求項１２ または請求項１３に記載のリガンド。 １５．次の構造式を有する、請求項１２〜１４のいずれかに記載のリガンド： 〔式中、全てのＹ＝Ｈ、（Ａ）＝（ＣＨ₂）₄ 、かつ全てのＲ＝ＣＨ₃ のときは Ｒ’はＨまたはＣＨ₃ ではないことを条件として、Ｙ、Ｒ及びＲ’はＨまたはＣ_1-3 アルキルである〕。 １６．請求項１２〜１５のいずれかに記載のリガンドの放射性金属錯体。 １７．放射性金属が^99mＴｃである、請求項１６に記載の錯体。 １８．請求項１２〜１５のいずれかに記載のリガンドを含む放射性イメージン グキットであって、^99mＴｃパーテクネテート溶液を添加して請求項１７に記載 の錯体を形成するのに適合している前記のキット。 １９．リガンド及びスズ還元剤が凍結乾燥状態で存在する、請求項１８に記載 のキット。 ２０．患者に有効量の、請求項１〜１１及び１６〜１７のいずれかに記載の錯 体を投与することを含む、酸素欠乏性組織のイメージングまたは放射線治療のた めの方法。