JPH1036290A - 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗潰瘍剤として有用な酸に不安定な２−[(２−
ピリジル)メチルスルフィニル]ベンツイミダゾ−ルまた
はその誘導体を含有してなる医薬固形組成物用のマグネ
シウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩からな
る安定化剤を提供する。 【解決手段】抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダ
ゾールまたはその誘導体（ただし、２−［［３−メチル
−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジル］メチルスルフィニル］ベンツイミダゾールを除
く）を含有してなる医薬固形組成物用であるマグネシウ
ムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩からなる安
定化剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍剤として有
用な酸に不安定な２−[(２−ピリジル)メチルスルフィ
ニル]ベンツイミダゾ−ルまたはその誘導体(以下、ベン
ツイミダゾ−ル系化合物と略称することもある。)を含
有してなる医薬固形組成物用のマグネシウムおよび／ま
たはカルシウムの塩基性無機塩からなる安定化剤および
その安定化剤を用いる安定化方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンツイミダゾ−ル系化合物は、最近、
胃酸分泌抑制剤として臨床的に研究されている。本化合
物の薬理効果は(Ｈ⁺ ＋Ｋ⁺ )−ＡＴＰase阻害作用に基
づく胃酸分泌の抑制を主作用とする消化性潰瘍の治療剤
であり、シメチジン，ラニチジン等のヒスタミンＨ₂受
容体拮抗剤にくらべ作用は強力で長時間持続し、また、
胃粘膜防御作用も併有しているため次世代の強力な消化
性潰瘍治療剤として注目をあびている。抗潰瘍作用を有
するベンツイミダゾ−ル系化合物としては、たとえば特
開昭52−62275号公報，特開昭54−141783号公報，特開
昭57−53406号公報，特開昭58−135881号公報，特開昭5
8−192880号公報，特開昭59−181277号公報などに記載
された化合物が知られている。

【０００３】しかしながら、これらの化合物の安定性は
悪く、固体状態では温度、湿度、光に対して不安定で、
また、水溶液又は懸濁液では、pＨが低いほど不安定で
ある。一方、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤、カプセル剤での安定性は化合物単独以上に製剤処方
中の他成分との相互作用が強いため、不安定になり、製
造時および経日的に含量低下、着色変化が著しい。安定
性に悪影響を及ぼす製剤成分としては、たとえば微結晶
セルロ−ス,ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)，カルボキ
シメチルセルロ−スカルシウム，ポリエチレングリコ−
ル６０００，プルロニックＦ６８(ポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合物)等が挙げられる。更
にこれらの製剤のうち錠剤、顆粒剤にコ−ティングを施
す場合には、たとえばセルロ−スアセテ−トフタレ−
ト，ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト，
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スアセテ−ト，サク
シネ−ト，オイドラギッド(メタアクリル酸・アクリル
酸共重合物)等の腸溶性基剤との配合性も悪く、含量低
下および着色変化を生じる。しかしながら経口用製剤を
製造する場合には、これらの成分の一種あるいは二種以
上の配合が必須であるにもかかわらず前記した如く安定
性に悪影響を及ぼすため、製剤化に困難をきたしてい
た。これらの不安定性を解消するために、従来は、ベン
ツイミダゾ−ル系化合物をリチウム，ナトリウム，カリ
ウム，マグネシウム，カルシウム，チタニウムなどの塩
にしたものを用いた。(特開昭59−167587号公報)

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、前記の方法に
よると、ベンツイミダゾ−ル系化合物を安定化するため
に、あらかじめ前記した塩にするという工程が必要であ
った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
事情に鑑み、ベンツイミダゾ−ル系化合物含有製剤の安
定化について検討した結果、本発明を完成するにいたっ
た。すなわち、本発明は、(１)抗潰瘍作用を有する酸に
不安定な２−[(２−ピリジル)メチルスルフィニル]ベン
ツイミダゾ−ルまたはその誘導体（ただし、２−［［３
−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベンツイミダゾー
ルを除く）を含有してなる医薬固形組成物用であるマグ
ネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩から
なる安定化剤および(２)マグネシウムおよび／またはカ
ルシウムの塩基性無機塩を配合してなる抗潰瘍作用を有
する酸に不安定な２−［（２−ピリジル）メチルスルフ
ィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体（ただ
し、２−［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベ
ンツイミダゾールを除く）の医薬固形組成物の安定化方
法に関する。

【０００６】本発明で用いられる抗潰瘍作用を有するベ
ンツイミダゾ−ル系化合物としては、前記の各公開公報
等に記載された化合物であって、次の一般式(Ｉ)で示さ
れる。

【化１】 [式中、Ｒ¹は水素,アルキル,ハロゲン,シアノ,カルボキ
シ,カルボアルコキシ,カルボアルコキシアルキル,カル
バモイル,カルバモイルアルキル,ヒドロキシ,アルコキ
シ,ヒドロキシアルキル,トリフルオロメチル,アシル,カ
ルバモイルオキシ,ニトロ,アシルオキシ,アリ−ル,アリ
−ルオキシ,アルキルチオまたはアルキルスルフィニル
を、Ｒ²は水素,アルキル,アシル,カルボアルコキシ,カ
ルバモイル,アルキルカルバモイル,ジアルキルカルバモ
イル,アルキルカルボニルメチル,アルコキシカルボニル
メチル,アルキルスルホニルを、Ｒ³およびＲ⁵は同一ま
たは異って水素,アルキル,アルコキシまたはアルコキシ
アルコキシを、Ｒ⁴は水素,アルキル,フッ素化されてい
てもよいアルコキシまたはアルコキシアルコキシを、m
は０ないし４の整数をそれぞれ示す。] 一般式(Ｉ)の化合物は前記公開公報に記載された方法ま
たはそれに準じた方法により製造することができる。

【０００７】一般式(Ｉ)における公知化合物の置換基に
ついて以下に簡単に説明する。上記式中、Ｒ¹で示され
るアルキルとしては、炭素数１ないし７のものが、カル
ボアルコキシのアルコキシとしては炭素数１ないし４の
ものが、カルボアルコキシアルキルのアルコキシとして
は炭素数１ないし４のものが、アルキルとしては炭素数
１ないし４のものが、カルバモイルアルキルのアルキル
としては炭素数１ないし４のものが、アルコキシとして
は炭素数１ないし５のものが、ヒドロキシアルキルのア
ルキルとしては炭素数１ないし７のものが、アシルとし
ては炭素数１ないし４のものが、アシルオキシのアシル
としては炭素数１ないし４のものが、アリ−ルとしては
フェニルが、アリ−ルオキシのアリ−ルとしてはフェニ
ルが、アルキルチオのアルキルとしては炭素数１ないし
６のものが、アルキルスルフィニルのアルキルとしては
炭素数１ないし６のものがあげられる。また、Ｒ²で示
されるアルキルとしては炭素数１ないし５のものが、ア
シルとしては炭素数１ないし４のものが、カルボアルコ
キシのアルコキシとしては炭素数１ないし４のものが、
アルキルカルバモイルのアルキルとしては炭素数１ない
し４のものが、ジアルキルカルバモイルのアルキルとし
てはそのアルキルがそれぞれ炭素数１ないし４のもの
が、アルキルカルボニルメチルのアルキルとしては炭素
数１ないし４のものが、アルコキシカルボニルメチルの
アルコキシとしては炭素数１ないし４のものが、アルキ
ルスルホニルのアルキルとしては炭素数１ないし４のも
のがあげられる。Ｒ³,Ｒ⁴およびＲ⁵で示されるアルキル
としては炭素数１ないし４のものが、アルコキシとして
は炭素数１ないし８のものが、アルコキシアルコキシの
アルコキシとしては炭素数１ないし４のものがあげられ
る。またＲ⁴で示されるフッ素化されていてもよいアル
コキシのアルコキシとしては炭素数１ないし８のものが
あげられる。

【０００８】上記式(Ｉ)で表わされる化合物のうち、
Ｒ¹が水素,メトキシまたはトリフルオロメチルで、Ｒ²
が水素で、Ｒ³およびＲ⁵が同一または異なって水素また
はメチルで、Ｒ⁴がフッ素化された炭素数２ないし５の
アルコキシでかつmが１である化合物、Ｒ¹が水素,フ
ッ素,メトキシまたはトリフルオロメチルで、Ｒ²が水素
で、Ｒ³が水素またはメチルで、Ｒ⁴が炭素数３ないし８
のアルコキシで、Ｒ⁵が水素でかつmが１である化合物お
よびＲ¹が水素,フッ素,メトキシまたはトリフルオロ
メチルで、Ｒ²が水素で、Ｒ³が炭素数１ないし８のアル
コキシで、Ｒ⁴が炭素数１ないし８のフッ素化されてい
てもよいアルコキシで、Ｒ⁵が水素でかつmが１である化
合物は新規の化合物である。

【０００９】上記新規化合物である置換基についてくわ
しく説明する。Ｒ³で示される低級アルコキシ基として
は、炭素数１ないし８の低級アルコキシ基が好ましく、
例としてメトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキ
シ,ブトキシ,イソブトキシ,ペンチルオキシ,ヘキシルオ
キシ,ヘプチルオキシ,オクチルオキシ等が挙げられ、な
かでも炭素数１ないし４の低級アルコキシ基が好まし
い。Ｒ⁴で示されるフッ素化されていてもよい低級アル
コキシ基における低級アルコキシ基としては、炭素数１
ないし８の低級アルコキシ基が挙げられ、その好ましい
例としては上記のＲ³と同様のアルコキシ基が挙げられ
る。またフッ素化されていている低級アルコキシ基とし
ては、例として２,２,２−トリフロロエトキシ,２,２,
３,３,３−ペンタフロロプロポキシ,１−(トリフロロメ
チル)−２,２,２−トリフロロエトキシ,２,２,３,３−
テトラフロロプロポキシ,２,２,３,３,４,４,４−ヘプ
タフロロブトキシ,２,２,３,３,４,４,５,５−オクタフ
ロロペントキシなとが挙げられるが、炭素数２ないし４
のフッ素化されている低級アルコキシ基が好ましい。Ｒ
¹の位置としては、４位および５位が挙げられ、そのう
ち５位が好ましい。

【００１０】次に上記の新規化合物[以下式(Ｉ')と称す
る]の製造法について述べる。該化合物は一般式

【化２】 [式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は前記と同意義を有する。]で表わされ
る化合物を酸化反応に付すことにより製造することがで
きる。ここで用いられる酸化剤としては、たとえばメタ
クロロ過安息香酸,過酢酸,トリフロロ過酢酸,過マレイ
ン酸のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウム,次亜
塩素酸ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶
媒としては、クロロホルム,ジクロルメタン等のハロゲ
ン化炭化水素,テトラヒドロフラン,ジオキサンのような
エ−テル類,ジメチルホルムアミド等のアミド類,あるい
は水等があげられ、単独または混合して用いることがで
きる。該酸化剤の使用量は、化合物(II)に対してほぼ当
量ないしやや過剰量が好適である。すなわち、約１ない
し３当量、さらに好ましくは約１ないし１.５当量であ
る。反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近まで、
通常、氷冷下から室温下で、さらに好ましくは約０℃な
いし１０℃で行なわれる。反応時間は、通常約０．１な
いし２４時間、さらに好ましくは約０.１ないし４時間
である。上記の反応により生成した新規目的化合物
(Ｉ')は、再結晶,クロマトグラフィ−等の慣用の手段に
より単離,精製することができる。

【００１１】該化合物は、通常用いられる手段により薬
理学的に許容され得る塩にしてもよい。該塩としては、
たとえば塩酸塩,臭素酸塩,沃素酸塩,リン酸塩,硝酸塩,
硫酸塩,酢酸塩,クエン酸塩などが挙げられる。

【００１２】また化合物(II)は、一般式

【化３】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義を有する。]で表わ
される原料化合物と一般式

【化４】 [式中、Ｒ³〜Ｒ⁵は前記と同意義を有し、Ｘはハロゲン
原子を示す。]で表わされる原料化合物とを反応させる
ことにより製造できる。Ｘで示されるハロゲン原子とし
ては、たとえば塩素,臭素,ヨウ素などが挙げられる。

【００１３】本反応は、塩基の存在下に行なうと好都合
である。該塩基としては、たとえば水素化ナトリウム,
水素化カリウムのような水素化アルカリ金属,金属ナト
リウムのようなアルカリ金属,ナトリウムメトキシド,ナ
トリウムエトキシドのようなナトリウムアルコラ−ト
や、炭酸カリウム,炭酸ナトリウムのようなアルカリ金
属の炭酸塩,トリエチルアミンのような有機アミン類等
が挙げられる。また反応に用いられる溶媒としては、た
とえばメタノ−ル,エタノ−ルのようなアルコ−ル類や
ジメチルホルムアミド等があげられる。上記反応に用い
られる塩基の量は、通常当量よりやや過剰量であるが、
大過剰の塩基を用いてもよい。すなわち、約２ないし１
０当量、さらに好ましくは約２ないし４当量である。上
記反応温度は、通常約０℃ないし用いた溶媒の沸点付近
までであり、さらに好ましくは約２０℃ないし８０℃で
ある。反応時間は、約０．２ないし２４時間、さらに好
ましくは約０．５ないし２時間である。

【００１４】次に原料化合物(IV)の製造法について説明
する。化合物(IV)のうち、Ｒ³およびＲ⁵が同一または異
って水素またはメチルで、Ｒ⁴がフッ素化された炭素数
２ないし５のアルコキシまたは炭素数３ないし８のアル
コキシである化合物は次のようにして製造できる。 製法 １）

【化５】

【００１５】一般式（Ｖ)で示されるニトロ化合物[式
中、Ｒ³,Ｒ⁵は前記と同意義を表わす]に塩基の存在下、
アルコ−ル誘導体Ｒ⁴'ＯＨ(VI)[式中、Ｒ⁴'はフッ素化
された炭素数２ないし５のアルキルまたは炭素数３ない
し８のアルキルを示す。]を反応させることにより、一般
式(VII)[式中、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵は前記と同意義を表わす]の
アルコキシ誘導体を得ることができる。反応に用いられ
る塩基としては、たとえばリチウム,ナトリウム,カリウ
ムのようなアルカリ金属,水素化ナトリウム,水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属,t−ブトキシカリウ
ム,プロポキシナトリウムのようなアルコラ−トや炭酸
カリウム,炭酸リチウム,炭酸ナトリウム,炭酸水素カリ
ウム,炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸
あるいは炭酸水素塩,カリウム,ナトリウム,リチウムの
ようなアルカリ金属,水酸化ナトリウム,水酸化カリウム
のような水酸化アルカリ等が挙げられる。 反応に用い
られるアルコール誘導体としては、 たとえば、プロパノ
−ル,イソプロパノ−ル,ブタノ−ル,ペンタノ−ル,ヘキ
サノ−ル,２,２,２−トリフロロエタノ−ル,２,２,３,
３,３−ペンタフロロプロパノ−ル,２,２,３,３−テト
ラフロロプロパノ−ル,１−(トリフロロメチル)−２,
２,２−トリフロロエタノ−ル, ２,２,３,３,４,４,４
−ヘプタフロロブタノ−ル, ２,２,３,３,４,４,５,５
−オクタフロロペンタノ−ル等が挙げられる。 反応に
用いられる溶媒としては、Ｒ⁴'ＯＨそのもののほか、テ
トラヒドロフラン,ジオキサン等のエ−テル類,アセト
ン,メチルエチルケトンのようなケトン類の他にアセト
ニトリル,ジメチルホルムアミド,ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等が挙げられる。反応温度は氷冷下ないし溶媒
の沸点付近までの適宜の温度が選ばれる。反応時間は、
約１ないし４８時間である。

【００１６】このようにして得られた化合物(VII)を無
水酢酸単独もしくは、硫酸,過塩素酸等の鉱酸の存在下
に加熱(約８０ないし１２０℃)することにより一般式(V
III)で示される２−アセトキシメチルピリジン誘導体
[式中、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵は前記と同意義を表わす。]が得ら
れる。反応時間は、通常約０．１ないし１０時間であ
る。ついで、化合物(VIII)をアルカリ加水分解すること
により一般式(IX)で示される２−ヒドロキシメチルピリ
ジン誘導体を製造することができる。該アルカリとして
は、たとえば水酸化ナトリウム,水酸化カリウム,炭酸カ
リウム,炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いられる
溶媒としては、たとえばメタノ−ル,エタノ−ル,水など
が挙げられる。反応温度は通常約２０ないし６０℃、反
応時間は約０．１ないし２時間である。さらに化合物(I
X)を塩化チオニルのような塩素化剤でハロゲン化するこ
とにより一般式(IV)で示される２−ハロゲノメチルピリ
ジン誘導体[式中、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵は前記と同意義を表わ
し、Ｘは塩素,臭素またはヨウ素を表わす。]を製造する
ことができる。用いられる溶媒としてはたとえば、クロ
ロホルム,ジクロルメタン,テトラクロロエタンなどが挙
げられる。反応温度は通常約２０ないし８０℃であり、
反応時間は約０．１ないし２時間である。製造した化合
物(IV)は、用いたハロゲン化剤のハロゲン化水素酸塩で
あるが、これは通常直ちに化合物(III)との反応に用い
るのが好ましい。

【００１７】また化合物(IV)のうち、Ｒ³が炭素数１な
いし８の低級アルコキシ、Ｒ⁴がフッ素化されていても
よいアルコキシ、Ｒ⁵が水素である化合物は次のように
して製造することができる。 製法 ２）

【化６】

【００１８】マルト−ル（Ｘ)にＲ³'Ｘで表わされるハ
ロゲン化アルキルを酸化銀等の存在下に反応させると、
化合物(XI)が得られ、(XI)をアンモニア水と反応させる
ことによりピリドン誘導体(XII)が製造出来る。化合物
(XII)は直接ハロゲン化アルキルによりアルキル化する
ことにより、あるいはオキシ塩化リンのようなハロゲン
化剤によりハロゲン誘導体(XIV)にし、次いで塩基の存
在下にＲ⁴'ＯＨで表わされる低級アルコ−ルを反応させ
ることにより化合物(XIII)に誘導される。次に化合物(X
III)をＮ−ブロムコハク酸イミドや塩素等により直接ハ
ロゲン化して化合物(IV)にするか、m−クロロ過安息香
酸のような酸化剤で化合物(XV)とし、無水酢酸と反応さ
せて化合物(XVI)とし、次いで加水分解することにより
化合物(XVII)を製造し、これを塩化チオニルのようなハ
ロゲン化剤により化合物(IV)に導くこともできる。化合
物(XI)の製造の際に用いられるハロゲン化アルキルとし
ては、ヨウ化メチル,ヨウ化エチル,ヨウ化プロピル,ヨ
ウ化イソプロピル,ヨウ化ブチル,ヨウ化ペンチル,ヨウ
化ヘキシル等が、 化合物(XIII)の製造の際に用いられる
ハロゲン化アルキルとしては、 化合物(XI)の製造の際に
用いられるハロゲン化アルキルと同様のものに加えて、
たとえば ２,２,２−トリフロロエチルヨーダイド,２,
２,３,３,３−ペンタフロロプロピルヨーダイド, ２,
２,３,３−テトラフロロプロピルヨーダイド, １−(ト
リフロロメチル)−２,２,２−トリフロロエチルヨーダ
イド, ２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフロロブチルヨー
ダイド, ２,２,３,３,４,４,５,５−オクタフロロペン
チルヨーダイド等が挙げられ、使用量は約１〜１０当量
である。また脱酸剤としては、酸化銀,炭酸カリウム,炭
酸ナトリウム等が、溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド,ジメチルアセタミド等が挙げられ、反応条件は通常
室温が用いられる。

【００１９】化合物(XIV)の製造の際に用いられるハロ
ゲン化剤としては、オキシ塩化リン,五塩化リン,三臭化
リン等が挙げられ、使用量は当量〜大過剰が用いられ、
反応温度は約５０〜１５０℃程度である。化合物(XIV)
から化合物(XIII)への反応に用いられるアルコ−ルとし
ては、メタノ−ル,エタノ−ルおよび製法 １で用いられ
るアルコール誘導体と同様のものが挙げられ、 使用量は
当量〜大過剰であり、また塩基としてはそれぞれのアル
コ−ルのナトリウムあるいはカリウムアルコラ−トやカ
リウム t−ブトキシド,水素化ナトリウム等が用いられ
る。反応温度は室温〜用いたアルコ−ルの沸点までの適
宜の温度が選ばれる。化合物(XIII)を直接Ｎ−ブロモコ
ハク酸で臭素化する場合には、光照射下に反応を行うの
が好ましく、溶媒としては四塩化炭素,クロロホルム,テ
トラクロロエタン等が用いられる。化合物(XIII)から化
合物(XV)の反応に用いられる酸化剤としては、たとえば
メタクロロ過安息香酸,過酢酸,トリフロロ過酢酸,過マ
レイン酸のような過酸,過酸化水素等が挙げられる。反
応に用いられる溶媒としては、クロロホルム,ジクロル
メタン等のハロゲン化炭化水素,テトラヒドロフラン,ジ
オキサンのようなエ−テル類,ジメチルホルムアミド等
のアミド類,酢酸あるいは水等があげられ、単独または
混合して用いることが出来る。該酸化剤の使用量は、化
合物(XIII)に対してほぼ当量ないし過剰量が好適であ
る。好ましくは約１ないし１０当量である。反応温度は
氷冷下から用いた溶媒の沸点付近までの適宜の温度で行
なわれる。反応時間は、通常約０．１ないし２４時間、
さらに好ましくは約０．１ないし４時間である。

【００２０】化合物(XV)より化合物(XVI)の製造は、化
合物(XV)を無水酢酸単独もしくは、硫酸,過塩素酸等の
鉱酸の存在下に加熱(約８０ないし１２０℃)することに
より行なわれる。反応時間は通常０．１ないし１０時間
である。化合物(XVI)をアルカリ加水分解することによ
り化合物(XVII)が製造出来るが、用いられるアルカリと
しては、たとえば水酸化ナトリウム,水酸化カリウム,炭
酸カリウム,炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いら
れる溶媒としては、たとえばメタノ−ル,エタノ−ル,水
などが挙げられる。反応温度は通常約２０ないし６０
℃、反応時間は約０．１ないし２時間である。化合物(X
VII)より化合物(IV)を製造するには塩化チオニルのよう
な塩素化剤や、メタンスルホニルクロリド,p−トルエン
スルホニルクロリドや、ジフェニルフォスフォリルクロ
リドのような有機スルホン酸あるいは有機リン酸の酸塩
化物を用いることにより行われる。塩化チオニルのよう
な塩素化剤の場合には、化合物(XVII)に対し塩素化剤の
当量〜大過剰量が用いられる。また用いられる溶媒とし
てはたとえば、クロロホルム,ジクロルメタン,テトラク
ロロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約２０な
いし８０℃であり、反応時間は約０．１ないし２時間で
ある。有機スルホン酸あるいは有機リン酸の酸塩化物の
場合には、化合物(XVII)に対し塩化物の当量〜小過剰量
が用いられ、通常塩基の存在下に反応が行われる。用い
られる塩基としてはトリエチルアミン,トリブチルアミ
ンのような有機塩基,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭
酸水素ナトリウムのような無機塩基があげられ、使用量
は当量〜小過剰量である。用いられる溶媒としては、ク
ロロホルム,ジクロルメタン,四塩化炭素,アセトニトリ
ル等が挙げられ、反応温度,反応時間は氷冷下〜沸点付
近、および数分間〜数時間の適当な条件が選ばれる。

【００２１】前記の新規なベンツイミダゾ−ル系化合物
は、優れた胃酸分泌抑制作用,胃粘膜防禦作用,抗潰瘍作
用を示し、また毒性は低いので、哺乳動物(例えば、マ
ウス,ラット,ウサギ,イヌ,ネコ,ヒトなど)の消化器潰瘍
の治療に用いることができる。

【００２２】次に本発明で用いられるマグネシウムおよ
びカルシウムの塩基性無機塩について説明する。該マグ
ネシウムの塩基性無機塩としては、たとえば、重質炭酸
マグネシウム,炭酸マグネシウム,酸化マグネシウム,水
酸化マグネシウム,メタケイ酸アルミン酸マグネシウム,
ケイ酸アルミン酸マグネシウム,ケイ酸マグネシウム,ア
ルミン酸マグネシウム, 合成ヒドロタルサイト [Ｍg₆Ａ
l₂(ＯＨ)₁₆・ＣＯ₃・４Ｈ₂Ｏ],水酸化アルミナ・マグネ
シウム[２．５ＭgＯ・Ａl₂Ｏ₃・xＨ₂Ｏ]などが、また該
カルシウムの塩基性無機塩としては、たとえば沈降炭酸
カルシウム,水酸化カルシウムなどが挙げられ、これら
のマグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩はその
１％水溶液あるいは懸濁液のpＨが塩基性(pＨ７以上)を
示すものであればよい。該マグネシウムおよびカルシウ
ムの塩基性無機塩の配合は１種あるいは２種以上の組み
合せでもよく、その配合量はその種類により変動する
が、ベンツイミダゾ−ル系化合物１重量部に対して約
０．３ないし２０重量部、好ましくは約０．６ないし７
重量部である。

【００２３】本発明安定化剤は、さらに添加剤と共に用
いてもよく、例えば賦形剤(例えば、乳糖,コ−ンスタ−
チ,軽質無水ケイ酸,微結晶セルロ−ス,白糖など),結合
剤(例えばα化デンプン,メチルセルロ−ス,カルボキシ
メチルセルロ−ス,ヒドロキシプロピルセルロ−ス,ヒド
ロキシプロピルメチルセルロ−ス,ポリビニルピロリド
ンなど),崩壊剤(例えばカルボキシメチルセルロ−スカ
ルシウム,デンプン,低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
−スなど),界面活性剤(例えばツイ−ン８０(花王アトラ
ス社製),プルロニックＦ６８(旭電化工業社製,ポリオキ
シエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物など),抗酸
化剤(例えばＬ−システイン,亜硫酸ナトリウム,アスコ
ルビン酸ナトリウムなど),滑沢剤(例えばステアリン酸
マグネシウム,タルクなど)などが添加剤として用いられ
る。

【００２４】本発明の安定化方法は、上記のベンツイミ
ダゾ−ル系化合物,マグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩および上記の添加剤を均一に混和す
ることによってなされるが、その混和方法は、たとえば
あらかじめベンツイミダゾ−ル系化合物にマグネシウム
および／またはカルシウム塩基性無機塩を混和したもの
に添加剤を混和してもよいし、ベンツイミダゾ−ル系化
合物に添加剤を混和したものにマグネシウムおよび／ま
たはカルシウムの塩基性無機塩を混和してもよく、最終
的にベンツイミダゾ−ル系化合物にマグネシウムおよび
／またはカルシウムの塩基性無機塩が均一に接触する方
法であればよい。該混合物を自体公知の手段に従い、た
とえば錠剤,カプセル剤,散剤,顆粒剤,細粒剤などの経口
投与に適した剤形に製剤化することができる。錠剤,顆
粒剤,細粒剤に関しては、味のマスキング,腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコ−ティングし
てもよい。そのコ−ティング剤としては、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−ス,エチルセルロ−ス,ヒド
ロキシメチルセルロ−ス,ヒドロキシプロピルセルロ−
ス,ポリオキシエチレングリコ−ル,ツイ−ン８０,プル
ロニックＦ６８,セルロ−スアセテ−トフタレ−ト,ヒド
ロキシプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト,ヒドロキ
シメチルセルロ−スアセテ−トサクシネ−ト,オイドラ
ギット(ロ−ム社製,西ドイツ,メタアクリル酸・アクリ
ル酸共重合物)および酸化チタン,ベンガラ等の色素が用
いられる。

【００２５】錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤
については、通常の方法(例えば第１０改正,日本薬局方
の製剤総則に記載されている方法)により製造できる。
すなわち、錠剤の場合は、ベンツイミダゾ−ル系化合物
と賦形剤、崩壊剤にマグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩を加え、混合し、結合剤を加えて、
顆粒としこれに滑沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。
また顆粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で押し出し
造粒を行なうか、あるいはノンパレル(白糖７５％(Ｗ／
Ｗ)およびコーン・スターチ２５％(Ｗ／Ｗ)を含む)に、
水または、白糖,ヒドロキシプロピルセルロース,ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液(濃度:約
０.５〜７０％(Ｗ／Ｖ)を噴霧しながら、ベンツイミダ
ゾール系化合物、マグネシウムおよび／またはカルシウ
ムの塩基性無機塩および添加剤(例、白糖,コーンスター
チ,結晶セルロース,ヒドロキシプロピルセルロース,メ
チルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロース,ポリビ
ニルピロリドン等)を含有してなる粉状散布剤をコーテ
ィングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、
単に混合して充填すればよい。このようにして得られた
製剤は、長期間保存しても、外観変化は少なく含量の低
下もほとんどない優れた安定性を示す。

【００２６】このようにして得られる安定化された医薬
固形組成物は優れた胃酸分泌抑制作用,胃粘膜防禦作用,
抗潰瘍作用を示し、また毒性は低いので、哺乳動物(例
えば、マウス,ラット,ウサギ,イヌ,ネコ,ブタ,ヒトな
ど)の消化器潰瘍の治療に用いることができる。該医薬
固形組成物を哺乳動物の消化器潰瘍の治療に用いる場合
には前記の如く薬理学的に許容され得る担体,賦形剤,希
釈剤などと混合し、カプセル剤,錠剤,顆粒剤などの剤型
にして経口的に投与することができる。その投与量は、
ベンツイミダゾ−ル系化合物として約０．０１mg〜３０
mg／kg／日、好ましくは約０．１mg〜３mg／kg／日量で
ある。

【００２７】

【発明の実施の形態】以下に参考例,実施例および実験
例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これら
は、本発明を限定するものではない。 参考例１ ２,３−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
(２．０g),メチルエチルケトン(３０ml),２,２,３,３,
３−ペンタフロロプロパノ−ル(３．０５ml),無水炭酸
カリウム(３．２９g),ヘキサメチルリン酸トリアミド
(２．０７g)の混合物を７０〜８０℃で４．５日間加熱
撹拌したのち、不溶物をろ去し、濃縮した。残留物に水
を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル(５０
g)のカラムにかけ、クロロホルム−メタノ−ル(１０:
１)で溶出し、酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結
晶すると、２,３−ジメチル−４−(２,２,３,３,３−ペ
ンタフロロプロポキシ)ピリジン−１−オキシドの無色
針状晶２．４gが得られた。融点１４８〜１４９℃ 上記と同様の方法により、原料化合物(Ｖ)より化合物(V
II)を製造した。 注1) NMRスペクトル(CDCl₃)δ: 1.01(3H, t, J＝7Hz),
1.81(2H, m), 2.50(3H, s), 3.93(2H, t, J＝7Hz), 6.5
0-6.80(2H, m), 8.10(1H, d, J＝7Hz) 注2) NMRスペクトル(CDCl₃)δ: 1.07(3H, t, J＝7.5H
z), 1.65-2.02(2H, m),2.21(3H, s), 2.52(3H, s), 3.9
9(2H, t, J＝6Hz), 6.68(1H, d, J＝6Hz), 8.15(1H, d,
J＝6Hz)

【００２８】参考例２ ２,３−ジメチル−４−(２,２,３,３,３−ペンタフロロ
プロポキシ)ピリジン−１−オキシド(２．５g),無水酢
酸(８ml)の溶液に濃硫酸(２滴)を加え、１１０℃で２時
間かきまぜたのち、濃縮した。残留物をメタノ−ル(３
０ml)に溶かし、２Ｎ−水酸化ナトリウムの水(２０ml)
溶液を加え、室温で２時間かきまぜた。濃縮後水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル(５０g)のカラム
にかけ、クロロホルム−メタノ−ル(１０:１)で溶出
し、イソプロピルエ−テルより再結晶すると、２−ヒド
ロキシメチル−３−メチル−４−(２,２,３,３,３−ペ
ンタフロロプロポキシ)ピリジンの褐色油状物１．６gが
得られた。 ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)δ: 2.07(3H, s), 4.28 (1H,
brs), 4.49(2H, t, J＝12Hz), 4.67(2h, s), 6.69(1H,
d, J＝5Hz), 8.34(1H, d, J＝5Hz) 上記と同様の方法により、化合物(VII)より化合物(IX)
を製造した。 注1) NMRスペクトル(CDCl₃)δ: 1.0(3H, t, J＝7.5Hz),
1.79(2H,m), 3.92(2H, t, J＝6Hz), 4.51-4,90(1H, b
r), 4.68(2H, s), 6.68(1H, dd, J＝2 及び 6Hz), 6.80
(1H, d, J＝2Hz), 8.28(1H, d, J＝6Hz) 注2) NMRスペクトル(CDCl₃)δ: 1.03(3H, t, J＝7.5H
z), 1.82(2H, m), 2.02(3H, s), 3.95(2H, t, J＝6Hz),
4.62(2H, s), 5.20 ( 1H, brd. s), 6.68(1H, d, J＝6
Hz),8.25 (1H, d, J＝6Hz)

【００２９】参考例３ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−(２,２,３,
３,３−ペンタフロロプロポキシ)ピリジン(３５０mg)の
クロロホルム溶液(１０ml)に塩化チオニル(０．２ml)を
加え、３０分間加熱還流したのち濃縮し、残留物をメタ
ノ−ル(５ml)にとかし、２−メルカプトベンツイミダゾ
−ル(２００mg),２８％ナトリウムメトキシド溶液(１m
l),メタノ−ル(６ml)に加え、３０分間加熱還流した。
メタノ−ルを留去し、水を加えて酢酸エチルエステルで
抽出し、稀水酸化ナトリウム溶液で洗滌後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲル(２０g)の
カラムにかけ、酢酸エチルエステル−ヘキサン(２:１)
で溶出し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、２
−〔[３−メチル−４−(２,２,３,３,３−ペンタフロロ
プロポキシ)−２−ピリジル]メチルチオ〕ベンツイミダ
ゾ−ル・１／２水和物の無色板状晶３７０mgが得られ
た。融点１４５〜１４６℃。以下、上記と同様にして化
合物(III)と(IV)とを反応させ、化合物(II)を製造し
た。 注) NMRスペクトル(CDCl₃)δ: 0.98 (3H, t, J＝7.5H
z), 1.54-1.92(2H,m), 2.15(3H, s),3.80(2H, t, J＝6H
z), 4.43(2H,s), 6.55(1H,d, J＝6Hz), 7.09(2H, m),
7.50 (2H, m), 8.21(1H, d, J＝6Hz)

【００３０】参考例４ ２−〔[３−メチル−４−(２,２,３,３,３−ペンタフロ
ロプロポキシ)−２−ピリジル]メチルチオ〕ベンツイミ
ダゾ−ル(２．２g)のクロロホルム (２０ml)溶液に氷冷
下、m−クロロ過安息香酸(１．３g)のクロロホルム(１
５ml)溶液を３０分かけて滴下したのち、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、シリカゲル(５０g)のカラムにか
け、酢酸エチルエステルで溶出し、アセトン−イソプロ
ピルエ−テルより再結晶すると、２−〔[３−メチル−
４−(２,２,３,３,３−ペンタフロロプロポキシ)−２−
ピリジル]メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾ−ル(以
下、化合物（Ａ）と称することもある。)の微黄色プリ
ズム晶１．７８gが得られた。融点１６１〜１６３℃(分
解) 以下同様の方法で化合物(II)より化合物(Ｉ)(以下、 そ
れぞれ化合物（Ｂ）,化合物（Ｃ）,化合物（Ｄ）と称す
ることもある)を製造した。 化合物(Ｉ） ────────────────────────── Ｒ^１ Ｒ^２ Ｒ^３ Ｒ^５ Ｒ^４ 融点(℃) ────────────────────────── （Ｂ） H H CH₃ H OCH₂CF₃ 178〜182(decomp.) （Ｃ） H H H H OCH₂CH₂CH₃ 123〜125(decomp.) （Ｄ） H H CH₃ H OCH₂CH₂CH₃ 81〜 83

【００３１】実施例１ 下記の組成のうち化合物（Ａ）,水酸化マグネシウム,Ｌ
−システイン,コーンスターチおよび乳糖を混合し、さ
らに1/2量の微結晶セルロース,軽質無水ケイ酸,ステア
リン酸マグネシウムを加えよく混合したのち乾式造粒機
(ローラーコンパクター,フロイント社製,日本)で圧縮成
型した。このものを乳鉢で粉砕し、丸篩(１６メッシュ)
を通過させたのち残量の微結晶セルロース,軽質無水ケ
イ酸,ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータ
リー式打錠機(菊水製作所製)で１錠当り250mgの錠剤を
製造した。

【００３２】実施例２ 実施例１の方法において、化合物（Ａ）の代りにオメプ
ラゾール(５−メトオキシ−２−[(4−メトオキシ−３,
５−ジメチル−２−ピリジル)メチルスルフィニル]ベン
ツイミダゾール)を用いて錠剤を製造した。

【００３３】実施例３ 下記の組成のうち化合物（Ｂ）,沈降炭酸カルシウム,コ
ーンスターチ,乳糖およびヒドロキシプロピルセルロー
スを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４０
℃,１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュ
の篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウ
ムを加え、ロータリー式打錠機(菊水製作所製)で１錠当
り200mgの錠剤を製造した。

【００３４】実施例４ 実施例３の方法において、化合物（Ｂ）の代りにチモプ
ラゾール([(２−ピリジル)メチルスルフィニル]ベンツ
イミダゾール)を用いて錠剤を製造した。

【００３５】実施例５ 下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練
合し、押出し造粒機(菊水製作所製,スクリーン径1.0mm
φ)で造粒し、 ただちにマルメライザー(富士パウダル社
製,1000rpm)で球型顆粒としたのち４０℃,１６時間真空
乾燥し、丸篩で篩過し１２〜４２メッシュの顆粒を得
た。

【００３６】実施例６ 実施例５の方法において、化合物（Ｂ）の代わりに化合
物（Ｄ）を用いて顆粒を製造した。

【００３７】実施例７ 実施例３で得た顆粒に下記組成の腸溶性コーティング液
を流動噴霧乾燥機(大河原社製)中で給気温度５０℃,顆
粒温度４０℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒を得
た。このもの260mgをカプセル充填機(パークデービス社
製,米国)で１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造し
た。

【００３８】実施例８ 下記組成のうち化合物（Ｂ）,炭酸マグネシウム,白糖,
コーンスターチおよび結晶セルロースをよく混合し、散
布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置(フロイ
ント産業株式会社製,ＣＦ−３６０)にノンパレルを入
れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液(４％:Ｗ／Ｖ)
を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒
を得た。該球形顆粒を４０℃,１６時間真空乾燥し、丸
篩で篩過し１２〜３２メッシュの顆粒を得た。

【００３９】実施例９ 実施例８で得た顆粒に、下記組成の腸溶性コーティング
液を流動噴霧乾燥機(大河原社製)中で給気温度５０℃,
顆粒温度４０℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒を得
た。該顆粒２４０mgをカプセル充填機(パークデービス
社製)で２号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造し
た。 腸溶性コーティング液組成 オイドラギット Ｌ−３０Ｄ １０４.７mg(固型成分 ３１.４mg) タルク ９.６mg ポリエチレングリコール６０００ ３.２mg ツィーン ８０ １.６mg 酸化チタン ４.２mg 水 (２２０μl)

【００４０】実験例１ 実施例５の方法に準じ顆粒を製造し５０℃,７５％ＲＨ,
１週間後の外観変化を観察した。ただし重質炭酸マグネ
シウムを乳糖に変えたもの、あるいは下記添付物に変え
たものも同様に製造し経日変化させた。

【表１】 以上の結果、本発明の安定化剤を加えたものについては
外観変化はほとんど認められなかった。

【００４１】実験例２ 実施例５の方法に準じ、化合物（Ｂ）を化合物（Ａ），
化合物（Ｃ），化合物（Ｄ），オメプラゾール，チモプ
ラゾールに変えた顆粒を製造し、５０℃,７５％ＲＨ,１
週間後の外観変化を観察した。また対照として重質炭酸
マグネシウムを乳糖に変えたものも製造し同様に経日変
化させた。

【表２】 以上の結果、化合物（Ａ），オメプラゾール，チモプラ
ゾール，化合物（Ｃ），化合物（Ｄ）のいずれも本発明
の安定化剤を配合した組成物は安定であった。

【００４２】実験例３ 実施例３および５において塩基性のＭg無機塩あるいは
Ｃa無機塩を種々変えたものまたは対照として乳糖に変
えたもの、さらには実施例７の各製剤を製造し５０℃,
７５％ＲＨ,１週間および ４０℃,６ケ月保存後の外観
変化および含量(残存率)を測定した。

【表３】 以上の結果、本発明の安定化剤を配合した組成物は外観
変化もなく、含量も安定であることが明らかとなった。

【００４３】

【発明の効果】本発明において、ベンツイミダゾール系
化合物にマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基
性無機塩からなる安定化剤を配合することにより物理的
に安定な医薬固形組成物を得ることができる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
   ［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダ
   ゾールまたはその誘導体（ただし、２−［［３−メチル
   −４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
   ジル］メチルスルフィニル］ベンツイミダゾールを除
   く）を含有してなる医薬固形組成物用であるマグネシウ
   ムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩からなる安
   定化剤。
2. 【請求項２】塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム，炭
   酸マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化マグネシウ
   ム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マグネ
   シウム，合成ヒドロタルサイト，水酸化アルミナ・マグ
   ネシウム，沈降炭酸カルシウムまたは水酸化カルシウム
   である請求項１記載の安定化剤。
3. 【請求項３】マグネシウムおよび／またはカルシウムの
   塩基性無機塩の配合割合が、２−［（２−ピリジル）メ
   チルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導
   体１重量部に対し、０．３ないし２０重量部である請求
   項１記載の安定化剤。
4. 【請求項４】固形組成物が錠剤，カプセル剤，散剤，顆
   粒剤または細粒剤である請求項１記載の安定化剤。
5. 【請求項５】固形組成物がコーティング剤でコーティン
   グされた請求項１記載の安定化剤。
6. 【請求項６】コーティング剤がヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセ
   ルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請
   求項５記載の安定化剤。
7. 【請求項７】コーティング剤が腸溶性コーティング剤で
   ある請求項５項記載の安定化剤。
8. 【請求項８】腸溶性コーティング剤がセルロースアセテ
   ートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
   フタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサ
   クシネートまたはメタアクリル酸・アクリル酸共重合物
   である請求項７記載の安定化剤。
9. 【請求項９】固形組成物が腸溶性コーティングされた錠
   剤，顆粒剤または細粒剤である請求項１ないし請求項８
   のいずれか１に記載の安定化剤。
10. 【請求項１０】マグネシウムおよび／またはカルシウム
    の塩基性無機塩を配合してなる抗潰瘍作用を有する酸に
    不安定な２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］
    ベンツイミダゾールまたはその誘導体（ただし、２−
    ［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキ
    シ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］ベンツイミ
    ダゾールを除く）の医薬固形組成物の安定化方法。
11. 【請求項１１】マグネシウムおよび／またはカルシウム
    の塩基性無機塩を均一に接触させてなる請求項１０記載
    の安定化方法。
12. 【請求項１２】塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム，
    炭酸マグネシウム，酸化マグネシウム，水酸化マグネシ
    ウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マグ
    ネシウム，合成ヒドロタルサイト，水酸化アルミナ・マ
    グネシウム，沈降炭酸カルシウムまたは水酸化カルシウ
    ムである請求項１０記載の安定化方法。
13. 【請求項１３】マグネシウムおよび／またはカルシウム
    の塩基性無機塩の配合割合が２−［（２−ピリジル）メ
    チルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導
    体１重量部に対し、０．３ないし２０重量部である請求
    項１０記載の安定化方法。
14. 【請求項１４】固形組成物が錠剤，カプセル剤，散剤，
    顆粒剤または細粒剤である請求項１０記載の安定化方
    法。
15. 【請求項１５】固形組成物がコーティング剤でコーティ
    ングされた請求項１０記載の安定化方法。
16. 【請求項１６】コーティング剤がヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチル
    セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである
    請求項１５記載の安定化方法。
17. 【請求項１７】コーティング剤が腸溶性コーティング剤
    である請求項１５記載の安定化方法。
18. 【請求項１８】腸溶性コーティング剤がセルロースアセ
    テートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテート
    サクシネートまたはメタアクリル酸・アクリル酸共重合
    物である請求項１７記載の安定化方法。
19. 【請求項１９】固形組成物が腸溶性コーティングされた
    錠剤，顆粒剤または細粒剤である請求項１０ないし請求
    項１８のいずれか１に記載の安定化方法。