JPH1036343A - 新規レチノイド - Google Patents
新規レチノイドInfo
- Publication number
- JPH1036343A JPH1036343A JP9088976A JP8897697A JPH1036343A JP H1036343 A JPH1036343 A JP H1036343A JP 9088976 A JP9088976 A JP 9088976A JP 8897697 A JP8897697 A JP 8897697A JP H1036343 A JPH1036343 A JP H1036343A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- ethyl acetate
- hydroxy
- compound
- trimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規レチノイドを提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化１１】
〔式中、Ｘは、４−又は５−位におけるオキソ又は基：
ＯＲ1 であり；Ｒ1 は、水素、アルキル、又はアシルで
あり；Ｒ2 は、水素又はアルキルであり；点線で示した
結合は、任意に存在することができ、Ｘが、５−位に存
在する場合にのみ、３，４−位の二重結合は存在するこ
とができる〕で示される化合物、又は薬学的に使用しう
る式（Ｉ）のカルボン酸の塩、並びに式（Ｉ）の化合物
及び通例の薬学的担体を含有する医薬組成物。
ＯＲ1 であり；Ｒ1 は、水素、アルキル、又はアシルで
あり；Ｒ2 は、水素又はアルキルであり；点線で示した
結合は、任意に存在することができ、Ｘが、５−位に存
在する場合にのみ、３，４−位の二重結合は存在するこ
とができる〕で示される化合物、又は薬学的に使用しう
る式（Ｉ）のカルボン酸の塩、並びに式（Ｉ）の化合物
及び通例の薬学的担体を含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規レチノイドに
関する。
関する。
【０００２】
【発明の実施の形態】本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中、Ｘは、４−又は５−位におけるオ
キソ又は基：ＯＲ1 であり；Ｒ1 は、水素、アルキル、
又はアシルであり；Ｒ2 は、水素又はアルキルであり；
点線で示した結合は、任意に存在することができ、Ｘ
が、５−位に存在する場合にのみ、３，４−位の二重結
合は存在することができる〕で示される新規レチノイ
ド、又は薬学的に使用しうる式（Ｉ）のカルボン酸の塩
に関する。
キソ又は基：ＯＲ1 であり；Ｒ1 は、水素、アルキル、
又はアシルであり；Ｒ2 は、水素又はアルキルであり；
点線で示した結合は、任意に存在することができ、Ｘ
が、５−位に存在する場合にのみ、３，４−位の二重結
合は存在することができる〕で示される新規レチノイ
ド、又は薬学的に使用しうる式（Ｉ）のカルボン酸の塩
に関する。
【０００５】本発明は更に、これらのレチノイド及びそ
の塩を製造する方法、これらのレチノイド又はその塩及
び通例の薬学的担体を含有する医薬組成物、及びこれら
のレチノイド及びその塩の医薬品としての、又は医薬品
を製造するための用途に関する。
の塩を製造する方法、これらのレチノイド又はその塩及
び通例の薬学的担体を含有する医薬組成物、及びこれら
のレチノイド及びその塩の医薬品としての、又は医薬品
を製造するための用途に関する。
【０００６】式（Ｉ）の化合物においては、アルキル基
は、好ましくは低級アルキル基（「低級」の後は、炭素
数１〜７の基を示す）であり、これは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルなどのよ
うに直鎖又は分岐鎖状であることができる。アシルの語
は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
及びピバロイルなどの低級アルカノイル基；ベンゾイル
及びトルイルなどの芳香族アシル基；並びにフェニルア
セチルなどのアリール脂肪族アシル基である。
は、好ましくは低級アルキル基（「低級」の後は、炭素
数１〜７の基を示す）であり、これは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルなどのよ
うに直鎖又は分岐鎖状であることができる。アシルの語
は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
及びピバロイルなどの低級アルカノイル基；ベンゾイル
及びトルイルなどの芳香族アシル基；並びにフェニルア
セチルなどのアリール脂肪族アシル基である。
【０００７】Ｘが、基：ＯＲ1 である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ−もしくはＳ−エナンチオマー又はラセミ化合物
として存在することができる。
は、Ｒ−もしくはＳ−エナンチオマー又はラセミ化合物
として存在することができる。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、
式（ＩＡ）：
式（ＩＡ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】で示される化合物、特に式（ＩＢ）：
【００１１】
【化４】
【００１２】で示される化合物及び式（ＩＣ）：
【００１３】
【化５】
【００１４】〔上記式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は、上記の
定義を有する〕で示される化合物を含む。
定義を有する〕で示される化合物を含む。
【００１５】また、式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグ
ループは、式（ＩＤ）：
ループは、式（ＩＤ）：
【００１６】
【化６】
【００１７】で示される化合物、式（ＩＥ）：
【００１８】
【化７】
【００１９】で示される化合物、式（ＩＦ）：
【００２０】
【化８】
【００２１】で示される化合物、及び式（ＩＧ）：
【００２２】
【化９】
【００２３】〔上記式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記の定義
を有する〕で示される化合物を含む。
を有する〕で示される化合物を含む。
【００２４】式（Ｉ）の化合物の例は、以下のとおりで
ある。 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−ヒド
ロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−
エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−
テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−（Ｒ）−９−
（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，
４，６−トリエン−８−イン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，
８Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−２，６，６−
トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジ
メチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸エチル、
（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（５−オキソ−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１，３−ジエニ
ル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テト
ラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−９−
（４−アセトキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，
４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８
Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−メトキシ−２，６，６−トリ
メチル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチ
ル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４
Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−９−（５−ヒドロキシ−
２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）
−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエ
ン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−９−
（５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キサ−１，３−ジエニル）−３，７−ジメチル−ノナ−
２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，
８Ｅ）−９−（５−オキソ−２，６，６−トリメチル−
シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ
−２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６
Ｅ，８Ｅ）−９−（４−オキソ−２，６，６−トリメチ
ル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−
ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，
６Ｅ，８Ｅ）−（Ｓ）−９−（４−ヒドロキシ−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−
３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン
酸、及び（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−９−
（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，
４，６，８−テトラエン酸。
ある。 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−ヒド
ロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−
エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−
テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−（Ｒ）−９−
（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，
４，６−トリエン−８−イン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，
８Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−２，６，６−
トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジ
メチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸エチル、
（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（５−オキソ−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１，３−ジエニ
ル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テト
ラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−９−
（４−アセトキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，
４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８
Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−メトキシ−２，６，６−トリ
メチル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチ
ル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４
Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−９−（５−ヒドロキシ−
２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）
−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエ
ン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−９−
（５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キサ−１，３−ジエニル）−３，７−ジメチル−ノナ−
２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，
８Ｅ）−９−（５−オキソ−２，６，６−トリメチル−
シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ
−２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，６
Ｅ，８Ｅ）−９−（４−オキソ−２，６，６−トリメチ
ル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−
ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸、（２Ｚ，４Ｅ，
６Ｅ，８Ｅ）−（Ｓ）−９−（４−ヒドロキシ−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）−
３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン
酸、及び（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−９−
（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘ
キス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，
４，６，８−テトラエン酸。
【００２５】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、式（I
I）：
I）：
【００２６】
【化１０】
【００２７】〔式中、Ａは、フェニル又は置換フェニル
であり、Ｙ- は、アニオンであり、そしてＸ及び点線で
示した結合は、上記の定義を有する〕で示される化合物
を、塩基の存在下、５−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ
−フラン−２−オンと反応させ、反応生成物中に存在す
る、反応中に形成されたＣ＝Ｃ二重結合がシス形である
異性体をトランス形に異性化し、所望であれば、式
（Ｉ）の反応生成物を、以下の反応： ａ）カルボキシル又はヒドロキシ基のエステル化； ｂ）ヒドロキシ基のエーテル化； ｃ）ヒドロキシ基のオキソ基への酸化； ｄ）オキソ基のヒドロキシ基への還元； ｅ）ヒドロキシ基の立体的反転； ｆ）カルボキシル基の塩への変換 の一つ以上に付すことによって、本発明によって製造す
ることができる。
であり、Ｙ- は、アニオンであり、そしてＸ及び点線で
示した結合は、上記の定義を有する〕で示される化合物
を、塩基の存在下、５−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ
−フラン−２−オンと反応させ、反応生成物中に存在す
る、反応中に形成されたＣ＝Ｃ二重結合がシス形である
異性体をトランス形に異性化し、所望であれば、式
（Ｉ）の反応生成物を、以下の反応： ａ）カルボキシル又はヒドロキシ基のエステル化； ｂ）ヒドロキシ基のエーテル化； ｃ）ヒドロキシ基のオキソ基への酸化； ｄ）オキソ基のヒドロキシ基への還元； ｅ）ヒドロキシ基の立体的反転； ｆ）カルボキシル基の塩への変換 の一つ以上に付すことによって、本発明によって製造す
ることができる。
【００２８】上記の反応は、それ自体公知の方法で行う
ことができる。
ことができる。
【００２９】式（II）の化合物の反応は、ウイッティッ
ヒ反応の公知の方法により行うことができる。この方法
においては、反応物を、酸結合性試薬の存在下、例えば
水性溶媒中、ＫＯＨなどの強塩基の存在下；あるいは、
ジメチルホルムアミド又は塩化メチレンなどの無水溶媒
中、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチラート、又は
ナトリウムエチラートの存在下、約−３０℃〜室温の間
の温度範囲で、互いに反応させる。好ましくは、Ｘがオ
キソ又はヒドロキシである式（II）の化合物を使用す
る。ウイッティッヒ反応により、反応中に形成されるＣ
＝Ｃ二重結合のシス／トランス異性体の混合物が得られ
る。この４Ｅ／Ｚ異性体の混合物は、それ自体公知の方
法、例えば硝酸パラジウム（II）などのパラジウム触媒
による処理により、選択的に４Ｅ−異性体に異性化する
ことができる。
ヒ反応の公知の方法により行うことができる。この方法
においては、反応物を、酸結合性試薬の存在下、例えば
水性溶媒中、ＫＯＨなどの強塩基の存在下；あるいは、
ジメチルホルムアミド又は塩化メチレンなどの無水溶媒
中、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチラート、又は
ナトリウムエチラートの存在下、約−３０℃〜室温の間
の温度範囲で、互いに反応させる。好ましくは、Ｘがオ
キソ又はヒドロキシである式（II）の化合物を使用す
る。ウイッティッヒ反応により、反応中に形成されるＣ
＝Ｃ二重結合のシス／トランス異性体の混合物が得られ
る。この４Ｅ／Ｚ異性体の混合物は、それ自体公知の方
法、例えば硝酸パラジウム（II）などのパラジウム触媒
による処理により、選択的に４Ｅ−異性体に異性化する
ことができる。
【００３０】無機酸アニオンＹ- のうち、クロリドもし
くはブロミドイオン又はヒドロスルファートイオンが好
ましく、有機酸アニオンのうち、トシルオキシイオンが
好ましい。基：Ａは、好ましくはフェニルである。
くはブロミドイオン又はヒドロスルファートイオンが好
ましく、有機酸アニオンのうち、トシルオキシイオンが
好ましい。基：Ａは、好ましくはフェニルである。
【００３１】式（Ｉ）の化合物におけるカルボキシル基
のエステル化は、例えば酢酸エチルなどの有機溶媒中、
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばハロゲン化ア
ルキルと反応させることによって行うことができる。ヒ
ドロキシ基のエステル化は、ピリジンなどの塩基の存在
下、ハロゲン化アシルと反応させることによって行うこ
とができる。ヒドロキシ基は、例えばSwern 法（ジメチ
ルスルホキシド／塩化オキサリル）又はDess-Martin 法
（過ヨウ素酸塩）により、オキソ基に酸化することがで
きる。オキソ基のヒドロキシ基への還元は、ＮａＢＨ4
などの水素化物還元試薬により行うことができる。ヒド
ロキシ基の立体配置は、Mitsunobu 法（トリフェニルホ
スフィン、ｐ−ニトロ安息香酸及びジエチルアゾジカル
ボキシラートと反応させ、次にけん化する）により反転
させることができる。
のエステル化は、例えば酢酸エチルなどの有機溶媒中、
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばハロゲン化ア
ルキルと反応させることによって行うことができる。ヒ
ドロキシ基のエステル化は、ピリジンなどの塩基の存在
下、ハロゲン化アシルと反応させることによって行うこ
とができる。ヒドロキシ基は、例えばSwern 法（ジメチ
ルスルホキシド／塩化オキサリル）又はDess-Martin 法
（過ヨウ素酸塩）により、オキソ基に酸化することがで
きる。オキソ基のヒドロキシ基への還元は、ＮａＢＨ4
などの水素化物還元試薬により行うことができる。ヒド
ロキシ基の立体配置は、Mitsunobu 法（トリフェニルホ
スフィン、ｐ−ニトロ安息香酸及びジエチルアゾジカル
ボキシラートと反応させ、次にけん化する）により反転
させることができる。
【００３２】式（Ｉ）のカルボン酸が変換されることが
できる塩の例としては、Ｎａ及びＫ塩などのアルカリ金
属塩、Ｃａ及びＭｇ塩などのアルカリ土類金属塩、そし
てアンモニウム塩、例えばアルキルアミン及びヒドロキ
シアルキルアミン、並びにジメチルアミン、ジエタノー
ルアミン及びピペリジンなどのそのほかの有機塩基との
塩が、挙げられる。
できる塩の例としては、Ｎａ及びＫ塩などのアルカリ金
属塩、Ｃａ及びＭｇ塩などのアルカリ土類金属塩、そし
てアンモニウム塩、例えばアルキルアミン及びヒドロキ
シアルキルアミン、並びにジメチルアミン、ジエタノー
ルアミン及びピペリジンなどのそのほかの有機塩基との
塩が、挙げられる。
【００３３】式（II）の化合物は、Pure and Appl. Che
m. 57, 741 (1985) 又はそこに記載されているそのほか
の参考文献に記載されているように調製することができ
る。
m. 57, 741 (1985) 又はそこに記載されているそのほか
の参考文献に記載されているように調製することができ
る。
【００３４】本発明による化合物は、例えば座瘡、乾
癬、光及び老化による障害を有する皮膚などの上皮の病
巣、並びに悪性及び前悪性の上皮の病巣と炎症を伴う皮
膚障害の治療及び予防、並びに口腔、舌、喉頭、食道、
膀胱、頸部及び結腸粘膜の腫瘍及び前ガン性変化の治療
並びに予防に使用することができる。
癬、光及び老化による障害を有する皮膚などの上皮の病
巣、並びに悪性及び前悪性の上皮の病巣と炎症を伴う皮
膚障害の治療及び予防、並びに口腔、舌、喉頭、食道、
膀胱、頸部及び結腸粘膜の腫瘍及び前ガン性変化の治療
並びに予防に使用することができる。
【００３５】したがって、式（Ｉ）の化合物及びその塩
は、医薬組成物として使用することができる。
は、医薬組成物として使用することができる。
【００３６】全身投与に使用することのできる製剤は、
例えば式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分として、
このような製剤に有用である、非毒性であり、不活性で
ある固体又は液体担体に加えることによって調製するこ
とができる。
例えば式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分として、
このような製剤に有用である、非毒性であり、不活性で
ある固体又は液体担体に加えることによって調製するこ
とができる。
【００３７】本製剤は、経腸的、非経口的又は局所投与
することができる。錠剤、カプセル剤、糖剤、シロップ
剤、懸濁剤、水剤及び座剤の形態の製剤が、例えば経腸
的投与に適している。注射剤又は注射用溶液の形態の製
剤が、非経口投与には適している。
することができる。錠剤、カプセル剤、糖剤、シロップ
剤、懸濁剤、水剤及び座剤の形態の製剤が、例えば経腸
的投与に適している。注射剤又は注射用溶液の形態の製
剤が、非経口投与には適している。
【００３８】経腸的及び非経口投与には、式（Ｉ）の化
合物は、成人には、約１０〜４００mg／日、好ましくは
２０〜２００mg／日の投与量で投与することができる。
合物は、成人には、約１０〜４００mg／日、好ましくは
２０〜２００mg／日の投与量で投与することができる。
【００３９】局所投与には、活性成分を、好都合には、
軟膏、チンキ剤、クリーム剤、水剤、ローション剤、エ
アロゾル剤、懸濁剤などの形態で使用することができ
る。軟膏及びクリーム剤、並びに水剤が好ましい。局所
投与に適合させたこれらの製剤は、本発明化合物を活性
成分として、局所投与に適し、このような製剤に通常使
用される、非毒性、不活性である、固体又は液体担体と
混合することによって調製することができる。
軟膏、チンキ剤、クリーム剤、水剤、ローション剤、エ
アロゾル剤、懸濁剤などの形態で使用することができ
る。軟膏及びクリーム剤、並びに水剤が好ましい。局所
投与に適合させたこれらの製剤は、本発明化合物を活性
成分として、局所投与に適し、このような製剤に通常使
用される、非毒性、不活性である、固体又は液体担体と
混合することによって調製することができる。
【００４０】好都合には、約０．１〜５％、好ましくは
０．３〜２％の水剤、及び約０．１〜５％、好ましくは
０．３〜２％の軟膏又はクリーム剤が、局所投与には適
している。
０．３〜２％の水剤、及び約０．１〜５％、好ましくは
０．３〜２％の軟膏又はクリーム剤が、局所投与には適
している。
【００４１】所望であれば、好酸化剤、例えばトコフェ
ロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミン、及びブチル
化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエ
ンを、本製剤に混合することができる。
ロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミン、及びブチル
化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエ
ンを、本製剤に混合することができる。
【００４２】座瘡の治療における本発明による化合物の
活性は、以下に記載する試験法を用いて証明することが
できる。
活性は、以下に記載する試験法を用いて証明することが
できる。
【００４３】１．ヒト皮脂細胞増殖の阻害（in vitr
o）： 文献：Methods in Enzymology 190, 334 (1990), T. Do
ran 及びS. Shapiro ２．ブタ皮脂細胞の分化の変化（in vitro）、ケラチン
７の誘導 ブタ皮脂細胞の培養物を、意識のあるミニブタ（consci
ous minipig)より単離した皮脂腺から調製した。これら
は、ケラチン７を発現することによって、レチノイドに
よる処理に反応するが、これは、in vivo における状態
にも対応している。ケラチン７は、皮脂細胞の分化の変
化を示す指標であると考えられる。得られる表現型は、
もう皮脂を産生しない。ケラチン７誘導の測定は、マウ
スモノクローナル抗ケラチン７抗体を用いたＥＬＩＳＡ
アッセイに基づいて行う。 ３．ミニブタモデル（in vivo) ミニブタの皮膚は、ヒトの皮膚と似た解剖学的構造を有
している。特に、皮脂腺は、ヒトの座瘡患者のそれと似
ている。レチノイドによる処理で、ミニブタの皮脂腺
は、ヒトにおけるのと同様の組織学的変化を示す。ブタ
には、被験物質を毎日８週間経口投与した。２週間ごと
に生検を行い、組織学的に検査を行った。この試験で
は、実施例１で調製した化合物により、１０mg/kg の投
与量で、３〜４週間後に、皮脂腺の明らかな減少が認め
られ、これは８週間後にはほとんど消失した。イソトレ
チノインとは反対に、皮膚及び粘膜に対する副作用は、
５０mg/kg の投与量では認められなかった。
o）： 文献：Methods in Enzymology 190, 334 (1990), T. Do
ran 及びS. Shapiro ２．ブタ皮脂細胞の分化の変化（in vitro）、ケラチン
７の誘導 ブタ皮脂細胞の培養物を、意識のあるミニブタ（consci
ous minipig)より単離した皮脂腺から調製した。これら
は、ケラチン７を発現することによって、レチノイドに
よる処理に反応するが、これは、in vivo における状態
にも対応している。ケラチン７は、皮脂細胞の分化の変
化を示す指標であると考えられる。得られる表現型は、
もう皮脂を産生しない。ケラチン７誘導の測定は、マウ
スモノクローナル抗ケラチン７抗体を用いたＥＬＩＳＡ
アッセイに基づいて行う。 ３．ミニブタモデル（in vivo) ミニブタの皮膚は、ヒトの皮膚と似た解剖学的構造を有
している。特に、皮脂腺は、ヒトの座瘡患者のそれと似
ている。レチノイドによる処理で、ミニブタの皮脂腺
は、ヒトにおけるのと同様の組織学的変化を示す。ブタ
には、被験物質を毎日８週間経口投与した。２週間ごと
に生検を行い、組織学的に検査を行った。この試験で
は、実施例１で調製した化合物により、１０mg/kg の投
与量で、３〜４週間後に、皮脂腺の明らかな減少が認め
られ、これは８週間後にはほとんど消失した。イソトレ
チノインとは反対に、皮膚及び粘膜に対する副作用は、
５０mg/kg の投与量では認められなかった。
【００４４】催奇形作用は、すべてのレチノイド類が有
する最も重篤な副作用である。本発明化合物は、例えば
イソトレチノイン又はトレチノインよりも有意に低い催
奇形性を有する。肢芽細胞培養アッセイ（文献：Arch.
Toxiol. 60, 403 〔1987〕A.Kistler）を行って、催奇
形性を示す可能性を評価した。本試験におけるＩＣ
50と、in vivo における催奇形性との相関は、非常に良
好であった。
する最も重篤な副作用である。本発明化合物は、例えば
イソトレチノイン又はトレチノインよりも有意に低い催
奇形性を有する。肢芽細胞培養アッセイ（文献：Arch.
Toxiol. 60, 403 〔1987〕A.Kistler）を行って、催奇
形性を示す可能性を評価した。本試験におけるＩＣ
50と、in vivo における催奇形性との相関は、非常に良
好であった。
【００４５】 実施例化合物 ＩＣ 50（nM） １ ＞１０００ ３ ＞１０００ ４ ＞１０００ イソトレチノイン ２００ トレチノイン ８０
【００４６】
【実施例】本発明を、以下に記載する実施例でより詳細
に説明する。 実施例１ 〔（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−
２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル〕−トリフ
ェニルホスホニウムクロリド５０ｇを、イソプロパノー
ル５００mlに溶解し、５−ヒドロキシ−４−メチル−５
Ｈ−フラン−２−オン１１ｇで処理した。反応混合物を
−３０℃に冷却後、２N ＫＯＨ水溶液１２０mlを滴下し
て加え、混合物をアルゴン下、−３０℃で更に１時間撹
拌した。その後、反応混合物を氷水１．３リットルに注
ぎ、それぞれヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）５
００mlで６回抽出し、氷で冷却しながら氷冷３N 硫酸を
加えることによって、アルカリ性水溶液を酸性化し、次
に酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。粘性のある黄色の残渣を酢酸エチル８００ml
に再び溶解し、シリカゲル（Merck 0.063-0.2mm）１０
０ｇで処理し、激しく撹拌しながら、５分間蒸気浴上で
わずかに暖め、濾過後、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。このようにして得た黄色の結晶性粗生成物を、
アセトニトリル５００mlで処理し、アルゴン下、５０℃
まで加熱した。アセトニトリル約７００mlを少量ずつ加
えることによって、透明な黄色の溶液を得た。トリフェ
ニルホスフィン１．１ｇ及び０．１２５％硝酸パラジウ
ム（II）のアセトニトリル溶液１１８mlを加えた後、反
応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を−１０
℃に冷却することによって、最終生成物を結晶化させ
た。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空中、４
０℃で乾燥した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶する
ことによって、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−
９−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シク
ロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−
２，４，６，８−テトラエン酸１５ｇを得た。融点：１
８０〜１８２℃（分解）、〔α〕D 20 ＝−４９．７（ｃ
＝１、ジオキサン）。
に説明する。 実施例１ 〔（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−
２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル〕−トリフ
ェニルホスホニウムクロリド５０ｇを、イソプロパノー
ル５００mlに溶解し、５−ヒドロキシ−４−メチル−５
Ｈ−フラン−２−オン１１ｇで処理した。反応混合物を
−３０℃に冷却後、２N ＫＯＨ水溶液１２０mlを滴下し
て加え、混合物をアルゴン下、−３０℃で更に１時間撹
拌した。その後、反応混合物を氷水１．３リットルに注
ぎ、それぞれヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）５
００mlで６回抽出し、氷で冷却しながら氷冷３N 硫酸を
加えることによって、アルカリ性水溶液を酸性化し、次
に酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。粘性のある黄色の残渣を酢酸エチル８００ml
に再び溶解し、シリカゲル（Merck 0.063-0.2mm）１０
０ｇで処理し、激しく撹拌しながら、５分間蒸気浴上で
わずかに暖め、濾過後、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。このようにして得た黄色の結晶性粗生成物を、
アセトニトリル５００mlで処理し、アルゴン下、５０℃
まで加熱した。アセトニトリル約７００mlを少量ずつ加
えることによって、透明な黄色の溶液を得た。トリフェ
ニルホスフィン１．１ｇ及び０．１２５％硝酸パラジウ
ム（II）のアセトニトリル溶液１１８mlを加えた後、反
応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を−１０
℃に冷却することによって、最終生成物を結晶化させ
た。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空中、４
０℃で乾燥した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶する
ことによって、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−
９−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シク
ロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−
２，４，６，８−テトラエン酸１５ｇを得た。融点：１
８０〜１８２℃（分解）、〔α〕D 20 ＝−４９．７（ｃ
＝１、ジオキサン）。
【００４７】実施例２ 実施例１で得られたカルボン酸３ｇを、メチルエチルケ
トン１２０ml、細かく粉砕した炭酸カリウム５．２ｇ及
びヨウ化エチル７．４ｇで続けて処理し、アルゴン下、
激しく撹拌しながら、２．５時間、還流下で加熱した。
反応混合物を、氷／１N 塩酸に注ぎ、エーテルで抽出
し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。油状の粗生
成物をシリカゲル（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル
２：１）で濾過し、ヘキサンから再結晶した。（２Ｚ，
４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−
２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）
−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエ
ン酸エチル２．９ｇを、黄色結晶として得た。融点：９
３〜９５℃、〔α〕D 20 ＝−４５．５（ｃ＝１、ジオキ
サン）。
トン１２０ml、細かく粉砕した炭酸カリウム５．２ｇ及
びヨウ化エチル７．４ｇで続けて処理し、アルゴン下、
激しく撹拌しながら、２．５時間、還流下で加熱した。
反応混合物を、氷／１N 塩酸に注ぎ、エーテルで抽出
し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。油状の粗生
成物をシリカゲル（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル
２：１）で濾過し、ヘキサンから再結晶した。（２Ｚ，
４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−
２，６，６−トリメチル−シクロヘキス−１−エニル）
−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエ
ン酸エチル２．９ｇを、黄色結晶として得た。融点：９
３〜９５℃、〔α〕D 20 ＝−４５．５（ｃ＝１、ジオキ
サン）。
【００４８】実施例３ 実施例１と同様に、〔（Ｅ）−（Ｒ）−５−（４−ヒド
ロキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イニ
ル〕−トリフェニルホスホニウムクロリド１０ｇを、５
−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン
２．３ｇと反応させることによって、粗生成物をパラジ
ウム触媒による異性化と、ヘキサン／酢酸エチルからの
再結晶の後、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−（Ｒ）−９−（４
−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘキス
−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６
−トリエン−８−イン酸３．１ｇを黄色結晶として得
た。融点：１８９〜１９０℃（分解）、〔α〕D 20 ＝−
８７．３（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)。
ロキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イニ
ル〕−トリフェニルホスホニウムクロリド１０ｇを、５
−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン
２．３ｇと反応させることによって、粗生成物をパラジ
ウム触媒による異性化と、ヘキサン／酢酸エチルからの
再結晶の後、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−（Ｒ）−９−（４
−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−シクロヘキス
−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６
−トリエン−８−イン酸３．１ｇを黄色結晶として得
た。融点：１８９〜１９０℃（分解）、〔α〕D 20 ＝−
８７．３（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3)。
【００４９】実施例４ 〔（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−（２，６，６−ト
リメチル−５−オキソ−１，３−シクロヘキサジエン−
１−イル）−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホ
スホニウムブロミド９ｇ、及び５−ヒドロキシ−４−メ
チル−５Ｈ−フラン−２−オン１．７ｇを、イソプロパ
ノール１００mlに懸濁した。反応混合物を−３０℃に冷
却後、２N 水酸化カリウム水溶液２０mlを滴下して加え
た。−３０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を氷水上に
注ぎ、ヘキサンで３回抽出し、アルカリ性の水相を、氷
冷３N 硫酸で酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。褐色の、
粘性のある油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー
（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ３：１）で精製し
た。このようにして得た黄色の油状物（約４ｇ）を、ア
セトニトリル１００mlに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン１５０mgで処理し、５０℃に加熱後、０．１２５％硝
酸パラジウム（II）のアセトニトリル溶液１０mlを滴下
して加えた。５０℃に２時間加熱後、反応混合物を０℃
に冷却した。２時間後、分離した結晶を吸引濾過し、ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶した。このようにして、
（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（５−オキソ−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１，３−ジエニ
ル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テト
ラエン酸１．４ｇを、黄色結晶として得た。融点：１８
８℃（分解）。
リメチル−５−オキソ−１，３−シクロヘキサジエン−
１−イル）−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホ
スホニウムブロミド９ｇ、及び５−ヒドロキシ−４−メ
チル−５Ｈ−フラン−２−オン１．７ｇを、イソプロパ
ノール１００mlに懸濁した。反応混合物を−３０℃に冷
却後、２N 水酸化カリウム水溶液２０mlを滴下して加え
た。−３０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を氷水上に
注ぎ、ヘキサンで３回抽出し、アルカリ性の水相を、氷
冷３N 硫酸で酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。褐色の、
粘性のある油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー
（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ３：１）で精製し
た。このようにして得た黄色の油状物（約４ｇ）を、ア
セトニトリル１００mlに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン１５０mgで処理し、５０℃に加熱後、０．１２５％硝
酸パラジウム（II）のアセトニトリル溶液１０mlを滴下
して加えた。５０℃に２時間加熱後、反応混合物を０℃
に冷却した。２時間後、分離した結晶を吸引濾過し、ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶した。このようにして、
（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（５−オキソ−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１，３−ジエニ
ル）−３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テト
ラエン酸１．４ｇを、黄色結晶として得た。融点：１８
８℃（分解）。
【００５０】実施例５ 〔（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−（２，６，６−ト
リメチル−５−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニ
ウムブロミド７ｇ、及び５−ヒドロキシ−４−メチル−
５Ｈ−フラン−２−オン１．４ｇを、イソプロパノール
１００mlに懸濁した。反応混合物を−３０℃に冷却後、
イソプロパノール３０mlに水酸化カリウム１．７６ｇを
含む溶液を滴下して加えた。−３０℃で４０分間撹拌
後、反応混合物を氷水２００mlに注ぎ、ヘキサン／酢酸
エチル混合物（２：１）で６回抽出し、有機相を水で洗
浄し、水相を合わせ、３N 硫酸で酸性化し、酢酸エチル
で数回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。油状の残渣を酢酸エチル１
００mlに溶解し、シリカゲル１２ｇで処理し、アルゴン
下、４０℃で激しく撹拌した。冷却後、シリカゲルを濾
過し、酢酸エチルで良くすすぎ、溶媒を留去した。残渣
をアセトニトリル３０mlに溶解し、トリフェニルホスフ
ィン２５６mgを加えた後、アセトニトリル５mlに硝酸パ
ラジウム２６mgを含む溶液を５０℃で滴下して加えて処
理した。５０℃で１時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷
却し、１時間後、分離した沈殿を濾過した。ヘキサン／
酢酸エチルから２回再結晶した後、（２Ｚ，４Ｅ，６
Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
リメチル−５−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−
ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸１．４ｇを黄色結
晶として得た。融点：１７８〜１７９℃。
リメチル−５−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニ
ウムブロミド７ｇ、及び５−ヒドロキシ−４−メチル−
５Ｈ−フラン−２−オン１．４ｇを、イソプロパノール
１００mlに懸濁した。反応混合物を−３０℃に冷却後、
イソプロパノール３０mlに水酸化カリウム１．７６ｇを
含む溶液を滴下して加えた。−３０℃で４０分間撹拌
後、反応混合物を氷水２００mlに注ぎ、ヘキサン／酢酸
エチル混合物（２：１）で６回抽出し、有機相を水で洗
浄し、水相を合わせ、３N 硫酸で酸性化し、酢酸エチル
で数回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。油状の残渣を酢酸エチル１
００mlに溶解し、シリカゲル１２ｇで処理し、アルゴン
下、４０℃で激しく撹拌した。冷却後、シリカゲルを濾
過し、酢酸エチルで良くすすぎ、溶媒を留去した。残渣
をアセトニトリル３０mlに溶解し、トリフェニルホスフ
ィン２５６mgを加えた後、アセトニトリル５mlに硝酸パ
ラジウム２６mgを含む溶液を５０℃で滴下して加えて処
理した。５０℃で１時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷
却し、１時間後、分離した沈殿を濾過した。ヘキサン／
酢酸エチルから２回再結晶した後、（２Ｚ，４Ｅ，６
Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
リメチル−５−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−
ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸１．４ｇを黄色結
晶として得た。融点：１７８〜１７９℃。
【００５１】実施例６ （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−
（２，６，６−トリメチル−５−オキソ−シクロヘキス
−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸
０．５ｇを、わずかに暖めながら、エタノール２５mlに
溶解し、氷で冷却しながら、ホウ水素化ナトリウム１０
０mgで処理した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を氷
水にそそぎ、２N 塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。無定形の残渣を小カラム（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で濾過し、ヘキサン／
酢酸エチルから再結晶した。（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８
Ｅ）−９−（５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノ
ナ−２，４，６，８−テトラエン酸０．３５ｇを黄色結
晶として得た。融点：１５２〜１５４℃。
（２，６，６−トリメチル−５−オキソ−シクロヘキス
−１−エニル）−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸
０．５ｇを、わずかに暖めながら、エタノール２５mlに
溶解し、氷で冷却しながら、ホウ水素化ナトリウム１０
０mgで処理した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を氷
水にそそぎ、２N 塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。無定形の残渣を小カラム（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で濾過し、ヘキサン／
酢酸エチルから再結晶した。（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８
Ｅ）−９−（５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル−ノ
ナ−２，４，６，８−テトラエン酸０．３５ｇを黄色結
晶として得た。融点：１５２〜１５４℃。
【００５２】実施例７ 実施例２により調製したエチルエステル２．５ｇを、無
水テトラヒドロフラン３５mlに溶解し、０℃で、トリフ
ェニルホスフィン３．８ｇ、ｐ−ニトロ安息香酸２．４
ｇで連続して処理し、テトラヒドロフラン３０mlにジエ
チルアゾジカルボキシラート２．５ｇを含む溶液を滴下
して加えた。室温で２時間撹拌後、混合物の溶媒を留去
し、残渣をエーテルにとり、冷蔵庫で３時間保存した。
これにより分離した沈殿（トリフェニルホスフィンオキ
シド）を除去し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフ
ィーで精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル５
％）。これにより黄色の油状物０．６８ｇを得、これを
エタノール１５mlに溶解し、水３mlに水酸化カリウム
０．７８ｇを含む溶液、エタノール３ml及びテトラヒド
ロフラン３mlを加えた後、４５℃で６時間撹拌した。次
に反応混合物を氷水にそそぎ、１N 塩酸で酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。結晶性残渣を小カラム
（シリカゲル、酢酸エチル）で濾過し、ヘキサン／酢酸
エチルから再結晶した後、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）
−（Ｓ）−９−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメ
チル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル
−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸１９０mgを黄色
結晶として得た。融点：１７８〜１８０℃、〔α〕D 20
＝＋４８．２（ｃ＝０．６６、ジオキサン）。
水テトラヒドロフラン３５mlに溶解し、０℃で、トリフ
ェニルホスフィン３．８ｇ、ｐ−ニトロ安息香酸２．４
ｇで連続して処理し、テトラヒドロフラン３０mlにジエ
チルアゾジカルボキシラート２．５ｇを含む溶液を滴下
して加えた。室温で２時間撹拌後、混合物の溶媒を留去
し、残渣をエーテルにとり、冷蔵庫で３時間保存した。
これにより分離した沈殿（トリフェニルホスフィンオキ
シド）を除去し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフ
ィーで精製した（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル５
％）。これにより黄色の油状物０．６８ｇを得、これを
エタノール１５mlに溶解し、水３mlに水酸化カリウム
０．７８ｇを含む溶液、エタノール３ml及びテトラヒド
ロフラン３mlを加えた後、４５℃で６時間撹拌した。次
に反応混合物を氷水にそそぎ、１N 塩酸で酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。結晶性残渣を小カラム
（シリカゲル、酢酸エチル）で濾過し、ヘキサン／酢酸
エチルから再結晶した後、（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）
−（Ｓ）−９−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメ
チル−シクロヘキス−１−エニル）−３，７−ジメチル
−ノナ−２，４，６，８−テトラエン酸１９０mgを黄色
結晶として得た。融点：１７８〜１８０℃、〔α〕D 20
＝＋４８．２（ｃ＝０．６６、ジオキサン）。
【００５３】実施例８ 実施例４で調製したカルボン酸１ｇを、メチルエチルケ
トン５０mlに懸濁し、細かく粉砕した炭酸カリウム１．
５ｇ及びヨウ化エチル１．３mlで処理し、還流下で１時
間加熱した。冷却した反応混合物を氷水に注ぎ、１N 塩
酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。このようにして得
た黄色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、対応するエ
チルエステル１．５ｇを黄色の油状物として得た。塩化
セリウム（III)・７Ｈ2 Ｏ １．１８ｇをメタノール２
５mlに溶解し、メタノール５mlに上記のエチルエステル
を含む溶液、そしてホウ水素化ナトリウム１２０mgで連
続して処理した。気体の発生が完了した後（約５分
間）、混合物の溶媒を留去し、橙色の残渣を、クロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：
１）で精製した。対応するヒドロキシエステル１．０４
ｇを黄色の油状物として得た。この油状物をエタノール
２５mlに溶解し、水１２mlに水酸化カリウム１．６ｇを
含む溶液で処理し、アルゴン下、４０℃で４時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、１N 塩酸でpH３
に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、橙色の
無定形の残渣０．９５ｇを得た。小カラム（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で濾過し、ヘキサ
ン／酢酸エチルから結晶化することによって、（２Ｚ，
４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（５−ヒドロキシ−２，６，
６−トリメチル−シクロヘキス−１，３−ジエニル）−
３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン
酸を黄〜橙色の結晶として得た。融点：１０８〜１１０
℃。
トン５０mlに懸濁し、細かく粉砕した炭酸カリウム１．
５ｇ及びヨウ化エチル１．３mlで処理し、還流下で１時
間加熱した。冷却した反応混合物を氷水に注ぎ、１N 塩
酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。このようにして得
た黄色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、対応するエ
チルエステル１．５ｇを黄色の油状物として得た。塩化
セリウム（III)・７Ｈ2 Ｏ １．１８ｇをメタノール２
５mlに溶解し、メタノール５mlに上記のエチルエステル
を含む溶液、そしてホウ水素化ナトリウム１２０mgで連
続して処理した。気体の発生が完了した後（約５分
間）、混合物の溶媒を留去し、橙色の残渣を、クロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：
１）で精製した。対応するヒドロキシエステル１．０４
ｇを黄色の油状物として得た。この油状物をエタノール
２５mlに溶解し、水１２mlに水酸化カリウム１．６ｇを
含む溶液で処理し、アルゴン下、４０℃で４時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、１N 塩酸でpH３
に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、橙色の
無定形の残渣０．９５ｇを得た。小カラム（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で濾過し、ヘキサ
ン／酢酸エチルから結晶化することによって、（２Ｚ，
４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（５−ヒドロキシ−２，６，
６−トリメチル−シクロヘキス−１，３−ジエニル）−
３，７−ジメチル−ノナ−２，４，６，８−テトラエン
酸を黄〜橙色の結晶として得た。融点：１０８〜１１０
℃。
【００５４】実施例９ 以下のように硬ゼラチンカプセルを調製した。成分 mg／カプセル １．式（Ｉ）の化合物７５％を含有する噴霧乾燥粉末 ２０ ２．ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム ０．２ ３．カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８ ４．微結晶セルロース ８６．０ ５．タルク ８．０ ６．ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １２０ 活性成分、ゼラチン及び微結晶セルロースを含み、＜１
μm の活性成分の平均粒子径（自己相関分光法により測
定）を有する噴霧乾燥粉末を、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウ
ムの水溶液で湿らせ、混練した。得られた塊を造粒し、
乾燥し、師別し、得られた顆粒を微結晶セルロース、タ
ルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この粉
末を、０サイズのカプセルに充填した。
μm の活性成分の平均粒子径（自己相関分光法により測
定）を有する噴霧乾燥粉末を、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウ
ムの水溶液で湿らせ、混練した。得られた塊を造粒し、
乾燥し、師別し、得られた顆粒を微結晶セルロース、タ
ルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この粉
末を、０サイズのカプセルに充填した。
【００５５】実施例１０ 以下のように錠剤を調製した。成分 mg／錠剤 １．微粉砕粉末である式（Ｉ）の化合物 ２０ ２．乳糖粉末 １００ ３．白色トウモロコシデンプン ６０ ４．ポビドン（Poridone）Ｋ３０ ８ ５．白色トウモロコシデンプン １１２ ６．タルク １６ ７．ステアリン酸マグネシウム ４ 合計 ３２０ 微細に粉砕した式（Ｉ）の化合物を、乳糖及びトウモロ
コシデンプンの一部と混合した。混合物を、ポビドンＫ
３０の水溶液で湿らし、混練し、得られた塊を造粒し、
乾燥し、師別した。造粒物を残りのトウモロコシデンプ
ン、タルクとステアリン酸マグネシウムと混合し、適当
な大きさの錠剤に圧縮した。
コシデンプンの一部と混合した。混合物を、ポビドンＫ
３０の水溶液で湿らし、混練し、得られた塊を造粒し、
乾燥し、師別した。造粒物を残りのトウモロコシデンプ
ン、タルクとステアリン酸マグネシウムと混合し、適当
な大きさの錠剤に圧縮した。
【００５６】実施例１１ 以下のようにローション剤を調製した。成分 １．微細に粉砕した式（Ｉ）の化合物 １．０ｇ ２．カルボポール（Carbopol）９３４ ０．６ｇ ３．水酸化ナトリウム 適量加えて、pH６とする。 ４．９４％エタノール ５０．０ｇ ５．脱ミネラル水 加えて１００．０ｇとする。 式（Ｉ）の化合物を、遮光しながら、９４％エタノール
／水混合物に配合した。ゲル化が完了するまで、カルボ
ポール９３４を加えて撹拌し、pH値を、水酸化ナトリウ
ムで調整した。
／水混合物に配合した。ゲル化が完了するまで、カルボ
ポール９３４を加えて撹拌し、pH値を、水酸化ナトリウ
ムで調整した。
【００５７】実施例１２ 以下に記載する成分から、それ自体公知の方法で、クリ
ーム剤を調製した。成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．１ 〜 ５ セチルアルコール ５．２５ 〜 ８．７５ アーラセル（Arlacel)１６５（グリセリル／ ＰＥＧ１００ステアラート） ３．７５ 〜 ６．２５ ミグリオール（Miglyol)８１８（カプリル酸／ カプリン酸／リノール酸トリグリセリド） １１．２５ 〜１８．７５ ソルビトール溶液 ３．７５ 〜 ６．２５ ＥＤＴＡ Ｎａ2 ０．０７５〜 ０．１２５ カルボポール９３４Ｐ（カルボメール９３４Ｐ）０．１５ 〜 ０．２５ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３７５〜０．０６２５ メチルパラベン ０．１３５〜 ０．２２５ プロピルパラベン ０．０３７５〜０．０６２５ ＮａＯＨ（１０％溶液） ０．１５ 〜 ０．２５ 水 適量加えて、１００．００とする。
ーム剤を調製した。成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．１ 〜 ５ セチルアルコール ５．２５ 〜 ８．７５ アーラセル（Arlacel)１６５（グリセリル／ ＰＥＧ１００ステアラート） ３．７５ 〜 ６．２５ ミグリオール（Miglyol)８１８（カプリル酸／ カプリン酸／リノール酸トリグリセリド） １１．２５ 〜１８．７５ ソルビトール溶液 ３．７５ 〜 ６．２５ ＥＤＴＡ Ｎａ2 ０．０７５〜 ０．１２５ カルボポール９３４Ｐ（カルボメール９３４Ｐ）０．１５ 〜 ０．２５ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３７５〜０．０６２５ メチルパラベン ０．１３５〜 ０．２２５ プロピルパラベン ０．０３７５〜０．０６２５ ＮａＯＨ（１０％溶液） ０．１５ 〜 ０．２５ 水 適量加えて、１００．００とする。
【００５８】実施例１３ 以下に記載する成分から、それ自体公知の方法で、ゲル
剤を調製した。成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．１〜５ プルロニック（Pluronic）Ｌ１０１（ポロクサマー３３１） １０．００ アエロシル（Aerosil)２００（二酸化シリコン） ８．００ ＰＣＬ液（脂肪酸エステル） １５．００ セチオール（Cetiol）Ｖ（オレイン酸デシル） ２０．００ ネオビー（Neobee）油（中鎖トリグリセリド） １５．００ オイハノール（Euhanol)Ｇ（オクチルドデカノール） 適量加えて、１００．００とする。 本製剤の物理学的特性は、実施例１２及び１３における
補助剤の比率を種々に変更することによって、変更する
ことができる。
剤を調製した。成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．１〜５ プルロニック（Pluronic）Ｌ１０１（ポロクサマー３３１） １０．００ アエロシル（Aerosil)２００（二酸化シリコン） ８．００ ＰＣＬ液（脂肪酸エステル） １５．００ セチオール（Cetiol）Ｖ（オレイン酸デシル） ２０．００ ネオビー（Neobee）油（中鎖トリグリセリド） １５．００ オイハノール（Euhanol)Ｇ（オクチルドデカノール） 適量加えて、１００．００とする。 本製剤の物理学的特性は、実施例１２及び１３における
補助剤の比率を種々に変更することによって、変更する
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・モール スイス国、ツェーハー−4054 バーゼル、 ベンケンシュトラーセ 26
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｘは、４−又は５−位におけるオキソ又は基：ＯＲ1 で
あり；Ｒ1 は、水素、アルキル、又はアシルであり；Ｒ
2 は、水素又はアルキルであり；点線で示した結合は、
任意に存在することができ、Ｘが、５−位に存在する場
合にのみ、３，４−位の二重結合は存在することができ
る〕で示される化合物、又は薬学的に使用しうる式
（Ｉ）のカルボン酸の塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物又は薬学的に使用
しうる式（Ｉ）のカルボン酸の塩及び通例の薬学的担体
を含有する医薬組成物。 - 【請求項３】 請求項２記載の、座瘡、乾癬、光及び老
化による障害を有する皮膚、並びに悪性及び前悪性の上
皮の病巣と炎症の治療及び予防用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96105849.2 | 1996-04-15 | ||
| EP96105849 | 1996-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036343A true JPH1036343A (ja) | 1998-02-10 |
| JP2801589B2 JP2801589B2 (ja) | 1998-09-21 |
Family
ID=8222666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9088976A Expired - Fee Related JP2801589B2 (ja) | 1996-04-15 | 1997-04-08 | 新規レチノイド |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990329A (ja) |
| JP (1) | JP2801589B2 (ja) |
| KR (1) | KR100240542B1 (ja) |
| CN (1) | CN1116270C (ja) |
| AR (1) | AR006632A1 (ja) |
| AT (1) | ATE187962T1 (ja) |
| AU (1) | AU715816B2 (ja) |
| BR (1) | BR9701790A (ja) |
| CA (1) | CA2202228C (ja) |
| CO (1) | CO4890844A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ113397A3 (ja) |
| DE (1) | DE59700872D1 (ja) |
| DK (1) | DK0802181T3 (ja) |
| ES (1) | ES2141556T3 (ja) |
| HR (1) | HRP970204B1 (ja) |
| HU (1) | HU220112B (ja) |
| IL (1) | IL120637A (ja) |
| MA (1) | MA24142A1 (ja) |
| NO (1) | NO308842B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ314525A (ja) |
| PE (1) | PE42498A1 (ja) |
| PL (1) | PL319477A1 (ja) |
| PT (1) | PT802181E (ja) |
| SG (1) | SG52949A1 (ja) |
| TR (1) | TR199700297A2 (ja) |
| TW (1) | TW442459B (ja) |
| YU (1) | YU14997A (ja) |
| ZA (1) | ZA972944B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018885A1 (en) | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
| IL152904A0 (en) | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
| WO2003062404A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
| WO2006030442A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
| US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
| HK1202581A1 (en) | 2012-02-13 | 2015-10-02 | Gamida-Cell Ltd. | Mesenchymal stem cells conditioned medium and methods of generating and using the same |
| US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
| US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169103A (en) * | 1978-04-12 | 1979-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nonatetraenoic acid derivatives |
| DE2843901A1 (de) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | Mittel, enthaltend all-e- oder 13-z-7, 8-dehydro-retinsaeure |
| CH658387A5 (de) * | 1984-04-02 | 1986-11-14 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| CZ282548B6 (cs) * | 1992-01-22 | 1997-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický přípravek |
-
1997
- 1997-04-01 TW TW086104127A patent/TW442459B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 US US08/832,493 patent/US5990329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 AU AU17726/97A patent/AU715816B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 NZ NZ314525A patent/NZ314525A/en unknown
- 1997-04-07 ZA ZA9702944A patent/ZA972944B/xx unknown
- 1997-04-07 AT AT97105715T patent/ATE187962T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 ES ES97105715T patent/ES2141556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-07 DK DK97105715T patent/DK0802181T3/da active
- 1997-04-07 PT PT97105715T patent/PT802181E/pt unknown
- 1997-04-07 DE DE59700872T patent/DE59700872D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-08 SG SG1997001077A patent/SG52949A1/en unknown
- 1997-04-08 JP JP9088976A patent/JP2801589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 CA CA002202228A patent/CA2202228C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 IL IL12063797A patent/IL120637A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 HU HU9700747A patent/HU220112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 PE PE1997000288A patent/PE42498A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-14 CZ CZ971133A patent/CZ113397A3/cs unknown
- 1997-04-14 PL PL97319477A patent/PL319477A1/xx unknown
- 1997-04-14 CO CO97019156A patent/CO4890844A1/es unknown
- 1997-04-14 TR TR97/00297A patent/TR199700297A2/xx unknown
- 1997-04-14 KR KR1019970013571A patent/KR100240542B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-14 AR ARP970101478A patent/AR006632A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-14 HR HR970204A patent/HRP970204B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 YU YU14997A patent/YU14997A/sh unknown
- 1997-04-14 BR BR9701790A patent/BR9701790A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-14 NO NO971711A patent/NO308842B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 MA MA24555A patent/MA24142A1/fr unknown
- 1997-04-15 CN CN97110367A patent/CN1116270C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4885311A (en) | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases | |
| EP0747347B1 (en) | RAR-gamma-specific retinobenzoic acid derivatives | |
| HU200316B (en) | Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| US4534979A (en) | Polyene compounds useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| JPH0678275B2 (ja) | ポリ置換ナフタレン化合物、その製造方法およびこれを含有する医薬および化粧料組成物 | |
| EP0728742A2 (en) | Novel retinoids | |
| JPH09328475A (ja) | ピラゾリル誘導体及びその製造方法 | |
| JP2801589B2 (ja) | 新規レチノイド | |
| US4472430A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis | |
| EP0641759A1 (de) | Aromatische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und diese Derivate enthaltende Heilmittel | |
| JPS5920655B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| US4505930A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| US4619945A (en) | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses | |
| RU2173683C2 (ru) | Ретиноиды и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
| US5296505A (en) | Compositions of retinoids substituted with a dithiane ring, their use, and process for preparing the compounds | |
| US4804670A (en) | Substituted hexatriene derivatives and their use in treating acne and psoriasis | |
| MXPA97002697A (es) | Nuevos retinoides | |
| EP0802181B1 (de) | Neue Retinoide | |
| FR2894960A1 (fr) | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteurs rar-gamma | |
| US4694023A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| HK1003054B (en) | Retinoids | |
| US4044051A (en) | 9[2-(1-Alkoxy-ethyl)-5,5-dimethyl-cyclopent-1-en-1-yl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen acid compounds | |
| JP2683205B2 (ja) | ピラゾール縮合環誘導体およびアンドロゲンの作用発現阻害剤 | |
| CA1268121A (en) | .alpha.-ALKYL POLYOLEFINIC CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF USEFUL IN THE TREATMENT OF PSORIASIS AND ALLERGIC RESPONSES | |
| WO1992008712A1 (fr) | Derive de flavane ou son sel et nouveau procede de production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070710 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080710 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080710 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090710 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |