JPH09328475A - ピラゾリル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピラゾリル誘導体及びその製造方法

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JPH09328475A
JPH09328475A JP9061724A JP6172497A JPH09328475A JP H09328475 A JPH09328475 A JP H09328475A JP 9061724 A JP9061724 A JP 9061724A JP 6172497 A JP6172497 A JP 6172497A JP H09328475 A JPH09328475 A JP H09328475A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アラキドン酸代謝経路の阻害活性を有する新
規ピラゾリル誘導体の提供。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ9及びＸは特定の有機基である）の化合
物、ならびにその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は炎症、喘息、感覚過敏症
（hypersensitibity）、心筋虚血、皮膚的状態例えば乾
癬、皮膚炎及び胃腸炎症状態例えば腸炎症性症候群（in
flammatory bowel syndrome）を緩和する際に薬理学的
に活性がある２−及び３−置換されたピラゾールプロピ
オン酸誘導体、及び殊にこれらの化合物のＮ−ヒドロキ
シ、Ｎ−アルキルピラゾールプロパンアミド同族体、並
びにこれらのピラゾール誘導体の合成方法に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ'
ｓ）例えばインドメタシン、ナプロキセン、イブプロフエ
ン、トレクチン、フエノプロフエンなどは一般にシクロオ
キシゲナーゼ酵素の活性を阻害することによりプロスタ
グランジンの生物合成を減少させることが示されてい
る。シクロオキシゲナーゼ径路のプロスタグランジン最
終生成物は痛覚過敏を含む炎症、水腫を生じる血管透過
性の増加及び発熱の多くの初期徴候と考えられている。
これらの徴候多くの症候を減少させるＮＳＡＩＤ'ｓの
活性及び効能は殆んどこれらのもののプロスタグランジ
ンの生物合成を阻害する能力に関連している。
【０００３】他の多くのアラキドン酸代謝の径路はリポ
キシゲナーゼ径路である。アラキドネート代謝のリポキ
シゲナーゼ生成物であるロイコトリエン、ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸（ＨＥＴＥＳ）及びヒドロペロキシ
エイコサテトラエン酸（ＨＰＥＴＥＳ）は急性及び慢性
炎症、関節炎、アレルギー症及び他の過敏症、皮膚病例
えば乾癬、座瘡、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、湿疹
など、心筋虚血症または梗塞、心臓血管症、血栓塞栓症
または脈管炎または血小板凝集症、及び痛覚過敏症、婦
人科症例えば月経困難症、眼球炎、精子運動または機能
などを含めた病気状態に包含されることが示されるか、
または説明された。
【０００４】リポキシゲナーゼ径路の他の生成物である
ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）、並びにＨＥＴＥＳ及び
ＨＰＥＴＥＳは他の炎症性物質例えばトロンボキサン及
びプロスタサイクリンの誘導を調停し、炎症細胞に化学
走行性（chemotactic）であり、そして痛覚過敏性であ
る。これらの調停剤（mediator）の多くは皮膚、肺、心
臓循環系、眼、胃腸路などの器官及びリユーマチ関節炎
患者の滑液中に見い出された。慢性的炎症状態例えばリ
ユーマチ性関節炎において、多分ＬＴＢ4に調停されて
白血球が慢性的に流入し、即ち関節の糜爛の事実上の原
因となると考えられている。
【０００５】リポキシゲナーゼ径路の阻害剤により炎症
例えばリユーマチ性関節炎に比較的永続的な効果を生じ
させることができ、その理由はこれらのものが組織及び
関節損傷の実際の機構を調整し得るためと考えられる。
同様に、シクロオキシゲナーゼ径路を介してプロスタグ
ランジン合成を阻害し得る薬剤は炎症の初期の徴候を調
整し、そして軽減することができた。同様の濃度で両方
の酵素径路を阻害し得る薬理学的に活性な化合物（二重
阻害剤）は関節炎、過敏性、皮膚、心臓血管、胃腸、眼
及び婦人科症の患者に対して主にシクロオキシゲナーゼ
（プロスタグランジン合成）径路の阻害剤である通常用
いられるＮＳＡＩＤ'ｓに対するような他の1つの径路を
阻害する現在の薬剤より完全な症状の軽減を与える。
【０００６】多数の１，５−ジアリール−３−置換され
たピラゾールが文献中に報告されている。これらのピラ
ゾールのあるものは薬理活性を有することが報告されて
いる。
【０００７】例えばフルマー(Ｆulmer)ら、Ｊ.Ｈet.Ｃh
em.,１７：７９９〜８００（１９８０）に１，３，５−
トリアリールピラゾールの合成が報告され、同じくフー
テ（Ｆoote）ら、Ｊ.Ｈet.Ｃhem.，７：８９〜９２（１
９７０）、ビーム（Ｂeam）ら、Ｊ.Ｈet.Ｃhem.,９：１
８３〜１８５(１９７２);ソリマン（Ｓoliman）ら、
Ｊ．Ｐharm.Ｓci.,７０：６０６〜６１０(１９８１)、
及びバールエンガ（Ｂarluenga）ら、Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃhem.
Ｃomm.，８９１（１９７９）に報告されている。またソ
リマン（Ｓoliman）ら、Ｊ．Ｐharm.Ｓci.,７０：６０
２〜６０５(１９８１)に３−メチル−１，５−ジアリー
ルピラゾールの合成が報告され、その際に１−位置アリ
ールはフエニルスルホニル尿素またはチオ尿素である。
上記の報告の中で、ソリマンらによる２つの報告のみが
製造されたピラゾールまたはこれらのピラゾールの同族
体に対するいずれかの薬理学的活性を示し、そしてこれ
らの物質は低血糖症活性を有することが報告されてい
る。
【０００８】バーマニ（Ｖirmani）らによるＩndian
Ｊ.Ｃhem.,Ｓect.Ｂ, １７Ｂ：４７２〜４７７（１９７
９）に他の化合物の中で３−オメガ−アルキルアミノピ
ラゾールの合成が報告されている。報告された１，５−
ジアリール−３−置換されたピラゾールは１−位置にフ
エニル基、５−位置に４−ニトロフエニル及び３−位置
に(ＣＨ2)n-ＮＨＣＨ3基を含み、ここにｎは３，４また
は５（３〜５）である。この報告は調製された化合物を
多数の生物学的活性に対してスクリーニングし、その際
に合成された９４の化合物の中で９種が温和な抗炎症活
性を有し、他の２種が利尿活性を有し、そして他の２種
が弱い抗癌活性を有することを示した。上記の１，５−
ジアリール−３−置換されたピラゾールはいずれかの薬
理活性を有することが報告されている化合物ではなかっ
た。
【０００９】ベレシヤギン（Ｖereshchagin）らによる
Ｚh.Ｏrg.Ｋhim.,７：９０７〜９１２（１９７１）に
１，５−ジアリール−３−置換されたピラゾールの合成
が報告されている。３−置換基はアルコキシアルキレン
として報告されており、その際にアルコキシ基はメトキ
シまたはフエノキシであり、そしてアルキレンはメチレ
ンまたはイソプロピレンであり、一方１，５−ジアリー
ル基は未置換のフエニルであった。
【００１０】ジヤーン（Ｊahn）及びワグナー-ジヤウレ
グ（Ｗagner-Ｊauregg）らによるＡrzneim-Ｆorsch.
（Ｄrug Ｒes.），２４：４９４〜４９９（１９７４）
に１，５−ジアリール−３−置換された４，５−ジヒド
ロピラゾールの合成及びある薬理活性が報告された。報
告された各々の化合物に対する１−位置でのアリール基
はフエニルであり、一方５−アリール−置換基はフエニ
ル、４−メトキシフエニル、３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル及び２−ヒドロキシフエニルとして報告さ
れた。前記のピラゾールはプロピオン酸またはプロピオ
ヒドロキサミン酸の３−位置に結合することにより３−
位置で置換された。これらの化合物は抗リユーマチ活性
を持つと言われた。
【００１１】シヤワリ（Ｓhawali）ら、Ｊ.Ｈet.Ｃhe
m.，１３：９８９〜９２（１９７６）；シヤワリ、Ｊ.
Ｈet.Ｃhem.,１４：３７５〜８１（１９７７）；及びマ
ツモト（Ｍatsumoto）ら、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，
４７：９４６〜９４９（１９７９）に１，５−ジアリー
ル−３−位置換されたピラゾールの合成が報告され、そ
の際にまたそのすべてはピラゾール環上の４−位置で水
素以外の置換基を含んでいた。代表的な４−位置の置換
基にはシアノ、アミノ、カルボエトキシ及びフエニルカ
ルボニルが含まれることが報告された。これらの報告に
は報告された化合物の生物学的活性に関する記述は含ま
れていなかった。
【００１２】シユロフ（Ｓhrof）ら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,
２４:１５２１〜１５２５（１９８１）により一連のベ
ンズイミドイルピラゾールが報告された。これらの化合
物はスルホニル尿素及びビグアニド低血糖症の活性を持
つことが報告された。
【００１３】ビエレ（Ｂiere）ら、Ａrch. Ｐhar.,３１
６：６０８〜６１６（１９８３）に１，４−ジアリール
−ピラゾール−３−酢酸誘導体の合成が報告され、その
際にまたそのあるものは５−位置にアリール置換基を含
んでいた。合成された化合物はラツトにおける抗炎症薬
としての使用に対して分析された。また５−位置の置換
基を含む分析された化合物は比較的不活性であることが
報告された。
【００１４】更にＥl-セイド（Ｓayed）及びオータ(Ｏh
ta)、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，４６：１８０１〜１８
０３（１９７３）により１，５−ジフエニル−４−置換
されたピラゾール−３−酢酸の群が報告された。これら
の化合物はピラゾロ−［４，３−ｃ］−ピリジンの合成
における中間体として使用された。そのあるものが３−
位置でメチル、フエニル及びカルボキシメチル基も含有
する１，５−ジフエニル−４−置換されたピラゾールの
他の群がＡｌ−サレー（Ｓaleh）ら、Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｐerkin
Ｉ，６４２〜６４５（１９８１）に報告された。Ｅｌ−
セイド及びオータ並びにＡｌ−サレーらの報告に報告さ
れたピラゾール誘導体の薬理特性は記述していない。
１，５−ジアリール−３，４−二置換されたピラゾール
及び４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシピラゾールの他
の群がフスコ（Ｆusco）及びクロス（Ｃroce）、Ｇazz.
Ｃhim.Ｉtal.，１０１：７０３〜２７２（１９７１）に
報告された。
【００１５】関連出願の米国特許出願第８６７，９９６
号にピラゾール環上の側鎖が未置換である一連の１，５
−置換されたピラゾールが記載されている。
【００１６】本発明は２−及び３−置換された（１′，
５′−ジアリール−３′−ピラゾリル）−プロピオン酸
誘導体、その使用並びに合成方法に関するものである。
本発明の化合物は炎症を緩和する際に薬理学的に活性で
あり、そしてシクロオキシゲナーゼ酵素径路、リポキシ
ゲナーゼ酵素径路または好ましくは両方の径路を阻害す
る。
【００１７】
【発明の構成】本発明は式Ｉ
【００１８】
【化９】
【００１９】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一もしく
は相異なるものであり、且つ個々に水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、アセトアミド、フエニ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリ
フルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれる
か、或いはＲ1、Ｒ2またはＲ3、Ｒ4はこれらのものが結
合するフエニル基と一緒になってナフチルまたは置換さ
れたナフチル基を形成し；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一
もしくは相異なるものであり、且つ個々に水素、低級ア
ルキルよりなる群から選ばれ；Ｒ5，Ｒ6またはＲ7，Ｒ8
は同一もしくは相異なるものであり、且つ個々に水素、
低級アルキルよりなる群から選ばれ、Ｒ5，Ｒ6またはＲ
7，Ｒ8は炭素原子５〜７個を有するスピロシクロアルキ
ル環の部分であり；Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は一緒になっ
た場合にアリールまたはピリジルのような複素環式環の
部分であり；Ｒ6及びＲ8は一緒になった場合にシクロヘ
キシル、シクロヘキセニル及び７−オキソビシクロ
［２．２．１］ヘプテニル環よりなる群から選ばれる環
の部分であり、Ｒ9はヒドロキシ、−ＯＲ10または−Ｎ
(ＯＨ)Ｒ10から選ばれ、ここにＲ10は低級アルキルであ
り；そして側鎖−ＣＣ5Ｒ6ＣＲ7Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9はアリ
ール基がフエニル、置換基が低級アルコキシ、低級ジア
ルコキシ、カルボキシメチル及びカルボキシであるフエ
ニル、ナフチル及びヘテロシクロアリールから選ばれる
ＣＨ2ＣＨ(アリール)Ｃ(Ｏ)Ｒ9並びにアリール基がフエ
ニル、置換基がハロ、低級アルキルまたは低級アルコキ
シであるフエニル、ビフエニル、ナフチル及びヘテロシ
クロアリールから選ばれる例えばピリジルまたはＣＨ
(アリール)ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｒ9であり、但し式Iにおいて少
なくとも１つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は水素以外のもので
ある、に一致する構造を有する置換されたピラゾール化
合物を予期する。式IIにおいて、Ｘは低級アルコキシで
あり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は水素であり、そしてＲ9
はヒドロキシ、-ＯＲ10または-Ｎ(ＯＨ)Ｒ10であり、こ
こにＲ10は低級アルキルである。
【００２０】好適な実施において、Ｒ1及びＲ2は炭素原
子１〜４個を有する低級アルコキシまたは水素であり、
そしてＲ3及びＲ4はハロ、トリフルオロメチル、低級ア
ルキル及び低級アルコキシよりなる群から選ぶ。
【００２１】また本発明は製薬学的に許容し得る担体中
に分散された上記のＮ−ヒドロキシ−プロパンアミド化
合物の抗炎症量からなる製薬学的組成物を予期する。投
与は局所的、経口的、非経口的またはエアロゾル径路で
行われる。好適な実施において、置換されたＮ−ヒドロ
キシ−プロパンアミド化合物は組成物を哺乳動物中に導
入した場合に、組成物中に存在する量でシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼ径路の両方を阻害し得る。
【００２２】更に炎症状態を呈した哺乳動物における炎
症を軽減させる方法が予期される。この方法は活性成分
として局所的、経口的、非経口的及びエアロゾル投与に
対して製薬学的に許容し得る担体中に分散された有効量
の上記のＮ−ヒドロキシ−プロパンアミド化合物を含む
製薬学的組成物をこの哺乳動物に投与することからな
る。
【００２３】また１′，５′−ジアリール−３−ピラゾ
リル−Ｎ−ヒドロキシ−プロパンアミドの合成方法が予
期される。
【００２４】本発明は数種の利益及び利点を与える。
【００２５】本発明の特定の利益はこのものが炎症状態
を処置する際に用いられる薬理学的に活性な化合物を与
えることにある。
【００２６】本発明の他の利益はその薬理学的に活性な
化合物のあるものがシクロオキシゲナーゼ酵素径路を阻
害し、従って更に生物学的方法の研究手段を与えること
にある。
【００２７】本発明の他の利点はその薬理学的に活性な
化合物のあるものがリポキシゲナーゼ酵素径路を阻害
し、従って更に生物学的方法の研究手段を与えることに
ある。
【００２８】また更に本発明の利益及び利点は続いての
詳細な記載及び実施例から本分野に精通せる者には明ら
かになるであろう。
【００２９】１′，５′−ジアリール−３−ピラゾリル
−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド化合物、活性成分とし
て置換されたプロパンアミド化合物を含む製薬学的組成
物、炎症状態を示す哺乳動物の処置方法及び置換された
プロパンアミド化合物の合成方法がここに予期される。
【００３０】上の式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は
ピラゾール環の１及び５位置で水素と置換するフエニル
環上の置換基である。少なくとも１つのＲ1及びＲ2、並
びに１つのＲ3及びＲ4がそのそれぞれのフエニル環の４
−位置で置換されることが好ましい。
【００３１】有用なＮ−ヒドロキシプロパンアミド化合
物に一致する上の構造式を検討する際に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3及びＲ4基が「低級」アルキル、「低級」アルコキシな
どであり得ることが注目される。「低級」として称され
る群及び基はこれらのものが１〜約６個の炭素原子を持
つことを表わす。挙げられる「低級」群及び基の置換基
である「低級」群及び基に対しても同じことが言える。
【００３２】低級アルキル基には例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘ
キシル、３−ヘキシルなどが含まれる。
【００３３】低級アルコキシ基は前記の低級アルキル基
から生成される酵素エーテルである。代表的な基にはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシなどが含まれる。
【００３４】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の低級アルキルチオ
基はスルフイドエーテルであり、かくて上記の酵素エー
テルに対する同族体である。
【００３５】ハロ基は好ましくはクロロ及びブロモ並び
にフルオロ及びヨードを含む。
【００３６】低級アルキルスルホニル基はそれ自体もフ
エニル環に結合するＳＯ2部分に結合する前記の低級ア
ルキルを含む。かくて代表的な低級アルキルスルホニル
基にはメチルスルホニル、エチルスルホニル、２−エチ
ルブチルスルホニルなどが含まれる。
【００３７】オメガ−トリフルオロメチル低級アルコキ
シ基はフエニル環に結合するアルキル鎖の場所から一番
離れた位置にトリフルオロメチル基を更に含む前記の低
級アルコキシ基である。かかる基の例には２，２，２−
トリフルオロメチルエトキシがある。
【００３８】ナフチル及び置換されたナフチル基はここ
に１−または２−位置のいずれかでアリール基を置換
し、それぞれ１−ナフチルまたは２−ナフチル置換基を
与え得る。ナフチル基上の置換基は有用なアリール置換
基として本明細書に記載されるもののいずれかであり得
る。代表的な置換された１−及び２−ナフチルには６−
メトキシ−２−ナフチルなどが含まれる。
【００３９】Ｒ9がＯ−低級アルキルである化合物は反
応式１に従って適当に置換された３−ブロモエチル−
１，５−ジフエニルピラゾールＡを適当な溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中で水素化ナトリウムで処理するこ
とにより生成された適当に置換されたアリールエステル
Ｂの陰イオンに付加させることにより合成される(Ｒ7＝
アリール)。
【００４０】参考反応式１
【００４１】
【化１０】
【００４２】３−ブロモメチルピラゾールＡは反応式２
に表わされるように合成される。４−アリール−２，４
−ジオキソブタノエートＤはアセトフエノンＣの陰イオ
ンをジアルキルオキサレート例えばジエチルオキサレー
トで処理することにより合成し、次に適当に置換された
フエニルヒドラジンを用いて３−カルボアルコキシピラ
ゾールＥに転化される。ＬiＡlＨ4を用いて還元するこ
とにより対応するヒドロキシメチル同族体を生成させ、
次にこのものを三臭化リンを用いてブロモメチルピラゾ
ールＡに転化させる。
【００４３】参考反応式２
【００４４】
【化１１】
【００４５】Ｒ9がヒドロキシ及びＮ(ＯＨ)Ｍｅである
構造式Iの化合物は反応式３に示すように合成する。水
酸化ナトリウムまたはカリウムの如き水性塩基を用いて
エステルを加水分解することによりピラゾールプロピオ
ン酸（Ｒ9＝ＯＨ）が生じ、このものはＣＨ2Ｃl2の如き
適当な溶媒中にて塩化オキサリンで処理する際に例えば
対応する塩化アシルが与えられ、次にこのものはＮ−メ
チルヒドロキシルアミンの如きＮ−アルキルヒドロキシ
アミンを用いてヒドロキサミン酸に転化される（Ｒ9＝
Ｎ(ＯＨ)Ｒ10、ここにＲ10は低級アルキルである）。
【００４６】参考反応式３
【００４７】
【化１２】
【００４８】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7、Ｒ8がスピロアルキル
基である構造式Iｂの化合物は反応式４に示される径路
により合成される。シクロアルキル−１−カルボキシ−
１−酢酸無水物Ｆ（ｎ＝１〜３）を用いる適当に置換さ
れたアセトフエノンＣの陰イオンの処理により２−及び
３−スピロアルキルジケトヘキサン酸Ｇ及びＨの混合物
が与えられ、このものからクロマトグラフイーまたは再
結晶により主な異性体Ｇが単離される。適当に置換され
たフエニルヒドラジンを用いてＧを処理することにより
２−シクロアルキル置換されたピラゾールプロピオン酸
が生成され、次にこのものを標準的な方法によりヒドロ
キサミン酸Iｂに転化させ、そしてクロマトグラフイー
及び再結晶により対応する１，３−ジフエニルピラゾー
ル異性体から分離する。
【００４９】参考反応式４
【００５０】
【化１３】
【００５１】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7、Ｒ8が各々低級アルキ
ル例えばジメチルである構造式Iｃの化合物はジメチル
の場合に対して反応式５に示されるように同様な方法で
ジケト酸Ｊ及びＫから上のスピロシクロアルキル同族体
に合成する。
【００５２】参考反応式５
【００５３】
【化１４】
【００５４】Ｒ5またはＲ7のいずれかが低級アルキルで
ある構造式Iｃのこれらの化合物はケトンＣの陰イオン
を適当に置換されたブチロラクトンＬで処理することに
より対応する１−アリール−１，３−ジオキソヘキサノ
ールＭを生成させ、このものを適当なフエニルヒドラジ
ンと縮合してピラゾールアルコールＮ及びその１，３−
異性体を与えることにより合成する。異性体はクロマト
グラフイーにより分離し得る。上記の方法によるヒドロ
キサミン酸生成に続いての適当な酸化剤例えばジヨーン
ズ（Ｊones）試薬を用いるプロピオン酸への酸化により
Iｃが生成される。反応式６はＲ5がメチルである場合に
この方法を説明する。
【００５５】参考反応式６
【００５６】
【化１５】
【００５７】また、例えばＲ5またはＲ7のいずれかが低
級アルキル例えばメチルである構造式Iｃの化合物は反
応式５に示される方法によりケトンＣの陰イオンを無水
４−メチルコハク酸で処理し、クロマトグラフイーによ
り異性体のジケト酸を分離し、続いてピラゾール誘導体
に転化することにより合成し得る。
【００５８】側鎖中にアリール、シクロアルキルまたは
複素環式環を有する化合物はアセトフエノンＣの陰イオ
ンを適当な二環式無水物Ｏで処理し、ジケト酸Ｐを与
え、次にこのものを上記の方法によりヒドロキサミン酸
に変えることにより合成する。参考反応式７は二環式無
水物が無水フタル酸である場合のこれらの化合物の合成
を表わす。
【００５９】参考反応式７
【００６０】
【化１６】
【００６１】Ｒ9がＯ−低級アルキルである構造式Ia′
の化合物を反応式８に示すように合成する。反応式２に
示すように化合物Ｅから合成されるヒドロキシメチルピ
ラゾール誘導体を適当な酸化剤例えばピリジン中のＣr
Ｏ3を用いてアルデヒドＵに酸化する。適当に置換され
たグリニヤール試薬Ｖを用いてアルデヒドを処理してア
ルコールＷを与え、このものを次に適当な酸化剤例えば
塩化クロム酸ピリジニウムを用いてケトンＸに酸化す
る。ケトンＸとホスホノ酢酸トリエチルとの改良ウイテ
イツヒ（Ｗittig）反応によりＥ及びＺ異性体の混合物
としてエチルピラゾールシンナメートＹを生成させ、こ
のものはクロマトグラフイーにより分離するか、または
Ｐｄ／Ｃを用いる接触水添により直接プロパノエートI
ａ′に還元し得る。またエステルをエステル化剤例えば
ジアゾメタンを用いるエステル化により対応するピラゾ
ールプロピオン酸から製造し得る。
【００６２】Ｒ9がヒドロキシ及びＮ(ＯＨ)Ｍｅである
化合物は、参考反応式３に示される同様の工程を用いて
合成される。
【００６３】構造式Ｉの化合物は下記反応式１に示され
る径路により合成される。アルキル化剤例えばヨウ化メ
チルを例えば塩基例えば炭酸カリウムと共に適当な溶媒
例えばアセトン中で用いてジヒドロキシアセトフエノン
Ｑをアルキル化することにより対応する２,４−ジアル
コキシ同族体を生じさせ、このものは適当なフエニルヒ
ドラジンで処理する際にヒドラゾンＲを与える。ブチル
リチウムの如き塩基を用いてＲのジアニオンを生成さ
せ、続いて適当に置換つれたベンゾエートエステル例え
ば４−クロロ安息香酸メチルで処理することによりピラ
ゾールＳを生成させる。ボラン−メチルスルフイドを用
いる末端二重結合のヒドロホウ素化により第一級アルコ
ールＴを与え、このものを反応式６に記載される方法に
よりヒドロキサミル酸ＩＩに変える。
【００６４】反応式１
【００６５】
【化１７】
【００６６】またＮ−ヒドロキシプロパンアミドの製造
に用いられる中間体は新規な化合物であり、そして本発
明の部分として含まれる。またこれらのカルボン酸及び
ヒドロキサミン酸の塩基性塩が予期され、そして適当
な、無毒で、製薬学的に許容し得るアルカリ性試薬で酸
を処理することにより生成され、カルボキシレートまた
はヒドロキサメート陽イオン塩を生成させる。かかるカ
ルボン酸及びヒドロキサミン酸の代表的な無毒で、製薬
学的に許容し得る陽イオンにはナトリウム、カリウム、
亜鉛、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウムが含
まれる。またこれらの塩は容易にカルボン酸及びヒドロ
キサミン酸の水溶液の状態になる。
【００６７】また製薬学的に許容し得る担体中に分散さ
れた抗炎症量の本発明の化合物からなる製薬学的組成物
も本明細書で開示される。この組成物は置換されたピラ
ゾール化合物の単位投与量からなる。
【００６８】本発明の置換されたＮ−ヒドロキシプロパ
ンアミド化合物はリポキシゲナーゼ酵素径路及び／又は
シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジン合成酵素）
酵素径路を阻害し得る。好適な実施において、製薬学的
組成物の置換されたＮ−ヒドロキシ化合物はこの組成物
が単位投与量として実験室用ラツトの如き適当な哺乳動
物中に導入された場合に置換されたピラゾール化合物が
製薬学的組成物中に存在する量でリポキシゲナーゼ及び
シクロオキシゲナーゼ酵素径路の両方を阻害し得る。
【００６９】「単位投与量」なる用語及びその文法的等
価語は本明細書において人間の患者及び他の定温動物に
対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を表
わし、各々の単位は必要とされる薬理学的に許容される
担体例えば希釈剤または賦形剤と一緒になつて所望の薬
理効果を生じるように計算された活性成分の所定量の有
効な、薬理学的量を含む。本発明の新規な単位投与形態
に対する詳細は(a)活性成分の本来の特性、及び(b)配合
分野に固有の限界例えば人及び他の動物における治療用
としての活性成分により指示され、そして直接依存す
る。本発明による適当な単位投与形態の例には錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉末パケツト(packet)、顆粒、ウエハ
ー（wafer）など、上記のもののいずれかの分離された
多成分系、並びに液剤及び懸濁剤がある。
【００７０】活性成分はここに担体中に分散されたもの
として表わす。かくて、生じた分散体は簡単な混合物、
ある乳剤の場合、または最終的な分散体としての非沈澱
性分散体、真の溶液であり得る。
【００７１】生体内で投与される活性成分の量は処置さ
れる哺乳動物の年齢及び体重、処置される際の特定の医
学的条件、投与の回数、並びに投与の径路に依存する。
投与範囲は体重１kg当り約０.０１〜約５００ｍｇ、よ
り好ましくは体重１ｋｇ当り約０.１〜約５０ｍｇ、最
も好ましくは体重１ｋｇ当り約０.１〜約２５ｍｇであ
り得る。成人の投与量は単一投与または３もしくは４回
に分けて与えた場合に１日約１０〜約２０００ｍｇの範
囲内である。家畜の投与量は人の投与量に対応し、投与
される量は成人と比較しての動物の体重に比例する。
【００７２】以後に示されるデータから分る通り、実験
室用ラツトの体重（例えば各々約２００ｇ）１ｋｇ当り
約１〜約５０ｍｇの２−及び３−置換された（１′,
５′−ジアリール-３′−ピラゾリル）−Ｎ−ヒドロキ
シプロパンアミドを含む経口的に投与される単位投与量
が炎症を軽減させる際に有用であつた。これらの結果は
構造的に本明細書に記載されるものと類似している化合
物が抗炎症剤として活性ではなかつたと報告しているバ
ーマニ（Virmani)らによるIndian J. Chem.,Soct. B,
１７：４７２〜４７７（１９７６）に報告されたものと
対照的である。
【００７３】薬理学的に許容される担体は本分野で十分
公知である。液体担体の例には置換されたピラゾール化
合物に加えて他の物質は含まないか、または薬理学的ｐ
Ｈ値でリン酸ナトリウムの如き衝撃剤、食塩などを含む
水溶液がある。
【００７４】また液体組成物は水に加えて、及び水を加
えずに液相を含有し得る。かかる追加の液相の例にはグ
リセリン及び植物油例えば綿実油がある。
【００７５】代表的な固体担体（希釈剤）には通常丸剤
または錠剤の製造に使用される物質が含まれ、そしてト
ウモロコシ澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、糊
料例えばトラガカント及びメチルセルロース米国特許、
細かく分割されたＳｉＯ2、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウムなどが含まれる。酸化防止剤例
えばメチルパラベン及びプロピルパラベンは固体及び液
体の両方の組成物中に存在することができ、甘味剤例え
ばサトウキビまたはテンサイ糖、ナトリウムサツカリ
ン、ナトリウムシクラメート及びＧ．Ｄ．シーレ社（Se
arle Co.）によりNUTRASWEET（アスパラギン）なる商標
下で販売されるジペブチドメチルエステル甘味料も同様
である。
【００７６】また炎症状態を示す哺乳動物における炎症
の軽減方法も予期される。この方法は該哺乳動物に製薬
学的に許容し得る担体中に分散された前記の置換された
Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド化合物である活性成分の
単位投与量を含む製薬学的組成物の有効量を投与するこ
とからなる。製薬学的組成物は好ましくは置換されたＮ
−ヒドキシプロパンアミド化合物が自然に、例えば排出
または代謝により哺乳動物の体から消失するまで哺乳動
物内で保持される。
【００７７】製薬学的組成物は本分野で十分公知の方法
により経口的、局所的または注射により投与し得る。好
適な実施において、本組成物は錠剤、カプセル剤または
水性分散剤として経口的に投与される。
【００７８】融点（ｍｐ）はトーマス−フーバー（Thom
as-Hoover)装置で測定し、そして補正はしていない。水
素原子に対する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリ
アン（Varian）Ｔ−６０IIまたはＩＢＭ ＷＰ−１００
スペクトロメーター上で所定の溶媒中にて内標準として
テトラメチルシラン(TMS）を用いて測定した。値はＴＭ
Ｓと比較してｐｐｍで表わす。ＥＩ及びＣＩ質量スペク
トルはフイニガン（Finnigan）９５００ガスクロマトグ
ラフに結合されたフイニガン１０１５Ｄ四重極質量スペ
クトル計またはフイニガンＭＡＴ８２３０Double Focus
ing 高分解能質量スペクトル計で得られた。第１〜４表
における各々の化合物に対する元素分析値は±０.４％
以内であつた。
【００７９】
【実施例】
実施例１３−アリル−２,４−ジメトキシフエネト−１−イル−
４−メトキシフエニルヒドラゾン半水和物 （71） アセトン（８００ml）中の３−アリル−２,４−ジヒド
ロキシアセトフエノン［２８.４５ｇ、０.１４８モル；
J. Chem. Soc., ６２８頁（１９３５）に記載されるよ
うに合成］の溶液に炭酸カリウム（４４２ｇ）を加え
た。生じたスラリーを還流下で６時間ヨードメタン（８
９ml）で処理し、冷却し、濾過し、濾液を真空中で蒸発
させ、得られた粗製生成物を同じ試験物と一緒にし、そ
してシリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイーに
より精製し、３−アリル−２,４−ジメトキシアセトフ
エノン（２１.３ｇ）を生成させた、 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３.７３、３.９（２ｓ，３Ｈ各
々，２−，４−ＯＣＨ3）；ＭＳ、ml／ｅ２０６
（Ｍ+）。
【００８０】ＥｔＯＨ（４８.８ml）及び氷酢酸（３.２
５ml）中の３−アリル−３,４−ジメトキシアセトフエ
ノン（２１.３ｇ、９７ｍＭ）の溶液を４−メトキシフ
エニルヒドラジン(１３.３６ｇ、９７ｍＭ）で処理し、
３５℃で１時間加熱し、次に室温で１８時間放置し、生
じた固体を濾過し、そして石油エーテルで洗浄して黄色
固体として純品７１（１５.０４ｇ、４６％）を生成さ
せた、ｍｐ＝４９−５０℃、ＭＳ、ml／ｅ３４０
（Ｍ+）。
【００８１】Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏに対する分析計
算値： Ｃ，６８.７４；Ｈ，７.２１；Ｎ，８.０２ 測定値： Ｃ，６８.４７；Ｈ，７.１７；Ｎ，７.６９ 実施例２３−（３−アリル−２,４−ジメトキシフエニル）−５
−（４−クロロフエニル）−１−（４−メトキシフエニ
ル）ビラゾール （72） 無水ＴＨＦ（１４０ml）中の化合物７１の溶液を窒素下
で−１０℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（７２ｍＭ）
で処理してジリチオ陰イオンを生成させ、このものを０
℃で０.５時間各撹拌した。ＴＨＦ（１０ml）中の４−
クロロ安息香酸メチル（３.０７ｇ、１８ｍＭ）を上記
ジアニオンに加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌
し、次に３Ｎ ＨＣｌで７.５のｐＨ値に中和し、１時
間還流し、そして室温で２１時間撹拌した。反応混合物
を真空中で蒸発させて褐色の油を生じさせ、このものを
Ｅｔ2Ｏに溶解し、洗浄し（Ｈ2Ｏ）、乾燥し、そして蒸
発させて暗褐色の油を生成させ、このものをシリカ上で
フラツシユクロマトグラフイーにより精製し、そして石
油エーテルから結晶化して表題の化合物７２（２.０
ｇ、２４％）を生成させた、ｍｐ＝４４−４６℃、Ｍ
Ｓ、m／ｅ４６０（Ｍ+）。 Ｃ27Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3に対する分析計算値： Ｃ，７０.３５；Ｈ，５.４７；Ｎ，６.０８ 測定値： Ｃ，７０.４８；Ｈ，５.６２；Ｎ，５.９１ 実施例３５−（４−クロロフエニル）−３−［２,４−ジメトキ
シ−３−（３−ヒドロキシプロピル）フエニル］−１−
（４−メトキシフエニル）ビラゾール (73) ヘキサン中の化合物７２（６.８２ｇ、１４.８ｍＭ）の
スラリーをＮ2下で−１０℃に冷却し、ボラン−メチル
スルフイド複合体（１０ｍＭ）を用いて０℃で０.５時
間にわたつて処理し、次に反応混合物を2時間温和に還
流し、冷却し、９５％ＥｔＯＨ(１２.７５ml）及び３Ｎ
ＮａＯＨ（１.５９ml）で処理し、０℃に冷却し、続
いて３０％Ｈ2Ｏ2（１.９１ml）を滴下しながら加え、
０.５時間還流し、冷却し、そして氷水中に注いだ。生
じた固体を濾過して精製アルコール（６.２５ｇ）を生
成させ、このものをシリカ上でのフラツシユクロマトグ
ラフイー及びＥｔ2Ｏ／石油エーテルからの再結晶を介
して精製して黄色固体として純品７３（２.８９ｇ）を
生成させた、 ｍｐ＝１５２−１５３℃；ＭＳ、m／ｅ４７８（Ｍ+）。
【００８２】Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ4に対する分析計算値： Ｃ，６７.７０；Ｈ，５.６８；Ｎ，５.８５ 測定値： Ｃ，６７.９５；Ｈ，５.９４；Ｎ，５.７３ 本発明の化合物の作用効果は以下の試験により、確認で
きる。
【００８３】Ｉ．炎症の生体内緩和 鉱油中の牛酪菌(Ｍycobacterium butyricum)の懸濁液を
哺乳動物の後足の準足底(suplantar)組織中に注射する
ことにより多発関節炎をルイス(Ｌewis)種実験室用ラツ
ト(体重＝約２００g)に誘導する。注射１０日後にラツ
トをグループに帰属させ、そして足の容積及び体重を記
録する。対側の、注射していない後足の足容積を水銀肢
体容積計により測定する。その後経口投与を始め、そし
て５日間続ける。最初の注射の１４日後の、最後の投与
の約４時間後に足の容積及び体重を記録し、そして定量
する。
【００８４】ＩＩ．ラツト胸膜滲出細胞の生体外アラキ
ドン酸代謝 この分析はリポキシゲナーゼ及び／またはシクロオキシ
ゲナーゼ酵素を介しての、ラツト胸膜滲出細胞を用いる
アラキドン酸代謝を阻害する際の経口投与された化合物
の活性を測定する。スプラーク-ドーリー(Ｓpraque-Ｄa
wley)ラツト(２５０〜２７５g）を一度断食させた。次
の朝、０.２５％カラゲーナン１mlの胸内注射により急
性炎症応答を誘導した。３時間後にラツトに１６.５〜
３０mpkのスクリーニング投与量で試験化合物を経口投
与する。３０分から１時間後にラツトを殺し、そして胸
膜液を採取する。滲出液をハンクス(Ｈanks)ＢＳＳを用
いて１：５に希釈し、そして１０μg／mlカルシウムイ
オノフオアＡ-２３１８７を用いて刺激する。１Ｎ ＨＣ
l２５μlを添加して１５分後に反応を停止させ、そして
試料を１０００gで遠心分離して細胞を沈殿させる。上
澄を抽出し、そしてＣ−１８ＨＰＬＣカラムにかける。
アセトニトリルメタノールグラジエントを用いてアラキ
ドン酸代謝物１２−ＨＨＴ(シクロオキシゲナーゼ)、５
-ＨＥＴＨ及びロイコトリエンＢ4(リポキシゲナーゼ)を
溶出させ、そして２３５及び２７０nmでのＵＶ吸収によ
り検出する。
【００８５】アラキドン酸代謝物の％阻害は試験化合物
の抗炎症活性を表示する。
フロントページの続き (72)発明者 マイケル・ピー・ワクター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08804 ブルームスベリイ・ピーオーボツクス 362・ノースストリート52

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一もしくは相異なるも
    のであり、且つ個々に水素、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、アミノ、アセトアミド、フエニル、ハロ、ヒドロ
    キシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、ω‐トリフルオロメチル低
    級アルコキシよりなる群から選ばれるか、或いはＲ1、
    Ｒ2またはＲ3、Ｒ4はこれらのものが結合するフエニル
    基と一緒になってナフチルまたは置換されたナフチル基
    を形成し、Ｘは低級アルコキシであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7
    及びＲ8水素であり、そしてＲ9はヒドロキシ、−ＯＲ10
    から選ばれ、ここにＲ10は低級アルキル及びＮ（ＯＨ）
    ＣＨ3である、の化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）に示される化合
    物の製造方法であって、式 【化２】 のジヒドロキシアセトフエノンをアルキル化剤と反応さ
    せて対応する２,４‐ジアルコキシ同族体を生成させ、
    こうして得られるジアルコキシ同族体を式 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）について定義したものと
    同じ意味を有する）のフエニルヒドラジンと反応させて
    式 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、Ｒは低級アル
    キル基表す）のヒドラゾンを生成させ、こうして得られ
    るヒドラゾンを塩基及び次いで式 【化５】 （式中、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）について定義したものと
    同じ意味を有し、Ｒは上記の意味を有する）のベンゾエ
    ートエステルと反応させて式 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲは上記の意味を有す
    る）のピラゾールを生成させ、こうして得られるピラゾ
    ールをボラン−硫化メチル複合体と反応させて式 【化７】 のアルコールを生成させ、そして式（Ｉ）のＲ9がＯＨ
    である場合はピラゾールアルコールを酸化剤で酸化して
    対応するピラゾールプロピオン酸を生成させ；Ｒ9がＯ
    Ｒ10である場合はピラゾールプロピオン酸をエステル化
    剤と反応させ；そしてＲ9がＮ（ＯＨ）低級アルキルで
    ある場合はピラゾールプロピオン酸を酸塩化物と反応さ
    せ、続いてＮ‐アルキルヒドロキシルアミンと反応させ
    て式 【化８】 （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物を生成させ
    る工程を含んでなる製造方法。
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