JPH1036348A - ヘテロ環β−アドレナリン作働性アゴニスト - Google Patents

ヘテロ環β−アドレナリン作働性アゴニスト

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JPH1036348A
JPH1036348A JP9090740A JP9074097A JPH1036348A JP H1036348 A JPH1036348 A JP H1036348A JP 9090740 A JP9090740 A JP 9090740A JP 9074097 A JP9074097 A JP 9074097A JP H1036348 A JPH1036348 A JP H1036348A
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Robert L Dow
ロバート・エル・ダウ
Stephen W Wright
スティーヴン・ダブリュー・ライト
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 β−アドレナリン作働性、特に、β3−アド
レナリン作働性レセプターの選択的アゴニストであるヘ
テロ環化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表される化合物、ラセミ
エナンチオマー混合物、前記化合物の光学異性体および
その薬学的に許容可能な塩類またはプロドラッグ。 〔式中、Ｒ１は任意に置換されたフェニル、ピリジニ
ル、ピリミジルなど、Ｒ２及びＲ３は水素又はＣ１〜６
アルキル、Ｒ４及びＲ５は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ６など、Ｒ６は水素又はＣ１〜４
アルキル、ＹはＯ，Ｓ又はＮＲ７、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ
−、ｎは１又は２、Ｒ７は水素、Ｃ１〜１０アルキルな
どを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、以下に示す式
（Ｉ）で表されるある種の化合物であり、β−アドレナ
リン作働性レセプターアゴニストであり、したがって、
とりわけ、低血糖症剤および抗肥満症剤として用途を有
する化合物に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物
は、β3−アドレナリン作働性レセプターの選択的アゴ
ニストである。本発明は、また、該化合物についての使
用法およびそれらを含有する薬学的組成物に関する。本
発明の化合物は、また、赤身肉の付着を増大し。および
／または、動物、例えば、有蹄動物、愛玩動物および家
禽の赤身肉対脂肪の比を改善するための用途を有する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物は、さらに、腸管自動運
動の障害、うつ病、前立腺疾患、異常脂血症(dyslipide
mia）、および、喘息および閉塞性の肺疾患のような気
道炎症性障害を治療する用途を有する。
【０００３】糖尿病は、炭水化物の生産および使用にお
ける代謝欠陥を特徴とし、これは、適当な血糖レベルを
維持することをできなくする。これら欠陥により、血中
グルコースが高まり、高血糖症を生ずる。糖尿病の治療
の研究は、絶食および食事後に、血中グルコースレベル
を正常化する試みに集中してきた。現在の治療として
は、外因性インシュリンの投与、薬剤の経口投与および
ダイエット療法が挙げられる。
【０００４】糖尿病の２つの主要な形態が認識されてい
る。タイプＩ糖尿病またはインシュリン依存性糖尿病
は、炭水化物利用を調節するホルモンである、インシュ
リンの絶対的な欠乏の結果である。タイプＩＩの糖尿病
または非インシュリン依存性糖尿病は、正常もしくは高
いインシュリンレベルにおいてさえ発生することが多
く、組織がインシュリンに適切に応答することができな
い結果であるように考えられる。タイプＩＩの糖尿病の
大部分は、また、肥満性でもある。
【０００５】本発明の化合物およびその薬学的に許容可
能な塩類は、高血糖症または糖尿病の哺乳類に投与する
時、血中グルコースレベルを有効に低下させる。
【０００６】本発明の化合物は、また、哺乳類および家
禽に投与する時、体重を軽減したり、体重増加を低減し
たりする。体重増加に影響を及ぼすこれら化合物の能力
は、脂肪組織の代謝を刺激するβ3−アドレナリン作働
性レセプターの活性化によるものである。
【０００７】β−アドレナリン作働性レセプターは、β
1、β2およびβ3−サブタイプに分類されてきた。β−
レセプターのアゴニストは、アデニルサイクラーゼの活
性化を促進する。β1−レセプターの活性化は、心拍の
増大を引き起こし、他方、β2−レセプターの活性化
は、血圧の降下と平滑筋振せんの発症を生ずる骨格筋肉
組織の弛緩を誘発する。β3−レセプターの活性化は、
脂肪分解（脂肪組織トリグリセリド類のグルセロールと
遊離脂肪酸類への分解）および代謝速度（エネルギー消
費）を刺激し、それによって、脂肪物質のロスを促進す
ることが知られている。β3−レセプターを刺激する化
合物は、したがって、抗肥満症剤として有効であり、ま
た、動物および家禽における赤身肉の含量を増大するた
めに使用することができる。また、β3−レセプターア
ゴニストである化合物は、低血糖症または抗糖尿病活性
を有するが、この効果のメカニズムは、不確かである。
【０００８】最近まで、β3−アドレナリン作働性レセ
プターは、主として脂肪組織に見られると考えられてい
た。β3−レセプターは、現在、腸[J. Clin. Invest.,
91,344 (1993)]および脳［Eur. J. Pharm., 219, 193
(1992)]のような幾つかの組織に局在することが知られ
ている。β3−レセプターの刺激は、結腸、気管および
気管支の平滑筋の弛緩を生ずることが示されている。Li
fe Sciences, 44(19),1411 (1989); Br. J. Pharm., 11
2, 55 (1994); Br. J. Pharmacol., 110, 1311 (199
3)。例えば、β3−レセプターの刺激は、ヒスタミン収
縮モルモット回腸の弛緩を誘発することが判明している
［J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192 (1992)］。
【０００９】β3−レセプターは、また、ヒト前立腺に
おいても発現する。β3−レセプターの刺激は、β3−レ
セプターを発現することが示されている平滑筋（例え
ば、腸）の弛緩を生ずるので、当業者であれば、前立腺
平滑筋の弛緩を予測できるであろう。したがって、β3
−アゴニストは、前立腺疾患、例えば、良性の前立腺肥
大の治療または予防に有効である。
【００１０】米国特許 5,061,727は、ある種の５−［２
−｛（２−アリール−２−ヒドロキシエチル）アミノ｝
プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール類に関し、こ
れらは、抗糖尿病性および／または高血糖症性および／
または抗肥満症性を有することが開示されている。
【００１１】１９９２年１２月２日に公開されたヨーロ
ッパ特許出願 516,349は、抗肥満症性、低血糖症性およ
び関連用途を有する、ある種の２−ヒドロキシフェネチ
ルアミン類に言及している。
【００１２】米国特許4,358,455は、緑内障および心臓
血管障害を治療するのに有効な、式：Ｈｅｔ−ＣＨＯＨ
−ＣＨ2−ＮＨ−アラルキルで表されるある種のヘテロ
環化合物に関する。
【００１３】米国特許5,030,640は、成長促進剤、気管
支拡張剤、抗うつ病剤および抗肥満症剤として有効な、
ある種のヘテロ環エタノールアミノアルキルインドール
類に関する。
【００１４】米国特許5,019,578は、成長促進剤として
有効なある種のヘテロ環エタノールアミン類に関する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１４】 ［式中、Ｒ1は、任意に置換されたフェニル、場合によ
っては、アルコキシ部分に１〜４個の炭素を有する置換
されたフェノキシアルキル、任意に置換されたピリジニ
ル、任意に置換されたピリミジル、任意に置換されたチ
アゾリル、または、任意に置換されたオキサゾリルであ
り；Ｒ1の任意に置換された部分は、場合によっては、
１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ヒド
ロキシ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホ
ンアミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコ
キシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、ス
ルホニル、スルフィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）
アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）
および−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる
群より独立に選択され；Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、各々、水素、−ＣＯ
2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ6、−ＣＨＯ、−ＣＯ
Ｒ6、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6および−ＣＨ
2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より独立に選択され；各
Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群よ
り独立に選択され；Ｙは、酸素、硫黄またはＮＲ7であ
り；Ｚは、−（ＣＨ2）n−であり；ｎは、１または２で
あり、Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ10）アルケニル、−（ＣＨ2）a−（任意に置換された
フェニル）、−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたピリジ
ニル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェ
ニル）、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−
（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニル）または−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；Ｒ7の定義の任意
に置換された部分は、場合によっては、１〜３個の置換
基で置換されており、各置換基は、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ
カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、
スルフィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−
（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
ル、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および
−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より
独立に選択され；ａは、０、１、２、３または４である
が、ただし、Ｒ4およびＲ5は、同時に、ともに水素であ
ることはない。］で表される化合物、ラセミエナンチオ
マー混合物およびその化合物の光学異性体、または、そ
れらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグに係
る。
【００１６】本発明は、本明細書で開示する状態、疾患
および／または障害のいずれをも含め、哺乳類または家
禽の状態、疾患および／または障害を含め、哺乳類また
は家禽の状態、疾患および／または障害を治療するのに
有効な薬学的組成物であって、そのような状態、疾患ま
たは障害を治療するのに有効な量の上記定義した式
（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまた
はその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能
な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物に係
る。そのような組成物で治療可能な特異な状態、疾患お
よび／または障害としては、糖尿病、高血糖症、肥満
症、腸管自動運動障害、気道炎症性障害、うつ病、前立
腺疾患および異常脂血症が挙げられる。
【００１７】本発明は、また、哺乳類または家禽のβ3
−アドレナリン作働性レセプターを選択的に活性化させ
る方法であって、そのような活性化を必要とする哺乳類
または家禽に対して、上記定義したような、式（Ｉ）で
表される化合物もしくはそのプロドラッグまたは前記化
合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩の有
効量を投与することを含む方法に係る。
【００１８】“グループＡ”と称される好ましい化合物
は、Ｒ1が、任意に置換されたフェニルであり；Ｒ3が、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ4が、水素または−Ｃ
Ｏ2Ｒ6であり；Ｒ5が、−ＣＯ2Ｒ6であり；その他の置
換基が、式（Ｉ）の上記定義で定義された通りである、
上記定義した式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１９】“グループＢ”と称される“グループＡ”
化合物の内での好ましい化合物は、Ｒ1の場合によって
は置換されたフェニルが、場合によっては、塩素、フッ
素、ヨウ素または臭素で置換された、さらに定義された
グループＡの化合物である。
【００２０】“グループＣ”と称される“グループＢ”
の化合物の内の好ましい化合物は、Ｒ1が、
【化１５】 であり；式（Ｉ）のＯＨが、
【化１６】 配置を有する、さらに定義されたグループＢの化合物で
ある。
【００２１】“グループＤ”と称される“グループＣ”
化合物の内の好ましい化合物は、Ｒ3がメチルであり、
ＹがＮＲ7である、さらに定義されたグループＣの化合
物である。
【００２２】“グループＥ”と称される“グループＤ”
化合物の内の好ましい化合物は、Ｒ4およびＲ5が、各
々、−ＣＯ2ＣＨ3であり；Ｚが−ＣＨ2−であり；Ｒ7が
−ＳＯ2−フェニル、−ＣＯ−フェニルまたは−ＣＯＣ
Ｈ3である、さらに定義されたグループＤの化合物であ
る。
【００２３】“グループＦ”と称される“グループＤ”
の内のまた好ましい化合物は、Ｒ4が水素であり；Ｒ5が
−ＣＯ2ＣＨ3であり；Ｚが−ＣＨ2−であり；Ｒ7が−Ｃ
Ｏ−フェニルである、さらに定義されたグループＤの化
合物である。
【００２４】“グループＧ”と称される“グループＤ”
の内の好ましい化合物類のもう１つのグループは、Ｒ4
およびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ3であり；Ｚが−ＣＨ2
−であり；Ｒ7がベンジルまたは−ＣＯ−ベンジルであ
る、さらに定義されたグループＤの化合物である。
【００２５】“グループＨ”と称される“グループＤ”
の内の好ましい化合物のなおもう１つのグループは、Ｒ
4およびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ7が
ベンジルであり；Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、さらに
定義されたグループＤの化合物である。
【００２６】“グループＩ”と称される“グループＤ”
の内の好ましい化合物のなおもう１つのグループは、Ｒ
4が水素であり；Ｒ5が−ＣＯ2ＣＨ3であり；Ｚが−ＣＨ
2−であり；Ｒ7がベンジルである、さらに定義されたグ
ループＤの化合物である。
【００２７】“グループＪ”と称される“グループＤ”
の内の好ましい化合物のさらになおもう１つのグループ
は、Ｒ4およびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ3であり；Ｚが
−ＣＨ2−であり；Ｒ7が水素、メチルまたはエチルであ
る、さらに定義されたグループＤの化合物である。
【００２８】“グループＫ”と称される“グループＣ”
の内の好ましい化合物は、Ｒ3がメチルであり；ＹがＯ
であり；Ｒ4およびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3で
ある、さらに定義されたグループＣの化合物である。
【００２９】上記化合物類の塩形もまた好ましい。
【００３０】本発明は、また、式（Ｍ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立に、
水素、ハロ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
〜Ｃ6）チオアルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｃ
ＨＯ、ＣＨＯ、アルコキシ部分に１〜６個の炭素および
アルキル部分に１〜６個の炭素を有するアルコキシアル
キル、ニトリル、各アルキル部分に１〜６個の炭素を有
するアルキルカルボニルアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、およ
び、任意に置換されたフェニルからなる群より選択され
るか；または、Ｒ8およびＲ9、もしくは、Ｒ9およびＲ
10、または、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、縮合フ
ェニル環を形成し；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水
素、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯ2ＮＲ6Ｒ6、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯＲ6、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6
および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より選択さ
れ；各Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからな
る群より独立に選択され；Ｚは、−ＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−であり；Ｘ1は、Ｃ＝ＯまたはＳＯ2であ
り；Ｘ2は、ＣＦ3、ＣＣｌ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
任意に置換されたフェニル、（Ｃ1〜Ｃ4）パーフルオロ
アルキル、アミドまたはスルホンアミドであり；任意に
置換されたフェニルは、場合によっては、１〜３個の置
換基で置換されており、各置換基は、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
される。］を有する化合物の製造方法であって、式（Ｍ
Ｘ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1、Ｘ2およびＺは、
式（Ｍ）で表される化合物に対してすぐ上に定義した通
りであり、Ｘ3は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシル、トシルま
たはトリフィルである。］で表される化合物を、式
（Ｘ）：
【化１９】 ［式中、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｍ）で表される化合物に
対してすぐ上に定義した通りである。］で表される化合
物と、非求核性の塩基の存在で、反応させることを含む
方法に係る。すぐ上の方法の好ましい方法は、非求核性
の塩基の存在で、式（ＭＸ）の前記化合物を反応させる
ための温度が、約−３０℃〜５０℃の範囲である方法で
ある。すぐ上の方法のさらに好ましい方法は、温度が約
−１０℃〜２０℃の範囲である方法である。
【００３１】Ｒ9がハロである、上記定義した式（Ｍ）
で表される化合物を製造するための方法が好ましい。
【００３２】すぐ上の方法の好ましい方法は、Ｒ8、Ｒ
10およびＲ11が、各々、水素である時である。
【００３３】すぐ上の方法の好ましい方法は、Ｘ1がＣ
＝Ｏである時である。
【００３４】すぐ上の方法の好ましい方法は、Ｘ2がＣ
Ｆ3である時である。
【００３５】すぐ上の方法の好ましい方法は、非求核性
塩基が、ナトリウムハイドライド、カリウムｔ−ブトキ
シドまたは炭酸カリウムである時である。
【００３６】本発明は、また、本明細書で定義した式
（Ｉ）で表される化合物の合成に有用な中間体化合物に
係る。本発明において提供される中間体化合物は、以下
の通りである： （ｉ）式（ＭＸＩ）：
【化２０】 ［式中、Ｑは、Ｒ3−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3−ＣＨ
（ＮＨ2）−であり；Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、
ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、−ＣＨＯ、ＣＯ
Ｒ6、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただ
し、Ｒ4およびＲ5は、同時に、水素であってはならず；
各Ｒ6は、独立に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
あり；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、
（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−
（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ
2）a−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キルからなる群より選択され；ａは、０、１、２、３ま
たは４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−
であり；任意に置換されたフェニルおよび任意に置換さ
れたピリジニルは、各々、場合によっては、１〜３個の
置換基で置換されており、各々は、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
される。］で表される化合物； （ｉｉ）式（ＭＸＩＩ）：
【化２１】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であ
り；Ｚ1は、ＯＨまたはＢｒである。］で表される化合
物； （ｉｉｉ）式（ＸＩ）：
【化２２】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
であり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2
Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2
ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4および
Ｒ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｚは、−
ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−である。］で表される化
合物； （ｉｖ）式（ＸＶＩ）：
【化２３】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
であり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2
Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2
ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4および
Ｒ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは、
Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ2）a
−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キルからなる群より選択され；ａは、０、１、２、３ま
たは４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−
であり；任意に置換されたフェニルおよび任意に置換さ
れたピリジニルは、各々、場合によっては、１〜３個の
置換基で置換されており、各々は、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
される。］で表される化合物；および、 （ｖ）式（ＸＸＩ）：
【化２４】 ［式中、Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2Ｈ、
ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｒ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4およびＲ
5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは、
Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ2）a
−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キルからなる群より選択され；Ｒ13は、−（ＣＨ2）a−
（任意に置換されたフェニル）であり；ａは、０、１、
２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2
ＣＨ2−であり；任意に置換されたフェニルおよび任意
に置換されたピリジニルは、各々、場合によっては、１
〜３個の置換基で置換されており、各々は、ヒドロキ
シ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンア
ミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スル
フィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェ
ニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−
ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選
択される。］で表される化合物。
【００３７】本発明は、また、哺乳類の糖尿病、高血糖
症および肥満症からなる群より選択される状態を治療す
る方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類
に、そのような状態を治療するのに有効な量の、式
（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまた
は前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能
な塩を投与することを含む方法に係る。
【００３８】本発明は、また、動物または家禽の赤身肉
の含量を増大させるために有効な組成物であって、前記
含量を増大するのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化
合物もしくはそのプロドラッグまたは前記化合物もしく
はプロドラッグの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許
容可能な担体とを含む組成物に係る。
【００３９】本発明は、また、動物または家禽の赤身肉
の含量を増大させる方法であって、動物または家禽に、
前記含量を増大するのに有効な量の、式（Ｉ）で表され
る化合物もしくはそのプロドラッグまたは前記化合物も
しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与する
ことを含む方法に係る。
【００４０】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの良性の前立腺肥大のような前立腺疾患を治療するた
めの方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類
に、そのような疾患の治療に有効な量の、式（Ｉ）で表
される化合物もしくはそのプロドラッグまたは前記化合
物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与
することを含む方法に係る。
【００４１】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トにおける消化器潰瘍、食道炎、胃炎、十二指腸炎、
［エッチ¨・ピロリ（H. Pylori)］によって誘発される
ものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、
クローン病および直腸炎を含む）、胃腸管潰瘍および腸
管自動運動疾患、例えば、刺激反応性の腸炎症候群から
なる群より選択される状態を治療する方法であって、そ
のような治療を必要とする哺乳類に、そのような状態を
治療するのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物も
しくはそのプロドラッグまたは前記化合物もしくはプロ
ドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む
方法に係る。
【００４２】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トのうつ病を治療するための方法であって、そのような
治療を必要とする哺乳類に、うつ病を治療するのに有効
な量の、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロド
ラッグまたは前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的
に許容可能な塩を投与することを含む方法に係る。
【００４３】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの異常脂血症を治療するための方法であって、そのよ
うな治療を必要とする哺乳類に、ジスリピデミアを治療
するのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物もしく
はそのプロドラッグまたは前記化合物もしくはプロドラ
ッグの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法
に係る。
【００４４】本発明は、また、気道炎症性疾患、特に喘
息を治療する方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳類に、そのような障害を治療するのに有効な量
の、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッ
グまたは前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許
容可能な塩を投与することを含む方法に係る。
【００４５】本発明は、遊離のアミノ、アミド、ヒドロ
キシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される
化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグ類は、アミ
ノ酸残基、または、ペプチド結合を介して、式（Ｉ）で
表される化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカル
ボン酸基に共有結合する２個以上の（例えば、２、３ま
たは４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を含むと理
解される。アミノ酸残基としては、３つの文字記号によ
って一般に表される２０個の天然産のアミノ酸類が挙げ
られ、また、例えば、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロ
キシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒス
チジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、
シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン
およびメチオニンスルホンが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。プロドラッグ類は、また、プロ
ドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して、式（Ｉ）で表
される上記置換基に共有結合したカーボネート類、カル
バメート類、アミド類およびアルキルエステル類を含む
と理解される。プロドラッグ類は、また、第２級アミン
とそのβ−ヒドロキシとが、合わさって、式：
【化２５】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は、式（Ｉ）で定義した通りであ
り、ｑは、０〜６であり、ＵおよびＶは、独立に、カル
ボニル、メチレン、ＳＯ2またはＳＯ3であり、このメチ
レンは、場合によっては、ヒドロキシで置換されていて
もよい。］で表される基を形成する化合物を含む。
【００４６】Ｒ4およびＲ5部分がカルボン酸エステル部
分で終了する式（Ｉ）で表されるある種の化合物は、活
性化合物であるとともにプロドラッグでもある。すなわ
ち、直上記したエステル類は、活性化合物である。これ
らは、また、体内で加水分解され、それ自体も活性化合
物である対応する（遊離）カルボン酸を生成する。遊離
の酸は、β3−サブタイプアドレナリン作働性レセプタ
ーに対して選択されるので、このような加水分解は、望
ましい。β3−選択性は、β1−および／またはβ2−ア
ゴニズムで存在する望ましくない効果、例えば、心拍の
増大、平滑筋の振せんおよび血圧の低下を軽減または回
避する。
【００４７】当業者であれば、式（Ｉ）で表される化合
物が少なくとも１個のキラル中心を含有し、Ｒ4および
Ｒ5が異なるかまたはＲ3が水素でない時、恐らく２個の
キラル中心、Ｒ4およびＲ5が異なり、かつ、Ｒ3が水素
でない時、３個のキラル中心を含有することが理解され
るであろう。したがって、式（Ｉ）で表される化合物類
は、光学活性な形およびラセミの形で存在し、単離され
る。若干の化合物類は、多形現象を示す。本発明は、そ
の形が本明細書で示した疾患または状態の治療に有効な
性質を有する、全てのラセミ形、光学活性形、多形もし
くは立体異性体形あるいはそれらの混合物を包含するこ
とが理解されるべきであり、光学活性形（例えば、再結
晶技術によるラセミ形の分割により、光学活性な出発物
質よりの合成により、キラル合成により、または、キラ
ル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）を
製造する方法、および、以降に記載する標準試験法によ
る前記用途の治療のための効能を測定する方法は、当分
野周知である。概して、本発明の化合物類において、全
てのキラル中心で、（Ｒ）立体化学が好ましい。
【００４８】本明細書において、“アルキル”および
“アルコキシ”という用語は、直鎖および分岐鎖基を含
むが、個々の基を引用すると、例えば、“プロピル”ま
たは“プロポキシ”は、直鎖（“ノルマル”）基のみを
包含し、“イソプロピル”または“イソプロポキシ”の
ような分岐鎖異性体は、特殊な場合にいう。
【００４９】本明細書で使用する“ハロ”という用語
は、特に断らない限り、塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素を含む。
【００５０】本明細書で使用する“治療”という用語
は、予防および疾患の軽減治療を含む。
【００５１】（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの特定例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよび
ヘキシルが挙げられる。
【００５２】（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの特定例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。
【００５３】（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルのさらに特定例とし
ては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを
含む（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルの等価体が挙げられる。
【００５４】（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの特定例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポ
キシを含む（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシの等価体が挙げられ
る。
【００５５】式（Ｉ）で表される化合物は、化学分野で
公知の方法を含む方法によって製造することができる。
上記定義した式（Ｉ）で表される化合物の製造のための
このような方法は、本発明のさらなる特徴として提供さ
れ、特に断らない限り、一般的な基の意味が上記与えら
れた通りである以下の処理法によって示される。本方法
は、概して、スキーム１：
【化２６】 スキーム２：
【化２７】 スキーム３：
【化２８】 スキーム４：
【化２９】 スキーム５：
【化３０】 スキーム６：
【化３１】 スキーム７：
【化３２】 スキーム８：
【化３３】 で行うことができる。
【００５６】以下の考察において、一般的な頭字語およ
び略号を使用した：ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）；Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミ
ド）；ＤＭＥ（ジメトキシエタン）；ＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルホキシド）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。本明
細書で使用する“低級”（例えば、低級アルキル基また
は低級アルカノールをいう時）は、（Ｃ1〜Ｃ4）を意味
する。
【００５７】“反応不活性溶剤”という表現は、出発物
質、試薬、中間体または生成物と、反応または所望され
る生成物の収率に悪影響を及ぼすような、相互作用をし
ない全ての溶剤をいう。
【００５８】上記定義した式（Ｉ）で表される化合物の
製造のための方法は、特に断らない限り、一般基の意味
が上記与えられた通りである、以下の処理法によって示
される。
【００５９】（ａ）式（Ｉ）で表される化合物は、適当
な還元剤の存在で、式（ＩＩ）で表される化合物を式
（ＩＩＩ）で表される化合物で処理することによって合
成することができる。
【化３４】
【００６０】反応は、還元剤、例えば、ナトリウムボロ
ハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドラ
イド、またはパラジウム担持炭素（例えば、１０％）触
媒の存在での水素を使用することによって行われる。反
応は、典型的には、極性溶剤、例えば、低級アルコー
ル、低級カルボン酸、または、塩素化された炭化水素、
具体的には、メタノール、酢酸、または、１，２−ジク
ロロエタン、あるいは、これら溶剤の混合物中で撹拌す
ることによって行われる。
【００６１】（ｂ）Ｒ2が水素である式（Ｉ）で表され
る化合物は、また、式（ＩＶ）で表される化合物を式
（Ｖ）で表される化合物と反応させることによって合成
することができる。
【化３５】
【００６２】反応は、溶剤、典型的には、炭化水素溶
剤、例えば、トルエン、または、さらに極性の溶剤、例
えば、ジメチルスルホキシド、場合によっては、溶剤の
混合物中、場合によっては、触媒、例えば、（トリメチ
ルシリル）アセトアミドの存在で、加熱することによっ
て行われる。
【００６３】中間体化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）の製
造法を以下に記載する。
【００６４】それらが市販されていない場合、以下の処
理法に必要とされる出発物質は、標準有機化学技術、公
知化合物の合成に類似した技術、または、以下に記載す
る処理法もしくは実施例に記載する処理法に類似した技
術より選択される処理法によって製造することができ
る。
【００６５】ＹがＮＲ7である式（ＩＩ）で表されるケ
トンの製造法をスキーム１に示す。アミノアルコール
（ＶＩ）をハロゲン化して、Ｅが臭素またはヨウ素であ
るハライド（ＶＩＩ）を製造する。反応は、典型的に
は、ハロゲン化剤、例えば、ヨウ素または２，４，４，
６−テトラブロモシクロヘキサ−２，５−ジエノンの存
在で、温度約−５０℃〜約７０℃で撹拌しつつ行う。反
応は、いずれかの反応不活性溶剤、例えば、ジエチルエ
ーテルまたはジクロロメタン中で実施することができ
る。
【００６６】ハライド（ＶＩＩ）は、ついで、当分野公
知の方法に類似した方法によって、酸無水物、例えば、
無水トリフルオロ酢酸と、反応不活性溶剤、例えば、エ
ーテルまたはハロゲン化された炭化水素（例えば、ジエ
チルエーテルまたはジクロロメタン）中、室温以下で保
護させて、アミド（ＶＩＩＩ）を生成させる。反応は、
典型的には、撹拌しつつ、場合によっては、塩基、例え
ば、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンの存在で行う。
【００６７】アミド（ＶＩＩＩ）は、ついで、当分野公
知の方法に類似した方法によって、例えば、ホスホラス
トリブロマイド、または、トリフェニルホスフィンとカ
ーボンテトラブロマイドとにより、反応不活性溶剤、例
えば、エーテルまたはハロゲン化された炭化水素（例え
ば、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン）中、温度
約−１０℃〜約５０℃でブロマイド（ＩＸ）に転化され
る。反応は、典型的には、撹拌しつつ行う。
【００６８】ブロマイド（ＩＸ）は、ついで、式：（Ｂ
ｒ）（Ｈ）Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）で表される活性メチンハラ
イド、例えば、ジエチルブロモマロネートで処理して、
ヘテロ環（ＸＩ）を生成させることができる。反応は、
典型的には、反応不活性溶剤、例えば、ＴＨＦまたはＤ
ＭＥ中、温度約−２５℃〜約５０℃で、塩基、例えば、
ナトリウムハイドライドまたはカリウムｔ−ブトキシド
の存在で、撹拌しつつ行う。
【００６９】上記反応の好ましい変形例は、反応不活性
溶剤中、ブロマイド（ＩＸ）を活性メチンハライド（Ｂ
ｒ）（Ｈ）Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）と予備混合し、続いて、塩
基を最大限早い実施速度で添加することを含む。好まし
くは、反応は、約５℃で行う。上記反応のさらに好まし
い変形例は、不活性溶剤中、ブロマイド（ＩＸ）を活性
メチンハライド（Ｂｒ）（Ｈ）Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）と予備
混合し、これとは別に、塩基を反応不活性溶剤に予備混
合し、続いて、両方の溶液を同じ速度で反応容器に同時
に添加することを含む。好ましくは、反応は、約５℃で
行う。
【００７０】ヘテロ環（ＸＩ）は、ついで、当分野公知
の方法と類似した方法によって、脱保護し、Ｒ7がＨで
あるヘテロ環（ＸＩＩ）を生成させる。反応は、典型的
には、室温（または、好ましい場合には、より高温）
で、塩基性触媒、例えば、ナトリウムメトキシドまたは
マグネシウムメトキシドの存在で、撹拌しつつ行う。反
応は、極性溶剤、例えば、低級アルコール、具体的に
は、メタノール中で行うことができる。
【００７１】式（ＸＩＩ）で表されるヘテロ環は、ハラ
イドＲ7Ｉ、Ｒ7ＢｒまたはＲ7Ｃｌ（式中、Ｒ7は、Ｈで
はない。）で処理することによって、式（ＸＩＩＩ）で
表されるヘテロ環を与えることができる。反応は、典型
的には、温度約−８０℃〜約６０℃で、塩基、例えば、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在で、撹
拌しつつ行う。反応は、不活性エーテル溶剤、例えば、
ＴＨＦ中、場合によっては、双極性非プロトン溶剤、例
えば、ＤＭＦの存在で、場合によっては、イオン性ハラ
イド、例えば、ヨウ化ナトリウムの存在で行うことがで
きる。
【００７２】式（ＸＩＩＩ）で表されるヘテロ環は、つ
いで、式：ＣＨ2＝ＣＨ（ＯＡｃ）Ｒ3のエノールエステ
ル、例えば、イソプロペニルアセテートでの処理によっ
て、式（ＩＩ）で表されるケトンに転化することができ
る。反応は、典型的には、室温〜約１３０℃で、不活性
溶剤、例えば、エーテル溶剤または炭化水素溶剤、具体
的には、トルエン中、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、
ホスフィン、例えば、トリ−ｏ−トリールホスフィン、
および、パラジウム触媒、例えば、パラジウムアセテー
トの存在で、撹拌しつつ行う。
【００７３】ＹがＯ、ＳまたはＮＲ7である式（ＩＩ）
で表されるケトンの製造は、スキーム２に示す。アルコ
ール（ＶＩ）は、式：（Ｂｒ）（Ｈ）Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）
の活性メチンハライド、例えば、ジエチルブロモマロネ
ートで処理して、式（ＸＩＶ）で表される化合物を生成
する。反応は、典型的には、温度約０℃〜１００℃で、
場合によっては、塩基、例えば、ナトリウムハイドライ
ド、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−
ブトキシドの存在で、撹拌しつつ行う。反応は、溶剤な
し、または、極性溶剤、例えば、低級アルカノール、具
体的には、メタノール、低級ケトン、例えば、アセト
ン、アセトニトリル、または、ＤＭＦ中で行うことがで
きる。
【００７４】式（ＸＩＶ）で表されるアルコールは、い
わゆるMitsunobu反応において、脱水的に環化し、式
（ＸＶ）で表されるヘテロ環を生成する。反応は、典型
的には、室温（または、好ましい場合には、より高温）
で、脱水剤、例えば、化学量論量のジアゾカルボニル化
合物、具体的には、１，１’−アゾジ（カルボニルピペ
リジド）、および、ホスフィン、例えば、トリフェニル
ホスフィンの存在で、撹拌しつつ行う。反応は、いずれ
の不活性溶剤、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、炭化水素類ま
たはハロゲン化された炭化水素類中で行うことができ
る。
【００７５】式（ＸＶ）で表されるヘテロ環は、ＹがＮ
Ｒ7であり、Ｒ7がＨである場合には、式：Ｒ7Ｉ、Ｒ7Ｂ
ｒまたはＲ7Ｃｌ（式中、Ｒ7は、Ｈではない。）で表さ
れるハライドで処理することによって、ＹがＮＲ7であ
り、Ｒ7がＨではない式（ＸＶ）で表されるヘテロ環に
転化される。反応は、典型的には、温度約−８０℃〜約
６０℃、塩基、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの存在で、撹拌しつつ行う。反応は、反応不活性エー
テル溶剤、例えば、ＴＨＦ中、場合によっては、双極性
非プロトン溶剤、例えば、ＤＭＦの存在で、場合によっ
ては、イオン性ハライド塩、例えば、ヨウ化ナトリウム
の存在で行うことができる。
【００７６】式（ＸＶ）で表されるヘテロ環は、つい
で、ハロゲン化すると、Ｅが臭素またはヨウ素である式
（ＸＶＩ）で表されるハライドを与える。反応は、典型
的には、温度約−５０℃〜約７０℃で、ハロゲン化剤、
例えば、ヨウ素、または、２，４，４，６−テトラブロ
モシクロヘキサ−２，５−ジエノンの存在で、撹拌しつ
つ行う。反応は、いずれかの反応不活性溶剤、例えば、
ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で行うことが
できる。
【００７７】式（ＸＶＩ）で表されるヘテロ環は、式：
ＣＨ2＝ＣＨ（ＯＡｃ）Ｒ3のエノールエステル、例え
ば、イソプロペニルアセテートでの処理によって、式
（ＩＩ）で表されるケトンに転化することができる。反
応は、典型的には、室温〜約１３０℃で、反応不活性溶
剤、例えば、エーテル溶剤または炭化水素溶剤、具体的
には、トルエン中、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、ホ
スフィン、例えば、トリ−ｏ−トリールホスフィン、お
よび、パラジウム触媒、例えば、パラジウムアセテート
の存在で、撹拌しつつ行う。
【００７８】ＹがＯ、ＳまたはＮＲ7である式（ＩＩ）
で表されるケトンの別途製造法をスキーム３に示す。Ｅ
が臭素またはヨウ素であるハロアルコール（ＸＶＩＩ）
は、式：（Ｂｒ）（Ｈ）Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）の活性メチン
ハライド、例えば、ジエチルブロモマロネートで処理し
て、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を生成する。反
応は、典型的には、温度約０℃〜１００℃で、場合によ
っては、塩基、例えば、ナトリウムハイドライド、水酸
化カリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシ
ドの存在で、撹拌しつつ行う。反応は、溶剤なし、また
は、極性溶剤、例えば、低級アルカノール、具体的に
は、メタノール、低級ケトン、例えば、アセトン、アセ
トニトリル、または、ＤＭＦ中で行うことができる。
【００７９】式（ＸＶＩＩＩ）で表されるアルコール
は、アルコールの、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ
素、ｐ−トシルまたはメシルへの転化、続く、第２の工
程における塩基での処理によって環化を行い、式（ＸＶ
Ｉ）で表されるヘテロ環に環化することができる。例え
ば、アルコールは、トリエチルアミンの存在で、メタン
スルホニルクロライドで処理することによって、メシル
基に転化することができる。この反応は、典型的には、
反応不活性溶剤、例えば、エーテルまたはハロゲン化さ
れた炭化水素中、温度約−５０℃〜約７５℃で、撹拌し
つつ行う。続く塩基での処理は、典型的には、極性非プ
ロトン溶剤、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、また
は、低級ケトン、例えば、メチルエチルケトン中、室温
〜約１２０℃で、撹拌しつつ行う。適当な塩基として
は、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたはナト
リウムハイドライドが挙げられる。
【００８０】式（ＸＶＩ）で表されるヘテロ環は、式：
ＣＨ2＝ＣＨ（ＯＡｃ）Ｒ3のエノールエステル、例え
ば、イソプロペニルアセテートでの処理によって、式
（ＩＩ）で表されるケトンに転化することができる。反
応は、典型的には、室温〜約１３０℃で、反応不活性溶
剤、例えば、エーテル溶剤または炭化水素溶剤、具体的
には、トルエン中、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、ホ
スフィン、例えば、トリ−ｏ−トリールホスフィン、お
よび、パラジウム触媒、例えば、パラジウムアセテート
の存在で、撹拌しつつ行う。
【００８１】ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ7であり、Ｚが−
ＣＨ2−である式（ＩＩ）で表されるケトンの別途製造
法をスキーム４に示す。Ｅが臭素またはヨウ素であるハ
ロアルデヒド（ＸＩＸ）は、式：（Ｂｒ）（Ｈ）Ｃ（Ｒ
4）（Ｒ5）の活性メチンハライド、例えば、ジエチルブ
ロモマロネートで処理して、式（ＸＸ）で表される化合
物を生成する。反応は、典型的には、温度約０℃〜１２
０℃で、塩基、例えば、ナトリウムハイドライド、炭酸
カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在で、撹拌
しつつ行う。反応は、極性非プロトン溶剤、例えば、ア
セトニトリル、ＤＭＥ、または、低級ケトン、例えば、
メチルエチルケトン中で行うことができる。
【００８２】アルコール（ＸＸ）は、当業者公知の方法
によって、例えば、トリエチルシランでヘテロ環（ＸＶ
Ｉ）に還元することができる。この変換は、典型的に
は、温度約−２０℃〜１２０℃で、場合によっては、反
応不活性溶剤、例えば、エーテル、ハロゲン化された炭
化水素、または、炭化水素溶剤、例えば、トルエン中、
場合によっては、酸触媒、例えば、トリフルオロ酢酸の
存在で、撹拌しつつ行う。
【００８３】式（ＸＶＩ）で表されるヘテロ環は、つい
で、式：ＣＨ2＝ＣＨ（ＯＡｃ）Ｒ3のエノールエステ
ル、例えば、イソプロペニルアセテートでの処理によっ
て、式（ＩＩ）で表されるケトンに転化することができ
る。反応は、典型的には、室温〜約１３０℃で、反応不
活性溶剤、例えば、エーテル溶剤または炭化水素溶剤、
具体的には、トルエン中、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシ
ド、ホスフィン、例えば、トリ−ｏ−トリールホスフィ
ン、および、パラジウム触媒、例えば、パラジウムアセ
テートの存在で、撹拌しつつ行う。
【００８４】ＹがＯ、ＳまたはＮＲ7である式（ＩＩ）
で表されるケトンの別途製造法をスキーム５に示す。式
（ＸＶＩ）で表される化合物は、触媒、例えば、パラジ
ウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在で、
一酸化炭素および還元剤、例えば、水素またはナトリウ
ムホルメートで処理して、式（ＸＸＩＩ）で表されるア
ルデヒドを与える。反応は、典型的には、適当な反応不
活性溶剤、例えば、エーテル、炭化水素、ハロゲン化さ
れた炭化水素またはピリジン中、塩基、例えば、トリエ
チルアミン、炭酸カリウムまたはピリジンの存在で、撹
拌しつつ、行う。
【００８５】式（ＸＸＩＩ）で表されるアルデヒドは、
式：Ｒ3ＣＨ2ＮＯ2で表されるニトロ化合物で処理する
ことによって、式（ＸＸＩＩＩ）で表されるニトロ化合
物に転化することができる。反応は、当業者公知の方法
によって行うことができ、典型的には、塩基、例えば、
カリウムｔ−ブトキシドまたはｎ−ブチルアミンの存在
で、温度室温〜約１５０℃で、撹拌しつつ行う。この反
応のための適当な溶剤としては、炭化水素類、エーテル
類および低級アルコール類が挙げられる。
【００８６】式（ＸＸＩＩＩ）で表されるニトロ化合物
は、還元剤、例えば、粉末金属、具体的には、鉄粉末の
存在における、酸、例えば、塩酸での加水分解により式
（ＩＩ）で表されるケトンに転化することができる。反
応は、典型的には、場合によっては、溶剤、例えば、低
級アルコール、水、または、エーテル、具体的には、Ｄ
ＭＥまたは１，４−ジオキサン中、温度約０℃〜約１３
０℃で、撹拌しつつ行う。
【００８７】ＹがＯ、ＳまたはＮＲ7である式（ＩＶ）
で表されるアミンの製造法をスキーム６に示す。式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物は、Ｒ13がアミン保護基、例え
ば、ベンジルまたは（置換）ベンジルである、式：Ｒ13
ＮＨ2で表されるアミンによる還元アミノ化によって式
（ＸＸＩ）で表されるアミンに転化することができる。
この反応は、当業者公知の方法に類似した方法により、
典型的には、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハ
イドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、または、水素と触
媒、例えば、白金オキシドまたはラネーニッケルの存在
で行うことができる。この反応のための適当な溶剤とし
ては、酢酸、塩素化された炭化水素類、ＴＨＦ、およ
び、低級アルコール類、例えば、エタノールが挙げられ
る。それは、概して、温度約−５０℃〜約７０℃で行わ
れる。
【００８８】式（ＸＸＩ）で表されるアミンは、基Ｒ13
を除去することによって式（ＩＶ）で表されるアミンに
転化することができる。この反応は、当業者公知の方法
に類似した方法によって行うことができ、典型的には、
触媒、例えば、パラジウム担持炭素の存在で水素によっ
て行う。これとは別に、基Ｒ13を除去するために、酸性
試薬、例えば、トリフルオロ酢酸を使用することができ
る。反応は、典型的には、温度約−３０℃〜約１２０℃
で、適当な溶剤、例えば、エーテル、または、低級アル
コール、具体的には、エタノール中で行う。
【００８９】ＹがＯ、ＳまたはＮＲ7である式（ＩＶ）
で表されるアミンの別途製造法をスキーム７に示す。式
（ＸＶＩ）で表される化合物は、触媒、例えば、パラジ
ウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在で、
一酸化炭素、および、還元剤、例えば、水素またはナト
リウムホルメートで処理して、式（ＸＸＩＩ）で表され
るアルデヒドを与えることができる。反応は、典型的に
は、適当な反応不活性溶剤、例えば、エーテル、炭化水
素、ハロゲン化された炭化水素またはピリジン中、塩
基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたはピ
リジンの存在で、撹拌しつつ行う。
【００９０】式（ＸＸＩＩ）で表されるアルデヒドは、
式：Ｒ3ＣＨ2ＮＯ2で表されるニトロ化合物での処理に
よって、式（ＸＸＩＩＩ）で表されるニトロ化合物に転
化することができる。この反応は、当業者公知の方法に
よって行い、典型的には、塩基、例えば、カリウムｔ−
ブトキシドまたはｎ−ブチルアミンの存在で、温度室温
〜約１５０℃で、撹拌しつつ行う。この反応のための適
当な溶剤としては、炭化水素類、エーテル類および低級
アルコール類が挙げられる。
【００９１】式（ＸＸＩＩＩ）で表されるニトロ化合物
は、触媒、例えば、パラジウム担持炭素の存在で、水素
での処理によって還元され、式（ＩＶ）で表されるアミ
ンを与える。反応は、典型的には、約０℃〜約７０℃
で、適当な溶剤、例えば、低級アルコール、具体的に
は、メタノール中、場合によっては、酸、例えば、塩酸
の存在で、撹拌しつつ行う。
【００９２】スキーム８は、Ｒ4がＨであり、Ｚが−Ｃ
Ｈ2−である式（ＩＩ）で表される化合物の合成を示
す。式（ＸＸＩＶ）で表されるヘテロ環は、還元され
て、式（ＸＸＶ）で表される対応するジヒドロ化合物を
与える。この反応は、当業者公知の方法に類似する方法
によって、例えば、ナトリウムボロハイドライド、マグ
ネシウム金属、または、触媒、例えば、パラジウム担持
炭素またはラネーニッケルの存在での水素の使用のよっ
て行うことができる。反応は、典型的には、温度約０℃
〜約１２０℃で、適当な溶剤、例えば、酢酸、または、
低級アルコール、例えば、メタノール中で、撹拌しつつ
行う。
【００９３】式（ＸＸＶ）で表されるヘテロ環は、つい
で、ハロゲン化されて、Ｅが臭素またはヨウ素である式
（ＸＸＶＩ）で表されるハライドを与えることができ
る。反応は、典型的には、温度約−５０℃〜約７０℃
で、ハロゲン化剤、例えば、ヨウ素または２，４，４，
６−テトラブロモシクロヘキサ−２，５−ジエノンの存
在で、撹拌しつつ行う。反応は、いずれの反応不活性溶
剤、例えば、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中
でも行うことができる。
【００９４】式（ＸＸＶＩ）で表されるヘテロ環は、つ
いで、式：ＣＨ2＝ＣＨ（ＯＡｃ）Ｒ3で表されるエノー
ルエステル、例えば、イソプロペニルアセテートでの処
理によって、Ｒ4がＨであり、Ｚが−ＣＨ2−である式
（ＩＩ）で表されるケトンに転化することができる。反
応は、典型的には、室温〜約１３０℃で、反応不活性溶
剤、例えば、エーテル溶剤または炭化水素溶剤、例え
ば、トルエン中、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、ホス
フィン、例えば、トリ−ｏ−トリールホスフィン、およ
び、パラジウム触媒、例えば、パラジウムアセテートの
存在で、撹拌しつつ行う。
【００９５】本発明の化合物を単離するためには、当業
者公知の従来の方法および／または精製および分離技術
が使用される。そのような技術としては、あらゆるタイ
プのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、一般的な吸着剤、
例えば、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ
ー、および、薄層クロマトグラフィー）、再結晶、およ
び、示差（すなわち、液−液）抽出技術が挙げられる。
【００９６】式（Ｉ）で表される化合物のあるもの、例
えば、遊離のカルボン酸官能基を有する化合物は、遊離
酸形を、適当な塩基、通常、１当量と補助溶剤中で反応
させることによって、薬学的に許容可能なカチオン塩類
を形成する。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ハイドライド、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム、ベンズアチン、塩素、ジエタノ
ールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩
は、濃縮乾固するか、非溶剤の添加によって単離する。
多くの場合、塩は、好ましくは、酸の溶液を種々のカチ
オン塩（ナトリウムもしくはカリウムエチルヘキサノエ
ート、マグネシウムオレエート）の溶液と混合し、それ
より所望されるカチオン塩が沈殿する溶剤（例えば、酢
酸エチル）を使用することによって製造されるか、また
は、濃縮および／または非溶剤の添加によって単離する
ことができる。
【００９７】本発明の化合物の酸付加塩類は、塩基形を
適当な酸と反応させることによって容易に製造される。
塩が一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホネート、酢酸塩）、二塩基酸の１水素形（例え
ば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の２水素
形（例えば、リン酸２水素塩、クエン酸塩）である時、
少なくとも１モル当量、通常、１モル過剰の酸が使用さ
れる。しかし、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩
またはリン酸塩のような塩が所望される時、適当、か
つ、正確な化学当量の酸が一般に使用される。遊離塩基
および酸は、通常、それより所望される塩が沈殿する補
助溶剤中で合わされるか、または、濃縮および／または
非溶剤を添加することによって単離することができる。
【００９８】本発明のアミノ酸プロドラッグは、式
（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノまたはカルボキシ
ル基をアミノ酸またはポリペプチド、例えば、ジペプチ
ド鎖とカップリングする従来のペプチドカップリング反
応によって容易に製造される。カップリング反応は、概
して、温度約−３０℃〜約８０℃で、好ましくは、約０
℃〜約２５℃で行われる。適当なカップリング試薬は、
通常、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢ
Ｔ）を有するジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＢＴ
を有するＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチ
ルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＨＢＴを有するカル
ボニルジイミダゾール、または、ジエチルホスホリル−
シアニドとして存在する。反応は、概して、不活性溶
剤、例えば、アセトニトリル、メチレンクロライド、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたは水、あるい
は、２種以上のこのような溶剤の混合物中で行う。
【００９９】本発明のエステル、カーボネートまたはカ
ルバメートプロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物
の遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を活性化されたカ
ルボニル含有分子、例えば、アセチルクロライドまたは
エチルクロロホルメートと反応させることによって容易
に製造される。反応は、ニート、または、反応不活性溶
剤、例えば、メチレンクロライドの存在で、温度約−７
８℃〜約１００℃で行うことができる。アルコール類
も、また、ルイス酸の存在で、シアノーゲンクロライド
と反応して、カルバメート類を形成する。
【０１００】第２級アミンおよびそのβ−ヒドロキシが
一緒になって、式：
【化３６】 で表される基を形成するプロドラッグは、米国特許4,59
3,023、１９８４年７月２１日に公開されたヨーロッパ
特許出願170,135Aおよび米国特許4,607,033に記載され
た方法に類似した方法によって形成される。
【０１０１】本明細書で先に開示した状態、障害および
／または疾患を治療する時、式（Ｉ）で表される化合
物、それらのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩
類（以降、本明細書で、“活性成分または化合物類と称
す”）が、ヒトまたは家禽を含め、哺乳類に、経口また
は非経口ルートを介して投与される時、一般に満足な結
果が得られる。経口ルートによる投与は、より便宜的で
あり、注射の苦痛および刺激を回避することができるの
で、好ましい。しかし、患者が薬剤を飲み込むことがで
きないか経口投与に続く吸収が、疾患またはその他の異
常により有害である場合には、薬剤は、非経口投与され
ることが不可欠である。いずれのルートによっても、投
薬量は、対象１日当たり約０．０１〜約２０mg/kg体
重、好ましくは、１日当たり約０．１〜約１０mg/kg体
重の範囲であり、１回投与または分割投与される。しか
し、治療されるべき個々の対象についての最適投薬量
は、治療に応じて個々に決定され、概して、少量の用量
が最初に投与され、その後、最適な投薬量を決定するた
めに増分が増大される。これは、使用される個々の化合
物および治療される対象に従い変更される。
【０１０２】本発明の化合物は、薬学的に許容可能な担
体または希釈剤と組み合わせて使用される。適当な薬学
的に許容可能な担体としては、不活性固体充填剤もしく
は希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられ
る。活性化合物は、このような薬学的な組成物におい
て、上記記載した範囲の所望される投薬量を与えるため
に十分な量存在する。かくして、経口投与については、
化合物は、適当な固体もしくは液体担体または希釈剤と
合わされて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、
懸濁液等を形成することができる。薬学的な組成物は、
所望される場合には、追加の成分、例えば、芳香剤、甘
味剤、賦形剤等を含有することができる。
【０１０３】錠剤、ピル、カプセル等は、また、結合
剤、例えば、ガムトラガカンス、アカシア、コーンスタ
ーチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸ジカルシ
ウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ポテト澱粉、
アルギン酸；滑剤、例えば、マグネシウムステアレー
ト；および、甘味剤、例えば、シュクロース、ラクトー
スまたはサッカリンを含有することもできる。投薬ユニ
ット形がカプセルである時、それは、上記タイプの物質
以外に、液体担体、例えば、脂肪油を含有することがで
きる。
【０１０４】種々のその他の物質は、塗膜として、また
は、投薬ユニットの物理的形態を改質するために存在す
る。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはその両者で
被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、
活性成分以外に、甘味剤としてのシュクロース、保存剤
としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およ
び、芳香剤、例えば、チェリーまたはオレンジ香料を含
有してもよい。
【０１０５】これら活性化合物は、また、非経口、例え
ば、筋肉内、静脈内または皮下投与することができる。
非経口投与に対しては、化合物は、滅菌水性媒体または
有機媒体と合わせて、注射可能な溶液または懸濁液を形
成することができる。これら活性化合物の溶液または懸
濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセル
ロースと適当に混合して水中で調製することができる。
分散液は、また、ゴマ油もしくはピーナツ油、エタノー
ル、水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、そ
れらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、
ポリビニルピロリドンおよびそれらの油中の混合物、お
よび、本化合物の水溶性の薬学的に許容可能な塩類の水
溶液中で調製することができる。通常の貯蔵および使用
条件下において、これら配合物は、微生物の生育を防止
するための保存剤を含有する。このようにして調製され
た注射可能な溶液は、ついで、静脈内、腹腔内、皮下、
または、筋肉内投与することができるが、筋肉内投与が
ヒトにおいて好ましい非経口ルートである。
【０１０６】注射可能な使用に対して適当な薬学的形態
としては、滅菌水溶液または分散液、および、滅菌注射
可能な溶液または分散液の調合調整用の滅菌粉末が挙げ
られる。全ての場合において、形態は、滅菌である必要
があり、容易なシリンジ注入性が存する程度に流体であ
る必要がある。それは、製造および貯蔵条件下で安定で
ある必要があり、微生物、例えば、細菌および真菌の夾
雑作用に対して保存性である必要がある。
【０１０７】使用される活性成分の有効な投薬量は、使
用される個々の化合物、投与モード、治療されるべき状
態および治療されるべき状態の重度に応じて変更するこ
とができる。
【０１０８】体脂肪（脂質）を減少させるそれらの作用
(liposis)の結果、本発明の化合物は、動物、特に、有
蹄動物、例えば、豚、牛、羊および山羊ならびに家禽に
おける赤身肉付着を増大し、および／または、赤身肉対
脂肪の比を改善する用途を有する。式（Ｉ）で表される
化合物は、追加的に、太り過ぎの家庭内ペット、例え
ば、犬および猫のような愛玩動物の治療に対して使用す
ることができる。式（Ｉ）で表される化合物の投与は、
経口または非経口的に行う事ができる。式（Ｉ）で表さ
れる化合物の量は、有効な用量が受け入れられ、概し
て、動物に経口投与する時、日用量が、通常、０．０１
〜２０mg/kg体重、好ましくは、０．０５〜１０mg/kg体
重であるように投与される。便宜上、薬剤は、薬剤の治
療学的投薬量が毎日の水供給とともに摂取されるように
飲料水に入れることができる。薬剤は、好ましくは、液
体の水溶性濃縮物（例えば、水溶性塩の水溶液）の形態
で飲料水に直接計量することができる。
【０１０９】便宜上、活性成分は、また、動物の食餌供
給の形態のように食餌に直接加えることもでき、また、
プレミックスまたは濃縮物(concentrate)と称される。
担体中の治療剤のプレミックスまたは濃縮物は、食餌に
薬剤を包含させるためにより一般的に使用される。適当
な担体は、所望に応じ、液体または固体、例えば、水、
種々のミール(meals）、例えば、アルファルファミー
ル、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウ
モロコシの穂ミールおよびコーンミール、糖蜜、尿素、
ボーンミール(bone meal）、および、例えば、家禽の食
餌に一般に使用されるような無機質混合物である。特に
有効な担体は、それぞれの動物の食餌自体であり；すな
わち、このような食餌の少量部分である。担体は、プレ
ミックスがブレンドされた最終食餌中の活性物質の均一
な分布を促進する。化合物が、プレミックスに完全にブ
レンドされ、続いて、食餌に完全にブレンドされること
が重要である。この点で、薬剤は、適当な油状ビヒク
ル、例えば、大豆油、コーン油、綿実油等、または、揮
発性有機溶剤に分散または溶解され、ついで、担体とブ
レンドされる。濃縮物中の活性物質の量比は、適当な量
比のプレミックスを食餌にブレンドすることによって、
所望されるレベルの治療剤を得るために、最終食餌中の
薬剤の量を調節することができるので、広範に変更する
ことができる。
【０１１０】高い効能の濃縮物は、食餌製造者によっ
て、蛋白質様の担体、例えば、大豆油ミール、および、
上記したその他のミールとブレンドされ、動物に直接供
給するために適した濃縮された栄養剤を製造することが
できる。このような例においては、動物は、通常の食事
を取ることが許される。これとは別に、このような濃縮
栄養剤は、食餌に直接添加して、治療学的に有効なレベ
ルの本発明に従う化合物を含有する栄養的にバランスの
取れた最終的な食餌を製造することができる。混合物
は、均質性を保証するために、例えば、ツインシェルブ
レンダー中、標準処理法によって完全にブレンドされ
る。
【０１１１】栄養剤が食餌用のトップドレッシング(top
dressing）として使用される場合、それは、同様に、
追加された食餌の頂部を横切る活性物質の分布の均一性
を保証するのを補助する。
【０１１２】赤身肉の付着を増加させ、赤身肉対脂肪の
比を改善するために有効な飲料水および食餌は、概し
て、本発明の化合物を十分な量の動物の食餌と混合する
ことによって、食餌または水中約１０-3〜５００ppmの
化合物を提供する。
【０１１３】好ましい薬入りの豚、牛、羊および山羊の
食餌は、概して、食餌１トン当たり１〜４００グラムの
活性成分を含有し、これら動物に対する最適量は、通
常、食餌１トン当たり約５０〜３００グラムである。
【０１１４】好ましい家禽および家庭用ペットの食餌
は、通常、食餌１トン当たり約１〜４００グラム、好ま
しくは、１０〜４００グラムの活性成分を含有する。
【０１１５】動物に非経口投与するためには、本発明の
化合物類は、ペーストまたは錠剤の形態に調製され、赤
身肉の付着の増大および赤身肉対脂肪の比の改善を求め
られる動物の頭または耳の皮膚下に、通常、移植片とし
て投与される。
【０１１６】概して、非経口投与は、動物に体重当たり
０．０１〜２０mg/kg/日の活性成分を供給するために十
分な量の本発明の化合物を注射することを含む。家禽、
豚、牛、羊、山羊および家庭用ペットに対する好ましい
投薬量は、体重当たり０．０５〜１０mg/kg/日の範囲の
活性成分である。
【０１１７】ペースト配合物は、薬学的に許容可能な
油、例えば、ピーナツ油、ゴマ油、コーン油等に活性化
合物を分散させることによって調製することができる。
【０１１８】本発明の化合物の有効量を含有する錠剤
は、本発明の化合物を希釈剤、例えば、カルボワック
ス、カルヌバワックス等と混合することによって調製す
ることができ、滑剤、例えば、マグネシウムもしくはカ
ルシウムステアレートは、錠剤化プロセスを改良するた
めに添加することができる。
【０１１９】当然のことながら、１個より多い錠剤を動
物に投与して、所望される赤身肉の付着の増大および赤
身肉対脂肪の比の改善を生ずる所望される用量レベルを
達成することができることを認識する必要がある。さら
に、動物の体内で適切な薬剤レベルを維持するために、
動物の治療期間の間、周期的に、移植することができる
ことが判明している。
【０１２０】本発明は、幾つかの有益な獣医学特性を有
する。ペット動物を痩せさせ、望ましくない脂肪をペッ
ト動物よりトリミングしたいと思うペットオーナーまた
は獣医学者に対して、本発明は、それによりこれを達成
することのできる手段を提供する。家禽および豚の飼育
者に対しては、本発明の方法を使用すると、食肉業界か
らより高値を付けられるより脂肪分の少ない動物を生産
することができる。
【０１２１】本発明の化合物は、他の化合物および標品
と比較する時、以下の処理法に従い低血糖症活性を試験
することができ、投薬量を決定する補助となる。
【０１２２】生後５週〜８週のC57BL/6J-ob/obマウスを
(Jackson Laboratory, Bar Harbor,Maineより入手し
た）標準動物飼育実施下カゴ当たり５匹を収容する。１
週間の順応期間の後、動物を秤量し、処置する前に、目
の出血を介して２５μlの血液を収集する。血液試料
は、２％のナトリウムヘパリンを含有する食塩水出、直
ちに、１：５に希釈し、グルコース分析のために氷冷す
る。ついで、群の平均グルコース値が同一となるよう
に、１カゴ当たり５匹の群に動物を再編成し、試験化合
物（０．０１〜２０mg/kg）、陽性対照、例えば、エン
グリタゾンもしくはシグリタゾン（５０mg/kg ｐ．
ｏ．）［米国特許4,467,902; Sohda et al., Chem.Phar
m. Bull., vol. 32, pp. 4460-4465,(1984)］またはビ
ヒクルを５日間毎日投与する。化合物は、全て、０．２
５％w/vメチルセルロースからなるビヒクルで経口食餌
によって投与する。日数５日目に、動物を再度秤量し、
血液グルコースレベル用に（目ルートを介して）出血さ
せる。新たに収集した試料は、室温、１０，０００xgで
２分間遠心分離する。上澄みを、例えば、ABA 200 Bioc
hromatic AnalyzerTM（Abbott Laboratories, Diagnost
ics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA
91030の登録商標）で、A-gentTMグルコースＵＶ試薬シ
ステム（ヘキソキナーゼ法）[Richterrich and Dauwald
er, Schweizerische, Medizinische Wochenschrift, 10
1, 860 (1971)の方法の改良法]を使用し、２０、６０お
よび１００mg/dl標準を用いてグルコースについて分析
する。ついで、血漿グルコースは、式： 血漿グルコース(mg/dl)＝試料値×５×１．６７＝８．
３５×試料値 ［式中、５は希釈ファクタであり、１．６７は、血漿ヘ
マトクリット調節（ヘマトクリットが４０％であると仮
定して）である。］によって計算する。
【０１２３】ビヒクルを投与された動物は、実質的に変
化しない高血糖グルコースレベル（例えば、２５０mg/d
l）を維持し、他方、陽性対照動物は、グルコースレベ
ルが低下した（例えば、１３０mg/dl）。試験化合物の
グルコース低下活性は、％グルコース正規化で表され
る。例えば、陽性対照と同一であるグルコースレベル
は、１００％として表される。
【０１２４】β2およびβ1レセプターに優るβ3レセプ
ターに対する化合物の選択性は、以下の処理法を使用し
て測定される。
【０１２５】インビトロの選択性は、チャイニーズハム
スターの卵巣細胞におけるサイクリックアデノシンモノ
リン酸（ｃＡＭＰ）の蓄積を測定することによって決定
される。ヒトβ1、β2またはβ3レセプターに対する遺
伝子で独自に感染させたチャイニーズハムスターの卵巣
細胞は、American Type Culture Collection Catalogue
of Cell Lines and Hybridomas, Seventh Edition, 19
92, p.36, ATCC CCL 61 CHO-K1に記載された処理法に従
い、１０％の胎児牛血清、５００mg/mlのゲネチシン、
１００U/mlのペニシリン、１００mg/mlのストレプトマ
イシンおよび２５０ng/mlのファンギゾンを含有するHa
m's F12培地で生育融合される。化合物は、ＤＭＳＯ中
１０mMのストック溶液（０．１％ＤＭＳＯ、最終濃度）
として調製し、Ham's F12培地で希釈し、ホスホジエス
テラーゼ活性を抑制するために、１０-3Ｍイソブチルメ
チルキサンチンとともに１０-10〜１０-5Ｍで細胞に加
える。培地および細胞は、ついで、３７℃で５分間イン
キュベートする。この期間の終了時に、培地を吸引し、
細胞を０．０１ＮのＨＣｌに溶解させる。ｃＡＭＰの細
胞含量は、ついで、New England Nuclear(Burlington,
MA)よりのキットを使用して、放射性免疫分析法（ＲＩ
Ａ）によって測定することができる。ｃＡＭＰの細胞含
量とβ1、β2またはβ3レセプターのアゴニズムとの間
には比例関係が存在する。非選択性アドレナリン作働性
アゴニスト、ノレピネフィリンは、１０-5Ｍで陽性対照
として含まれる。データは、基底に優る倍数増大として
表される。
【０１２６】インビボ効能は、雄スプラグーダウレイラ
ット（Charles River, Wilmington,WA）についての酸素
消費量および歩行活性の測定によって決定することがで
きる。全動物の酸素消費量は、開放回路間接熱量計（Ox
ymaxTM, Columbus Instruments, Columbus, Ohio製）を
使用して測定することができる。Oxymaxガスセンサは、
窒素（Ｎ2）ガスおよびガス混合物［０．５％二酸化炭
素（ＣＯ2）；２０．５％酸素（Ｏ2）ガス；７９％
Ｎ2］で、各実験の前に検量される。ラット（雄，スプ
ラグーダウレイ，３００〜３８０g体重）を熱量計の密
封チャンバ（４３×４３×１０cm）内に入れ、チャンバ
を活性モニター内に置く。チャンバを通る空気流の流速
を１．６〜１．７ l/分に設定する。Oxymax熱量計ソフ
トウエアーは、チャンバを通る空気の流速に基づき、酸
素消費量(ml/kg/時）および導入口と導出口とにおける
酸素含量の差を計算する。活性モニターは、各々の軸に
ついて１インチ離れた１５本の赤外光ビームを有し；歩
行活性は、２本の連続したビームが破断された時、記録
され（同一ビームの繰り返し遮断は登録されない。）、
結果は、カウント数として記録される。基底酸素消費量
および歩行活性は、１０分毎に２．５〜３時間測定する
ことができる。基底時間の終了時に、チャンバは、開放
され、試験化合物（０．０１〜２０mg/kg、水またはそ
の他適当なビヒクル中で調節される）または等体積のビ
ヒクルが経口食餌によって投与される。酸素消費量およ
び歩行活性は、投与後、追加の３時間１０分毎に測定す
ることができる。酸素消費量のパーセント変化は、投与
後２．５時間の値を平均し、基底の酸素消費量（最初の
１時間を除く投与前の値の平均）で割ることによって計
算することができる。歩行活性が１００カウントを越え
ない期間の間に得られる酸素消費量は、計算から除外さ
れる。かくして、その値は、静止酸素消費量の％変化を
表す。
【０１２７】β1およびβ2アドレナリン作働性レセプタ
ーについてのインビボ選択性は、意識のあるカテーテル
を挿入したラット（雄、スプラグーダウレイ、３００〜
３８０g体重）について集めた心拍、血圧および血漿カ
リウム濃度の測定値によって決定することができる。カ
テーテルを移植するために、ラットは、ペントバルビタ
ール（５０〜６０mg/kg, i.p.）で麻酔し、左頸動脈に
ＰＥ５０チューブをカニューレ挿入する。カテーテル
は、皮下をくぐり、首の後ろで外部に出し、ポリビニル
ピロリドンのヘパリン化した食塩水溶液を満たし、フレ
ームシールし、穿刺する。実験は、手術後７日間行う。
実験の日には、カテーテルを抜き出し、食塩水でフラッ
シュする。少なくとも３０分後、カテーテルを圧力変換
器に結合することによって、心拍および血圧についての
基底値を測定し、その結果をGrassModel 7 polygraph(G
rass Medical Instruments, Quincy, MA)に記録し、基
底血液試料（０．５ml）を動脈カテーテルより得る。基
底値を得た後、試験化合物またはビヒクルは、経口食餌
によって投与し、血圧（β2活性の尺度）および心拍
（β1活性の尺度）の測定値を１５分、３０分、４５分
および６０分で取り、カリウム測定用の血液試料を３０
分および６０分で得る。イソプロターノル非選択性β−
アゴニストは、投与範囲０．００１〜１mg/kgでの陽性
対照として試験することができる（食塩水ビヒクルで皮
下注射される。）。血漿カリウムは、フレーム分光法に
よって測定される。変化を測定するために、投与後の値
の平均より基底値を差し引く。
【０１２８】式（Ｉ）で表される化合物は、また、腸管
自動運動性を低下させる効果を有し、かくして、種々の
胃腸障害、例えば、刺激反応性の腸炎症候群、消化器潰
瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎［エイチ・ピロリ
（H. pylori）］によって誘発されるものを含む）、腸
潰瘍（炎症性腸炎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病およ
び直腸炎を含む。）および胃腸潰瘍の治療における補助
としての用途を見いだす。非括約筋平滑筋収縮の自動運
動性がβ3アドレナリン作働性レセプターにおける活性
によって伝達されることが提案されている。β1および
β2レセプターで全く活性のないβ3特異性アゴニストの
使用は、心臓血管に同時に影響を与えることなく、腸管
自動運動性の薬理学的制御を助ける。
【０１２９】腸自動運動性障害の治療または予防につい
ての式（Ｉ）で表される化合物のインビボ活性は、以下
の処理法に従い測定することができる。１８時間断食さ
せた雄スプラグーダウレイ誘導（ＣＤ）ラット（１７５
〜２２５g）に０．０１〜２０mg/kg p.o.の化合物また
はビヒクル（蒸留水）を投与する。化合物の投与後３０
分、ラットは、約２０，０００cpmの51Ｃｒ（特異活性
３５０mC/mg Cr）を含有するナトリウムクロメートの
０．９％食塩水溶液０．２５mlを経口投与する。２０分
後、ラットを殺生し、胃食道、幽門および回盲接合部
を、ついで、結紮し、胃および小腸を取り出す。つい
で、小腸は、１０個の等しい長さに分割し、胃および各
長さの腸をガンマーカウンターで放射活性について分析
する。ついで、腸プラス胃全体に対する腸の放射活性の
量を比較することによって、各ラットについて、胃の空
腹速度を測定する。また、放射活性標識の分布の幾何学
的中心は、ついで、胃および腸を通した全体の通過速度
の尺度として使用する。幾何学的中心は、各セグメント
における51Ｃｒフラクションのセグメント数との積を加
算することによって計算される：幾何学的中心＝Ｓ
［（セグメント当たりの51Ｃｒフラクション）×（セグ
メント数）］。これら計算のために、胃は、セグメント
数０と考え、１０個の腸セグメントを１〜１０の数と考
える。かくして、幾何学的中心０．０は、51Ｃｒの全負
荷が胃に残留していることを示す。２つの実験よりのデ
ータは、収集し、ダネットの多重比較試験を用いて、統
計学的に評価する。
【０１３０】これとは別に、群８において、一晩断食し
た雄のスプラグーダウレイ（ＣＤ）ラット（１７５〜２
２５g）は、メトキシフルランで麻酔することができ
る。ついで、小さな腹の切開を行い、幽門を結紮する。
結紮後直ちに、化合物の溶液またはビヒクル（蒸留水）
を近位の十二指腸に注射する。使用される化合物の用量
は、０．０１〜２０mg/kgである必要がある。ついで、
切開が閉じられ、ラットは、麻酔より覚ますことができ
る。結紮後２時間、ラットは、殺生し、胃液を収集し、
遠心分離によって透明とする。分泌液の総体積は、重量
によって決定され、酸度は、自動滴定器(Radometer TTT
85）を使用して、０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．０にな
るまで滴定することによって測定される。２つの実験よ
りのデータは、ついで、収集される。１０mg/kgの抗分
泌性のヒスタミンＨ2−レセプターアンタゴニストシメ
チジンで処置した一群のラットは、各実験において、陽
性対照として含めることができる。スーデントのｔ−試
験を使用して、統計学的評価をなすことができる。
【０１３１】単離されたモルモット回腸よりの収縮した
回腸の弛緩についてのインビトロ活性は、以下の処理法
に従い測定することができる。約３０℃のタイロード
（Tyrode）の生理学的塩溶液を入れた組織浴にモルモッ
ト回腸の新たに単離されたセグメント（約１．５cm長
さ）を取り付け、Ｏ2：ＣＯ2（９５％：５％）で連続的
に通気する。ついで、安定なベースラインを得るため
に、４．０g張力下、組織を６０〜９０分間、平衡状態
に置く。ついで、浴にヒスタミンを追加累積し、濃度１
nM〜１０mMの範囲とする。ヒスタミンの各追加後に発生
する最大張力をGrassPhysiograph(Grass Medical Instr
uments, Quincy, MA）に記録する。ついで、Trode溶液
を数回変えて組織を洗浄し、基底張力を４．０グラムに
再調整し、ついで、安定なベースラインを再度得る。つ
いで、各組織を単一濃度の化合物（１nM〜１０mMの範
囲）またはビヒクルに暴露し、３０分間の平衡期間後、
ヒスタミンは、繰り返すことのできる曲線に応答する。
多数回実験よりの結果は、対照組織の最大応答に正規化
し（０〜１００％）、パーセント最大張力対化合物の不
在および存在におけるヒスタミン濃度の対数としてプロ
ットする。
【０１３２】胃潰瘍よりの保護に対する式（Ｉ）で表さ
れる化合物のインビボ活性は、以下の処理法に従い測定
することができる。
【０１３３】重量７０〜１２０gの雌スプラグーダウレ
イラット(Charies River, Wilmington, MA）より、２４
時間、食物（水ではない）を断つ。ついで、９０分間、
食物にアクセスさせた。ついで、ｂ−アドレノセプター
アゴニストの１回用量をp.o.（１ml 100g-1）投与し
た。ついで、インドメタシン(Sigma Chemical Co., St.
Louis, MOより購入した）（６０mg kg-1、１ml 100g-1
体重）を皮下注射した。対照ラットは、インドメタシン
の皮下注射およびｂ−アドレノセプターアゴニストに対
するビヒクル（蒸留水中０．５％のメチルセルロース）
の経口投与を受けた。ついで、動物を食物にアクセスさ
せたままとしたが、水はやめた。インドメタシン投与後
６時間、頸部脱臼によって、動物を殺生した。胃を取り
出し、胃の湾に沿って開き、０．９％の食塩水中で洗浄
した。胃損傷の評価は、投与処方を知らない観測者によ
って行った。１mm2部分に分割した透明なプラスチック
グリッドを洞の上に置き、マクロスコピックな損傷面積
を目視可能な外傷の総面積としてmm2として評価した。
この値は、ついで、総空洞面積のパーセンテージとして
表した。
【０１３４】式（Ｉ）で表される化合物は、以下の処理
法に従い、インビボでの抗うつ活性についてアセスする
ことができる。
【０１３５】２０〜２５g重量の雄ＣＤ１マウスおよび
２００〜２５０g重量のスプラグーダウレイラットは、C
harles River(Wilmington, MA）より入手することがで
きる。式（Ｉ）で表される化合物を水に溶解する。化合
物は、体積１０ml kg-1でマウスに、体積２ml kg-1でラ
ットに投与することができる。対照動物は、ビヒクルを
投与される。以下のパラメータについての陽性試験結果
は、抗うつ活性を示す。
【０１３６】Ｉ．レセルピンによって誘発される低体温
症のアンタゴニズム：マウスにレセルピン（１％クエン
酸に溶解した２．５mg kg-1i.p.）を与える。それらの
直腸の温度を３．５時間後に測定する。ついで、各群に
おいて同一の平均直腸温度を得るために、マウスを異な
る群に分割する。１．５時間後（すなわち、レセルピン
投与後４時間）、マウスにビヒクルまたは化合物を与え
る。再度、９０分後（すなわち、レセルピンの注射後５
時間３０分後）、直腸の温度を測定する［Bourin et a
l., The Value of the Reserpine Test in Psychopharm
a cology, Arzneim. Forsch. 33, 1173, (1983)]。
【０１３７】ＩＩ．アポモルフィンによって誘発される
低体温症のアンタゴニズム：マウスを個々のカゴに入れ
て半時間後、それらの直腸温度を記録する。各群におい
て同一の平均直腸温度を得るために、動物は、配分する
必要がある。化合物またはそのビヒクルの後３０分で、
アポモルフィン（１６mg kg-1s.c.）を与える。アポモ
ルフィン処置後３０分で、再度、直腸温度を測定する
［Puech et al.Antagonism of Hypothermia And Behavi
or Response To Aporphine: A Simple ,Rapid And Discr
iminating Test For Screening Antidepressants And N
eurole ptics, Psychopharmacology 75, 84, (1981)］。
【０１３８】ＩＩＩ．習熟した身体の自由か利かない挙
動に及ぼす効果：この試験は、基本的には、Giral et a
l. Reversal Of Helpless Behavior In Rats By Putativ
e 5-HTIA AgonistsによってBol. Psychiat. 23, 237 (1
988)に記載されている通りに行う。PlexiglassR壁とカ
バーとを備えたチャンバ（２０×２０×１０cm）に入れ
た雄白子スプグレーダウレイラットに電気足ショックを
与える。床は、ステンレススチールのグリッド（１．５
cmメッシュ）製である。グリッド床に、６０スクランブ
ルランダム逸脱不能のショック（１５秒間、０．８mA、
６０＋１５秒毎に）として、定電流ショックを与える。
ついで、個々のチャンバに対照ラットを１時間入れる
が、ショックを与えない。予め調整したトライアル全て
を、日数１日の９および１１a.m.の間に行う。回避訓練
は、逸脱欠陥を評価するために、１．０cm間隔のステン
レススチールロッドからなる床とPlexiglassR壁とを有
する自動二方向シャトルボックス（６０×２１×３０c
m）内で、逸脱不能のショック後４８時間（日数３日）
で開始する。各シャトルボックスは、ステンレススチー
ルの仕切りによって等寸法の２つのチャンバに分割され
ていて、隣接する区画の近くに、７×７cmの空間を介し
てゲートが設けられている。シャトルボックス練習期間
は、続けて３日間（日数３、４および５日）に行う。動
物は、個々に、シャトルボックスに入れ、その環境に５
分間慣らし（最初の練習期間のみ）、ついで、３０回の
トライアルに賦す。トライアル間の間隔は、３０秒とす
る必要がある。調整された刺激として使用する光信号
は、各トライアルの最初の３秒間与える。ラットは、シ
ョックを回避するために、この“調整された刺激のみ
の”期間、ゲートを横切って他の区画に入る（回避応答
と称す）ことを許される。回避応答が生じない場合に
は、調整された刺激プラス電気足ショック（０．８ｍ
Ａ）の期間を与えることができる。この調整された刺激
プラスショックの期間の間にゲートを横切り他の区画に
入ることは、逸脱応答と称する。３秒間の調整された刺
激プラスショックの間に逸脱応答が存在しなければ、逸
脱失格と考えるべきである。
【０１３９】ラット（群当たりｎ＝１０）は、以下のプ
ロトコルの１つに従いランダムに処置する必要がある。
対照試料は、ショックを受けず、ビヒクルを与えられ；
逸脱不能のショックを与える実験動物は、毎日、ビヒク
ルまたは化合物で処置する。動物は、続けて５日にわた
って、すなわち、日数１日目のショック予備治療後６時
間、ついで、１日当たり２回、朝半分用量（シャトルボ
ックス練習期間前３０分）および午後半分用量（第５日
目を除く）、経口的に処置する。分散（対照×練習期
間）の二方向解析、続く、Dunnettの試験を使用して、
逸脱失格の平均数について、統計学的解析を行う。
【０１４０】式（Ｉ）で表される化合物は、また、気管
支の弛緩効果および高い繊毛運動性を有し、かくして、
気道炎症障害、例えば、喘息および閉塞性肺疾患の治療
に有効である。気道炎症性疾患の治療に対する化合物の
インビトロ活性は、以下の処理法に従うモルモットの気
管支リングの弛緩の測定によって決定することができ
る。
【０１４１】ウレタン（１．２５g kg-1,i.p.）で麻酔
した雄または雌の三色モルモット（２５０〜３５０g）
より、モルモットの主気管支リングを得、９５％の
Ｏ2：５％のＣＯ2ガスを満たした３７℃のKrebs溶液に
初期張力２．０gの下懸濁させる。平衡約１時間後、モ
ルモット気管支リングは、アセトニトリル（１０-3Ｍ）
で収縮させ、テオフィリン（３×１０-3Ｍ）で最大弛緩
まで弛緩させ、ついで、それらをKrebs溶液で１５分毎
に洗浄しつつ、さらに６０分間平衡に保つ。
【０１４２】張力の変化を歪みゲージおよび増幅器で等
長的に測定し、レコーダ上に表示する。Krebs溶液の組
成（mM）は：ＮａＣｌ，１１８．０；ＫＣｌ，５．４；
ＣａＣｌ2，２．５；ＫＨ2ＰＯ4，１．２；ＭｇＳＯ4，
１．２；ＮａＨＣＯ3，２５．０およびグルコース，１
１．７である。
【０１４３】静止張力について化合物の効果を試験する
ために、プラトーに達するまで、１０〜２０分毎に試験
化合物（１０-9〜１０-6Ｍ）を加えることによって、累
積濃度−応答曲線を得る。化合物の弛緩効果は、テオフ
ィリン（３×１０-3Ｍ）によって誘発される最大弛緩の
パーセンテージとして表される。
【０１４４】式（Ｉ）で表される化合物の前立腺疾患に
ついてのインビトロ活性は、以下の処理法に従い、測定
することができる。
【０１４５】ジエチルエーテルで麻酔した雄スプグレー
ダーレイラット（３００〜４００g）の腹部前立腺を迅
速に切除し、酸素を注入したKrebs溶液に入れる。この
緩衝液中に室温で保ちつつ、付着脂肪および結合組織を
取り除く。ついで、３７℃の温度に暖めたKrebs溶液を
入れた１０mlの器官浴に、前立腺を懸濁させ、９５％Ｏ
2および５％ＣＯ2の混合物を通気する。Krebs溶液の組
成は、１１８．４mMＮａＣｌ；４．７mMＫＣｌ；１．２
mMＭｇＳＯ4；２．５mMＣａＣｌ2；１１．１mMデクスト
ロース；２５．０mMＮａＨＣＯ3および１．２mMＫＨ2Ｐ
Ｏ4を溶解した蒸留脱ミネラル水である。組織を等長力
置換変換器に取り付け、０．５gの負荷張力下で等長収
縮を記録する。試験化合物を加える前１または２時間平
衡に保つ。一定の応答が得られるまで、繰り返し濃度１
×１０-6Ｍフェニレフィリンによって、サブマキシマル
収縮を最初に引き出す。種々の調製において、対照およ
び試験化合物処置実験を行う。累積濃度のフェニレフィ
リンまたはアセチルコリン（１０-9〜１０-4Ｍ）に対す
る濃度応答曲線を測定する。試験化合物に対しては、フ
ェニレフィリンまたはアセチルコリンに対する濃度応答
曲線は、化合物の存在で測定する。
【０１４６】式（Ｉ）で表される化合物のインビトロ活
性は、また、以下のように、ヒト前立腺の特異的な効能
についても測定することができる。
【０１４７】開放前立腺切除を受ける症候性ＢＨＰの患
者より前立腺組織標品を得る。単離したヒト前立腺組織
を５〜８個のストリップ(各ストリップにおいて３mm
幅、３mm厚さおよび１５mm長さ）に切断する。以下の組
成（mM）：ＮａＣｌ，１１２；ＫＣｌ，５．９；ＭｇＣ
ｌ2，１．２；ＣａＣｌ2，２；ＮａＨＣＯ3，２５；Ｎ
ａＨＰＯ4，１．２；グルコース１１．５を有する２０m
lのKrebs-Henseleit溶液を入れた器官浴にストリップを
垂直に取り付ける。培地は、３７℃とｐＨ７．４とに維
持し、９５％Ｏ2と５％ＣＯ2とからなるガス混合物で平
衡に保つ。静止張力０．５gを加え、力−置換変換器を
介してその応答を等長的に記録する。調製液は、実験を
開始する前９０分間平衡に保つ。
【０１４８】フェニレフィリンまたはアセチルコリン
（１０-9〜１０-4Ｍ）に対する濃度応答曲線は、浴培地
に累積的に化合物を直接添加するによって測定する。化
合物を試験するためには、前立腺ストリップは、その前
３０分間化合物（１または１０μＭ）の存在でインキュ
ベートし、ついで、フェニレフィリンまたはアセチルコ
リンを累積的に培地に加え、化合物の存在における濃度
応答曲線を得る。
【０１４９】式（Ｉ）で表される化合物は、トリグリセ
リドレベルとコレステロールレベルとを低下させ、高密
度リポ蛋白質レベルを上昇させ、したがって、そのよう
な低下（および上昇）が有益であると考えられる医学的
状態と闘うのに使用される。かくして、式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、アテローム性動脈硬化性疾患、例えば、
冠状脳血管性および末梢動脈硬化性疾患、心臓血管性疾
患および関連状態の治療以外に、高トリグリセリド血
症、高コレステロール血症および低ＨＤＬ（高密度リポ
蛋白質）レベル状態の治療に使用することができる。
【０１５０】化合物は、また、アテローム性動脈硬化症
および関連状態の治療に使用される公知のその他活性成
分、例えば、クロフィブレート、ベンザフィブレートお
よびジェムフィブロジルのようなフィブレート(fibrate
s)；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤のようなコレス
テロール生合成の抑制剤、例えば、ロバスタチン、シン
バスタチンおよびプラバスタチン；コレステロール吸収
の抑制剤、例えば、β−シトステロールおよびアシルＣ
ｏＡ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ抑制
剤、例えば、メリンアミド；アニオン交換樹脂、例え
ば、コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デク
ストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニ
ルアルコール、ニコチン酸またはその塩；ビタミンＥお
よびチロミメチックスと合わせることもできる。
【０１５１】式（Ｉ）で表される化合物のジスリピデミ
アに対する活性は、以下の処理法に従い、測定すること
ができる。環境調節室内で１カゴ当たり５匹のマウスを
入れたC57BL/6J ob/obマウス（雄、３０〜４０g体重、J
ackson Lab, Bar Harbor, ME）は、毎日１回３週間化合
物（０．０１〜２０mg/kg,ｎ＝１５／群）またはビヒク
ル（食塩水）を経口飼養によって投与することができ
る。各マウスの体重は、毎日測定することができ、カゴ
当たりの食物摂取は、トラフに残った食物の量を秤量す
ることによって測定される。研究の終了時、化合物の最
終投与後２４時間で、マウスを断頭によって殺生し、血
液を収集する。グルコース、遊離脂肪酸およびトリグリ
セリドの血漿濃度は、VP Super System Autoanalyzer(A
bbott, Irving, TX)で測定することができる。
【０１５２】体脂肪の減少についての式（Ｉ）で表され
る化合物の活性は、以下の処理法に従い、測定すること
ができる。C57BL/6J ob/obマウス（雄、３０〜４０g体
重、Jackson Lab, Bar Harbor, ME）は、環境調節室内
の１カゴ当たり５匹のマウスを入れ、食餌（錠剤化した
かじるのに適した食事）および水を任意に供給する。化
合物またはビヒクル（水）は、毎日１回３週間化合物
（０．０１〜２０mg/kg,ｎ＝１５／群）またはビヒクル
（食塩水）を経口飼養によって投与することができる。
各マウスの体重は、毎日測定することができ、カゴ当た
りの食物摂取量は、トラフに残った食餌の量を秤量する
ことによって測定される。研究の終了時、化合物の最終
投与後２４時間で、マウスを秤量し、ついで、頸部脱臼
によって殺生する。各マウスよりの表皮脂肪パッドを切
除し、秤量する。脂肪対体重の比は、絶対体重および脂
肪パッド体重を使用して、各マウスについて測定する。
【０１５３】脂肪パッド重量の減少は、総体脂肪の減少
を示す。
【０１５４】
【実施例】本発明を以下の実施例によって例示する。し
かし、これは、本発明をこれら実施例の特異な詳細に限
定するつもりはないことを理解する必要がある。
【０１５５】実施例 １ ５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−１，３−
ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル Ａ． ２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコール（１
ａ）： １２．３１６g（０．１mol）の２−アミノベンジ
ルアルコールの３００ml乾燥エーテル溶液を、約０℃
で、激しく撹拌しつつ少量ずつ加えられる４０．９７g
（０．１mol）の２，４，４，６−テトラブロモシクロ
ヘキサ−２，５−ジエノンで処理した。約０℃で約１時
間撹拌を継続し、ついで、混合物を希塩酸で２回抽出し
た。合わせた酸抽出物をエーテルで洗浄し、エーテルを
廃棄した。ＮａＯＨで酸溶液をアルカリ性とし、新たな
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、ブラインで
洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）で乾燥し、濃縮すると、１
７．８６gの（１ａ）を与えた。ｍｐ１０７〜１１０
℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.22-7.17(m, 2H); 6.
57(d, 1H); 4.61(s, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=201.203
(M+,Br同位体）。
【０１５６】Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド（１ｂ）：１４．０９g（６９．７mmol）の２−ア
ミノ−５−ブロモベンジルアルコールおよび１３．７ml
（９７mmol）のトリエチルアミンの２４０mlエーテル溶
液を約０℃まで冷却した。１０．８ml（７６．７mmol）
の無水トリフルオロ酢酸の１０mlエーテル溶液を滴下
し、ついで、混合物を約０℃で１時間撹拌した。つい
で、希硫酸で混合物を洗浄し、水で３回洗浄し、（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、オイルを与え、これ
は、ヘキサンを加え、氷中で冷却することによって結晶
化させた。濾過すると、１４．５１g（７０％）の（１
ｂ）を与えた。ｍｐ９７〜１０３℃（８０℃で軟化す
る）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=10.02(br, 1H);8.09
(d, 1H); 7.50(dd, 1H); 7.34(d, 1H); 4.81(s, 2H)。
ＭＳ（ＥＩ）：m/z=297.299(M+, Br同位体）。
【０１５７】Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−２−ブロモメチ
ルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（１ｃ）：１４．５１g（４８．７mmol）のＮ−（４−
ブロモ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−２，２，２
−トリフルオロアセトアミドの１１０mlエーテルおよび
８０mlのジクロロメタン溶液を２．５９ml（２７．２５
mmol）のホスホラストリブロマイドで約２５℃において
処理した。混合物を約２５℃で約５分間撹拌し、つい
で、還流下、約３０分間加熱した。その反応混合物を分
液ロート中のエーテルおよび氷水混合物に注ぎ、激しく
振盪した。層を分離し、有機相を水で２回、ついで、ブ
ラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮する
と、オイルを与え、これは、ヘキサンを加えることによ
って結晶化させた。固体を濾去し、ヘキサンで洗浄し、
乾燥すると、１８．５g（９３％）の（１ｃ）を与え
た。ｍｐ１３３〜１３５℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
d=8.32(br, 1H); 7.79(d, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.54(s,
1H); 4.43(s, 2H)。
【０１５８】Ｄ． ５−ブロモ−１−トリフルオロアセ
チル−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル（１ｄ）：９．４６g（２６．２m
mol）のＮ−（４−ブロモ−２−ブロモメチルフェニ
ル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび
６．７０ml（３９．３１mmol）のジエチルブロモマロネ
ートの１８０mlＴＨＦ溶液を窒素下約５℃まで冷却し
た。激しく撹拌しつつ、カリウムｔ−ブトキシド（６
５．５ml, ６５．５mmol,ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を速い
流速でシリンジより加え、内部温度を約１７℃以下に保
つ。混合物を約１０℃で約４５分間撹拌し、ついで、そ
れを酢酸エチルと希塩酸との混合物に注いだ。有機相を
分離し、水で２回、ついで、ブラインで洗浄し、（Ｎａ
2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、オイルを与えた。これ
は、シリカゲル上（４：１酢酸エチル−ヘキサン）でク
ロマトグラフィーにかけると、５．７９g（５０％）の
（１ｄ）をオイルとして与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.42-7.36(m, 3H); 4.29(q, 4H); 3.75(br s,
2H); 1.29(t, 6H)。ＭＳ（ＥＩ）m/z=437.439(M+,Br同
位体）。
【０１５９】Ｅ． ５−ブロモ−１，３−ジヒドロイン
ドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（１
ｅ）：３．１４g（７．１７mmol）の５−ブロモ−１−
トリフルオロアセチル−１，３−ジヒドロインドール−
２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび０．５８
１g（１０．７５mmol）のナトリウムメトキシドの溶液
を１５mlの乾燥メタノール中、窒素下、約２５℃で約
１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、ついで、酢酸エチルおよび水の混合物に加えた。有
機相を分離し、水で２回、ついで、ブラインで洗浄し、
（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、固体残渣を与え
た。これを高温の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加え
ることによって沈殿させると、１．４２４g（６３％）
の（１ｅ）を与えた。ｍｐ１１３〜１５５℃。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：d=7.16-7.13(m, 2H); 6.58(d, 1H);
4.95(br, 1H); 3.78(s, 6H); 3.64(s, 2H)。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：m/z=313.315（M+, Br同位体）。
【０１６０】Ｆ． ５−（２−オキソプロピル）−１，
３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル（１ｆ）：０．２３８ml（２．１６mmol）の
イソプロペニルアセテートおよび０．５５ml（１．９１
mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシドの５mlトルエン
混合物を窒素下約２５℃で約１８時間撹拌した。つい
で、混合物を０．４００g（１mmol）の５−ブロモ−
１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジ
メチルエステル、０．０１５g（０．０５mmol）のパラ
ジウムアセテートおよび０．０３９g（０．１mmol）の
トリ−ｏ−トリールホスフィンで処理し、約９０℃に約
５時間加熱した。冷却した反応混合物を水で２回および
ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮する
と、暗色のオイルを与えた。これは、シリカゲル上（２
４：１のジクロロメタン−酢酸エチル）でクロマトグラ
フィーにかけると、０．２６５g（７１％）の（１ｆ）
をオイルとして与え、これは、放置して結晶化させた。
ｍｐ９０〜９５℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=6.87
(m, 2H); 6.65(d,1H); 4.97(s, 1H); 3.76(s, 2H); 3.6
4(s, 2H); 3.53(s, 2H); 2.09(s, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：
m/z=291(M+)。
【０１６１】Ｇ． ５−［２−｛２−（３−クロロ−フ
ェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プ
ロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（１ｇ）：０．０８５５g
（０．５０mmol）の（Ｒ）−２−アミノ−１（３−クロ
フェニル）エタノールおよび０．１４６g（０．５０mmo
l）の５−（２−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロ
インドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステルの
３mlの１，２−ジクロロエタン混合物を約２５℃で撹拌
しつつ、、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（０．１５９g, ０．７５mmol）および酢酸（０．０４
３ml，０．７５mmol）を加えた。混合物を約２５℃で約
１８時間撹拌し、その後、反応混合物を酢酸エチルおよ
び水で処理した。残留するボロハイドライド種を分解す
るために希塩酸を加え、混合物を約１０分間撹拌した。
ついで、炭酸水素ナトリウムを添加することによって、
水相をアルカリ性とし、層を分離した。有機相を水、ブ
ラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲル上（２３：２のジクロロメタン−メタ
ノール）でクロマトグラフィーにかけると、０．０８０
g（３６％）の（１ｇ）を発泡体として与えた。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：d=7.39(m, 1H); 7.23(m, 3H); 6.83
(m, 2H); 6.60(m, 1H); 4.94(d, 1H); 4.61(m, 1H); 3.
78(s, 6H); 3.62(d, 2H); 3.07-2.84(m, 4H);2.62(m, 3
H); 1.06(d, 3H)。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=447.449(M+
H+, Cl同位体）。
【０１６２】実施例 ２ １−ベンゼンスルホニル−５−［２−｛２−（３−クロ
ロ−フェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ｝−プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２，
２−ジカルボン酸ジメチルエステル Ａ． １−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１，３−
ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（２ａ）： ０．３０７g（０．９８mmol）の５−
ブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（１ｅ）の５ml乾燥ＴＨＦ溶液
を窒素下約−７０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド［ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2］（１．０
８ml, １．０８mmol, ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。混合
物を約−７０℃で約５分間撹拌し、ついで、約−１０℃
で約１０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド
（０．１３８ml, １．０８mmol）を一部加え、混合物を
約−１０℃で約２．５時間撹拌した。ついで、混合物を
酢酸エチルおよび希Ｈ3ＰＯ4に注ぎ、有機相を分離し、
水で２回およびブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上（ジクロロメタ
ンで）クロマトグラフィーにかけると、０．４１０g
（９２％）の（２ａ）を無色のオイルとして与えた。1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=8.10(m, 2H); 7.60-7.46(m,
3H); 7.22-7.16(m, 2H): 6.93(d, 1H); 3.88(s, 2H)；
3.77(s, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=453.455(M+, Br同位
体）。
【０１６３】Ｂ． １−ベンゼンスルホニル−５−（２
−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロインドール−
２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（２ｂ）：０．
１６８ml(１．５２mmol）のイソプロペニルアセテー
ト、０．３８５ml（１．３４mmol）のトリ−ｎ−ブチル
錫メトキシド、０．０１０g（０．０４５mmol）のパラ
ジウムアセテート、０．０２７g（０．０８９mmol）の
トリ−ｏ−トリールホスフィンおよび０．４０５g
（０．８９１mmol）の１−ベンゼンスルホニル−５−ブ
ロモ−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（２ａ）の４．５mlトルエン液よ
り（１ｆ）について記載した処理法に従い製造された。
（２ｂ）の収率＝０．３１０g（８１％）。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：d=8.12(d, 2H); 7.49(m, 3H); 6.97(d,
1H); 6.90(m, 1H); 6.87(d, 1H); 3.88(s, 6H); 3.77
(s, 2H); 3.57(s, 2H); 2.11(s, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：m
/z=431(M+)。
【０１６４】Ｃ． １−ベンゼンスルホニル−５−［２
−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−エチルアミノ｝−プロピル］−１，３−ジヒドロ
インドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル
（２ｃ）：０．１２３g（０．７２mmol）の（Ｒ）−２
−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
０．３１０g（０．７２mmol）の１−ベンゼンスルホニ
ル−５−（２−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル、
０．２２９g（１．０８mmol）のナトリウムトリアセエ
トキシボロハイドライドおよび０．０６２ml（１．０８
mmol）の酢酸の４mlの１２−ジクロロエタン液より（１
ｇ）について記載した処理法に従い製造された。（２
ｃ）の収率＝０．１５８g（３７％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）：d=8.12(d,2H); 7.51(m, 3H); 7.32(m, 1H);
7.21(m, 3H); 6.96(m, 1H); 6.87(m, 2H); 4.58(m, 1
H); 3.88(s, 6H); 3.76(d, 2H); 2.87(m, 2H); 2.61(m,
5H); 1.01(d,3H)。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=587.589(M
+H+, Cl同位体）。
【０１６５】実施例 ３ １−ベンゾイル−５−［２−｛２−（３−クロロ−フェ
ニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロ
ピル］−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカル
ボン酸ジメチルエステル Ａ． １−ベンゾイル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ
インドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル
（３ａ）： ０．１０５g（０．３３mmol）の５−ブロモ
−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸
ジメチルエステル、０．３６mlの１ＭのＬｉＮ（ＳｉＭ
ｅ3）2および０．０５８ml（０．５mmol）のベンゾイル
クロライドの２mlＴＨＦ液より（２ａ）について記載し
た処理法に従い製造された。（３ａ）の収率＝１４０g
（１００％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.58-7.39
(m, 5H); 7.23(m, 1H); 6.95(d, 1H); 5.82(d, 1H); 3.
86(s, 6H); 3.73(s, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=417.419
(M+, Br同位体）。
【０１６６】Ｂ． １−ベンゾイル−５−（２−オキソ
プロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジ
カルボン酸ジメチルエステル（３ｂ）：０．２５０ml
（２．２６mmol）のイソプロペニルアセテート、０．５
７５ml（２．０mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシ
ド、０．０１５g（０．０６７mmol）のパラジウムアセ
テート、０．０４０g（０．１３３mmoml）のトリ−ｏ−
トリールホスフィンおよび０．５６３g（１．３３mmo
l）の１−ベンゾイル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ
インドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステルの
６mlトルエン液より（１ｆ）について記載した処理法に
従い製造された。（３ｂ）の収率＝０．３３７g（６４
％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.57-7.39(m,5H);
6.96(m, 1H); 6.64(d, 1H); 5.87(d, 1H); 3.82(s, 6
H); 3.69(s, 2H); 3.55(s, 2H); 2.11(s, 3H）。ＭＳ
（ＥＩ）：m/z=395(M+)。
【０１６７】Ｃ． １−ベンゾイル−５−［２−｛２−
（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エ
チルアミノ｝−プロピル］−１，３−ジヒドロインドー
ル−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（３ｃ）：
０．１４３g（０．８３６mmol）の（Ｒ）−２−アミノ
−１−（３−クロロフェニル）エタノール、０．３３０
g（０．８３６mmol）の１−ベンゾイル−５−（２−オ
キソプロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２
−ジカルボン酸ジメチルエステル、０．２６５g（１．
２５mmol）のナトリウムトリ−アセトキシボロハイドラ
イドおよび０．０７１ml（１．２５mmol）の酢酸の４ml
の１，２−ジクロロエタン液より（１ｇ）について記載
した処理法に従い製造された。（３ｃ）の収率＝０．１
７３g（３７％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.57-7.
40(m, 5H); 7.31(m, 1H); 4.23-7.16(m, 4H); 6.91(m,
1H); 6.61(m, 1H); 5.86(m, 1H); 4.54(m, 1H); 3.83
(s, 6H); 3.68(d, 2H); 2.96-2.44(m, 6H); 1.01(d,3
H）。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=551.553(M+H+, Cl同位
体）。
【０１６８】実施例 ４ １−ベンジル−５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピ
ル］−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル Ａ． １−ベンジル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４
ａ）： ０．３１４g（１mmol）の５−ブロモ−１，３−
ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、１．１mlの１ＭのＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2、０．
２３８ml（２mmol）のベンジルブロマイドおよび０．１
５０g（１mmol）のヨウ化ナトリウムの４mlのＴＨＦお
よび４mlのＤＭＦ液より（２ａ）について記載した処理
法に従い製造された。（４ａ）の収率＝０．２２２g
（５５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.27-7.21(m,
5H); 7.13(m, 1H); 6.95(d, 1H); 6.02(d,1H); 4.59
(s, 2H); 3.71(s, 2H); 3.66(s, 6H)。ＭＳ（ＥＩ）：m
/z=403.405(M+, Br同位体）。
【０１６９】Ｂ． １−ベンジル−５−（２−オキソプ
ロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（４ｂ）：０．１８７ml
（１．３６mmol）のイソプロペニルアセテート、０．３
４６ml（１．２０mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシ
ド、０．０１０g（０．０４５mmol）のパラジウムアセ
テート、０．０２４g（０．０７９mmoml）のトリ−ｏ−
トリールホスフィンおよび０．３２２g（０．８０mmo
l）の１−ベンジル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステルの５
mlトルエン液より（１ｆ）について記載した処理法に従
い製造された。（４ｂ）の収率＝０．２４１g（５０
％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.25(m, 5H);6.88
(m, 1H); 6.77(d, 1H); 6.13(d, 1H); 4.61(s, 2H); 3.
71(s, 2H); 3.65(s,6H); 3.51(s, 2H); 2.09(s, 3H)。
ＭＳ（ＥＩ）：m/z=381(M+)。
【０１７０】Ｃ． １−ベンジル−５−［２−｛２−
（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エ
チルアミノ｝−プロピル］−１，３−ジヒドロインドー
ル−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４ｃ）：
０．１０８g（０．６３３mmol）の（Ｒ）−２−アミノ
−１−（３−クロロフェニル）エタノール、０．２４１
g（０．６３３mmol）の１−ベンジル−５−（２−オキ
ソプロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−
ジカルボン酸ジメチルエステル、０．２１２g（０．９
５mmol）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
および０．０５７ml（０．９５mmol）の酢酸の４mlの
１，２−ジクロロエタン液より（１ｇ）について記載し
た処理法に従い製造された。（４ｃ）の収率＝０．１３
６g（４０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.33(m, 1
H);7.28-7.15(m, 9H); 6.83(d, 1H); 6.71(m, 1H); 6.0
8(m, 1H); 4.60(s, 2H)； 4.58(m, 1H); 3.69(d, 2H);
3.66(s, 6H); 2,.81-2.79(m, 4H); 2.55(m, 2H); 1.03
(d, 3H)。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=537.539(M+H+, Cl同
位体）。
【０１７１】実施例 ５ １−アセチル−５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピ
ル］−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル Ａ． １−アセチル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（５
ａ）：０．３１４g（１mmol）の５−ブロモ−１，３−
ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、１．１mlの１ＭのＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2および
０．０７８ml（１．１mmol）のアセチルクロライドの４
mlのＴＨＦ液より（２ａ）について記載した処理法に従
い製造された。（５ａ）の収率＝０．３３７g（９５
％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.36-7.25(m, 3H);
3.80(s, 6H); 3.78(s, 2H); 2.45(br s, 3H)。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：m/z=355.357(M+, Br同位体）。
【０１７２】Ｂ． １−アセチル−５−（２−オキソプ
ロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（５ｂ）：０．１７７ml
（１．６１mmol）のイソプロペニルアセテート、０．４
１０ml（１．４２mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシ
ド、０．０１１g（０．０４９mmol）のパラジウムアセ
テート、０．０２９g（０．０９５mmoml）のトリ−ｏ−
トリールホスフィンおよび０．３３７g（０．９５mmo
l）の１−アセチル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステルの５
mlトルエン液より（１ｆ）について記載した処理法に従
い製造された。（５ｂ）の収率＝０．２５４g（８０
％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.12(m, 1H);7.03
(m, 2H); 3.79(s, 6H); 3.65(br s, 4H); 2.47(br s, 3
H); 2.17(s, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=333(M+)。
【０１７３】Ｃ． １−アセチル−５−［２−｛２−
（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エ
チルアミノ｝−プロピル］−１，３−ジヒドロインドー
ル−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（５ｃ）：
０．１３１g（０．７６３mmol）の（Ｒ）−２−アミノ
−１−（３−クロロフェニル）エタノール、０．２５４
g（０．７６３mmol）の１−アセチル−５−（２−オキ
ソプロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−
ジカルボン酸ジメチルエステル、０．２４３g（１．１
５mmol）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
および０．０６６ml（１．１５mmol）の酢酸の５mlの
１，２−ジクロロエタン液より（１ｇ）について記載し
た処理法に従い製造された。（５ｃ）の収率＝０．１２
５g（３３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.34(m, 1
H);7.24(m, 2H); 7.02(m, 2H); 6.98(m, 2H); 4.62(m,
1H); 3.80(s, 6H); 3.63(br, 2H); 2.88(M, 2H);2.58
(m, 3H); 2.48(br, 3H); 1.07(d, 3H)。ＭＳ（ＮＨ3Ｃ
ｌ）：m/z=489.491(M+H+, Cl同位体）。
【０１７４】実施例 ６ ５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−１−フェ
ニルアセチル−１，３−ジヒドロインドール−２，２−
ジカルボン酸ジメチルエステル： Ａ． ５−ブロモ−１−フェニルアセチル−１，３−ジ
ヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエス
テル（６ａ）： ０．３１４g（１mmol）の５−ブロモ−
１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジ
メチルエステル、１．１mlの１ＭのＬｉＮ（ＳｉＭ
ｅ3）2および０．１４５ml（１．１mmol）のフェニルア
セチルクロライドの４mlのＴＨＦ液より（２ａ）につい
て記載した処理法に従い製造された。（６ａ）の収率＝
０．２３４g（５４％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=
7.35-7.23(m, 8H); 4.02(br,2H); 3.78(s, 6H); 3.68
(s, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=431.433(M+, Br同位
体）。
【０１７５】Ｂ． １−フェニルアセチル−５−（２−
オキソプロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，
２−ジカルボン酸ジメチルエステル（６ｂ）：０．１０
１ml（０．９２１mmol）のイソプロペニルアセテート、
０．２３４ml（０．８１３mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫
メトキシド、０．０１１g（０．０４９mmol）のパラジ
ウムアセテート、０．０３０g（０．０９９mmoml）のト
リ−ｏ−トリールホスフィンおよび０．２３４g（０．
５４mmol）の５−ブロモ−１−フェニルアセチル−１，
３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチ
ルエステルの１mlトルエン液より（１ｆ）について記載
した処理法に従い製造された。（６ｂ）の収率＝０．１
６４g（７４％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.32(m,
5H); 7.25(m, 1H); 7.01(m, 2H); 4.08(br, 2H); 3.78
(s, 6H); 3.68(br, 2H); 3.63(s, 2H); 2.16(s, 3H)。
ＭＳ（ＥＩ）：m/z=409(M+）。
【０１７６】Ｃ． ５−［２−｛２−（３−クロロ−フ
ェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プ
ロピル］−１−フェニルアセチル−１，３−ジヒドロイ
ンドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（６
ｃ）：０．０６８６g（０．４０mmol）の（Ｒ）−２−
アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、０．
１６４g（０．４mmol）の１−フェニルアセチル−５−
（２−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロインドール
−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル、０．１２７
g（０．６０mmol）のナトリウムトリアセトキシボロハ
イドライドおよび０．０３４ml（０．６０mmol）の酢酸
の３mlの１，２−ジクロロエタン液より（１ｇ）につい
て記載した処理法に従い製造された。（６ｃ）の収率＝
０．０５１g（２２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=
7.33(m, 5H); 7.22(m, 4H); 6.95(m, 3H); 4.61(m, 1
H); 4.09(br, 2H); 3.79(s, 6H); 3.75(br, 2H); 2.86
(m, 2H); 2.69-2.56(m, 3H); 1.05(d, 3H)。ＭＳ（ＮＨ
3Ｃｌ）：m/z=565.567(M+H+, Cl同位体）。
【０１７７】実施例 ７ ５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−１−エチ
ル−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン
酸ジメチルエステル： Ａ． ５−ブロモ−１−エチル−１，３−ジヒドロイン
ドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（７
ａ）： ０．３１４g（１mmol）の５−ブロモ−１，３−
ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、１．１mlの１ＭのＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2および
０．３３５ml（５mmol）のヨウ化エチルの３mlのＴＨＦ
液および３mlのＤＭＦ液より（２ａ）について記載した
処理法に従い製造された。（７ａ）の収率＝０．０９５
g（３３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.18(d, 1
H); 7.10(m, 1H);6.31(d, 1H); 3.78(s, 6H); 3.58(s,
2H); 3.38(q, 2H); 1.14(t, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=3
41.343(M+, Br同位体）。
【０１７８】Ｂ． １−エチル−５−（２−オキソプロ
ピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（７ｂ）：０．０９７ml（０．
８８４mmol）のイソプロペニルアセテート、０．２２４
ml（０．７８mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、
０．０１５g（０．０６７mmol）のパラジウムアセテー
ト、０．０４０g（０．１３１mmoml）のトリ−ｏ−トリ
ールホスフィンおよび０．１７８g（０．５２mmol）の
５−ブロモ−１−エチル−１，３−ジヒドロインドール
−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステルの４mlトルエ
ン液より（１ｆ）について記載した処理法に従い製造さ
れる。（７ｂ）の収率＝０．１０４g（６２％）。この
物質は、さらに特性決定することなく、使用した。
【０１７９】Ｃ． ５−［２−｛２−（３−クロロ−フ
ェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プ
ロピル］−１−エチル−１，３−ジヒドロインドール−
２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（７ｃ）：０．
０５６g（０．３２６mmol）の（Ｒ）−２−アミノ−１
−（３−クロロフェニル）エタノール、０．１０４g
（０．３２６mmol）の１−エチル−５−（２−オキソプ
ロピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル、０．１０４g（０．４９mmo
l）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよ
び０．０２８ml（０．４９mmol）の酢酸の３mlの１，２
−ジクロロエタン液より（１ｇ）について記載した処理
法に従い製造された。（７ｃ）の収率＝０．０５１g
（３３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.36(m, 1H);
7.21(m, 3H); 6.81(m, 2H); 6.35(m, 1H); 4.69(m, 1
H); 3.77(s, 6H); 3.56(d, 2H); 3.39(q, 2H); 2.87(m,
2H); 2.64(m, 3H); 1.15(d, 3H); 1.08(t, 3H)。ＭＳ
（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=475, 477(M+H+, Cl同位体）。
【０１８０】実施例 ８ ５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−１−メチ
ル−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン
酸ジメチルエステル： Ａ． ５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロイン
ドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（８
ａ）： ０．３１４g（１mmol）の５−ブロモ−１，３−
ジヒドロインドール−２，２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、１．１mlの１ＭのＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2および
０．１２５ml（２mmol）のヨウ化メチルの３mlのＴＨＦ
液より（２ａ）について記載した処理法に従い製造され
た。（８ａ）の収率＝０．１３４g（４１％）。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：d=7.16(d, 1H); 7.07(m, 1H); 6.24
(d, 1H); 3.76(s, 6H); 3.55(s, 2H); 2.91(s, 3H)。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：m/z=327.329(M+, Br同位体）。
【０１８１】Ｂ． １−メチル−５−（２−オキソプロ
ピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（８ｂ）：０．１５ml（１．３
６mmol）のイソプロペニルアセテート、０．３４２ml
（１．２０mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、
０．０１５g（０．０６７mmol）のパラジウムアセテー
ト、０．０４０g（０．１３１mmol）のトリ−ｏ−トリ
ールホスフィンおよび０．２６０g（０．７９３mmol）
の５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロインドー
ル−２，２−ジカルボン酸ジメチルエステルの４mlトル
エン液より（１ｆ）について記載した処理法に従い製造
された。（８ｂ）の収率＝０．２９１g（７９％）。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=6.91(d, 1H); 6.85(m, 1H);
6.35(d, 1H); 3.77(s, 6H); 3.58(s, 2H); 3.54(s, 2
H); 2.95(s, 3H); 2.10(s, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=30
5(M+)。
【０１８２】Ｃ． ５−［２−｛２−（３−クロロ−フ
ェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プ
ロピル］−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−
２，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（８ｃ）：０．
０８６g（０．５０mmol）の（Ｒ）−２−アミノ−１−
（３−クロロフェニル）エタノール、０．１５２g
（０．５０mmol）の１−メチル−５−（２−オキソプロ
ピル）−１，３−ジヒドロインドール−２，２−ジカル
ボン酸ジメチルエステル、０．１５９g（０．７５mmo
l）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよ
び０．０４３ml（０．７５mmol）の酢酸の４mlの１，２
−ジクロロエタン液より（１ｇ）について記載した処理
法に従い製造された。（８ｃ）の収率＝０．０７５g
（３２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.35(m, 1H);
7.22(m, 3H); 6.82(m, 2H); 6.32(m, 1H); 4.73(m, 1
H); 3.78(s, 6H); 3.57(d, 2H);2.96(m, 2H); 2.94(s,
3H); 2.61(m, 3H); 1.14(d, 3H)。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：
m/z=461.463(M+H+, Cl同位体）。
【０１８３】実施例 ９ １−ベンゾイル−５−［２−｛２−（３−クロロ−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸メチルエステル Ａ． ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸メチルエステル（９ａ）： マグネシウム削り屑
（２．９１g, １２０mmol）を１２mlのメタノールで処
理し、水素の活発な発生が開始されるまで加熱し、その
時点で、１１．３４g（６０mmol）の１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸エチルエステルの５０ml高温メタノー
ル溶液を加え、続いて、１００mlのメタノールを加え
た。反応フラスコを氷浴で直ちに約３５℃まで冷却し
た。水素の発生が緩やかになったところで、１．００g
（４１mmol）の追加のマグネシウム削り屑を加えた。再
度、水素の発生が緩やかになった時、反応混合物を本来
の体積の約１／３に濃縮し、希塩酸で酸性とした。希水
酸化アンモニウムを加えて、混合物を緩衝させ、エーテ
ルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、ブラ
インで洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧で蒸留
すると、９．１５７g（８６％）の（９ａ）を無色のオ
イルとして与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.06
(m, 2H); 6.73(m, 2H); 4.40(dd, 1H); 3.75(s, 3H);
3.35(m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=177(M+)。
【０１８４】Ｂ． ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（９
ｂ）：９．１５７g（５１．７mmol）の２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
の１３０mlジクロロメタン溶液に、約０℃で２１．２g
（５１．７mmol）の２，４，４，６−テトラブロモシク
ロヘキサ−２，５−ジエノンを、激しく撹拌しつつ、少
量ずつ加えて、処理した。撹拌は、約０℃で約１時間継
続し、その後、混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム、ブラ
インで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、
オイル（９．７g, ７３％）を与えた。ＭＳ（ＥＩ）：m
/z=255.257（M+, Br同位体）。このオイルを５０mlの高
温酢酸エチルに溶解し、７．２５g（３７．９mmol）の
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物の５０ml酢酸エチル
高温溶液で処理した。沈殿した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄し、乾燥させると、８．７８g（全体で４０
％）の（９ａ）のトシレート塩を与えた。ｍｐ１４３〜
１４７℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：d=7.49(d, 2
H); 7.17-7.07(m, 4H); 6.54(d, 1H); 4.46(m, 1H); 3.
66(s, 3H); 3.29(dd,1H); 3.09(dd, 1H); 2.29(s, 3
H)。
【０１８５】Ｃ． １−ベンゾイル−５−ブロモ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチ
ルエステル（９ｃ）：０．９５g（３．７１mmol）の５
−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸メチルエステルの２０mlジクロロメタン混合
物をベンゾイルクロライド（０．６４g, ４．６mmol）
およびトリエチルアミン（０．９４g,９．２mmol）で処
理した。２時間後、反応混合物は、１Ｍの炭酸ナトリウ
ム、水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、
濃縮させた。残渣を高温３：１のヘキサン−エーテルで
温浸し、濾過すると、１．０８g（８１％）の（９ｃ）
を与えた。ｍｐ１６８〜１６９℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.45(m, 5H); 7.47-7.12(m, 3H); 5.07(m, 1
H); 3.68(s, 3H); 3.54(dd, 1H); 3.13(dd, 1H)。ＭＳ
（ＥＩ）：m/z=359.361(M+, Br同位体）。
【０１８６】Ｄ． １−ベンゾイル−５−（２−オキソ
−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸メチルエステル（９ｄ）：０．５９ml
（５．４mmol）のイソプロペニルアセテート、１．２８
ml（４．４６mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、
０．０３３g（０．１５mmol）のパラジウムアセテー
ト、０．０９０g（０．３０mmol）のトリ−ｏ−トリー
ルホスフィンおよび１．０７g（３mmol）の１−ベンゾ
イル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸メチルエステルの６０mlトルエン液
より（１ｆ）について記載した処理法に従い製造され
た。（９ｄ）の収率＝０．７７１g（７０％）。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：d=7.48(m, 5H); 6.99(m, 2H); 6.70
(m, 1H); 5.03(m, 1H); 3.69(s, 3H); 3.57(s, 2H); 3.
52(dd, 1H); 3.16(dd, 1H); 2.12(s, 3H)。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：m/z=337(M+)。
【０１８７】Ｅ． １−ベンゾイル−５−［２−｛２−
（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルア
ミノ｝−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸メチルエステル（９ｅ）：０．３
４２g（２mmol）の（Ｒ）−２−アミノ−（３−クロロ
フェニル）エタノール、０．６８g（２．０mmol）の１
−ベンゾイル−５−（２−オキソ−プロピル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
エステル、０．６４g（３．０mmol）のナトリウムトリ
アセトキシボロハイドライドおよび０．１７ml（３mmo
l）の酢酸の１５mlの１，２−ジクロロエタン液より
（１ｇ）に記載した処理法に従い製造された。（９ｅ）
の収率＝０．３２８g（３３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）：d=7.57-7.40(m, 5H); 7.31(m, 1H); 7.23-7.16(m,
4H); 6.93(m, 2H); 5.08(m, 1H); 4.54(m, 1H); 3.69
(s, 3H); 3.50(dd, 1H);3.12(dd, 1H); 2.96-2.44(m, 6
H); 1.01(d, 3H)。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=493.495(M+
H+, Cl同位体）。
【０１８８】実施例 １０ ６−［２−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒド
ロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−クロマン−２，
２−ジカルボン酸ジエチルエステル Ａ． ４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−
フェノール（１０ａ）： ボラン−メチルスルフィド錯体
（３７１ml, ０．７４２mol, ＴＨＦ中２Ｍ）溶液を１
４３．０g（０．６１９mol）の５−ブロモ−２−ヒドロ
キシフェニル酢酸の１４００ml乾燥ＴＨＦ溶液に約１．
５時間かけて滴下し、反応温度を約３０℃以下に保つ。
反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ついで、それを約
０℃まで冷却し、撹拌しつつ、５ＭのＮａＯＨ（７０６
ml）を緩やかに加え、温度を約１０℃以下に保つ。つい
で、反応混合物を氷浴中で約０．５時間撹拌し、室温で
約２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、オイル状の残渣
を３００mlの水で希釈した。３ＭのＨＣｌの冷却溶液を
緩やかに加えて、ｐＨ７とし、混合物を３００mlの酢酸
エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を水、ブライン
で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、明る
い黄色のオイルを与えた。これを３００mlのヘキサンで
すり潰し、濾過すると、１２６．０g（９４％）の（１
０ａ）を淡褐色の固体として与えた。ｍｐ６３〜６５
℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=9.50(s, 1H); 7.16(s,
1H); 7.06(d, 1H); 6.66(d, 1H); 4.63(br, 1H); 3.55
(t, 2H); 2.62(t, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=218(M+
1）．Ｂ． ２−［４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−フェノキシ］−マロン酸ジエチルエステル（１０
ｂ）： １０９．０g（０．５０２mol）の（１０ａ）の８
３０ml乾燥ＤＭＦ溶液を２４．１g（０．６０２mol，鉱
油中６０％分散液）のＮａＨの３００ml無水ＤＭＦ懸濁
液に約１．５時間かけて滴下した。添加後、反応混合物
は、約１時間撹拌し、１１１．５ml（０．６５３mol）
のジエチルブロモマロネートを約１時間かけて滴下し
た。ついで、反応混合物を約６０℃で約１８時間撹拌し
た。反応混合物を室温まで冷却し、３００mlの酢酸エチ
ルで希釈し、３００mlの０．５ＮのＨＣｌに注いだ。有
機相を分離し、水相をさらに２回１００mlの酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相を水で２回、ついで、ブラ
インで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、
オイルを与えた。これは、シリカゲル上（１：３酢酸エ
チル−ヘキサン）でクロマトグラフィーにかけると、７
９．８g（４２％）の（１０ｂ）をオイルとして与え
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=6.54(s, 1H); 4.26(q,
4H); 3.84(t, 2H); 2.92(t, 2H); 1.26(t, 6H）。
【０１８９】Ｃ． ６−ブロモ−クロマン−２，２−ジ
カルボン酸ジエチルエステル（１０ｃ）：２７．０g
（７２mmol）の上記化合物の４００ml無水ジクロロメタ
ン溶液に７．２ml（９３．６mmol）のメタンスルホニル
クロライドを約０℃で約０．５時間滴下した。反応混合
物を約０．５時間撹拌し、ついで、１５ml（１０８mmo
l）のトリエチルアミンを約０℃で約０．５時間かけて
滴下した。添加後、反応混合物は、室温で約１６時間撹
拌し、２００mlの１０％ＨＣｌ水溶液に注いだ。有機相
を分離し、水相を１００mlのジクロロメタンで２回抽出
した。合わせた有機相を水で２回、ついで、ブラインで
洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、３２．
６g（１００％）の中間体メタンスルホネートをオイル
として与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.22-7.32
(m, 2H); 6.58(d, 1H); 4.5(t, 2H); 4.26-4.30(m, 4
H); 3.12(t, 2H); 2.9(s, 3H); 1.26-1.32(m, 6H)。２
０．０g（４４mmol）の上記メタンスルホネートの６０
０mlのメチルエチルケトン溶液を６．７g（４８．５mmo
l）のＫ2ＣＯ3で処理した。混合物を、激しく撹拌しつ
つ、約５時間加熱還流した。反応混合物を、ついで、室
温まで冷却し、濃縮すると、粘稠な残渣を与え、これを
３００mlの酢酸エチルで希釈し、３００mlの１０％ＨＣ
ｌ水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相を１００mlの
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で２
回、ついで、ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥
し、濃縮すると、オイルを与えた。これは、シリカゲル
（１：３酢酸エチル−ヘキサン）でクロマトグラフィー
にかけると、６．４gの（１０ｃ）をオイルとして与え
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.10-7.18(m, 2H); 6.
83(d, 1H); 4.24(q, 4H); 2.69(t, 2H); 2.38(t, 2H);
1.18-1.24(m, 6H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=358(M+)。
【０１９０】Ｄ． ６−（２−オキソ−プロピル）−ク
ロマン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０
ｄ）：２．４g（６．８１mmol）の６−ブロモクロマン
−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル、３ml（１
０．２mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、１．１
３ml（１０．２mmol）のイソプロペニルアセテート、７
６mg（０．３４mmol）のパラジウムアセテート、２０７
mg（０．６８１mmol）のトリ−ｏ−トリールホスフィン
の１５ml無水トルエン液より（１ｆ）について記載した
処理法に従い製造された。（１０ｄ）の収率＝７５０mg
（３３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=6.88(s, 2H);
6.78(s, 1H); 4.18-4.23(q, 4H); 3.50(s, 2H); 2.68
(t, 2H); 2.38(t, 2H); 2.06(s, 3H); 1.22(t, 6H)。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：m/z=334。
【０１９１】Ｅ． ６−［２−｛２−（３−クロロ−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピ
ル］−クロマン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル（１０ｅ）：２５０mg（０．７４８mmol）の６−（２
−オキソ−プロピル）−クロマン−２，２−ジカルボン
酸ジエチルエステル、２７０mg（０．７４８mmol）の
（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールＮ−ＢＯＣアラニン塩、２３８mg（１．１２mmo
l）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの８m
lの１，２−ジクロロエタン液より（１ｇ）について記
載した処理法に従い製造される。（１０ｅ）の収率＝３
００mg（８２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.32
(s, 1H); 7.16-7.24(m, 3H); 6.90(d, 2H); 6.77(d, 1
H); 4.50-4.61(m, 1H); 4.20-4.28(q, 4H); 2.76-2.96
(m, 3H); 2.68-2.72(m, 2H); 2.50-2.64(m, 3H); 2.39-
2.45(m, 2H); 1.22-1.26(t, 6H); 1.03(d, 3H)。ＭＳ
（ＦＡＢ）：m/z=491(M+1）。
【０１９２】実施例 １１ ５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒド
ロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−３Ｈ−ベンゾフ
ラン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル Ａ． ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾフラ
ン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１１
ａ）： １０．０g（５０mmol）の５−ブロモサリチルア
ルデヒド、１２．６g（５２．５mmol）のジエチルブロ
モマロネート、６．９g（５０mmol）のＫ2ＣＯ3の５０m
lのメチルエチルケトンのスラリーを、撹拌しつつ、約
４．５時間還流した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、
水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮
すると、明るい褐色の固体を与え、これは、酢酸エチ
ル：シクロヘキサンより再結晶すると、８．７５g（４
８．６％）の（１１ａ）を無色の結晶として与えた。1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.40(s, 1H); 7.28(d, 1H);
6.77(d, 1H);5.77(d, 1H); 4.14-4.28(m, 4H); 2.81
(d, 1H); 1.25(q, 6H)。
【０１９３】Ｂ． ５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾフラン−
２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１１ｂ）：
１．０g（２．７８mmol）の上記生成物および０．８９m
l（５．５７mmol）のトリエチルシランの混合物を約８
５℃に加熱した。ついで、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で２回、ついで、ブラインで洗
浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、８５２mg
（８９％）の（１１ｂ）をオイルとして与えた。1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.19(d, 2H); 6.72(d, 1H); 4.2
4(q, 4H);2.65(s, 2H); 1.23(t, 6H）。
【０１９４】Ｃ． ５−（２−オキソ−プロピル）−３
Ｈ−ベンゾフラン−２，２，−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（１１ｃ）：１１．１g（３２．２５mmol）の５
−ブロモ−３Ｈ−ベンゾフラン−２，２−ジカルボン酸
ジエチルエステル、１３．８７ml（４８．３８mmol）の
トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド、５．３３ml（４８．３
８mmol）のイソプレニルアセテート、３６２mg（１．６
１mmol）のパラジウムアセテート、９８２mg（３．２２
mmol）のトリ−ｏ−トリールホスフィンの７０ml無水ト
ルエン液より（１ｆ）について記載した処理法に従い製
造された。（１１ｃ）の収率＝オイルとして４．０１g
（３８．７％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=6.90-6.9
6(d, 2H); 6.82(d, 1H); 4.20-4.26(m, 4H); 2.72(s, 2
H); 2.56(s, 2H); 2.09(s, 3H); 1.24(t, 6H)。
【０１９５】Ｄ． ５（２−アミノ−プロピル）−３Ｈ
−ベンゾフラン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル（１１ｄ）：４．０１g（１２．５mmol）の５−（２
−オキソ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾフラン−２，２，
−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび１．７ml（１
２．５mmol）のＲ−（＋）−ａ−メチル−ベンジルアミ
ンの１６mlトルエン溶液を約１６０℃で約２０時間共沸
し、濃縮してオイルとすると、５．２９g（１００％）
のイミンを与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.12-
7.26(m, 5H); 6.97-7.00(d,2H); 6.74-6.84(d, 1H); 4.
34-4.60(q, 1H); 4.28-4.32(q, 4H); 3.68-3.76(m,3H);
3.56(d, 2H); 1.66(s, 3H); 1.29(d, 3H); 1.28-1.32
(t, 6H)。５mlのラネーＮｉ（水中５０％）のスラリー
を２０mlのエタノールで５回洗浄し、ついで、５．２９
g（１２．５mmol）の上記イミンの２０mlのＥｔＯＨ溶
液に加えた。混合物を約８０時間水添分解し、セライト
パッドを介して濾過した。緑色状のの濾液を、ついで、
濃縮すると、粗製の生成物を与え、これをシリカゲル上
（１：１酢酸エチル：ヘキサン、ついで酢酸エチル、つ
いで、５：９８のトリエチルアミン−ヘキサン）クロマ
トグラフィーにかけると、２．２５g（４２．３％）の
アミンを褐色オイルとして与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.16-7.28(m, 6H); 6.77(d, 2H); 4.24(q, 4
H); 4.02-4.09(m, 1H); 3.74-3.89(m, 2H); 3.68(s, 3
H); 2.70-2.78(m, 1H); 2.60-2.66(q, 1H); 2.30-2.38
(q, 1H); 1.93(s, 2H); 1.26(t, 6H); 0.84(d, 3H)。７
０５mgの上記アミンの２５mlのＥｔＯＨ溶液を、窒素雰
囲気下、３５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃに加え、５０psiで
約２２時間水添分解した。ついで、セライトパッドを介
して、反応混合物を濾過し、濃縮すると、４３３mgの粗
製の生成物を淡いベージュ〜緑色のオイルとして与え、
これは、シリカゲル上（９：１メタノール−ＣＨＣ
ｌ3）クロマトグラフィーにかけると、２８０mgの（１
１ｄ）をベージュ色のオイルとして与えた。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：d=6.95(d, 2H); 6.83(d, 1H); 4.28(q,
4H); 3.74(s, 2H); 3.06(br,1H); 2.58-2.64(q, 1H);
2.39-2.45(q, 1H); 1.58(s, 2H); 1.28(t, 6H); 1.07
(d, 3H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=321。
【０１９６】Ｅ． ５−［２−｛２−（３−クロロ−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピ
ル］−３Ｈ−ベンゾフラン−２，２−ジカルボン酸ジエ
チルエステル（１１ｅ）：２０５mg（０．０６４mmol）
の５−（２−アミノ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾフラン
−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルの１．１ml無
水ＤＭＳＯ溶液を１０９mg（０．８３２mmol）のＮ−
（トリメチルシリル）アセトアミドで処理し、混合物を
約０．５時間撹拌した。（Ｒ）−３−クロロスチレンオ
キシド（１０８mg, ０．７０４mmol）を、ついで、撹拌
しつつ、加えて、黄色の溶液を生じさせ、これを約６０
℃に約４８時間加熱し、ついで、冷却し、室温で、約６
４時間撹拌した。ついで、反応混合物を３mlの冷１Ｎの
ＨＣｌに注ぎ、約０．５時間撹拌し、冷６ＮのＮａＯＨ
でｐＨ１１に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥
させ、濃縮すると、５５mg（１８％）の粗製の生成物を
ベージュ色のオイルとして与えた。これは、シリカゲル
上（５：９５のメタノール−ＣＨＣｌ3）クロマトグラ
フィーにかけると、３４mg（１１％）の（１１ｅ）を与
えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.30(s, 1H); 7.14-
7.20(m, 3H); 6.76-6.96(m, 3H); 6.52-6.56(br, 1H);
4.50-4.56(H); 1.28(t, 6H); 1.02(d, 3H)。
【０１９７】実施例 １２ １−ベンジル−６−［２−｛２−（３−クロロ−フェニ
ル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２，２−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル Ａ． ２−［２−｛２−ヒドロキシエチル）−フェニル
アミノ］−マロン酸ジエチルエステル（１２ａ）： １．
９０g（１３．８mmol）の２−（２−アミノフェニル）
−エタノールおよび１．６５g（６．９mmol）のジエチ
ルブロモマロネートの混合物を１００mlの丸底フラスコ
に入れた。フラスコを開放し、減圧オーブン中に約７５
℃および約５０torrで約２０時間置いた。フラスコ中の
残渣をエーテルで繰り返しすり潰した。合わせたエーテ
ルですり潰したものを合わせ、濾過し、濃縮すると、オ
イルを与え、これは、シリカゲル上（２：１ヘキサン−
酢酸エチル）クロマトグラフィーをかけると、１．３０
g（６４％）の（１２ａ）をオイルとして与えた。1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.14(m, 2H); 6.77(t, 1H); 6.5
6(d, 1H); 5.33(d, 1H); 4.80(d, 1H); 4.28(q, 4H);
3.94(q, 2H); 2.89(t, 2H); 1.95(d, 1H); 1.27(t, 6
H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=295(M+)。
【０１９８】Ｂ． ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２ｂ）：
０．５０５g（１．７１mmol）の２−［２−｛２−ヒド
ロキシエチル）−フェニルアミノ］−マロン酸ジエチル
エステルおよび０．４４８g（１．７１mmol）のトリフ
ェニルホスフィンの８mlベンゼン溶液を０．４３２g
（１．７１mmol）の１，１’−（アゾジカルボニル）ジ
ピペリジンで処理した。混合物を約２０℃で約４８時間
撹拌し、その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣のシリカゲル上（ジクロロメタン）でのクロマトグラ
フィーにより０．２８９g（６１％）の（１２ｂ）を無
色のオイルとして与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=
7.02(m, 2H); 6.69(m, 2H); 4.81(s, 1H); 4.23(q, 4
H); 2.79(t, 2H); 2.36(t, 2H); 1.27(t, 6H)。ＭＳ
（ＥＩ）：m/z=277(M+)。
【０１９９】Ｃ． １−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル（１２ｃ）：２．１８g（７．８７mmol）の３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２，２−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの４０mlの乾燥ＤＭＦ溶液を８．６６mlの
ＴＨＦ［８．６６mmol中の１Ｍのリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド］で約−４０℃〜約−５０℃で処理
した。ついで、混合物を約−１０℃とし、その時点で、
それを２．６９g（１５．７mmol）のベンジルブロマイ
ドで処理した。ついで、混合物を約０℃で約１時間撹拌
し、その後、それを約２０℃に暖めた。反応混合物を水
と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を水、ブラインで
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、蒸発させた。残渣を
シリカゲル上（９：１のヘキサン−エーテル）でクロマ
トグラフィーにかけると、１．３０g（４５％）の（１
２ｃ）を固体として与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
d=7.29(m, 5H); 6.96(m, 2H); 6.66(m, 1H); 6.48(m, 1
H); 4.70(s, 2H); 4.05(q, 4H); 2.74(t, 2H); 2.63(t,
3H); 1.14(t, 6H)。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=367(M+)。
【０２００】Ｄ． １−ベンジル−６−ブロモ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２，２−ジカルボン酸ジ
エチルエステル（１２ｄ）：１．３０g（３．５４mmo
l）の１−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルの３５mlジ
クロロメタン溶液を、激しく撹拌しつつ、約０℃で１．
４５g（３．５４mmol）の２，４，４，６−テトラブロ
モシクロヘキサ−２，５−ジエノンを少量ずつ加えて処
理した。撹拌を約０℃で約１時間継続し、その後、もう
１回、０．６０g（１．４６mmol）の２，４，４，６−
テトラブロモシクロヘキサ−２，５−ジエノンを加え
た。ついで、混合物を２５０mlの酢酸エチルで希釈し、
１Ｍの水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、（Ｎａ2
ＳＯ4で）乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上
（２：１ヘキサン−ジクロロメタン）でクロマトグラフ
ィーにかけると、画分の濃縮後、小体積を与え、得られ
た固体を濾過すると、１．０２g（６５％）の（１２
ｄ）を白色固体として与えた。ｍｐ１１６〜１１７℃。
母液を濃縮することによって、追加の０．３３５g（２
１％）の（１２ｄ）が得られた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.29(m, 5H); 7.11(m, 1H); 7.04(m, 1H); 6.
36(d, 1H); 4.63(s, 2H); 4.10(q, 4H); 2.73(t, 2H);
1.10(t, 6H）。ＭＳ（ＮＨ3Ｃｌ）：m/z=446.448(M+H+,
Br同位体）。
【０２０１】Ｅ． １−ベンジル−６−（２−オキソ−
プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２，
２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２ｅ）：０．３
６ml（０．３２３mmol）のイソプレニルアセテート、
０．９３ml（３．２３mmol）のトリ−ｎ−ブチル錫メト
キシド、０．００５g（０．０２２mmol）のパラジウム
アセテート、０．０１３g（０．０４３mmol）のトリ−
ｏ−トリールホスフィンおよび０．９６g（２．１５mmo
l）の１−ベンジル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステ
ルの６mlのトルエン液より（１ｆ）について記載した処
理法に従い製造された。（１２ｅ）の収率＝０．６２９
g（６９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.29(m, 5
H); 6.81(m, 2H); 6.40(m, 1H); 4.69(s, 2H); 4.08(q,
4H); 3.50(s, 2H); 2.72(t, 2H); 2.62(t, 2H); 1.13
(t, 6H）。ＭＳ（ＥＩ）：m/z=423(M+)。
【０２０２】Ｆ． １−ベンジル−６−［２−｛２−
（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルア
ミノ｝−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２
ｆ）：０．０４５g（０．２６３mmol）の（Ｒ）−２−
アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール、０．
１１１g（０．２６３mmol）の１−ベンジル−６−（２
−オキソ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル、０．０
８５g（０．４０mmol）のナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライドおよび０．０２２ml（０．４０mmol）の
酢酸の２mlの１，２−ジクロロエタン液より（１ｇ）に
ついて記載した処理法に従い製造される。（１２ｆ）の
収率＝０．０６１g（４０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.35(m, 1H); 7.27(m, 8H); 6.74(m, 2H); 6.
39(m, 1H); 4.67(s, 2H); 4.56(m, 1H); 4.07(m, 4H);
2.96-2.43(m, 11H); 1.13(t, 6H); 1.04(d, 3H)。ＭＳ
（ＥＩ）：m/z=577(MH+)。
【０２０３】実施例 １３ １−ベンジル−５−［２−｛２−（３−クロロ−フェニ
ル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ｝−プロピル］−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
メチルエステル Ａ． １−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸エチルエステル（１３ａ） １０．０g（３５．４mmol）の５−ブロモインドール−
２−カルボン酸エチルエステルの７０ml無水ＤＭＳＯ溶
液を１．５６g（３５．４mmol）のナトリウムハイドラ
イド（鉱油中６０％の分散液）の４０mlＤＭＳＯ懸濁液
に約１時間かけて加えた。添加後、溶液を室温で約１時
間撹拌してから、４．１ml（３５．４mmol）のベンジル
クロライドを約１５分かけて滴下した。ついで、反応混
合物を室温で一晩撹拌した。それを３００mlの水に注
ぎ、ついで、２００mlのトルエンで３回抽出した。合わ
せた有機層は、２００mlの５％ＨＣｌ水溶液で２回、つ
いで、ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃
縮すると、明るい緑色のオイルを与えた。これを２０ml
のヘキサンですり潰し、冷蔵庫内で結晶化させた。濾過
は、１２．７０g（１００％）の（１３ａ）を低融点固
体として与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.77(s,
1H); 7.14-7.32(m, 6H); 6.96(d, 2H); 5.78(s,2H); 4.
24-4.32(q, 2H); 1.30-1.35(t, 3H)。
【０２０４】Ｂ． １−ベンジル−５−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
エステル（１３ｂ）：２．０g（５．５８mmol）の１−
ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステルの２８ml無水メタノールスラリーを
０．４１g（１６．７mmol）の破砕Ｍｇ削り屑および数
結晶のヨウ素で処理した。反応混合物を室温で約５．５
時間撹拌した。反応物を５０mlの１ＮのＨＣｌに注ぎ、
約５分間撹拌した。ついで、１ＮのＮａＯＨを加えるこ
とによって、ｐＨを１０に調整し、混合物を２５０mlの
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濃縮すると、
１．７０gの粗製の生成物を暗色オイルとして与えた。
これは、シリカゲル上（５：９５の酢酸エチル−ヘキサ
ン）でクロマトグラフィーにかけると、１．０３g（４
５％）の（１３ｂ）を黄色のオイルとして与えた。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d=7.20-7.26(m, 5H); 7.04-7.08
(d, 2H); 6.23-6.26(d, 1H); 4.42-4.48(d, 1H); 4.18-
4.25(m, 2H); 3.65(d, 3H); 3.26-3.36(q, 1H); 3.07-
3.16(q, 1H)。
【０２０５】Ｃ． １−ベンジル−５−（２−オキソ−
プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸メチルエステル（１３ｃ）：１．１５g
（３．３２mmol）の１−ベンジル−５−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
エステル、１．４３ml（４．９８mmol）のトリ−ｎ−ブ
チル錫メトキシド、０．５５ml（４．９８mmol）のイソ
プレニルアセテート、３７mg（０．１７mmol）のパラジ
ウムアセテート、１０１mg（０．３３mmol）のトリ−ｏ
−トリールホスフィンの３mlのトルエン液より（１ｆ）
について記載した処理法に従い製造された。（１３ｃ）
の収率＝７４１mg（６９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.20-7.28(m, 5H); 6.79-6.84(t, 2H); 6.32-
6.36(d, 1H); 4.42-4.46(d, 1H); 4.18-4.28(m, 2H);
3.63(s, 3H); 3.52(s,2H); 3.28-3.36(q, 1H); 3.08-3.
16(q, 1H);2.08(s, 3H)。
【０２０６】Ｄ． １−ベンジル−５−［２−｛２−
（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルア
ミノ｝−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸メチルエステル（１３ｄ）：７３
０mg（２．２６mmol）の１−ベンジル−５−（２−オキ
ソ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸メチルエステルおよび４２６mg（２．
４８mmol）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノールの１０mlトルエン懸濁液を４時間共
沸させ、ついで、オイルに濃縮し、イミンを与えた。こ
のイミンを直ちに１５mlのメタノールに溶解し、氷浴で
冷却した。ついで、冷却された溶液を８４mg（２．２６
mmol）のナトリウムボロハイドライドで約５分間かけて
処理した。氷浴を取り除き、反応溶液を室温で約１時間
撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ついで、
ブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、オイルに
濃縮した。これは、シリカゲル上（５：９５メタノール
−酢酸エチル〜１０：９０メタノール−酢酸エチルで）
クロマトグラフィーにかけると、６３０mg（５８％）の
（１３ｄ）をオイルとして与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：d=7.17-7.30(m, 9H); 6.72-6.60(q, 2H); 6.18-
6.25(q,1H); 4.44-4.61(m, 1H); 4.38-4.43(d, 1H); 4.
15-4.25(m, 2H); 3.62(s, 3H);3.23-3.36(m, 1H); 3.04
-3.16(m, 1H); 2.98(d, 1H); 2.96(d, 1H); 2.76-2.86
(m, 2H); 2.20(br, 2H); 1.04(m, 3H)。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年８月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1は、任意に置換されたフェニル、場合によ
っては、アルコキシ部分に１〜４個の炭素を有する置換
されたフェノキシアルキル、任意に置換されたピリジニ
ル、任意に置換されたピリミジル、任意に置換されたチ
アゾリル、または、任意に置換されたオキサゾリルであ
り；Ｒ1の任意に置換された部分は、場合によっては、
１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ヒド
ロキシ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホ
ンアミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコ
キシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、ス
ルホニル、スルフィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）
アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）
および−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる
群より独立に選択され；Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、各々、水素、−ＣＯ
2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ6、−ＣＨＯ、−ＣＯ
Ｒ6、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6および−Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より独立に選択され；
各Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群
より独立に選択され；Ｙは、酸素、硫黄またはＮＲ7で
あり；Ｚは、−（ＣＨ2）n−であり；ｎは、１または２
であり、 Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）
アルケニル、−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニ
ル）、−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたピリジニ
ル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニ
ル）、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）または−ＳＯ2
−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；Ｒ7の定義の任意に置
換された部分は、場合によっては、１〜３個の置換基で
置換されており、各置換基は、ヒドロキシ、フッ素、塩
素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ、
ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィ
ニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
され；ａは、０、１、２、３または４であるが、ただ
し、Ｒ4およびＲ5は、同時に、ともに水素であることは
ない。］で表される化合物、ラセミエナンチオマー混合
物およびその化合物の光学異性体、または、それらの薬
学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【化２】 であり；Ｒ2が、水素であり；Ｒ3がメチルであり；Ｒ4
が水素または−ＣＯ2Ｒ6であり；Ｒ5が−ＣＯ2Ｒ6であ
り；ＹがＮＲ7であり；式（Ｉ）のＯＨが、
【化３】 配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】 であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3がメチルであり；Ｒ4お
よびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり；ＹがＯで
あり；式（Ｉ）のＯＨが、
【化５】 配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】 ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立に、
水素、ハロ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
〜Ｃ6）チオアルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルＣＨ
Ｏ、ＣＨＯ、アルコキシ部分に１〜６個の炭素およびア
ルキル部分に１〜６個の炭素を有するアルコキシアルキ
ル、ニトリル、各アルキル部分に１〜６個の炭素を有す
るアルキルカルボニルアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、およ
び、任意に置換されたフェニルからなる群より選択され
るか；または、Ｒ8およびＲ9、もしくは、Ｒ9およびＲ
10、または、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、縮合フ
ェニル環を形成し；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水
素、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯ2ＮＲ6Ｒ6、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯＲ6、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6
および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より選択さ
れ；各Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからな
る群より独立に選択され；Ｚは、−ＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−であり；Ｘ1は、Ｃ＝ＯまたはＳＯ2であ
り；Ｘ2は、ＣＦ3、ＣＣｌ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
場合によっては置換されたフェニル、（Ｃ1〜Ｃ4）パー
フルオロアルキル、アミドまたはスルホンアミドであ
り；任意に置換されたフェニルは、場合によっては、１
〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ヒドロ
キシ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホン
アミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スル
フィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェ
ニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−
ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選
択される。］で表される化合物の製造方法であって、 式（ＭＸ）：
【化７】 ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1、Ｘ2およびＺは、
式（Ｍ）で表される化合物に対してすぐ上に定義した通
りであり、Ｘ3は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシル、トシルま
たはトリフィルである。］で表される化合物を、式
（Ｘ）：
【化８】 ［式中、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｍ）で表される化合物に
対してすぐ上に定義した通りである。］で表される化合
物と、非求核性の塩基の存在で、反応させることを含む
方法。
【化９】 ［式中、Ｑは、Ｒ3−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3−ＣＨ
（ＮＨ2）−であり；Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、
ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ2Ｒ6Ｒ6、−ＣＨＯ、ＣＯＲ
6、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、
Ｒ4およびＲ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ
6は、独立に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであ
り；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、
（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−
（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ
2）a−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キルからなる群より選択され；ａは、０、１、２、３ま
たは４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−
であり；任意に置換されたフェニルおよび任意に置換さ
れたピリジニルは、各々、場合によっては、１〜３個の
置換基で置換されており、各々は、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
される。］で表される化合物。
【化１０】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であ
り；Ｚ1は、ＯＨまたはＢｒである。］で表される化合
物。
【化１１】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
であり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2
Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ
2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4および
Ｒ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｚは、−
ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−である。］で表される化
合物。
【化１２】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
であり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2
Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ
2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4および
Ｒ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは、
Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ2）a
−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キルからなる群より選択され；ａは、０、１、２、３ま
たは４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−
であり；任意に置換されたフェニルおよび任意に置換さ
れたピリジニルは、各々、場合によっては、１〜３個の
置換基で置換されており、各々は、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
される。］で表される化合物。
【化１３】 ［式中、Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2Ｈ、
ＣＯ2Ｒ6、ＣＯ2ＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｒ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4およびＲ
5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは、
Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ2）a
−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キルからなる群より選択され；Ｒ13は、−（ＣＨ2）a−
（任意に置換されたフェニル）であり；ａは、０、１、
２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2
ＣＨ2−であり；任意に置換されたフェニルおよび任意
に置換されたピリジニルは、各々、場合によっては、１
〜３個の置換基で置換されており、各々は、ヒドロキ
シ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンア
ミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカル
ボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スル
フィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェ
ニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−
ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選
択される。］で表される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/47 ＡＣＮ 31/47 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 215/48 Ｃ０７Ｄ 215/48 311/04 311/04 // Ｃ０７Ｄ 307/78 307/78 (72)発明者 スティーヴン・ダブリュー・ライト アメリカ合衆国コネチカット州06731，オ ールド・ライム，ウィットマン・レーン １

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、任意に置換されたフェニル、場合によ
    っては、アルコキシ部分に１〜４個の炭素を有する置換
    されたフェノキシアルキル、任意に置換されたピリジニ
    ル、任意に置換されたピリミジル、任意に置換されたチ
    アゾリル、または、任意に置換されたオキサゾリルであ
    り；Ｒ1の任意に置換された部分は、場合によっては、
    １〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ヒド
    ロキシ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホ
    ンアミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコ
    キシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、ス
    ルホニル、スルフィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
    Ｈ2）a−（フェニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）
    アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）
    および−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる
    群より独立に選択され；Ｒ2は、水素または（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、各々、水素、−ＣＯ
    2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ6、−ＣＨＯ、−ＣＯ
    Ｒ6、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6および−Ｃ
    Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より独立に選択され；
    各Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群
    より独立に選択され；Ｙは、酸素、硫黄またはＮＲ7で
    あり；Ｚは、−（ＣＨ2）n−であり；ｎは、１または２
    であり、 Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）
    アルケニル、−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニ
    ル）、−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたピリジニ
    ル）、−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニ
    ル）、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ
    Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）または−ＳＯ2
    −（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；Ｒ7の定義の任意に置
    換された部分は、場合によっては、１〜３個の置換基で
    置換されており、各置換基は、ヒドロキシ、フッ素、塩
    素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、（Ｃ1〜Ｃ
    4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ、
    ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィ
    ニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
    ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
    −ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
    Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
    され；ａは、０、１、２、３または４であるが、ただ
    し、Ｒ4およびＲ5は、同時に、ともに水素であることは
    ない。］で表される化合物、ラセミエナンチオマー混合
    物およびその化合物の光学異性体、または、それらの薬
    学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、 【化２】 であり；Ｒ2が、水素であり；Ｒ3がメチルであり；Ｒ4
    が水素または−ＣＯ2Ｒ6であり；Ｒ5が−ＣＯ2Ｒ6であ
    り；ＹがＮＲ7であり；式（Ｉ）のＯＨが、 【化３】 配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4およびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ3で
    あり；Ｚが−ＣＨ2−であり；Ｒ7が水素、メチル、エチ
    ル、−ＳＯ2−フェニル、−ＣＯ−フェニル、ベンジ
    ル、−ＣＯ−ベンジルまたはＣＯＣＨ3である、請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が水素であり；Ｒ5が−ＣＯ2ＣＨ3で
    あり；Ｚが−ＣＨ2−であり；Ｒ7が−ＣＯ−フェニルま
    たはベンジルである、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4およびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3であり；Ｒ7がベンジルであり；Ｚが−ＣＨ2ＣＨ2−
    である、請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、 【化４】 であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3がメチルであり；Ｒ4お
    よびＲ5が、各々、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3であり；ＹがＯで
    あり；式（Ｉ）のＯＨが、 【化５】 配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に定義した化合物もしくはその
    プロドラッグまたは前記化合物もしくはプロドラッグの
    薬学的に許容可能な塩の有効量と、薬学的に許容可能な
    担体とを含む薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 哺乳類または家禽のβ3−アドレナリン
    作働性レセプターを選択的に活性化させる方法であっ
    て、そのような活性化を必要とする哺乳類または家禽に
    対して、請求項１に従う、式（Ｉ）で表される化合物も
    しくはそのプロドラッグまたは前記化合物もしくはプロ
    ドラッグの薬学的に許容可能な塩の有効量を投与するこ
    とを含む方法。
  9. 【請求項９】 哺乳類の糖尿病、高血糖症および肥満症
    からなる群より選択される状態を治療する方法であっ
    て、そのような治療を必要とする哺乳類に、そのような
    状態を治療するのに有効な量の、請求項１に従う、式
    （Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまた
    は前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能
    な塩を投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 動物または家禽の赤身の肉の含量を増
    大させる方法であって、動物または家禽に、前記含量を
    増大するのに有効な量の、請求項１に従う、式（Ｉ）で
    表される化合物もしくはそのプロドラッグまたは前記化
    合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投
    与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 哺乳類の前立腺疾患を治療するための
    方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、
    請求項１に従う、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそ
    のプロドラッグまたは前記化合物もしくはプロドラッグ
    の薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む
    方法。
  12. 【請求項１２】 哺乳類の腸管自動運動性疾患を治療す
    る方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類
    に、請求項１に従う、式（Ｉ）で表される化合物もしく
    はそのプロドラッグまたは前記化合物もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを
    含む方法。
  13. 【請求項１３】 哺乳類のうつ病を治療する方法であっ
    て、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項１に
    従う、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラ
    ッグまたは前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に
    許容可能な塩の有効量を投与することを含む方法。
  14. 【請求項１４】 哺乳類の異常脂血症を治療する方法で
    あって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項
    １に従う、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロ
    ドラッグまたは前記化合物もしくはプロドラッグの薬学
    的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む方法。
  15. 【請求項１５】 哺乳類の気道炎症性疾患を治療するた
    めの方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類
    に、請求項１に従う、式（Ｉ）で表される化合物もしく
    はそのプロドラッグまたは前記化合物もしくはプロドラ
    ッグの薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを
    含む方法。
  16. 【請求項１６】 前記気道炎症性疾患が喘息である、請
    求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式（Ｍ）： 【化６】 ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立に、
    水素、ハロ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）チオアルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルＣＨ
    Ｏ、ＣＨＯ、アルコキシ部分に１〜６個の炭素およびア
    ルキル部分に１〜６個の炭素を有するアルコキシアルキ
    ル、ニトリル、各アルキル部分に１〜６個の炭素を有す
    るアルキルカルボニルアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、およ
    び、任意に置換されたフェニルからなる群より選択され
    るか；または、Ｒ8およびＲ9、もしくは、Ｒ9およびＲ
    10、または、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、縮合フ
    ェニル環を形成し；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水
    素、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯ2ＮＲ6Ｒ6、−ＣＨ
    Ｏ、−ＣＯＲ6、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6
    および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より選択さ
    れ；各Ｒ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからな
    る群より独立に選択され；Ｚは、−ＣＨ2−または−Ｃ
    Ｈ2−ＣＨ2−であり；Ｘ1は、Ｃ＝ＯまたはＳＯ2であ
    り；Ｘ2は、ＣＦ3、ＣＣｌ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    場合によっては置換されたフェニル、（Ｃ1〜Ｃ4）パー
    フルオロアルキル、アミドまたはスルホンアミドであ
    り；任意に置換されたフェニルは、場合によっては、１
    〜３個の置換基で置換されており、各置換基は、ヒドロ
    キシ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホン
    アミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカル
    ボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スル
    フィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェ
    ニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−
    ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選
    択される。］で表される化合物の製造方法であって、 式（ＭＸ）： 【化７】 ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1、Ｘ2およびＺは、
    式（Ｍ）で表される化合物に対してすぐ上に定義した通
    りであり、Ｘ3は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシル、トシルま
    たはトリフィルである。］で表される化合物を、式
    （Ｘ）： 【化８】 ［式中、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｍ）で表される化合物に
    対してすぐ上に定義した通りである。］で表される化合
    物と、非求核性の塩基の存在で、反応させることを含む
    方法。
  18. 【請求項１８】 式（ＭＸＩ）： 【化９】 ［式中、Ｑは、Ｒ3−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3−ＣＨ
    （ＮＨ2）−であり；Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、
    ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、−ＣＨＯ、ＣＯ
    Ｒ6、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2Ｏ
    ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただ
    し、Ｒ4およびＲ5は、同時に、水素であってはならず；
    各Ｒ6は、独立に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    あり；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、
    （Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−
    （ＣＨ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ
    2）a−（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
    Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
    1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
    換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
    キルからなる群より選択され；ａは、０、１、２、３ま
    たは４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−
    であり；任意に置換されたフェニルおよび任意に置換さ
    れたピリジニルは、各々、場合によっては、１〜３個の
    置換基で置換されており、各々は、ヒドロキシ、フッ
    素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
    ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
    ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
    ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
    −ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
    Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
    される。］で表される化合物。
  19. 【請求項１９】 式（ＭＸＩＩ）： 【化１０】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
    であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であ
    り；Ｚ1は、ＯＨまたはＢｒである。］で表される化合
    物。
  20. 【請求項２０】 式（ＸＩ）： 【化１１】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
    であり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2
    Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2
    ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
    ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4および
    Ｒ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
    に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｚは、−
    ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−である。］で表される化
    合物。
  21. 【請求項２１】 式（ＸＶＩ）： 【化１２】 ［式中、Ｅは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素または水素
    であり；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2
    Ｈ、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2
    ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
    ＯＲ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4および
    Ｒ5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
    に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは、
    Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ
    Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ2）a
    −（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
    Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
    1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
    換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
    キルからなる群より選択され；ａは、０、１、２、３ま
    たは４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−
    であり；任意に置換されたフェニルおよび任意に置換さ
    れたピリジニルは、各々、場合によっては、１〜３個の
    置換基で置換されており、各々は、ヒドロキシ、フッ
    素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンアミド、
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カル
    ボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スルフィニ
    ル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェニ
    ル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＮＨ
    −ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−Ｓ
    Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選択
    される。］で表される化合物。
  22. 【請求項２２】 式（ＸＸＩ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ3は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
    り；Ｒ4およびＲ5は、各々、独立に、水素、ＣＯ2Ｈ、
    ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6、ＣＨＯ、ＣＯＲ6、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6およびＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
    Ｒ6からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ4およびＲ
    5は、同時に、水素であってはならず；各Ｒ6は、独立
    に、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｙは、
    Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ
    Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−（ＣＨ2）a
    −（任意に置換されたピリジニル）、−ＣＯ−（Ｃ
    Ｈ2）a−（任意に置換されたフェニル）、−ＣＯ−（Ｃ
    1〜Ｃ10）アルキル、−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（任意に置
    換されたフェニル）および−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アル
    キルからなる群より選択され；Ｒ13は、−（ＣＨ2）a−
    （任意に置換されたフェニル）であり；ａは、０、１、
    ２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2
    ＣＨ2−であり；任意に置換されたフェニルおよび任意
    に置換されたピリジニルは、各々、場合によっては、１
    〜３個の置換基で置換されており、各々は、ヒドロキ
    シ、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、ＣＦ3、スルホンア
    ミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカル
    ボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）チオアルキル、スルホニル、スル
    フィニル、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）a−（フェ
    ニル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−（ＣＨ2）a−（フェニル）および−ＮＨ−
    ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群より独立に選
    択される。］で表される化合物。
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