JPH1036349A - 新規なアリールアセトアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アテローム硬化症及び冠動脈性心疾患の抑制
のために有効な新規なアリールアセトアミドを提供する
こと。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それらを結合する二重結合を含
み、一緒になってフェニルもしくはピリジル環、又は式 【化２】 の環を形成し；Ｒ³及びＲ⁴は、それらを結合する二重結
合を含み、一緒になってフェニル環又は４−〜８−員の
シクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン環を形成
する］の新規なアリールアセトアミド。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なアリールアセトアミド、
その製造法及び薬剤として、特に抗アテローム硬化症薬
としてのその利用に関する。

【０００２】トリグリセリド（高トリグリセリド血症）
及びコレステロール（高コレステロール血症）の上昇し
た血液レベルが、アテローム硬化性血管壁変化及び冠動
脈性心疾患の発生を伴うことは既知である。

【０００３】これらの２つの危険因子が合わさって起こ
ると冠動脈性心疾患の発生の危険が明らかにさらに増加
し、それが今度はアポリポタンパク質Ｂ−１００の過剰
生産を伴う。従ってまだ、アテローム硬化症及び冠動脈
性心疾患の抑制のための有効な薬剤を入手できるように
する強い必要性がある。

【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化８】

【０００６】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それらを結合する
二重結合を含み、一緒になってフェニルもしくはピリジ
ル環、又は式

【０００７】

【化９】

【０００８】の環を形成し、ここでＲ⁷は水素又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、それらを結合する二重結合を含み、一緒
になってフェニル環又は４−〜８−員のシクロアルケン
もしくはオキソシクロアルケン環を形成し、ここにおい
てＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているすべての環系
は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキ
シル、ヒドロキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカル
ボニルにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシによ
り置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより、同一又は異なって最
高３回置換されていることができ、Ｄ及びＥは同一又は
異なり、水素、炭素数が３〜８のシクロアルキル又は場
合により炭素数が３〜６のシクロアルキルにより置換さ
れていることができる炭素数が最高１０の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によりハロ
ゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていること
ができるフェニルを示すか、あるいはＤ及びＥは一緒に
なって、ＣＨ基を含み、４−〜８−員の炭素環系を形成
し、Ｒ⁵は水素、炭素数が最高１２の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又は炭素数が３〜８のシクロアルキルを
示し、Ｒ⁶は炭素数が３〜８のシクロアルキル又はフェ
ニルを示すか、あるいは場合によりヒドロキシル、ナフ
チル、トリフルオロメチルにより、又は式

【０００９】

【化１０】

【００１０】の基により置換されていることができる炭
素数が最高９の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ⁶は
式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、ここでｎは２、３、
４又は５の数を示し、Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示
し、そのそれぞれは場合によりカルボキシル、トリフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
トキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていることができ
るか、あるいは式

【００１１】

【化１１】

【００１２】の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は、窒
素原子と一緒になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、

【００１３】

【化１２】

【００１４】の複素環式基を形成し、ここでｐは２、
３、４、５、６、７、８又は９の数を示す］の、適宜異
性体の形態及びそれらの塩における新規なアリールアセ
トアミドに関する。

【００１５】本発明の新規なアリールアセトアミドは、
その塩の形態で存在することもできる。一般に有機又は
無機塩基又は酸との塩をここで挙げることができる。

【００１６】本発明の範囲内では生理学的に許容され得
る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され
得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発
明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸又は安息香酸との塩である。

【００１７】生理学的に許容され得る塩は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましい塩は、例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩、ならびに又アンモニア、あるいは有機アミン類、例
えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ
−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシ
ン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンか
ら誘導されるアンモニウム塩である。

【００１８】親構造の二重結合を含むシクロアルケン基
（Ｒ³／Ｒ⁴）は、本発明の範囲内において一般に４−〜
８−員、好ましくは５−〜８−員の炭化水素基、例えば
シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シク
ロヘプテン又はシクロオクテン基を示す。シクロペンテ
ン、シクロヘキセン、シクロオクテン及びシクロヘプテ
ン基が好ましい。

【００１９】本発明の化合物は像と鏡像として挙動する
（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマ
ー、及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。こ
れらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は
既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離されるこ
とができる。

【００２０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹及
びＲ²が、それらを結合する二重結合を含み、一緒にな
ってフェニルもしくはピリジル環、又は式

【００２１】

【化１３】

【００２２】の環を形成し、ここでＲ⁷は水素又は炭素
数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ³及びＲ⁴が、それらを結合する二重結合を含み、一緒
になってフェニル環又はシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペ
ンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテン
もしくはオキソシクロオクテン基を形成し、ここにおい
てＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているすべての環系
は場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、それぞれ炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はア
ルコキシカルボニルにより、あるいはそれ自身がヒドロ
キシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシにより置換されていることができる炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、同一又
は異なって最高２回置換されていることができ、Ｄ及び
Ｅが同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル又は場合によりシクロプロピル、シ
クロペンチルもしくはシクロヘキシルにより置換されて
いることができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によりフッ素、塩
素又は臭素により置換されていることができるフェニル
を示すか、あるいはＤ及びＥが一緒になって、ＣＨ基を
含み、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル又はシクロオクチル環を形成し、Ｒ
⁵が水素、炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオク
チルを示し、Ｒ⁶がシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル又はフェニルを示すか、あるいは場合により
ヒドロキシル、ナフチル、トリフルオロメチルにより、
又は式

【００２３】

【化１４】

【００２４】の基により置換されていることができる炭
素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ
⁶が、式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、ここでｎは２、
３又は４の数を示し、Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示
し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、フ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメトキ
シにより、又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニルにより置換されていることができるか、あるい
は式

【００２５】

【化１５】

【００２６】の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が、窒
素原子と一緒になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、

【００２７】

【化１６】

【００２８】の複素環式基を形成し、ここでｐは２、
３、４、５、６、７又は８の数を示す適宜異性体の形態
及び塩における化合物である。

【００２９】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
¹及びＲ²が、それらを結合する二重結合を含み、一緒に
なってフェニルもしくはピリジル環、又は式

【００３０】

【化１７】

【００３１】の環を形成し、ここでＲ⁷は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ³及びＲ⁴が、それらを結合する二重結合を
含み、一緒になってフェニル環又はシクロペンテン、シ
クロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキ
ソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシク
ロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
ここにおいてＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているす
べての環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、それ
ぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ又はアルコキシカルボニルにより、あるいはそれ自身
がヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより置換され
ていることができる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより、同一又は異なって最高２回置換
されていることができ、Ｄ及びＥが同一又は異なり、水
素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル又は
場合によりシクロペンチルもしくはシクロヘキシルによ
り置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によ
りフッ素、塩素又は臭素により置換されていることがで
きるフェニルを示すか、あるいはＤ及びＥが一緒になっ
て、ＣＨ基を含み、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチル環を形成し、Ｒ⁵が水素、炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｒ⁶が
シクロペンチル、シクロオクチル又はフェニルを示す
か、あるいは場合によりヒドロキシル、ナフチル、トリ
フルオロメチルにより、又は式

【００３２】

【化１８】

【００３３】の基により置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ⁶が
式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、ここでｎは２又は３
の数を示し、Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示し、その
それぞれは場合によりトリフルオロメチル、フッ素、塩
素、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシにより、又は
それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより
置換されていることができるか、あるいは式

【００３４】

【化１９】

【００３５】の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が、窒
素原子と一緒になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、

【００３６】

【化２０】

【００３７】の複素環式基を形成し、ここでｐは２、
３、４、５、６又は７の数を示す適宜異性体の形態及び
塩における化合物である。

【００３８】さらに、一般式（ＩＩ）

【００３９】

【化２１】

【００４０】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は
上記の意味を有する］の（ラセミ体の又はエナンチオマ
ー的に純粋な）カルボン酸から出発し、最初に対応する
一般式（ＩＩＩ）

【００４１】

【化２２】

【００４２】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は
上記の意味を有する］の（ラセミ体の又はエナンチオマ
ー的に純粋な）酸クロリドを製造し、最後に一般式（Ｉ
Ｖ） ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （ＩＶ） ［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の意味を有する］のアミン
と、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下
に反応させることを特徴とする方法が見いだされた。

【００４３】本発明の方法は、例えば、以下の式により
示すことができる：

【００４４】

【化２３】

【００４５】適した溶媒は、反応条件で変化しない不活
性有機溶媒である。これらにはエーテル類、例えばジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化
水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、
テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエチレン又はト
リクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレ
ン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留
分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、
アセトニトリル、あるいはヘキサメチルホスホルアミド
が含まれる。溶媒の混合物を用いることもできる。ジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムア
ミドが特に好ましい。

【００４６】本発明の方法に用いることができる塩基は
一般に有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン
類）、例えばトリエチルアミン、あるいは複素環式化合
物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジ
アミノピリジン、メチルピペリジン又はモルホリンであ
る。ナトリウムなどのアルカリ金属及び水素化ナトリウ
ムなどのそれらの水素化物を塩基として用いることもで
きる。ピリジン及びトリエチルアミンが好ましい。

【００４７】塩基は、１モルの一般式（ＩＩＩ）の化合
物に対して１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モル
の量で用いられる。

【００４８】反応は一般に０℃〜１５０℃、好ましくは
０℃〜＋２５℃の温度で行われる。

【００４９】反応は常圧、高圧又は減圧（例えば０．５
〜５バール）において行うことができる。一般に反応は
常圧で行われる。

【００５０】官能基の変化、例えば加水分解、エステル
化及び還元、ならびに異性体分離及び塩の形成は、通常
の方法に従って行われる。

【００５１】一般式（ＩＩ）のラセミカルボン酸は、新
規であり、最初に、一般式（Ｖ）

【００５２】

【化２４】

【００５３】［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、Ｔ
は典型的脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレー
ト又はメシレート、好ましくは臭素を示し、Ｒ⁹は（Ｃ₁
−Ｃ₄）−アルキルを示す］の化合物の、一般式（Ｖ
Ｉ）

【００５４】

【化２５】

【００５５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意
味を有する］の化合物との反応により、一般式（ＶＩ
Ｉ）

【００５６】

【化２６】

【００５７】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及び
Ｒ⁹は上記の意味を有する］の化合物を、不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下において製造し、次いで、エステ
ルを通常の方法により加水分解する方法により製造する
ことができる。

【００５８】エナンチオマー的に純粋な酸、例えば、Ｄ
及びＥが異なっていなければならない式（ＩＩ）の化合
物はさらに、最初に一般式（ＶＩＩＩ）

【００５９】

【化２７】

【００６０】［式中、Ｒ¹⁰はＤ−又はＬ−メンチルを示
す］のＤ−又はＬ−メンチルエステルから出発し、一般
式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ） Ｄ−Ｚ （ＩＸａ） Ｅ−Ｚ （ＩＸｂ） ［式中、Ｄ及びＥは異なり、他の点では上記の意味を有
し、Ｚはハロゲン、好ましくは臭素を示す］の化合物と
の反応により一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）

【００６１】

【化２８】

【００６２】［式中、Ｄ、Ｅ及びＲ¹⁰は上記の意味を有
する］のエナンチオマー的に純粋なメンチルエステルを
製造し、これらを次の段階でハロゲン化により一般式
（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）

【００６３】

【化２９】

【００６４】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｔ及びＲ¹⁰は上記の意味
を有する］の化合物に転化し、次いでそれらから、一般
式（Ｖ）の化合物との反応により、一般式（ＸＩＩａ）
及び（ＸＩＩｂ）

【００６５】

【化３０】

【００６６】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及び
Ｒ¹⁰は上記の意味を有する］のエナンチオマー的に純粋
な化合物を製造し、次いで、これらを加水分解により一
般式（ＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な酸に転化する
方法により得ることができる。

【００６７】さらに、式（ＩＩ）のエナンチオマー的に
純粋な酸は、最初に一般式（ＸＩＩＩ）

【００６８】

【化３１】

【００６９】［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を有する］
のラセミカルボン酸を、不活性溶媒中における（Ｒ）−
又は（Ｓ）−フェニルエチルアミンとの反応、及び続く
フェネチルアンモニウム塩の結晶化、及び続く塩の加水
分解により、一般式（ＸＩＶａ，ｂ）

【００７０】

【化３２】

【００７１】［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を有する］
のエナンチオマー的に純粋な化合物に転化し、さらなる
段階において不活性溶媒中で及び酸の存在下にイソブテ
ンを用いて、一般式（ＸＶａ，ｂ）

【００７２】

【化３３】

【００７３】［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を有する］
のエナンチオマー的に純粋なエステルを製造し、上記の
通りのハロゲン化により一般式（ＸＶＩａ，ｂ）

【００７４】

【化３４】

【００７５】［式中、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、
Ｔ’は上記のＴの意味を有し、これと同一であるか又は
異なる］のエナンチオマー的に純粋な化合物に転化し、
一般式（ＶＩ）の化合物との反応により一般式（ＸＶＩ
Ｉａ，ｂ）

【００７６】

【化３５】

【００７７】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は
上記の意味を有する］のエナンチオマー的に純粋なエス
テルに転化し、最後の段階で上記の通りに対応するエナ
ンチオマー的に純粋な酸及びその誘導体を製造する方法
により製造することができる。

【００７８】本方法に適した溶媒は、反応条件下で変化
しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、あるい
は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、シクロヘキサン又は石油留分、あるいはハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレ
ン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジチメル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニ
トリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。上記の
溶媒の混合物を用いることもできる。ジメチルホルムア
ミド、トルエン及びテトラヒドロフランが好ましい。

【００７９】本発明の方法に用いることができる塩基は
一般に無機又は有機塩基である。これらには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸
化バリウム、アルカリ金属炭酸塩及び水素炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウ
ム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、
あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシ
ド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナ
トリウムもしくはカリウムエトキシド又はカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、あるいは有機アミン類（トリアルキ
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン類、例えばトリエチルアミン、あ
るいは複素環式化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン
又はモルホリンが含まれる。ナトリウムなどのアルカリ
金属及び水素化ナトリウムなどのそれらの水素化物を塩
基として用いることもできる。炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ
又はＤＡＢＣＯが好ましい。

【００８０】加水分解に適した溶媒は、水又は加水分解
に通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましく
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいは
エーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノ
ール又はイソプロパノールなどのアルコール類を用いる
のが特に好ましい。上記の溶媒の混合物を用いることも
できる。

【００８１】適宜、加水分解を酸、例えば三フッ化酢
酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸
又は過塩素酸を用いて、好ましくは三フッ化酢酸を用い
て行うこともできる。

【００８２】加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ま
しくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲内で行われる。

【００８３】一般に加水分解は常圧において行われる。
しかし加圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）におい
て反応させることもできる。

【００８４】加水分解を行う場合、塩基は一般に１モル
のエステルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５
モルの量で用いられる。モル量の反応物を用いるのが特
に好ましい。

【００８５】ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解は一
般に、例えば塩酸又は三フッ化酢酸などの酸を用い、上
記に示された溶媒の１つ及び／又は水、あるいはそれら
の混合物の存在下で、好ましくはジオキサン又はテトラ
ヒドロフランを用いて行われる。

【００８６】一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物の製
造は、ジメチルホルムアミド及びカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド中で、−１０℃〜＋１０℃の温度範囲内で行わ
れるのが好ましい。

【００８７】一般式（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）の化合物
のハロゲン化は、クロロベンゼン中で、１，３−ジブロ
モ−５，５−ジメチルヒダントインを用い、アゾビスイ
ソブチロニトリルの存在下に、０℃〜１１０℃の温度範
囲内で行われる。

【００８８】一般式（ＸＩＩａ）及び（ＸＩＩｂ）の化
合物を与える反応は、保護気体雰囲気下において、ジメ
チルホルムアミド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド中
で、０℃〜３０℃の温度範囲内で行われる。

【００８９】一般式（ＸＩＩａ）及び（ＸＩＩｂ）の化
合物の加水分解は、上記の通りに行うことができ、ＨＢ
ｒ／蟻酸の系が特に好ましい。加水分解は２０℃〜１０
０℃の温度範囲内で行われる。

【００９０】第１段階において、一般式（ＸＩＩＩａ）
及び（ＸＩＩＩｂ）の化合物を与える反応は、テトラヒ
ドロフラン及びトリエチルアミン中で行われるのが好ま
しく、第２段階では水／塩酸の系において行われるのが
好ましい。反応は３０℃〜７０℃の温度範囲内で行われ
る。

【００９１】本発明の一般式（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩ
ｂ）の化合物の製造に用いられる酸は、濃硫酸が特に好
ましい。製造はメチレンクロリドを用いて行われる。

【００９２】さらなる仕上げの段階において、炭酸カリ
ウムが塩基として用いられる。反応は０℃〜＋２０℃の
温度範囲内、特に好ましくは１０℃において行われる。

【００９３】一般式（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）の化
合物のハロゲン化は、四塩化炭素中で、アゾビスイソブ
チロニトリルの存在下に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを
用いて行われる。

【００９４】一般に塩基は、それぞれの場合に１モルの
一般式（Ｖ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩ
ａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩ
ｂ）の化合物に対して０．０５モル〜１０モル、好まし
くは１モル〜２モルの量で用いられる。

【００９５】本発明の方法は一般に常圧において行われ
る。しかし高圧又は減圧（例えば０．５〜５バールの範
囲内）において方法を行うこともできる。

【００９６】一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、
上記の通りにして製造することができる。

【００９７】一般式（ＩＶ）、（ＩＸａ）及び（ＩＸ
ｂ）の化合物は既知であるか、又は既知の方法と同様に
して製造することができる。

【００９８】一般式（ＶＩ）の化合物はいくつかの場合
には既知であり、あるいは新規であり、しかしその場合
は公開されている方法と同様にして製造することができ
る。

【００９９】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は種としては
新規であり、対応する酸から製造される。

【０１００】Ｄ／Ｅ＝ＣＨ−イソプロピルである場合を
除き、一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）のエナンチオマー的
に純粋な化合物は新規であり、上記の通りにして製造す
ることができる。

【０１０１】一般式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩ
ａ）、（ＸＩＩｂ）の化合物は新規であり、上記の通り
にして製造することができる。

【０１０２】一般式（ＩＶ）の化合物はそれ自体既知で
ある。

【０１０３】一般式（ＸＩＶａ）及び（ＸＩＶｂ）の化
合物はいくつかの場合に既知であるか、又は通常の方法
により製造することができる。

【０１０４】一般式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（Ｘ
ＶＩＩａ）及び（ＸＶＩＩｂ）のエナンチオマー的に純
粋な化合物は新規であり、上記の通りにして製造するこ
とができる。

【０１０５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ
薬理学的作用範囲を有する。

【０１０６】それらは血管壁の変化を減少させるため、
ならびに冠動脈性心疾患、心不全、脳機能障害、虚血性
脳障害、卒中、循環障害、微小循環の障害及び血栓症の
処置のための薬剤における活性化合物として用いること
ができる。

【０１０７】さらに平滑筋細胞の増殖は、血管の閉塞に
おいて決定的役割を果す。本発明の化合物はこの増殖の
阻害に適しており、かくしてアテローム硬化過程を妨げ
る。

【０１０８】本発明の化合物はＡｐｏＢ−１００−関連
リポタンパク質（ＶＬＤＬ及びその分解産物、例えばＬ
ＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセルド及びコレス
テロールを低下させることにおいて傑出している。かく
してそれらは先行技術と比較してより優れた有用な薬理
学的性質を有する。

【０１０９】驚くべきことに、本発明の化合物の作用は
第１にＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパク質の生成及
び／又は肝臓細胞からのその放出を減少させる、又は完
全に阻害することにあり、それはＶＬＤＬの血漿量の低
下を生ずる。このＶＬＤＬの低下にはＡｐｏＢ−１０
０、ＬＤＬ、トリグリセルドの、及びコレステロールの
血漿量の低下が伴わなければならず；かくして血管壁変
化に含まれる上記の危険因子のいくつかが同時に減少す
る。

【０１１０】従って、本発明の化合物はアテローム硬化
症、肥満、膵臓炎及び便秘症の予防及び処置に用いるこ
とができる。

【０１１１】１．ＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパク
質の放出の阻害 肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパク質
の放出の阻害を検出するための試験は、培養肝臓細胞を
用いて、好ましくはヒト系ＨｅｐＧ２の細胞を用いて試
験管内で行われた。これらの細胞は標準的条件下に、真
核細胞の培養のための培地中で、好ましくは１０％ウシ
胎児血清を用いるＲＰＭＩ中で培養される。ＨｅｐＧ２
細胞は、血漿中に存在するべきＶＬＤＬ及びＬＤＬ粒子
と原則的に類似の構成のものであるＡｐｏＢ−１００−
関連リポタンパク質粒子を合成し、培養上澄み液中に分
泌する。

【０１１２】これらの粒子はヒトＬＤＬに関するイムノ
アッセイを用いて検出することができる。このイムノア
ッセイは、標準的条件下でウサギにおいてヒトＬＤＬに
対して誘導された抗体を用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗
体（ウサギ抗−ＬＤＬ Ａｂ）はヒトＬＤＬを用いるイ
ムノソルベント上におけるアフィニティークロマトグラ
フィーにより精製された。これらの精製ウサギ抗−ＬＤ
Ｌ Ａｂをプラスチックの表面上に吸着させる。この吸
着は９６のくぼみを有するミクロタイタープレートのプ
ラスチック表面上に、好ましくはＭａｘｉＳｏｒｐプレ
ート上に行うのが良い。Ｈｅｐ−Ｇ２細胞の上澄み液に
ＡｐｏＢ−１００−関連粒子が存在すると、これらは不
溶性化されたウサギ抗−ＬＤＬ Ａｂに結合することが
でき、免疫複合体が形成され、それがプラスチック表面
に結合する。非−結合タンパク質は洗浄により除去され
る。プラスチック表面上の免疫複合体は、ヒトＬＤＬに
対して誘導され、標準的条件下で精製されたモノクロー
ナル抗体を用いて検出される。これらの抗体は酵素、ペ
ルオキシダーゼと共役させられている。ペルオキシダー
ゼは無色の基質ＴＭＢをＨ₂Ｏ₂の存在下で着色生成物に
転化する。Ｈ₂ＳＯ₄を用いて反応混合物を酸性化した
後、４５０ｎｍにおける特異的吸光が測定され、それが
ＨｅｐＧ２細胞により培養上澄み液中に分泌されたＡｐ
ｏＢ−１００−関連粒子の量の尺度である。

【０１１３】驚くべきことに、本発明の化合物はＡｐｏ
Ｂ−１００−関連粒子の放出を阻害する。ＩＣ₅₀は、そ
の物質濃度で吸光が標準（物質を含まない溶媒標準）と
比較して５０％阻害される濃度を示す。

【０１１４】

【表１】

【０１１５】２．ハムスターにおける生体内ＶＬＤＬ分
泌の測定 生体内ＶＬＤＬ分泌への試験物質の影響をハムスターに
おいて研究する。これを行うために、ゴールデンハムス
ターをアトロピン（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）の予備投薬の
後にＫｅｔａｖｅｔ（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）及びＮｅｍ
ｂｕｔａｌ（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて麻酔す
る。動物が無反射になったら、頸静脈を露出し、カニュ
ーレ挿入する。次いで生理食塩水中のＴｒｉｔｏｎ Ｗ
Ｒ−１３３９の２０％濃度溶液を０．２５ｍｌ／ｋｇ投
与する。この界面活性剤はリポタンパク質リパーゼを阻
害し、かくして分泌されるＶＬＤＬ粒子の異化がない結
果としてトリグリセリド量の上昇に導く。このトリグリ
セリドの上昇はＶＬＤＬ分泌速度の尺度として用いるこ
とができる。界面活性剤の投与の前、ならびに１及び２
時間後に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採
取する。血液を室温で２時間、次いで４℃で終夜インキ
ュベートし、血液凝固を完全に終わらせる。次いでそれ
を１０，０００ｇで５分間遠心分離する。かくして得ら
れる血清において、修正された商業的に入手可能な酵素
試験（Ｍｅｒｃｋｏｔｅｓｔ^R トリグリセリド Ｎ
ｏ．１４３５４）を用いてトリグリセリド濃度を測定す
る。１００μｌの血清を９６−ホールプレートにおいて
１００μｌの試験試薬と混合し、混合物を室温で１０分
間インキュベートする。次いで自動化プレート−読み取
り器（ＳＬＴスペクトル）において４９２ｎｍの波長で
光学濃度を測定する。高すぎるトリグリセリド濃度を有
する血清試料は生理食塩水で希釈する。試料中に含まれ
るトリグリセリド濃度は、平行して測定される標準曲線
を用いて決定される。このモデルの場合、試験物質は界
面活性剤の投与の直前に静脈内に、あるいは麻酔の開始
の前に経口的に、又は皮下に投与される。

【０１１６】３．生体内（ラット）における腸トリグリ
セリド吸収の阻害 それらの生体内におけるトリグリセリド吸収−阻害作用
に関して研究されるべき物質は、１７０〜２３０ｇの体
重の雄のＷｉｓｔｅｒラットに経口的に投与される。こ
の目的のために、物質の投与の１８時間前に動物を６個
の動物の群に分け、次いで飼料をそれらから引っ込め
る。動物は随意に飲料水を飲むことができる。標準群の
動物は水性トラガント懸濁液又はオリーブ油を含有する
トラガント懸濁液を与えられる。トラガント−オリーブ
油懸濁液はＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて調製され
る。調べられるべき物質は、同様にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘを用い、物質の投与の直前に対応するトラガント
−オリーブ油懸濁液中に懸濁される。

【０１１７】胃管の適用の前に眼窩後静脈叢の穿刺によ
り各ラットから血液を採取し、基礎血清トリグリセリド
含有量を測定する。次いでトラガント懸濁液、物質を含
まないトラガント−オリーブ油懸濁液（標準動物）又は
適したトラガント−オリーブ油懸濁液中に懸濁された物
質を、胃管を用いて絶食中の動物に投与する。原則的に
胃管の適用の１、２及び３時間後にさらに血液を採取
し、食後の血清トリグリセリド上昇を測定する。

【０１１８】血液試料を遠心分離し、血清の回収後、Ｅ
ＰＯＳ分析機５０６０（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｇｅｒａ
ｅｔｅｂａｕ，Ｎｅｔｈｅｌｅｒ ＆ Ｈｉｎｚ Ｇｍ
ｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）を用いてトリグリセリドを測光
的に測定する。トリグリセリドの決定は、商業的に入手
可能なＵＶ試験を用いて完全に酵素的に行う。

【０１１９】食後の血清トリグリセリド上昇は、各動物
のトリグリセリドの予備的値をその対応する食後のトリ
グリセリド濃度（投与の１、２及び３時間後）から引き
去ることにより決定される。

【０１２０】各時間（１、２及び３時間）における差
（ミリモル／ｌにおける）を群において平均化し、物質
−処理動物の血清トリグリセリド上昇（ΔＴＧ）の平均
値をトラガント−油懸濁液のみを与えられた動物と比較
する。

【０１２１】トラガントのみを与えられた標準動物の血
清トリグリセリド経過も算出する。各時間（１、２又は
３時間）における物質の影響を以下の通りに決定し、油
−負荷標準に対するΔ％として示す。

【０１２２】

【数１】

【０１２３】絶食中のラットの血清におけるトリグリセ
リド負荷の２時間後のトリグリセリド上昇（Δ％）への
体重１ｋｇ当たり１、３又は１０ｍｇの試験物質の経口
的投与の影響。トラガント標準動物の血清トリグリセリ
ド量に対する脂肪−負荷標準動物の血清トリグリセリド
上昇は１００％に相当する。ｎ＝１群当たり６動物。

【０１２４】

【表２】

【０１２５】均等性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）に関す
る偏差をあらかじめ調べた後、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−テ
ストを用いて統計学的分析を行う。

【０１２６】１度に（ａｔ ｏｎｅ ｔｉｍｅ）、未処
理標準群と比較して統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）
食後の血清トリグリセリド上昇を少なくとも３０％低下
させる物質を薬理学的活性とみなす。

【０１２７】４．生体内（ラット）におけるＶＬＤＬ分
泌の阻害 ＶＬＤＬ分泌への試験物質の作用もラットにおいて調べ
る。これを行うために、生理食塩水に溶解されたＴｒｉ
ｔｏｎ ＷＲ−１３３９（２．５ｍｇ／ｋｇ）を体重が
５００ｇのラットの尾静脈中に静脈内投与する。Ｔｒｉ
ｔｏｎ ＷＲ−１３３９はリポタンパク質リパーゼを阻
害し、かくしてＶＬＤＬ異化の阻害によりトリグリセリ
ド及びコレステロール量の上昇に導く。これらの上昇を
ＶＬＤＬ分泌速度の尺度として用いることができる。

【０１２８】界面活性剤の投与の前、ならびに２時間後
に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採取す
る。血液凝固のために血液を室温で１時間インキュベー
トし、１０ ０００ｇで２０秒間遠心分離することによ
り血清を回収する。次いで商業的に入手可能な共役酵素
試験（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ^R，Ｎｏ．
３３９）を用い、５４０ｎｍの波長においてトリグリセ
リドを測光的に測定する。５４６ｎｍの波長で同様に共
役酵素試験（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
^R，Ｎｏ．１４４２３５０）を用いて測定を行う。方法
の測定範囲を越えるトリグリセリド又はコレステロール
濃度を有する試料は生理食塩水で希釈する。それぞれの
血清濃度の決定は、平行して測定される標準系列を用い
て行われる。試験物質はＴｒｉｔｏｎの注射の直後に経
口的、静脈内又は皮下に投与される。

【０１２９】さらに本発明は、家族性高脂質血症の、肥
満（肥満症）の、真性糖尿病の処置のための一般式
（Ｉ）の新規なアリールアセトアミドの、グルコシダー
ゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤との組み合わせに関す
る。本発明の範囲内でグルコシダーゼ及び／又はアミラ
ーゼ阻害剤は、例えばアカルボース、アジポシン、ボグ
リボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２
５６３７、カミグリボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テ
ンダミステート、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラ
ジミシン−Ｑ及びサルボスチタンである。

【０１３０】上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１
つとの、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
又はボグリボースの組み合わせが好ましい。

【０１３１】新規な活性化合物は不活性、無毒性の製薬
学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、既知の方法で通常
の調剤、例えば錠剤、被覆錠、丸薬、顆粒、エアゾー
ル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することが
できる。ここで治療的に活性な化合物はそれぞれの場合
に合計混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわ
ち指示される投薬量範囲を達成するのに適した量で存在
しなければならない。

【０１３２】調剤は、例えば適宜、乳化剤及び／又は分
散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で活性化合物を伸展
することにより製造され、例えば希釈剤として水が用い
られる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。

【０１３３】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。

【０１３４】非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材
料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。

【０１３５】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重の１ｋｇ当たり約０．００１〜１ｍｇ、好
ましくは約０．０１〜０．５ｍｇの量を投与するのが有
利であることが証明され、経口的投与の場合、投薬量は
体重の１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは
０．１〜１０ｍｇである。

【０１３６】これにかかわらず適宜、すなわち体重又は
投与経路の種類、薬剤に対する患者の挙動、その調製の
方法及び投与が行われる時間又は間隔に依存して上記の
量から変動させることが必要であり得る。かくしていく
つかの場合には上記の最少量より少量で処理するのが適
切であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられね
ばならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日を
かけた数回の個別の投薬量に分けるのが良い。

【０１３７】

【実施例】用いられる略字： Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル Ｂｚ＝ベンゾイル ｉＢｕ＝イソブチル ｎＢｕ＝ノルマルブチル ｓＢｕ＝第２ブチル ｔＢｕ＝第３ブチル ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン ｃＤｅｃ＝シクロデシル ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｃＤｏｄｅｃ＝シクロドデシル Ｅｔ＝エチル ｃＨｅｐｔ＝シクロヘプチル ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール Ｍｅ＝メチル Ｍｅｓ＝メシル ｃＮｏｎ＝シクロノニル ｃＯｃｔ＝シクロオクチル ｃＰｅｎｔ＝シクロペンチル ｎＰｅｎｔ＝ノルマルペンチル Ｐｈ＝フェニル ｃＰｒ＝シクロプロピル ｎＰｒ＝ノルマルプロピル ｉＰｒ＝イソプロピル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝テトラメチルシラン ｐＴｏｌ＝パラトリル ｐＴｏｓ＝パラトシル ｃＵｎｄｅｃ＝シクロウンデシル 溶媒 記号 ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ Ａ ジクロロメタン：メタノール＝５０：１ Ｂ ジクロロメタン：エタノール＝２０：１ Ｃ ジクロロメタン：エタノール＝５０：１ Ｄ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｅ ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：１０：２ Ｆ 石油エーテル：酢酸エチル＝２：１ Ｇ 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ Ｈ トルエン Ｉ トルエン：酢酸エチル＝１：１ Ｋ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｌ ジクロロメタン Ｍ 石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１ Ｎ ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｏ シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１ Ｐ トルエン：酢酸エチル＝９：１ Ｑ トルエン：酢酸エチル＝８：１ Ｒ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ Ｓ ジクロロメタン：エタノール＝５：１ Ｔ ジクロロメタン：エタノール＝１０：１ Ｕ 石油エーテル：酢酸エチル＝９：１ Ｖ ジクロロメタン：メタノール＝１９：１ Ｗ 石油エーテル：酢酸エチル＝４：１ Ｘ ジクロロメタン：メタノール＝１００：１ Ｙ ジクロロメタン：メタノール＝１００：３ Ｚ 石油エーテル：酢酸エチル＝６：１ ＸＡ ＴＬＣ溶離剤ＢＡＢＡの製造法：８７．９ｍｌのリン酸
二水素カリウム０．０６６６７モル水溶液及び１２．１
ｍｌのリン酸水素二ナトリウム０．０６６６７モル水溶
液を混合する。この方法で調製された６０ｍｌの溶液を
２００ｍｌの酢酸ｎ−ブチル、３６ｍｌのｎ−ブタノー
ル及び１００ｍｌの氷酢酸と共に振り、水相を除去す
る。有機相は溶離剤ＢＡＢＡである。

【０１３８】出発化合物 実施例Ｉ ６−クロロ−２，４−ルチジン

【０１３９】

【化３６】

【０１４０】標題化合物の製造のために［ＵＳ ３６
３２ ８０７］、６００ｇ（４．９１モル）の６−アミ
ノ−２，４−ルチジンを２ｌのメタノールに溶解し、溶
液に０℃において塩化水素ガスを飽和させる。１０℃よ
り低い内部温度において１．３０７ｌ（９．８２モル）
の亜硝酸イソペンチルを滴下し（約２．５時間）、次い
で混合物を室温（約２５℃）に温めながら１５時間放置
する。真空中で溶液から大部分の溶媒を除去し、３ｌの
ジクロロメタン及び１．５ｌの水と混合し、冷却しなが
ら（＜２０℃）濃アンモニア水溶液を用いてｐＨ＝９．
５に調節する。取り出された有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、最初に回転蒸発器上において、真空中で濃縮
し、次いでビグルーカラムを介して蒸留する。

【０１４１】留分１）沸点＝４７〜４９℃（１２ｍｍＨ
ｇ）、６０３ｇ 留分２）沸点＝８２〜８５℃（１２ｍｍＨｇ）、６１２
ｇ（約８８％粗） Ｒ_f＝０．３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：
１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ
＝２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），６．
８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ 少量の６−メトキシ−２，４−ルチジンを含有し得る粗
生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させる。

【０１４２】実施例ＩＩ ６−ヒドラジノ−２，４−ルチジン（４，６−ジメチル
−２−ヒドラジノ−ピリジン）

【０１４３】

【化３７】

【０１４４】５８０ｇ（４．１０モル）の実施例ＩＩか
らの化合物を８００ｍｌのジエチレングリコールに溶解
し、約１４０℃の浴温度において４８時間、１０５０ｍ
ｌのヒドラジンハイドレートと共に撹拌する。冷却され
た混合物を４．５ｌのエーテル及び４．５ｌの水の上に
注ぎ、有機相を各回２．３ｌのジクロロメタンを用いて
２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、真空中で蒸発させる。７８４ｇの溶媒−含有
粗生成物が得られ、それを仕上げずにさらに反応させ
る。

【０１４５】Ｒ_f＝０．３７（ジクロロメタン：メタノ
ール＝１０：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３
Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），
６．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＩＩＩ ２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−α
−カルボリン

【０１４６】

【化３８】

【０１４７】７８ｇ（最大０．４９モル）の実施例ＩＩ
からの粗化合物を室温において（約２５℃）５９ｍｌ
（０．５６モル）のシクロヘキサノンと反応させ、する
と内部温度が上昇する。２時間後、出発材料が消失して
しまう（ＴＬＣチェック；ジクロロメタン：メタノール
＝１０：１）。混合物を４０ｍｌのジエチレングリコー
ルに取り上げ、還流下で反応させ、溶媒より低温で沸騰
する成分（例えば反応水及び過剰のシクロヘキサノン）
を蒸留によりこの経過中に除去する（水分離器）。３時
間後、中間ヒドラゾンが消失してしまい（ＴＬＣチェッ
ク；石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）；反応混合物
を室温に冷却し、アセトンと共に撹拌する。得られる沈
澱を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空中で乾燥する
（３４．４ｇ）。溶媒の大部分が除去された母液を今度
はアセトンで処理し、さらに９．３ｇの生成物を得る
（３段階を経た全収量：４３．７ｇ／０．２２モル／４
７％）。

【０１４８】融点：２４８℃（未修正） Ｒ_f＝０．４１（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝１．７８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３
Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），
２．８２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），１０．
８４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ 表１の化合物は、実施例ＩＩＩの方法と同様にして製造
される。

【０１４９】

【表３】

【０１５０】

【表４】

【０１５１】

【表５】

【０１５２】実施例ＸＶＩ ２，４−ジメチル−α−カルボリン

【０１５３】

【化３９】

【０１５４】１００ｇ（４９９ミリモル）の実施例ＩＩ
Ｉからの化合物を７００ｍｌのジエチレングリコール中
における還流下で１６４ｍｌ（１モル）のジエチルフマ
レートと、５２ｇのパラジウム（カーボン担持５％）上
で反応させる。高い内部温度で少量のエタノールが蒸留
される（適宜、水分離器を用いる）。約８時間後、出発
材料が消失してしまう（ＴＬＣチェック；石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１：１、ヨウ素室中で検出）。冷却さ
れた混合物を３ｌのアセトンで処理し、煮沸し、固体を
清澄化フィルター（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ ｆｉｌｔｅ
ｒ）（Ｓｅｉｔｚ）を通して吸引熱濾過し、１ｌの熱ア
セトンで洗浄する。冷却したら沈澱を得、それを吸引濾
過した後に冷アセトンで洗浄し、真空中で乾燥し、５
８．３ｇの生成物を得る。母液から真空中でアセトンの
大部分を除去し、堆積する沈澱を上記の通りに処理する
（９．４ｇ）。今度は濾液からアセトンを除去し；ｎ−
ペンタンの添加後にさらにもう１回生成物が沈澱する
（３．１ｇ／仕上げは上記を参照されたい）；全収率：
７２％。

【０１５５】融点：２２０〜２２１℃（未修正） Ｒ_f＝０．４７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３
Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），
７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．
０５（ｄｄ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＸＶＩＩ ２（Ｒ，Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，
４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］−
フェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０１５６】

【化４０】

【０１５７】７３．６ｇ（３７５ミリモル）の実施例Ｘ
ＶＩからの化合物を７００ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で２５℃において３０分間、４２．１３
ｇ（３７５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
と反応させ、次いで６８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶解された１６１．７ｇ（３７５ミリモ
ル）の実施例ＸＸＶＩＩＩからの化合物で処理する。１
時間後、反応が完了する（ＴＬＣチェック；石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１０：１）。仕上げのために２ｌの緩
衝溶液（ｐＨ＝４／Ｍｅｒｃｋ）及び２ｌの水を加え、
得られる沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、迅速に再度吸
引濾過する。中程度に湿った固体を次いで石油エーテル
及びメタノールと共に連続的に撹拌し、吸引濾過する。
五酸化リン上の真空乾燥は１３９．８ｇ（２９８モル／
７９％）の生成物を与える。

【０１５８】融点：１６０〜１６１℃（未修正） Ｒ_f＝０．３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：
１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ
＝０．９１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．６８（ｍ，６
Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），
２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．８
３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），５．６（ｓ，
２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．４１
（ｍ，７Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ 表ＩＩ及びＩＩＩの化合物は実施例ＸＶＩＩＩの方法と
同様にして製造される：

【０１５９】

【表６】

【０１６０】

【表７】

【０１６１】

【表８】

【０１６２】

【表９】

【０１６３】実施例ＸＬＩＩＩ ２−（Ｒ，Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−
（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチ
ル］フェニル酢酸塩酸塩

【０１６４】

【化４１】

【０１６５】１３９．８ｇ（２９８ミリモル）の実施例
ＸＶＩＩからの化合物を１ｌの１，４−ジオキサンに溶
解し、２４０ｍｌの濃塩酸（濃度３７％）と共に７０℃
で３時間撹拌する。反応が完了した後（ＴＬＣチェッ
ク；石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、混合物を
約１５℃に冷却し、次いで５ｌの水上に少しづつ注ぐ。
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを２．８に
調節し、得られる濾液を濾紙を通して吸引濾過し、洗浄
水が＞４のｐＨを有するようになるまで水で洗浄する。
固体を迅速に吸引濾過し、１ｌの石油エーテル（沸点範
囲６０〜８０℃）と共に撹拌し、再度吸引濾過し、五酸
化リン上において、真空中で乾燥する。

【０１６６】収量：１３０．３ｇ（２９０ミリモル／９
７％） 融点２６０〜２６２℃（未修正） Ｒ_f＝０．５１（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝０．８８（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．６７
（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，
１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３
Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），４．７−５．９（１
Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２６
（ｍ，５Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１
Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ 表ＩＶの化合物は実施例ＸＬＩＩＩの方法と同様にして
製造される：

【０１６７】

【表１０】

【０１６８】

【表１１】

【０１６９】

【表１２】

【０１７０】

【表１３】

【０１７１】

【表１４】

【０１７２】実施例ＬＸＩＩＩ ４−トリル−酢酸メチル

【０１７３】

【化４２】

【０１７４】３００ｇ（１．９９８モル）の４−トリル
−酢酸を２．５ｌのメタノールに溶解し、溶液を１００
ｍｌの濃硫酸と共に撹拌し、２．５時間還流させる。合
計４３０ｇ（５．１モル）の炭酸水素ナトリウムをこの
混合物中に撹拌しながら徐々に加え（二酸化炭素の発生
！）、メタノールを大部分真空中で蒸発させ、残留物を
水とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで
再度抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、真空中で溶媒を除去する。残留物を高真空中
で蒸留する。

【０１７５】収量：３３６ｇ 沸点＝６５℃（０．５バール） Ｒ_f＝０．８１（トルエン：酢酸エチル＝２：１） 実施例ＬＸＩＶ ４−トリル−酢酸エチル

【０１７６】

【化４３】

【０１７７】４−トリル−酢酸から出発し、実施例ＬＸ
ＩＩＩの方法と同様にして４−トリル−酢酸エチルを製
造する。

【０１７８】Ｒ_f＝０．４３（Ｎ） 実施例ＬＸＶ ４−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０１７９】

【化４４】

【０１８０】４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル
酢酸、１．１３ｌ（１２モル）のｔｅｒｔ−ブタノール
及び９０ｇ（０．７４モル）のジメチルアミノピリジン
を２ｌのジクロロメタンに溶解する。４００ｍｌのジク
ロロメタンに溶解された６８０ｇ（３．３モル）のジシ
クロヘキシルカルボジイミドを添加した後、混合物を２
５℃で２０時間撹拌し、沈澱する尿素を吸引濾過し、２
００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、有機相をそれぞれ
５００ｍｌの２Ｍ塩酸及び水で２回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、蒸留する。

【０１８１】収量：４０８ｇ（６６％） 沸点：７３〜７８℃（０．２ｍｍＨｇ） 実施例ＬＸＶＩ ２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル

【０１８２】

【化４５】

【０１８３】３３．５ｇ（０．３モル）のカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドを最初に１００ｍｌのＤＭＦに０℃に
おいて水分を排除して導入し、２５０ｍｌのＤＭＦ中の
５１．６ｇ（０．２５モル）の実施例ＬＸＶからの化合
物を滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１５０
ｍｌのＤＭＦ中の３２．２ｍｌ（０．３モル）のシクロ
ペンチルブロミドを５〜１５℃で滴下し、混合物を２５
℃で２０時間撹拌する。濃縮後、残留物を水／ジエチル
エーテルに分配し、エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。あるいは、生成物を結晶化させる。

【０１８４】収量：６７ｇ（９７．５％） 融点：５１〜５３℃ 表ＩＩＩの化合物は実施例ＬＸＶＩの方法と同様にして
製造される：

【０１８５】

【表１５】

【０１８６】

【表１６】

【０１８７】

【表１７】

【０１８８】表ＩＶの化合物は実施例ＬＸＶＩの方法と
同様にして製造される；２．５当量の塩基及び２．５当
量のハロゲノアルカン（環状アルキル基の場合、１．２
当量のα，ω−ジハロゲノアルカン）のみが用いられ
る。

【０１８９】

【表１８】

【０１９０】

【表１９】

【０１９１】実施例ＸＣＩＶ ２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペン
チル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０１９２】

【化４６】

【０１９３】２７．４ｇ（０．１モル）の実施例ＬＸＶ
からの化合物を２００ｍｌの四塩化炭素に溶解し、溶液
を加熱して煮沸する。０．８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後、１８．７ｇ（０．１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを少しづつ加え、次いで混合物
を１時間還流させ、０℃に冷却し、スクシンイミドを濾
過する。濾液の濃縮後、生成物が沈澱する。それを石油
エーテル（４０／６０）で洗浄し、乾燥する。

【０１９４】収量：２０ｇ（５７％） 融点：７３〜７６℃ 表Ｖの化合物は実施例番号ＸＣＩＶの方法と同様にして
製造される。

【０１９５】

【表２０】

【０１９６】

【表２１】

【０１９７】

【表２２】

【０１９８】表ＶＩの化合物は実施例ＸＬＩＶの方法と
同様にして製造される：

【０１９９】

【表２３】

【０２００】

【表２４】

【０２０１】実施例ＣＸＸＩＶ ２（Ｓ）−２−シクロペンチル−２［４−（２，４−ジ
メチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］−フェニ
ル−酢酸Ｌ−メンチル

【０２０２】

【化４７】

【０２０３】反応は窒素雰囲気下で行われる。４８０ｇ
（２．４４モル）のカルボリンを４．１３ｌのジメチル
ホルムアミド中に懸濁させ、１ｌのジメチルホルムアミ
ド中に溶解された２８７．７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドとの反応により処理する。反応溶液を３０℃に
加温する。３０分後、混合物を２０℃に冷却する。次い
で１．５６ｌのジメチルホルムアミド中に溶解された
１．７０７ｋｇ（２．６９モル）の６９％濃度メンチル
エステルブロミド（ＣＸＸＸＶ）を、内部温度が３５℃
より高く上昇しないようにして滴下する。さらに１５分
間の反応時間の後、反応溶液を１．８ｌの１０％濃度塩
化ナトリウム溶液及び１３ｌの酢酸エチルの混合物中に
注ぐ。２０分間撹拌した後、酢酸エチル相を分離し、各
回３ｌの１０％濃度塩化ナトリウム溶液で２回抽出す
る。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥した後、酢酸エチ
ルを約４０℃において真空中で蒸留する。シロップ状の
残留物を４．４ｌのメタノールに取り上げ、還流下で３
０分間、及び室温で１２時間撹拌する。沈澱する結晶を
吸引濾過し、メタノールで洗浄し、４０℃において真空
中で乾燥する。

【０２０４】収量：９４７ｇ（理論値の７０．６％） 融点：１４２℃ 実施例ＣＸＸＶ ２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４
−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチル］フ
ェニル酢酸

【０２０５】

【化４８】

【０２０６】９４７ｇ（１．７２モル）の実施例ＣＸＸ
ＩＶからの化合物を２．４ｌの蟻酸で処理する。１．２
１ｌの臭化水素酸水溶液（４８％濃度）を撹拌しながら
滴下する。得られる懸濁液を９５〜９８℃で６時間撹拌
し、次いで室温に冷却する。反応溶液を撹拌しながら
１．６ｌのイソプロパノール及び３．２ｌの水で処理す
る。４５％濃度水酸化ナトリウム溶液を用い、わずかに
冷却しながら５のｐＨを確立する（水酸化ナトリウム溶
液の消費：５．２ｋｇ）。沈澱を吸引濾過し、５．７ｌ
の水で２回洗浄し、吸引して乾燥する。次いで水で湿っ
た生成物を２．６ｌのイソプロパノール中で２時間、室
温において撹拌することにより抽出する。結晶を吸引濾
過し、２．８ｌのイソプロパノールで洗浄し、６０℃に
おいて真空中で乾燥する。

【０２０７】収量：５７４ｇ（理論値の８１％） 融点：１９７〜１９９℃ 実施例ＣＸＸＶＩ ２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４
−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチル］フ
ェニルアセチルクロリド

【０２０８】

【化４９】

【０２０９】３ｌのメチレンクロリド中の３５０ｇ
（０．８５モル）の実施例ＣＸＸＶからの化合物の懸濁
液を撹拌しながら加熱還流する。１時間かけて９５ｍｌ
（１５５ｇ、１．３モル）のチオニルクロリドを滴下
し、混合物をさらに２時間、還流温度で撹拌する。次い
で反応溶液を室温に冷却し、２５〜３０℃で結晶化が始
まるまで真空中で濃縮し、２．５ｌのトルエンで処理す
る。さらに２．３ｌの溶媒を３０〜４０℃の温度におい
て真空中で蒸留する。約２０℃に冷却した後、１．２ｌ
のトルエンを混合物に加える。懸濁液を０〜５℃に冷却
し、この温度で１時間撹拌し、吸引濾過し、固体を１．
４ｌのトルエンで洗浄し、吸引して乾燥する。トルエン
で湿った生成物をそれ以上特性化せずに反応させる。

【０２１０】実施例ＣＸＸＶＩＩ ２−シクロペンチル−２−（３−トリル）−酢酸メチル

【０２１１】

【化５０】

【０２１２】標題化合物は実施例ＬＸＩＩＩの方法と同
様にして２−（３−トリル）−酢酸メチルから製造され
る。

【０２１３】Ｒ_f＝０．５６（Ｐ） 実施例ＣＸＸＶＩＩＩ ２−（３−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペン
チル−酢酸メチル

【０２１４】

【化５１】

【０２１５】標題化合物は実施例ＸＣＩＶに関する方法
と同様にして実施例ＣＸＸＶＩＩの化合物から製造され
る。

【０２１６】Ｒ_f＝０．４０（Ｐ） 実施例ＣＸＸＩＸ ２（Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−メチル
フェニル）−酢酸

【０２１７】

【化５２】

【０２１８】２．０ｋｇ（７．２モル）の実施例ＬＸＶ
からの化合物をスクラバーが取り付けられた４０ｌの撹
拌容器中の４ｌのジオキサンに溶解する。４．５ｌの濃
塩酸を加えた後、転化が完了するまで５０℃で混合物を
撹拌する（３時間）。反応混合物を氷で処理し、濃水酸
化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１２に調節する。固体
が完全に溶解するまで水を加えた後、混合物を酢酸で洗
浄し、有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、合わ
せた水相を冷却しながら希塩酸を用いてｐＨ＝１に調節
する。混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮する。

【０２１９】収量：１．２７ｋｇ；理論値の８１％ 融点：９２℃ Ｒ_f＝０．２０（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ
＝０．９８（ｍ，１Ｈ）；１．２０−１．７１（ｍ，６
Ｈ）；１．８２−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３１
（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｄ，
１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２
Ｈ）；１１．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＣＸＸＸ （Ｓ）−（＋）−２−シクロペンチル−２−（４−メチ
ルフェニル）−酢酸

【０２２０】

【化５３】

【０２２１】２．４ｌのＴＨＦ及び１２９．７ｇ（１．
２８モル）のトリエチルアミンを撹拌しながら４．８ｌ
の水中の５６０ｇ（２．５７モル）の実施例ＣＸＸＩＸ
からの化合物の懸濁液に加える。得られる溶液を６０℃
に加温し、１５５．４ｇ（１．２８ミリモル）の（Ｓ）
−（−）−フェネチルアミンを加え、得られる懸濁液を
６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却
し、沈澱を吸引濾過し、２．４ｌの水／ＴＨＦ（２：
１）で洗浄し、真空中で乾燥する。

【０２２２】収量：３６０ｇのフェネチルアンモニウム
塩；実施例番号ＣＸＸＩＸのラセミ体に基づく理論値の
４１．３％。

【０２２３】７４５ｇ（２．２モル）のフェネチルアン
モニウム塩を３ｌの水に懸濁させ、希塩酸（１：１）を
用いて酸性化し（ｐＨ＝１）、３０分間撹拌する。油状
懸濁液を各回１ｌのジクロロメタンで３回洗浄し、合わ
せた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮すると残留物が結晶化する。

【０２２４】収量：４７５ｇ（実施例番号ＣＸＸＩＸの
ラセミ体に基づく理論値の３７．３％ ｅｅ：９６．３％（ＨＰＬＣ） 融点：６６℃ ＴＨＦからフェネチルアンモウニム塩を結晶化させ、実
施例番号ＣＸＸＸを遊離させると、上記の通りに純粋な
エナンチオマーが得られる： ｅｅ：＞９９．５％（ＨＰＬＣ） 比旋光度：［α］²⁰ _D＝；５９．５５（エタノール／ｃ
＝０．８５） ｅｅ値の決定のためのＨＰＬＣ法は以下の通りである
（実施例ＣＸＸＩＸからのラセミ化合物が比較とな
る）： カラム： Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ（Ｄａｉｃ
ｅｌ） 粒径： １０μ パッキング： ２５０ｘ２ｍｍ（Ｇｒｏｍ） 可動相： ｎ−ヘプタン：２−プロパノール＝
９７：３ 流量： ０．２ｍｌ／分 注入圧： ２２バール 実施例ＣＸＸＸＩ （Ｓ）−（＋）−２−シクロペンチル−２−（４−メチ
ルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０２２５】

【化５４】

【０２２６】６ｍｌの濃硫酸を１．４ｌのジクロロメタ
ン中の４６５ｇ（２．１３モル）の実施例ＣＸＸＸから
の化合物の溶液に加え、約１０℃の温度を確立する。５
５０ｍｌ（５モル）のイソブテンをジュワーびん中に凝
縮させ、出発材料の溶液に一度に加える。反応混合物を
終夜撹拌する。転化を完了させるためにさらに６ｍｌの
濃硫酸及び５００ｍｌのイソブテンを加え、混合物を終
夜撹拌する。４０ｇの炭酸カリウムを加えた後、混合物
を３時間撹拌し、２ｌの水をそれに加え、最初に気体が
激しく発生する。混合物を各回２ｌのジクロロメタンを
用いて３回洗浄し、合わせた有機相を５ｌの塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て油を得、それはゆっくり結晶化する。

【０２２７】収量：４８０ｇ；理論値の８２％ 融点：４５℃ Ｒ_f＝０．９０（トルエン：酢酸エチル＝８：２） 実施例ＣＸＸＸＩＩ （Ｓ）−（＋）−２−（４−ブロモメチルフェニル）−
２−シクロペンチル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０２２８】

【化５５】

【０２２９】４８０ｇ（１．７５モル）の実施例ＣＸＸ
ＸＩからの化合物を１０ｌのフラスコ中の３．４ｌの四
塩化炭素に還流下で溶解し、混合物を７０ｇの合計量の
３１１ｇ（１．７５モル）のＮＢＳ及び１４ｇ（０．０
８５モル）のＡＩＢＮで処理する。約１時間の還流の後
に反応が開始する；それがおさまった後、さらにＮＢＳ
を５０ｇづつ加える。５時間還流し、続いて室温で終夜
放置した後、仕上げのために混合物を０℃に冷却し、ス
クシンイミドを吸引濾過し、６００ｍｌの四塩化炭素で
洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残留溶媒を真空中で
除去して一定の重量とする。

【０２３０】粗収量：５７０ｇ；理論値の約１００％ ＨＰＬＣ：６８．８％（１５．５％出発材料、１０．１
％ジブロモ化合物） 純粋な物質はカラムクロマトグラフィーにより得られ
る。

【０２３１】Ｒ_f＝０．４２（Ｑ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ
＝０．９８（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．７１（ｍ，６
Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；
２．４７（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｄ，１Ｈ）；４．４
９（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＣＸＸＸＩＩＩ ２−（４−トリル）−酢酸（Ｌ）−メンチル

【０２３２】

【化５６】

【０２３３】３．１５ｋｇのｐ−トリル酢酸及び９．４
５ｌのトルエンを最初に導入する。３．１１５ｋｇのＬ
−メントール及び２１．４ｍｌのメタンスルホン酸を撹
拌及び冷却しながら加える。次いで混合物を還流温度に
加熱し、対応する量の水を水分離器を用い、１６〜２０
時間かけて除去する。室温に冷却した後、混合物を４．
４１ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌するこ
とにより１回、及び各回４．４１ｌの水を用いて２回抽
出する。有機相から溶媒を除去し、５．７２５ｋｇの所
望の化合物を得る（ＧＣ ９９．９％、保持時間 １
９．４９分）。

【０２３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：７．
０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｔｘ
ｄ）；３．５（２Ｈ，ｓ）；２．８（３Ｈ，ｓ）；０．
６５（３Ｈ，ｓ） 実施例ＣＸＸＸＩＶ ２−（Ｓ）−シクロペンチル−２−（４−トリル）−酢
酸（Ｌ）メンチル

【０２３５】

【化５７】

【０２３６】１．５７５ｋｇのカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドを３．７５ｌのＤＭＦに室温で溶解する。混合物
を１０℃に冷却し、２．６７８ｋｇの実施例ＣＸＸＸＩ
ＩＩからの化合物をこの温度で４５分間かけて流入さ
せ、０．３７５ｌのＤＭＦを用いて濯ぎ入れる。次いで
１．６５８ｋｇのシクロペンチルブロミドを十分に冷却
しながら１〜２時間かけてポンプで入れる。懸濁液を冷
却せずにさらに１時間撹拌し、次いで−７０℃に冷却す
る。−１０℃に達したら混合物に正しいジアステレオマ
ーを播種し、次いでさらに−７０℃に冷却する。−７０
℃に達した後、混合物をこの温度で３〜４時間撹拌す
る。仕上げは、反応懸濁液を１．５ｋｇの氷及び６ｋｇ
の水の混合物中に導入することにより行われる。次いで
混合物を０〜２℃において終夜撹拌する。懸濁液を吸引
濾過し、合計２．５ｌの水で結晶を洗浄することにより
仕上げを行う。結晶を真空乾燥炉において４５℃で乾燥
する。３．２８９ｋｇの８５対１５のジアステレオマー
混合物が得られる。

【０２３７】上記の通りに製造される４．３４５ｋｇの
混合物を２１．７５ｌのＤＭＦに３０〜３５℃で溶解す
る。正しいジアステレオマーを播種し、室温に冷却した
後、混合物を終夜撹拌し、翌朝０〜５℃に冷却する。こ
の温度で１〜２時間後、結晶を吸引濾過し、乾燥する
か、又は再結晶する。メタノール結晶化を１又は２回繰
り返すことにより、≧９９．５％のジアステレオマー純
度を有する材料を製造することができる（ＧＣ保持時間
２２．６１分）。

【０２３８】シクロペンチル化及び純粋な状態における
結晶化の段階を経たジアステレオマー的に純粋な標題化
合物の収率は６５〜７０％であり、母液を再結晶する
か、又はＤＭＦ中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用
いてエピマー化し、粗ジアステレオマー混合物を再度結
晶化させることにより７５〜８０％に上げることができ
る。

【０２３９】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＣＨシグナ
ル，ｐｐｍ）１２８．９０；１２８．９２；７３．９
６；５７．８５；４６．９２；４３．１３；３１．２
８；２５．９６ 実施例ＣＸＸＸＶ ２−（Ｓ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２
−シクロペンチル酢酸（Ｌ）−メンチル

【０２４０】

【化５８】

【０２４１】１．４０ｋｇの実施例ＣＸＸＸＩＶからの
化合物を１３．７４ｌのクロロベンゼン中で８０℃に加
温する。次いで０．６１８ｋｇの１，３−ジブロモ−
５，５−ジメチルヒダントインを加え、混合物をさらに
８５℃に加温する。次いでこの温度で２０．４ｇのＡＩ
ＢＮを加え、反応を開始させる。反応の開始後、温度は
９０〜１０５℃に上昇するが、次いで再び約８５℃に下
がる。合計２時間反応させる。次いで容器の内容物を室
温に冷却し、混合物を１時間撹拌する。沈澱する結晶を
吸引濾過し、濾液から溶媒を除去する。残留油はＨＰＬ
Ｃ分析に従うと６１．２％濃度である（保持時間１４．
６８分）。１．６９ｋｇが得られる。混合物は続くアル
キル化において粗形態で用いることができる。クロマト
グラフィー及び続く結晶化は、融点が５７〜５８℃の白
色の粉末を正しいＣＨ分析で与える。

【０２４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：７．
３（４Ｈ，ｓ）；４．６５（１Ｈ，ｔｘｄ）；４．４５
（２Ｈ，ｓ）；３．３５（１Ｈ，ｄ）；０．６５（３
Ｈ，ｄ） 実施例ＣＸＸＸＶＩ ２−（Ｒ／Ｓ）−２−フェニル−２−（４−メチル）フ
ェニル酢酸メチル

【０２４３】

【化５９】

【０２４４】２１．０ｇ（１００ミリモル）の２−フェ
ニル−１−（４−メチル）フェニル−１−オキソエタン
及び３８．８ｇ（１２０ミリモル）のヨードベンゼンジ
アセテートを３００ｍｌのトリメチルオルトホルメート
に溶解する。この溶液に１９．６ｇの濃硫酸を加え、溶
液を６０℃で６時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、水
で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮す
る。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。

【０２４５】収量：１３．１ｇ（５５％） Ｒ_f＝０．３３（Ｑ） ＭＳ（ＦＡＢ）：２４１（２５％），１８１（１００
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：δ
＝７．３−７．１０（ｍ，９Ｈ）；４．９９（ｓ，１
Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐ
ｐｍ 実施例ＣＸＸＸＶＩＩ ２−（Ｒ／Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−
（４−トリル）−酢酸メチル

【０２４６】

【化６０】

【０２４７】実施例ＣＸＸＸＶＩの方法と同様にして標
題化合物が製造される。

【０２４８】製造実施例 実施例１ ２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４
−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチル］フ
ェニル酢酸Ｎ−プロピルアミド

【０２４９】

【化６１】

【０２５０】２００ｍｇ（０．４６ミリモル）のトリル
アセチルクロリド（ＣＸＸＶＩ）を２ｍｌのメチレンク
ロリドに溶解し、２８ｍｇ（０．４６ミリモル）のプロ
ピルアミン及び０．１ｍｌ（０．７０ミリモル）のトリ
エチルアミンを加え、混合物を室温で４５分間撹拌す
る。次いでそれを１ｍｌの水で処理し、室温で５分間撹
拌し、ガラスの調整済みカラムに加える（Ｅｘｔｒｅｌ
ｕｔ３、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）。５分後、カラムを１５ｍｌ
のメチレンクロリドで溶離し、濾液を濃縮し、真空中で
乾燥する。

【０２５１】収量：１７７ｍｇ（理論値の８５％） Ｒ_f＝０．７４（Ａ） 表１に挙げる化合物は、実施例１の方法と同様にして製
造される：

【０２５２】

【表２５】

【０２５３】

【表２６】

【０２５４】実施例２８ ２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４
−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチルフェ
ニル］酢酸Ｎ−（１−フェニル−エテン−１−イル）ア
ミド

【０２５５】

【化６２】

【０２５６】２．００ｇ（３．７６ミリモル）の２−
（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジ
メチル−α−カルボリン−９−イル）メチルフェニル］
−酢酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニル−２−ヒドロキ
シ）−エタンアミドを２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、
溶液を０．５２ｍｌ（３．７６ミリモル）のトリエチル
アミンで処理し、−３０℃でメシルクロリドと共に撹拌
する。２時間後、混合物を２０℃に加温し、さらに１．
０４ｍｌ（７．５２ミリモル）のトリエチルアミンで処
理し、２０時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテ
ル及びｐＨ＝２の緩衝水溶液（Ｍｅｒｃｋ）で希釈し、
相を分離し、有機相を真空中で蒸発させる。残留物をメ
タノール中で再結晶し、冷却後に結晶を吸引濾過し、冷
メタノールで洗浄し、五酸化リン上において真空中で乾
燥する。

【０２５７】収量：０．８１ｇ（理論値の４２％） Ｒ_f＝０．６０（Ｇ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝３．８４（ｄｄ，１Ｈ）；４．５３（ｄｄ，
１Ｈ）；５．０８（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４（［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００
％） 実施例２９ ２−（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［４−｛（２，
４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチル｝
フェニル］酢酸Ｎ−（１−フェニル−エテン−１−イ
ル）アミド

【０２５８】

【化６３】

【０２５９】実施例２４の方法と同様にして、２−
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［４−（２，４−ジ
メチル−α−カルボリン−９−イル）−メチルフェニ
ル］酢酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニル−２−ヒドロキ
シ）−エタンアミドから標題化合物が製造される。

【０２６０】Ｒ_f＝０．６３（Ｇ） ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８（［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００
％） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０２６１】１．一般式（Ｉ）

【０２６２】

【化６４】

【０２６３】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それらを結合する
二重結合を含み、一緒になってフェニルもしくはピリジ
ル環、又は式

【０２６４】

【化６５】

【０２６５】の環を形成し、ここでＲ⁷は水素又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、それらを結合する二重結合を含み、一緒
になってフェニル環又は４−〜８−員のシクロアルケン
もしくはオキソシクロアルケン環を形成し、ここにおい
てＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているすべての環系
は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキ
シル、ヒドロキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカル
ボニルにより、あるいはそれ自身がヒドロキシル又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシによ
り置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより、同一又は異なって最
高３回置換されていることができ、Ｄ及びＥは同一又は
異なり、水素、炭素数が３〜８のシクロアルキル又は場
合により炭素数が３〜６のシクロアルキルにより置換さ
れていることができる炭素数が最高１０の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によりハロ
ゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていること
ができるフェニルを示すか、あるいはＤ及びＥは一緒に
なって、ＣＨ基を含み、４−〜８−員の炭素環系を形成
し、Ｒ⁵は水素、炭素数が最高１２の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又は炭素数が３〜８のシクロアルキルを
示し、Ｒ⁶は炭素数が３〜８のシクロアルキル又はフェ
ニルを示すか、あるいは場合によりヒドロキシル、ナフ
チル、トリフルオロメチルにより、又は式

【０２６６】

【化６６】

【０２６７】の基により置換されていることができる炭
素数が最高９の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ⁶は
式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、ここでｎは２、３、
４又は５の数を示し、Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示
し、そのそれぞれは場合によりカルボキシル、トリフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
トキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていることができ
るか、あるいは式

【０２６８】

【化６７】

【０２６９】の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は、窒
素原子と一緒になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、

【０２７０】

【化６８】

【０２７１】の複素環式基を形成し、ここでｐは２、
３、４、５、６、７、８又は９の数を示す］の、適宜異
性体の形態及びそれらの塩における新規なアリールアセ
トアミド。

【０２７２】２．Ｒ¹及びＲ²が、それらを結合する二重
結合を含み、一緒になってフェニルもしくはピリジル
環、又は式

【０２７３】

【化６９】

【０２７４】の環を形成し、ここでＲ⁷は水素又は炭素
数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ³及びＲ⁴が、それらを結合する二重結合を含み、一緒
になってフェニル環又はシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペ
ンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテン
もしくはオキソシクロオクテン基を形成し、ここにおい
てＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているすべての環系
は場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、それぞれ炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はア
ルコキシカルボニルにより、あるいはそれ自身がヒドロ
キシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシにより置換されていることができる炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、同一又
は異なって最高２回置換されていることができ、Ｄ及び
Ｅが同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル又は場合によりシクロプロピル、シ
クロペンチルもしくはシクロヘキシルにより置換されて
いることができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によりフッ素、塩
素又は臭素により置換されていることができるフェニル
を示すか、あるいはＤ及びＥが一緒になって、ＣＨ基を
含み、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル又はシクロオクチル環を形成し、Ｒ
⁵が水素、炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオク
チルを示し、Ｒ⁶がシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル又はフェニルを示すか、あるいは場合により
ヒドロキシル、ナフチル、トリフルオロメチルにより、
又は式

【０２７５】

【化７０】

【０２７６】の基により置換されていることができる炭
素数が最高７の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ⁶が
式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、ここでｎは２、３又
は４の数を示し、Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示し、
そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ
により、又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルにより置換されていることができるか、あるいは
式

【０２７７】

【化７１】

【０２７８】の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が、窒
素原子と一緒になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、

【０２７９】

【化７２】

【０２８０】の複素環式基を形成し、ここでｐは２、
３、４、５、６、７又は８の数を示す適宜異性体の形態
及び塩における上記１項に記載の式の新規なアリールア
セトアミド。

【０２８１】３．Ｒ¹及びＲ²が、それらを結合する二重
結合を含み、一緒になってフェニルもしくはピリジル
環、又は式

【０２８２】

【化７３】

【０２８３】の環を形成し、ここでＲ⁷は水素又はメチ
ルを示し、Ｒ³及びＲ⁴が、それらを結合する二重結合を
含み、一緒になってフェニル環又はシクロペンテン、シ
クロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキ
ソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシク
ロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
ここにおいてＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているす
べての環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、それ
ぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ又はアルコキシカルボニルにより、あるいはそれ自身
がヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより置換され
ていることができる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより、同一又は異なって最高２回置換
されていることができ、Ｄ及びＥが同一又は異なり、水
素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル又は
場合によりシクロペンチルもしくはシクロヘキシルによ
り置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によ
りフッ素、塩素又は臭素により置換されていることがで
きるフェニルを示すか、あるいはＤ及びＥが一緒になっ
て、ＣＨ基を含み、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチル環を形成し、Ｒ⁵が水素、炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｒ⁶が
シクロペンチル、シクロオクチル又はフェニルを示す
か、あるいは場合によりヒドロキシル、ナフチル、トリ
フルオロメチルにより、又は式

【０２８４】

【化７４】

【０２８５】の基により置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ⁶が
式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、ここでｎは２又は３
の数を示し、Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示し、その
それぞれは場合によりトリフルオロメチル、フッ素、塩
素、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシにより、又は
それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより
置換されていることができるか、あるいは式

【０２８６】

【化７５】

【０２８７】の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が窒素
原子と一緒になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）₂、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、

【０２８８】

【化７６】

【０２８９】の複素環式基を形成し、ここでｐは２、
３、４、５、６又は７の数を示す適宜異性体の形態及び
塩における上記１項に記載の式の新規なアリールアセト
アミド。

【０２９０】４．薬剤としての上記１〜３項に記載の新
規なアリールアセトアミド。

【０２９１】５．一般式（ＩＩ）

【０２９２】

【化７７】

【０２９３】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は
上記の意味を有する］の（ラセミ体の又はエナンチオマ
ー的に純粋な）カルボン酸から出発し、最初に対応する
一般式（ＩＩＩ）

【０２９４】

【化７８】

【０２９５】［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は
上記の意味を有する］の（ラセミ体の又はエナンチオマ
ー的に純粋な）酸クロリドを製造し、最後に一般式（Ｉ
Ｖ） ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （ＩＶ） ［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の意味を有する］のアミン
と、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下
に反応させることを特徴とする上記１〜３項に記載の新
規なアリールアセトアミドの製造法。

【０２９６】６．上記１〜３項に記載の新規なアリール
アセトアミドの少なくとも１種及び薬理学的に許容され
得る調製助剤を含む薬剤。

【０２９７】７．アテローム硬化症の処置のための上記
６項に記載の薬剤。

【０２９８】８．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載の新規なアリールアセトアミドの利用。

【０２９９】９．抗アテローム硬化症薬の製造のための
上記８項に記載の利用。

【０３００】１０．ＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパ
ク質の生成及び／又は放出を低下させるか又は完全に阻
害するための上記１〜３項に記載の新規なアリールアセ
トアミドの利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３Ａ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ウルリヒ・ニールシユ ドイツ42113ブツペルタール・アムエクブ ツシユ41／166

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それらを結合する二重結合を含
   み、一緒になってフェニルもしくはピリジル環、又は式 【化２】 の環を形成し、 ここでＲ⁷は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
   分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ³及びＲ⁴は、それらを結合
   する二重結合を含み、一緒になってフェニル環又は４−
   〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケ
   ン環を形成し、 ここにおいてＲ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴で挙げられているす
   べての環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、それぞれ炭素
   数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はア
   ルコキシカルボニルにより、あるいはそれ自身がヒドロ
   キシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
   ルコキシにより置換されていることができる炭素数が最
   高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、同一又
   は異なって最高３回置換されていることができ、Ｄ及び
   Ｅは同一又は異なり、水素、炭素数が３〜８のシクロア
   ルキル又は場合により炭素数が３〜６のシクロアルキル
   により置換されていることができる炭素数が最高１０の
   直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場
   合によりハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換さ
   れていることができるフェニルを示すか、あるいはＤ及
   びＥは一緒になって、ＣＨ基を含み、４−〜８−員の炭
   素環系を形成し、Ｒ⁵は水素、炭素数が最高１２の直鎖
   状もしくは分枝鎖状アルキル又は炭素数が３〜８のシク
   ロアルキルを示し、Ｒ⁶は炭素数が３〜８のシクロアル
   キル又はフェニルを示すか、あるいは場合によりヒドロ
   キシル、ナフチル、トリフルオロメチルにより、又は式 【化３】 の基により置換されていることができる炭素数が最高９
   の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 ここでａは１又は２の数を示すか、あるいはＲ⁶は式−
   （ＣＨ₂）_n−Ｒ⁸の基を示し、 ここでｎは２、３、４又は５の数を示し、 Ｒ⁸はナフチル又はフェニルを示し、そのそれぞれは場
   合によりカルボキシル、トリフルオロメチル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシにより、又は
   それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
   キル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
   ルにより置換されていることができるか、あるいは式 【化４】 の基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は、窒素原子と一緒
   になって、式−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂、−ＣＨ₂
   −（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−、 【化５】 の複素環式基を形成し、 ここでｐは２、３、４、５、６、７、８又は９の数を示
   す］の、適宜異性体の形態及びそれらの塩における新規
   なアリールアセトアミド。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化６】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を
   有する］の（ラセミ体の又はエナンチオマー的に純粋
   な）カルボン酸から出発し、最初に対応する一般式（Ｉ
   ＩＩ） 【化７】 ［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を
   有する］の（ラセミ体の又はエナンチオマー的に純粋
   な）酸クロリドを製造し、最後に一般式（ＩＶ） ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （ＩＶ） ［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の意味を有する］のアミン
   と、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下
   に反応させることを特徴とする請求項１に記載の新規な
   アリールアセトアミドの製造法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の新規なアリールアセト
   アミドの少なくとも１種及び薬理学的に許容され得る調
   製助剤を含む薬剤。
4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載の新
   規なアリールアセトアミドの利用。