JPH1036352A - （１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体 - Google Patents
（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 アルツハイマー病の治療薬として体内動態に
優れた効果が期待される新規化合物およびその製造中間
体を提供する。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］で表される（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、およびその製造中間体
である下記一般式［ＩＩ］および［ＩＩＩ］で表される
化合物。 （式中、Ｒ1はアルキル基またはシリル基、Ｒ2はアルキ
ル基、アルケニル基、もしくはアラルキル基を表す。Ｘ
1〜Ｘ3は−ＣＨ2ＯＨ，−ＣＨ2ＯＣＨ3，−ＣＨＯ，−
ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ3，−ＣＨ2Ｃｌ等を表す。Ｙは
−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ3，−ＮＨＣＯＯＣＨ3等を表
す。）
優れた効果が期待される新規化合物およびその製造中間
体を提供する。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］で表される（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、およびその製造中間体
である下記一般式［ＩＩ］および［ＩＩＩ］で表される
化合物。 （式中、Ｒ1はアルキル基またはシリル基、Ｒ2はアルキ
ル基、アルケニル基、もしくはアラルキル基を表す。Ｘ
1〜Ｘ3は−ＣＨ2ＯＨ，−ＣＨ2ＯＣＨ3，−ＣＨＯ，−
ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ3，−ＣＨ2Ｃｌ等を表す。Ｙは
−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ3，−ＮＨＣＯＯＣＨ3等を表
す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アセチルコリンエ
ステラーゼの強力な酵素阻害活性を示し、老人性痴呆症
の最も一般的な例であるアルツハイマー病の治療薬とし
て用途が期待される（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エ
チリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
誘導体および、その製造中間体に関するものである。
ステラーゼの強力な酵素阻害活性を示し、老人性痴呆症
の最も一般的な例であるアルツハイマー病の治療薬とし
て用途が期待される（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エ
チリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
誘導体および、その製造中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】高齢化社会の到来に伴い社会問題となり
つつある老人性痴呆症の大きな要因であるアルツハイマ
ー病は、中枢において神経伝達機構の重要な役割を果た
している神経伝達物質の産生に異常を起こして、痴呆症
状が発現すると考えられている。従って、神経伝達物質
であるアセチルコリンに着眼して、ムスカリン作用薬、
アセチルコリン放出薬、アセチルコリンエステラーゼ阻
害薬などを抗痴呆症薬として開発する試みが盛んに行わ
れている。中でも、アセチルコリンエステラーゼ阻害活
性物質の研究は、最近、目覚ましく発展しつつある。[B
rossi, A.; Pei,X. -F.; Greig, N. H. Aust. J. Che
m., 48, 171 (1996).]
つつある老人性痴呆症の大きな要因であるアルツハイマ
ー病は、中枢において神経伝達機構の重要な役割を果た
している神経伝達物質の産生に異常を起こして、痴呆症
状が発現すると考えられている。従って、神経伝達物質
であるアセチルコリンに着眼して、ムスカリン作用薬、
アセチルコリン放出薬、アセチルコリンエステラーゼ阻
害薬などを抗痴呆症薬として開発する試みが盛んに行わ
れている。中でも、アセチルコリンエステラーゼ阻害活
性物質の研究は、最近、目覚ましく発展しつつある。[B
rossi, A.; Pei,X. -F.; Greig, N. H. Aust. J. Che
m., 48, 171 (1996).]
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマ−病の治療薬として副作用が軽減され、体内動
態に優れた効果が期待される新規化合物を提供すること
にある。
ツハイマ−病の治療薬として副作用が軽減され、体内動
態に優れた効果が期待される新規化合物を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、詳細に検
討した末、下記の一般式［Ｉ］で表される化合物が強い
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示すと共に、下
記一般式［ＩＩ］および［ＩＩＩ］で表される化合物が
その製造中間体と成り得ることを見い出し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、下記の一般式
［Ｉ］
討した末、下記の一般式［Ｉ］で表される化合物が強い
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示すと共に、下
記一般式［ＩＩ］および［ＩＩＩ］で表される化合物が
その製造中間体と成り得ることを見い出し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、下記の一般式
［Ｉ］
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｘ1は、ヒドロキシメチル基；ハ
ロゲノメチル基；または、置換基を有してもよいアルキ
ルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル
基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基を表す。）
で表される（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン
−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、
および、その製造中間体である、一般式［ＩＩ］
ロゲノメチル基；または、置換基を有してもよいアルキ
ルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル
基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基を表す。）
で表される（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン
−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、
および、その製造中間体である、一般式［ＩＩ］
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｘ2は、ヒドロキシメ
チル基；ホルミル基；カルボキシル基；置換基を有して
もよいアルキルオキシメチル基、アルケニルオキシメチ
ル基、もしくはアラルキルオキシメチル基；または、置
換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基、アル
ケニルオキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシ
カルボニル基を表す。Ｙは、カルボキシル基；置換基を
有してもよいアルキルオキシカルボニル基、アルケニル
オキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボ
ニル基；または、置換基を有してもよいアルキルオキシ
カルボニルアミノ基、アルケニルオキシカルボニルアミ
ノ基、もしくはアラルキルオキシカルボニルアミノ基を
表す。）で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体、および、一般式［ＩＩ
Ｉ］
ルキル基またはシリル基を表す。Ｘ2は、ヒドロキシメ
チル基；ホルミル基；カルボキシル基；置換基を有して
もよいアルキルオキシメチル基、アルケニルオキシメチ
ル基、もしくはアラルキルオキシメチル基；または、置
換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基、アル
ケニルオキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシ
カルボニル基を表す。Ｙは、カルボキシル基；置換基を
有してもよいアルキルオキシカルボニル基、アルケニル
オキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボ
ニル基；または、置換基を有してもよいアルキルオキシ
カルボニルアミノ基、アルケニルオキシカルボニルアミ
ノ基、もしくはアラルキルオキシカルボニルアミノ基を
表す。）で表される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体、および、一般式［ＩＩ
Ｉ］
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｘ3は、ヒドロキシメ
チル基；ハロゲノメチル基；置換基を有してもよいアル
キルオキシメチル基、アルケニルオキシメチル基、もし
くはアラルキルオキシメチル基；または、アシロキシメ
チル基を表す。Ｒ2は、置換基を有してもよいアルキル
基、アルケニル基、またはアラルキル基を表す。）で表
される９，１０−ジヒドロ−１１−オキソ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボ
ン酸エステル誘導体を提供する。
ルキル基またはシリル基を表す。Ｘ3は、ヒドロキシメ
チル基；ハロゲノメチル基；置換基を有してもよいアル
キルオキシメチル基、アルケニルオキシメチル基、もし
くはアラルキルオキシメチル基；または、アシロキシメ
チル基を表す。Ｒ2は、置換基を有してもよいアルキル
基、アルケニル基、またはアラルキル基を表す。）で表
される９，１０−ジヒドロ−１１−オキソ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボ
ン酸エステル誘導体を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の式［Ｉ］で表される化合
物は、文献記載の方法［A. P. Kozikowski et al., J.
Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って製造しうる一
般式［ＩＶ］
物は、文献記載の方法［A. P. Kozikowski et al., J.
Org. Chem., 58, 7660 (1993).］に従って製造しうる一
般式［ＩＶ］
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ2は、置換基を有し
てもよいアルキル基、アルケニル基、もしくはアラルキ
ル基を表す。）で表される７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エ
ステル誘導体から、下記の合成工程によって製造するこ
とができる。
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ2は、置換基を有し
てもよいアルキル基、アルケニル基、もしくはアラルキ
ル基を表す。）で表される７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エ
ステル誘導体から、下記の合成工程によって製造するこ
とができる。
【００１４】
【化８】
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいア
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、およ
び、Ｒ6は、同一もしくは異なり、置換基を有してもよ
いアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基を表
す。Ｒ3は、置換基を有してもよいアルキル基、アルケ
ニル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）
ルキル基またはシリル基を表す。Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、およ
び、Ｒ6は、同一もしくは異なり、置換基を有してもよ
いアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基を表
す。Ｒ3は、置換基を有してもよいアルキル基、アルケ
ニル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）
【００１８】前記一般式［Ｉ］〜［ＩＶ］における置換
基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の直
鎖状または分岐状の低級アルキル基、および、これらに
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキ
シアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アル
コキシ基、シリル基、シクロアルキル基、アラルキルオ
キシ基等の置換基が置換したアルキル基、例えばメトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、シクロヘキ
シルメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１
−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基；置換基
を有してもよいアルケニル基としては、アリル基、クロ
チル基、シンナミル基、４−ニトロシンナミル基；置換
基を有してもよいアラルキル基としては、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−
ブロモベンジル基、トリチル基、２，４−ジメトキシフ
ェニルメチル基、２，４，６−トリメチルフェニルメチ
ル基、テトラフルオロフェニルメチル基、２−フルフリ
ル基、２−テニル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフ
チルメチル基、２−フェニルエチル基などが例示され
る。置換基を有してもよいシリル基としては、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基等のシリル基、および、ニトロ基、シア
ノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シリル基等が
アルキル基に置換したシリル基が例示される。置換基を
有してもよいアリール基としては、フェニル基、ｐ−メ
トキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ブロモ
フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、２，４−ジメトキ
シフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、テ
トラフルオロフェニル基、２−フリル基、２−チエニル
基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが例示され
る。アシロキシメチル基としては、アセトキシメチル
基、プロピオニルオキシメチル基、トリフルオロアセト
キシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、ｐ−トルオ
イルオキシメチル基などが例示される。
基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の直
鎖状または分岐状の低級アルキル基、および、これらに
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキ
シアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アル
コキシ基、シリル基、シクロアルキル基、アラルキルオ
キシ基等の置換基が置換したアルキル基、例えばメトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、シクロヘキ
シルメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１
−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基；置換基
を有してもよいアルケニル基としては、アリル基、クロ
チル基、シンナミル基、４−ニトロシンナミル基；置換
基を有してもよいアラルキル基としては、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−
ブロモベンジル基、トリチル基、２，４−ジメトキシフ
ェニルメチル基、２，４，６−トリメチルフェニルメチ
ル基、テトラフルオロフェニルメチル基、２−フルフリ
ル基、２−テニル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフ
チルメチル基、２−フェニルエチル基などが例示され
る。置換基を有してもよいシリル基としては、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基等のシリル基、および、ニトロ基、シア
ノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シリル基等が
アルキル基に置換したシリル基が例示される。置換基を
有してもよいアリール基としては、フェニル基、ｐ−メ
トキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ブロモ
フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、２，４−ジメトキ
シフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、テ
トラフルオロフェニル基、２−フリル基、２−チエニル
基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが例示され
る。アシロキシメチル基としては、アセトキシメチル
基、プロピオニルオキシメチル基、トリフルオロアセト
キシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、ｐ−トルオ
イルオキシメチル基などが例示される。
【００１９】上記のように、一般式［Ｉ］〜［ＩＶ］に
おけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6としては、種々の
ものが例示されるが、好適にはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は、
メチル基が用いられ、Ｒ6は、エチル基が用いられる。
また、Ｒ4は、メトキシメチル基が用いられる。
おけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6としては、種々の
ものが例示されるが、好適にはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は、
メチル基が用いられ、Ｒ6は、エチル基が用いられる。
また、Ｒ4は、メトキシメチル基が用いられる。
【００２０】［第一工程］本工程は、一般式［ＩＶ］で
表される７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−メチレ
ン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の７
位エキソメチレン基にブロモニウムイオンを作用させ、
一般式［ＩＩＩ−１］で表される７−ブロモメチル−
９，１０−ジヒドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エ
ステル誘導体を製造するものである。一般式［ＩＶ］に
おいて、Ｒ1とＲ2が共にメチル基である、７，８，９，
１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−メチレン−１
１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチルは、文献記載の方法
［A. P. Kozikowski etal., J. Org. Chem., 58, 7660
(1993).］に従って製造できる。Ｒ1とＲ2にメチル基以
外のものを有する誘導体は、この製造法に準じて製造で
きる。
表される７，８，９，１０−テトラヒドロ−７−メチレ
ン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の７
位エキソメチレン基にブロモニウムイオンを作用させ、
一般式［ＩＩＩ−１］で表される７−ブロモメチル−
９，１０−ジヒドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エ
ステル誘導体を製造するものである。一般式［ＩＶ］に
おいて、Ｒ1とＲ2が共にメチル基である、７，８，９，
１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−メチレン−１
１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチルは、文献記載の方法
［A. P. Kozikowski etal., J. Org. Chem., 58, 7660
(1993).］に従って製造できる。Ｒ1とＲ2にメチル基以
外のものを有する誘導体は、この製造法に準じて製造で
きる。
【００２１】エキソメチレン基からアリルブロミドへの
誘導は、エキソメチレン基を一般的なブロモヒドロキシ
ル化の条件で処理することにより、脱プロトン化を伴
い、直接アリルブロミドが得られる。ブロモヒドロキシ
ル化の方法は、公知の方法（J.March, "Advanced Organ
ic Chemistry", A Wiley-Interscience, New York, 199
2, pp814-816）によって行われるが、好適には、少量の
水存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理する方法が
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものも使用できるが、ジ
メチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の極性溶媒
が使用される。さらに好適には、１，４−ジオキサンが
用いられる。反応は０℃から５０℃で円滑に進行する。
誘導は、エキソメチレン基を一般的なブロモヒドロキシ
ル化の条件で処理することにより、脱プロトン化を伴
い、直接アリルブロミドが得られる。ブロモヒドロキシ
ル化の方法は、公知の方法（J.March, "Advanced Organ
ic Chemistry", A Wiley-Interscience, New York, 199
2, pp814-816）によって行われるが、好適には、少量の
水存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理する方法が
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものも使用できるが、ジ
メチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の極性溶媒
が使用される。さらに好適には、１，４−ジオキサンが
用いられる。反応は０℃から５０℃で円滑に進行する。
【００２２】［第二工程］本工程は、一般式［ＩＩＩ−
１］で表される７−ブロモメチル−９，１０−ジヒドロ
−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の７位
ブロモメチル基を変換し、一般式［ＩＩＩ−２］で表さ
れる７−アシロキシメチル−９，１０−ジヒドロ−１１
−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するも
のである。
１］で表される７−ブロモメチル−９，１０−ジヒドロ
−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体の７位
ブロモメチル基を変換し、一般式［ＩＩＩ−２］で表さ
れる７−アシロキシメチル−９，１０−ジヒドロ−１１
−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するも
のである。
【００２３】アリルブロミドからアリルエステルへの誘
導は、酢酸銀、トリフルオロ酢酸銀、安息香酸銀等のカ
ルボン酸の銀塩を用いて行われるが、好適には、酢酸銀
が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
好適には、アセトンが用いられる。反応は０℃から５０
℃で円滑に進行する。
導は、酢酸銀、トリフルオロ酢酸銀、安息香酸銀等のカ
ルボン酸の銀塩を用いて行われるが、好適には、酢酸銀
が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
好適には、アセトンが用いられる。反応は０℃から５０
℃で円滑に進行する。
【００２４】［第三工程］本工程は、一般式［ＩＩＩ−
２］で表される７−アシロキシメチル−９，１０−ジヒ
ドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の１２位水酸基を脱保護し、一般式［ＩＩＩ−３］で
表される９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル−
１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造す
るものである。
２］で表される７−アシロキシメチル−９，１０−ジヒ
ドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の１２位水酸基を脱保護し、一般式［ＩＩＩ−３］で
表される９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル−
１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造す
るものである。
【００２５】アシル基の脱保護は、使用されているアシ
ル基の種類に応じて公知の方法（T.W. Green, "Protect
ive Groups in Organic Synthesis", A Wiley-Intersci
ence, New York, 1991, pp87-103）によって行われる。
例えば、アシル基がアセチル基の場合には、メタノー
ル、エタノール等の含水アルコール系溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニア等の塩基を作用させる方法や、メタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触媒存在
下、エステル交換によって行う方法が例示される。好適
には、メタノール中、炭酸カリウムを作用させ、エステ
ル交換によって脱保護する方法が用いられる。反応は０
℃から１００℃で円滑に進行する。
ル基の種類に応じて公知の方法（T.W. Green, "Protect
ive Groups in Organic Synthesis", A Wiley-Intersci
ence, New York, 1991, pp87-103）によって行われる。
例えば、アシル基がアセチル基の場合には、メタノー
ル、エタノール等の含水アルコール系溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニア等の塩基を作用させる方法や、メタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触媒存在
下、エステル交換によって行う方法が例示される。好適
には、メタノール中、炭酸カリウムを作用させ、エステ
ル交換によって脱保護する方法が用いられる。反応は０
℃から１００℃で円滑に進行する。
【００２６】［第四工程］本工程は、一般式［ＩＩＩ−
３］で表される９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシメ
チル−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の１２位水酸基を保護し、一般式［ＩＩＩ−４］で表
される７−アルコキシメチル−９，１０−ジヒドロ−１
１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造する
ものである。
３］で表される９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシメ
チル−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の１２位水酸基を保護し、一般式［ＩＩＩ−４］で表
される７−アルコキシメチル−９，１０−ジヒドロ−１
１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造する
ものである。
【００２７】一級水酸基の保護基としては、第五工程か
ら第七工程において安定に存在し、第八工程において分
子の他の部分を損なうことなく速やかに除去されるもの
が選択される。本要件を満たす保護基としては、メトキ
シメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベ
ンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１
−メトキシシクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル
基、１−エトキシエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリチル基等が例示されるが、好適には、メトキ
シメチル基が用いられる。
ら第七工程において安定に存在し、第八工程において分
子の他の部分を損なうことなく速やかに除去されるもの
が選択される。本要件を満たす保護基としては、メトキ
シメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベ
ンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１
−メトキシシクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル
基、１−エトキシエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリチル基等が例示されるが、好適には、メトキ
シメチル基が用いられる。
【００２８】これらの保護基の導入方法は公知の方法
（T. W. Green, "Protective Groupsin Organic Chemis
try", A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp14-6
8）により行われる。保護基がメトキシメチル基の場合
は、一般に、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の三
級アミン存在下、クロロメチルメチルエーテルで処理す
る方法と、酸性触媒存在下、ジメトキシメタンで処理す
る方法が例示されるが、好適には、エチルジイソプロピ
ルアミン存在下、クロロメチルメチルエーテルで処理す
る方法が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、
反応に関与しないものであれば如何なるものも使用でき
るが、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は、−２０
℃から５０℃で円滑に進行する。
（T. W. Green, "Protective Groupsin Organic Chemis
try", A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp14-6
8）により行われる。保護基がメトキシメチル基の場合
は、一般に、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の三
級アミン存在下、クロロメチルメチルエーテルで処理す
る方法と、酸性触媒存在下、ジメトキシメタンで処理す
る方法が例示されるが、好適には、エチルジイソプロピ
ルアミン存在下、クロロメチルメチルエーテルで処理す
る方法が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、
反応に関与しないものであれば如何なるものも使用でき
るが、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は、−２０
℃から５０℃で円滑に進行する。
【００２９】［第五工程］本工程は、一般式［ＩＩＩ−
４］で表される７−アルコキシメチル−９，１０−ジヒ
ドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の１１位カルボニル基にウィッティヒ（Wittig）試薬
を作用させて二炭素増炭し、さらに、二重結合を異性化
して、一般式［ＩＩ−１］で表される（１１Ｅ）−７−
アルコキシメチル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒ
ドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するもので
ある。
４］で表される７−アルコキシメチル−９，１０−ジヒ
ドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導
体の１１位カルボニル基にウィッティヒ（Wittig）試薬
を作用させて二炭素増炭し、さらに、二重結合を異性化
して、一般式［ＩＩ−１］で表される（１１Ｅ）−７−
アルコキシメチル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒ
ドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸エステル誘導体を製造するもので
ある。
【００３０】エチリデン基の導入方法は、公知の方法
（J. March, "Advanced Organic Chemistry", A Wiley-
Interscience, New York, 1992, pp956-963）に従っ
て、エチルトリフェニルホスホニウムブロミドより得ら
れるウィッティヒ試薬によって行われる。用いられる塩
基としては、ナトリウムアミド、ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナト
リウム等が例示されるが、好適には、ブチルリチウムが
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものも使用できるが、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられ、好適には、テ
トラヒドロフランが用いられる。反応は−２０℃から７
０℃で円滑に進行する。
（J. March, "Advanced Organic Chemistry", A Wiley-
Interscience, New York, 1992, pp956-963）に従っ
て、エチルトリフェニルホスホニウムブロミドより得ら
れるウィッティヒ試薬によって行われる。用いられる塩
基としては、ナトリウムアミド、ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナト
リウム等が例示されるが、好適には、ブチルリチウムが
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものも使用できるが、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられ、好適には、テ
トラヒドロフランが用いられる。反応は−２０℃から７
０℃で円滑に進行する。
【００３１】二重結合の異性化は、チオフェノールと
α，α’−アゾビスイソブチロニトリルを用いた方法に
よって行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応
に関与しないものであれば如何なるものも使用できる
が、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒が用いられ、好適には、トルエンが用いられる。
また、チオフェノールを溶媒として兼用することもでき
る。反応は０℃から１５０℃で円滑に進行する。
α，α’−アゾビスイソブチロニトリルを用いた方法に
よって行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応
に関与しないものであれば如何なるものも使用できる
が、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒が用いられ、好適には、トルエンが用いられる。
また、チオフェノールを溶媒として兼用することもでき
る。反応は０℃から１５０℃で円滑に進行する。
【００３２】［第六工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
１］で表される（１１Ｅ）−７−アルコキシメチル−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
エステル誘導体の５位カルボン酸エステルを加水分解し
て、一般式［ＩＩ−２］で表される（１１Ｅ）−７−ア
ルコキシメチル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒド
ロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸誘導体を製造するものである。
１］で表される（１１Ｅ）−７−アルコキシメチル−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
エステル誘導体の５位カルボン酸エステルを加水分解し
て、一般式［ＩＩ−２］で表される（１１Ｅ）−７−ア
ルコキシメチル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒド
ロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸誘導体を製造するものである。
【００３３】カルボン酸エステルのカルボン酸への変換
は、用いられるカルボン酸エステルの種類に応じて公知
の方法（T. W. Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", A Wiley-Interscience, New York, 1991,
pp224-276）によって行われる。例えば、カルボン酸エ
ステルが、メチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル等の場合には、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン等の含水溶媒中、塩基として水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いることによって行われ
る。カルボン酸エステルがｔ−ブチルエステルである場
合には、テトラヒドロフラン中、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、あるいは塩酸、臭化水素酸等を用いることに
よって行われる。またカルボン酸エステルが、ベンジル
エステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−ニトロ
ベンジルエステル等である場合には、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチル等の有機溶媒中、パラジウムカーボ
ン、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−ア
ルミナ等の触媒を用いて、接触水添によって行われる。
反応は０℃から１００℃で円滑に進行する。
は、用いられるカルボン酸エステルの種類に応じて公知
の方法（T. W. Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", A Wiley-Interscience, New York, 1991,
pp224-276）によって行われる。例えば、カルボン酸エ
ステルが、メチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル等の場合には、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン等の含水溶媒中、塩基として水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いることによって行われ
る。カルボン酸エステルがｔ−ブチルエステルである場
合には、テトラヒドロフラン中、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、あるいは塩酸、臭化水素酸等を用いることに
よって行われる。またカルボン酸エステルが、ベンジル
エステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−ニトロ
ベンジルエステル等である場合には、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチル等の有機溶媒中、パラジウムカーボ
ン、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−ア
ルミナ等の触媒を用いて、接触水添によって行われる。
反応は０℃から１００℃で円滑に進行する。
【００３４】［第七工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
２］で表される（１１Ｅ）−７−アルコキシメチル−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
誘導体の５位カルボキシル基を変換して、一般式［ＩＩ
−３］で表される（１１Ｅ）−［７−アルコキシメチル
−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］
−カルバミド酸エステル誘導体を製造するものである。
２］で表される（１１Ｅ）−７−アルコキシメチル−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
誘導体の５位カルボキシル基を変換して、一般式［ＩＩ
−３］で表される（１１Ｅ）−［７−アルコキシメチル
−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］
−カルバミド酸エステル誘導体を製造するものである。
【００３５】カルボン酸のカルバミド酸エステルへの変
換方法としては、公知の方法（S. R. Sandler and W. K
aro, "Organic Functional Group", Academic Press, N
ew York, 1983, pp414-420）によって行われる。例え
ば、カルボン酸存在下にアジ化ナトリウムと硫酸からア
ジ化水素酸を発生させアシルアジドとし、熱転位により
イソシアナートへと変換した後、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコールを付
加させる方法；カルボン酸を塩化チオニル、塩化オキザ
リル等により酸ハロゲン化物へと変換後アジ化ナトリウ
ムと反応させアシルアジドとするか、あるいは、ヒドラ
ジンと反応させアシルヒドラゾンへと変換した後、硝酸
を作用させアシルアジドとし、上記と同様に処理する方
法；カルボン酸をジフェニルリン酸アジド、トリエチル
アミンの混合物と加熱し、上記と同様に処理する方法等
が例示されるが、好適には、トリエチルアミン存在下、
カルボン酸とジフェニルリン酸アジドを加熱した後、メ
タノールと処理する方法が用いられる。反応に用いられ
る溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何な
るものも使用できるが、好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が用いられる。
反応は、３０℃から１５０℃で円滑に進行する。
換方法としては、公知の方法（S. R. Sandler and W. K
aro, "Organic Functional Group", Academic Press, N
ew York, 1983, pp414-420）によって行われる。例え
ば、カルボン酸存在下にアジ化ナトリウムと硫酸からア
ジ化水素酸を発生させアシルアジドとし、熱転位により
イソシアナートへと変換した後、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコールを付
加させる方法；カルボン酸を塩化チオニル、塩化オキザ
リル等により酸ハロゲン化物へと変換後アジ化ナトリウ
ムと反応させアシルアジドとするか、あるいは、ヒドラ
ジンと反応させアシルヒドラゾンへと変換した後、硝酸
を作用させアシルアジドとし、上記と同様に処理する方
法；カルボン酸をジフェニルリン酸アジド、トリエチル
アミンの混合物と加熱し、上記と同様に処理する方法等
が例示されるが、好適には、トリエチルアミン存在下、
カルボン酸とジフェニルリン酸アジドを加熱した後、メ
タノールと処理する方法が用いられる。反応に用いられ
る溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何な
るものも使用できるが、好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が用いられる。
反応は、３０℃から１５０℃で円滑に進行する。
【００３６】［第八工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
３］で表される（１１Ｅ）−［７−アルコキシメチル−
１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］−
カルバミド酸エステル誘導体の１２位水酸基の保護基を
脱保護し、一般式［ＩＩ−４］で表される（１１Ｅ）−
［１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシメチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−イル］−カルバミド酸エステル誘導体
を製造するものである。
３］で表される（１１Ｅ）−［７−アルコキシメチル−
１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］−
カルバミド酸エステル誘導体の１２位水酸基の保護基を
脱保護し、一般式［ＩＩ−４］で表される（１１Ｅ）−
［１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシメチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−イル］−カルバミド酸エステル誘導体
を製造するものである。
【００３７】一級水酸基の脱保護は公知の方法（T. W.
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", A
Wiley-Interscience, New York, 1991, pp14-118）に
より行われる。保護基がメトキシメチル基の場合は、一
般に酸性条件下、溶媒中加熱する方法が用いられるが、
好適には、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩の存
在下、ｔ−ブタノール中、加熱還流する方法が用いられ
る。反応は、還流条件下、円滑に進行する。
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", A
Wiley-Interscience, New York, 1991, pp14-118）に
より行われる。保護基がメトキシメチル基の場合は、一
般に酸性条件下、溶媒中加熱する方法が用いられるが、
好適には、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩の存
在下、ｔ−ブタノール中、加熱還流する方法が用いられ
る。反応は、還流条件下、円滑に進行する。
【００３８】［第九工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
４］で表される（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−９，
１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］−
カルバミド酸エステル誘導体の７位ヒドロキシメチル基
を二段階で酸化し、さらにエステル化することにより、
一般式［ＩＩ−５］で表される（１１Ｅ）−［７−アル
コキシカルボニル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒ
ドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−イル］−カルバミド酸エステル誘導体を製造
するものである。
４］で表される（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−９，
１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］−
カルバミド酸エステル誘導体の７位ヒドロキシメチル基
を二段階で酸化し、さらにエステル化することにより、
一般式［ＩＩ−５］で表される（１１Ｅ）−［７−アル
コキシカルボニル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒ
ドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−イル］−カルバミド酸エステル誘導体を製造
するものである。
【００３９】一級水酸基のアルデヒドへの酸化反応は、
公知の方法（J. March, "AdvancedOrganic Chemistry",
A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp1167-117
1）により行われる。好適には、塩化オキザリルとジメ
チルスルホキシドを用いて、一級アルコールを活性化し
た後、トリエチルアミンで処理する方法（Swern酸化）
が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
好適には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−７８℃から０
℃で円滑に進行する。
公知の方法（J. March, "AdvancedOrganic Chemistry",
A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp1167-117
1）により行われる。好適には、塩化オキザリルとジメ
チルスルホキシドを用いて、一級アルコールを活性化し
た後、トリエチルアミンで処理する方法（Swern酸化）
が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
好適には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−７８℃から０
℃で円滑に進行する。
【００４０】アルデヒドのカルボン酸への酸化反応は、
公知の方法（J. March, "AdvancedOrganic Chemistry",
A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp1167-117
1）により行われる。好適には、リン酸二水素ナトリウ
ムを緩衝剤とし、２−メチル−２−ブテンをラジカルス
カベンジャーとして共存させた亜塩素酸ナトリウムを用
いる酸化による方法が用いられる。反応に用いられる溶
媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるも
のも使用できるが、好適には、ｔ−ブチルアルコールと
水の混合溶媒が用いられる。反応は０℃から５０℃で円
滑に進行する。
公知の方法（J. March, "AdvancedOrganic Chemistry",
A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp1167-117
1）により行われる。好適には、リン酸二水素ナトリウ
ムを緩衝剤とし、２−メチル−２−ブテンをラジカルス
カベンジャーとして共存させた亜塩素酸ナトリウムを用
いる酸化による方法が用いられる。反応に用いられる溶
媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるも
のも使用できるが、好適には、ｔ−ブチルアルコールと
水の混合溶媒が用いられる。反応は０℃から５０℃で円
滑に進行する。
【００４１】エステルの種類としては、第十工程におい
て安定に存在し、第十一工程において分子の他の部分を
損なうことなく速やかに還元され、アルコールを与える
ものが選択される。本要件を満たすエステルとしては、
エチルエステル、アリルエステル、イソプロピルエステ
ル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステ
ル、フェニルエステル、ベンジルエステル等が例示され
るが、好適には、エチルエステルが用いられる。
て安定に存在し、第十一工程において分子の他の部分を
損なうことなく速やかに還元され、アルコールを与える
ものが選択される。本要件を満たすエステルとしては、
エチルエステル、アリルエステル、イソプロピルエステ
ル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステ
ル、フェニルエステル、ベンジルエステル等が例示され
るが、好適には、エチルエステルが用いられる。
【００４２】これらのエステルの導入方法は公知の方法
（T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synth
esis", A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp227
-260）により行われる。エステルがエチルエステルの場
合には、カルボン酸とエタノールの脱水縮合反応、もし
くは、カルボキシレートとハロゲン化エチルの求核置換
反応を用いて製造することができる。好適には、操作性
の点から、塩化オキザリルと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを用いて、カルボン酸を酸クロリドとした
後、エタノールで処理してエチルエステルとする方法が
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものでも使用できるが、
ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等
の、芳香族炭化水素系溶媒や、ハロゲン化炭化水素系溶
媒が用いられる。好適には、ジクロロメタンが用いられ
る。反応は−２０℃から５０℃で円滑に進行する。
（T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synth
esis", A Wiley-Interscience, New York, 1991, pp227
-260）により行われる。エステルがエチルエステルの場
合には、カルボン酸とエタノールの脱水縮合反応、もし
くは、カルボキシレートとハロゲン化エチルの求核置換
反応を用いて製造することができる。好適には、操作性
の点から、塩化オキザリルと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを用いて、カルボン酸を酸クロリドとした
後、エタノールで処理してエチルエステルとする方法が
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関
与しないものであれば如何なるものでも使用できるが、
ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等
の、芳香族炭化水素系溶媒や、ハロゲン化炭化水素系溶
媒が用いられる。好適には、ジクロロメタンが用いられ
る。反応は−２０℃から５０℃で円滑に進行する。
【００４３】［第十工程］本工程は、一般式［ＩＩ−
５］で表される（１１Ｅ）−［７−アルコキシカルボニ
ル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］−カルバミド酸エステル誘導体の２位水酸基および
５位カルバミド酸エステルの脱保護を行い、一般式［Ｉ
−１］で表される（１１Ｅ）−５−アミノ−７−アルコ
キシカルボニル−１１−エチリデン−５，６，９，１０
−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を製造するものであ
る。
５］で表される（１１Ｅ）−［７−アルコキシカルボニ
ル−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］−カルバミド酸エステル誘導体の２位水酸基および
５位カルバミド酸エステルの脱保護を行い、一般式［Ｉ
−１］で表される（１１Ｅ）−５−アミノ−７−アルコ
キシカルボニル−１１−エチリデン−５，６，９，１０
−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を製造するものであ
る。
【００４４】水酸基の脱保護は、用いられる保護基の種
類に応じて公知の方法（T. W. Green, "Protective Gro
ups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience, N
ew York, 1991, pp14-118）により行われる。
類に応じて公知の方法（T. W. Green, "Protective Gro
ups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience, N
ew York, 1991, pp14-118）により行われる。
【００４５】カルバミド酸エステルの脱保護は用いられ
るエステル基の種類に応じて公知の方法（T. W. Green,
"Protective Groups in Organic Synthesis", A Wiley
-Interscience, New York, 1991, pp315-348）により行
われる。２位がメトキシ基で５位がカルバミド酸メチル
の場合には、ハロゲン化トリメチルシランと処理する方
法が例示され、反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。好適に
は、クロロホルム中ヨウ化トリメチルシランを用いる方
法が用いられる。反応は、０℃から８０℃で円滑に進行
する。
るエステル基の種類に応じて公知の方法（T. W. Green,
"Protective Groups in Organic Synthesis", A Wiley
-Interscience, New York, 1991, pp315-348）により行
われる。２位がメトキシ基で５位がカルバミド酸メチル
の場合には、ハロゲン化トリメチルシランと処理する方
法が例示され、反応に用いられる溶媒としては、反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。好適に
は、クロロホルム中ヨウ化トリメチルシランを用いる方
法が用いられる。反応は、０℃から８０℃で円滑に進行
する。
【００４６】［第十一工程］本工程は、一般式［Ｉ−
１］で表される（１１Ｅ）−５−アミノ−７−アルコキ
シカルボニル−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の７位アルコキシカルボ
ニル基を還元して、式［Ｉ−２］で表される（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造
するものである。
１］で表される（１１Ｅ）−５−アミノ−７−アルコキ
シカルボニル−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の７位アルコキシカルボ
ニル基を還元して、式［Ｉ−２］で表される（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−
テトラヒドロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造
するものである。
【００４７】カルボン酸エステルの還元は、公知の方法
（J. March, "Advanced Organic Chemistry", A Wiley-
Interscience, New York, 1991, pp1214)により行われ
る。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム、水素化トリエチルリチウムホウ
素、水素化リチウムホウ素等の水素化金属試薬を用いて
行う方法が例示されるが、好適には、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムが用いられる。反応に用いられる溶媒と
しては、反応に関与しないものであれば如何なるものも
使用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。好適に
は、テトラヒドロフランが用いられる。反応は、−７８
℃から０℃で円滑に進行する。
（J. March, "Advanced Organic Chemistry", A Wiley-
Interscience, New York, 1991, pp1214)により行われ
る。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム、水素化トリエチルリチウムホウ
素、水素化リチウムホウ素等の水素化金属試薬を用いて
行う方法が例示されるが、好適には、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムが用いられる。反応に用いられる溶媒と
しては、反応に関与しないものであれば如何なるものも
使用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。好適に
は、テトラヒドロフランが用いられる。反応は、−７８
℃から０℃で円滑に進行する。
【００４８】［第十二工程］本工程は、式［Ｉ−２］で
表される（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシメチ
ル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２
（１Ｈ）−オンの１２位水酸基をフッ素化して、式［Ｉ
−３］で表される本発明の化合物である（１１Ｅ）−５
−アミノ−１１−エチリデン−７−フルオロメチル−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造する
ものである。
表される（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシメチ
ル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２
（１Ｈ）−オンの１２位水酸基をフッ素化して、式［Ｉ
−３］で表される本発明の化合物である（１１Ｅ）−５
−アミノ−１１−エチリデン−７−フルオロメチル−
５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造する
ものである。
【００４９】水酸基のフッ素原子への変換は、ジエチル
アミノスルファートリフルオリドによって行われる。反
応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば如何なるものも使用できるが、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒が用いられる。好適に
は、ジクロロメタンが用いられる。反応は−７８℃から
０℃で円滑に進行する。
アミノスルファートリフルオリドによって行われる。反
応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば如何なるものも使用できるが、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒が用いられる。好適に
は、ジクロロメタンが用いられる。反応は−７８℃から
０℃で円滑に進行する。
【００５０】
【発明の効果】以上のようにして製造された（１１Ｅ）
−５−アミノ−１１−エチリデン−７−フルオロメチル
−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、およ
び、その製造中間体でもある（１１Ｅ）−５−アミノ−
１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−
７−ヒドロキシメチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンと、（１１Ｅ）−５
−アミノ−７−エトキシカルボニル−１１−エチリデン
−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンは、アセ
チルコリンエステラーゼ阻害活性試験において、強力な
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示し、アルツハ
イマー病治療薬としての用途を有することを確認した
（試験例参照）。
−５−アミノ−１１−エチリデン−７−フルオロメチル
−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、およ
び、その製造中間体でもある（１１Ｅ）−５−アミノ−
１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−
７−ヒドロキシメチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンと、（１１Ｅ）−５
−アミノ−７−エトキシカルボニル−１１−エチリデン
−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンは、アセ
チルコリンエステラーゼ阻害活性試験において、強力な
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示し、アルツハ
イマー病治療薬としての用途を有することを確認した
（試験例参照）。
【００５１】以下、実施例で本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものでないことは言う
までもない。
が、本発明はこれらに限定されるものでないことは言う
までもない。
【００５２】
実施例１
【００５３】
【化１１】
【００５４】文献記載の方法 [A. P. Kozikowski et a
l., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).] に従って製造
した７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（１．８０ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（１．３４ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）の１，４
−ジオキサン（３５ｍｌ）溶液に、水（３．５ｍｌ）を
加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢
酸エチル（８０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせ
て水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し
残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）を用いて精製
し、７−ブロモメチル−９，１０−ジヒドロ−２−メト
キシ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（１．
８７ｇ，収率８２％）を無色プリズム晶として得た。
l., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).] に従って製造
した７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（１．８０ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（１．３４ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）の１，４
−ジオキサン（３５ｍｌ）溶液に、水（３．５ｍｌ）を
加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢
酸エチル（８０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせ
て水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し
残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）を用いて精製
し、７−ブロモメチル−９，１０−ジヒドロ−２−メト
キシ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（１．
８７ｇ，収率８２％）を無色プリズム晶として得た。
【００５５】mp 161.0-163.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (neat): 2950 (m), 1750 (s), 1735 (s), 1605 (s),
1580 (m), 1480 (s),1430 (m), 1330 (s), 1270 (s),
1220 (m), 1080 (m), 1030 (m), 920 (m), 830 (m), 74
0 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.15 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.64 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.89-5.87 (1
H, m, C8-H), 3.91 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, d, J =
10.4Hz, CH2Br), 3.79 (1H, d, J = 10.4Hz, CH2Br),
3.78 (3H, s, CO2CH3), 3.53 (1H, d, J = 17.4Hz, C6-
H), 3.44 (1H, dd, J = 17.1, 4.8Hz, C 10-H), 3.25 (1
H, br t, J = 5.3Hz, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.1,
2.0Hz,C10-H), 2.83 (1H, d, J = 17.4Hz, C6-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ205.9 (C11), 170.9 (CO
2CH3), 163.3 (C2), 150.0 (C10a), 137.8 (C4), 134.0
(C4a), 130.8 (C8), 125.6 (C7), 109.9 (C3), 59.7
(C5), 53.5 (OCH3), 52.8 (CO2CH3), 46.0 (C9), 43.0
(C6), 40.0 (C10), 35.1 (C12). EIMS (m/z): 367 (M+1+, 6), 365 (M-1+,7), 287 (17),
286 (100), 258 (44), 230 (14), 226 (15), 199 (2
1), 198 (47), 184 (10), 170 (5), 154 (7), 128 (7),
115 (6), 84 (8). HREIMS (m/z): calcd for C16H16 79BrNO4 (M+): 365.02
61 found: 365.0252. calcd for C16H16 81BrNO4 (M+): 367.0242. found: 36
7.0257. Anal. calcd for C16H16BrNO4 : C, 52.48: H, 4.40:
N, 3.82: Br, 21.82: found: C, 52.20: H, 4.44: N,
3.71: Br, 22.04.
1580 (m), 1480 (s),1430 (m), 1330 (s), 1270 (s),
1220 (m), 1080 (m), 1030 (m), 920 (m), 830 (m), 74
0 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.15 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.64 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.89-5.87 (1
H, m, C8-H), 3.91 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, d, J =
10.4Hz, CH2Br), 3.79 (1H, d, J = 10.4Hz, CH2Br),
3.78 (3H, s, CO2CH3), 3.53 (1H, d, J = 17.4Hz, C6-
H), 3.44 (1H, dd, J = 17.1, 4.8Hz, C 10-H), 3.25 (1
H, br t, J = 5.3Hz, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.1,
2.0Hz,C10-H), 2.83 (1H, d, J = 17.4Hz, C6-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ205.9 (C11), 170.9 (CO
2CH3), 163.3 (C2), 150.0 (C10a), 137.8 (C4), 134.0
(C4a), 130.8 (C8), 125.6 (C7), 109.9 (C3), 59.7
(C5), 53.5 (OCH3), 52.8 (CO2CH3), 46.0 (C9), 43.0
(C6), 40.0 (C10), 35.1 (C12). EIMS (m/z): 367 (M+1+, 6), 365 (M-1+,7), 287 (17),
286 (100), 258 (44), 230 (14), 226 (15), 199 (2
1), 198 (47), 184 (10), 170 (5), 154 (7), 128 (7),
115 (6), 84 (8). HREIMS (m/z): calcd for C16H16 79BrNO4 (M+): 365.02
61 found: 365.0252. calcd for C16H16 81BrNO4 (M+): 367.0242. found: 36
7.0257. Anal. calcd for C16H16BrNO4 : C, 52.48: H, 4.40:
N, 3.82: Br, 21.82: found: C, 52.20: H, 4.44: N,
3.71: Br, 22.04.
【００５６】実施例２
【００５７】
【化１２】
【００５８】７−ブロモメチル−９，１０−ジヒドロ−
２−メトキシ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（１．８７ｇ， ５．１１ｍｍｏｌ）と、酢酸銀（２．
１４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）に
懸濁し、室温にて６時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、水にあけ、酢酸エチル（８０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=
３：１）を用いて精製し、７−アセトキシメチル−９，
１０−ジヒドロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カ
ルボン酸メチル（１．４３ｇ，収率８１％）を無色プリ
ズム晶として得た。
２−メトキシ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（１．８７ｇ， ５．１１ｍｍｏｌ）と、酢酸銀（２．
１４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）に
懸濁し、室温にて６時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、水にあけ、酢酸エチル（８０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=
３：１）を用いて精製し、７−アセトキシメチル−９，
１０−ジヒドロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カ
ルボン酸メチル（１．４３ｇ，収率８１％）を無色プリ
ズム晶として得た。
【００５９】mp 117.0-117.5 ℃ (n-hexane-ether). IR (neat): 2950 (m), 1750 (s), 1600 (s), 1580 (m),
1480 (m), 1430 (m),1380 (m), 1330 (m), 1250 (s),
1080 (m), 1040 (m), 920 (m), 840 (m), 740(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.64 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.79-5.77 (1
H, m, C8-H), 4.41 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OAc), 4.3
5 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OAc), 3.92 (3H, s, OCH3),
3.78 (3H, s,CO2CH3), 3.44 (1H, dd, J = 17.1, 4.8H
z, C10-H), 3.43 (1H, d, J = 17.5Hz, C6-H), 3.25 (1
H, br t, J = 4.9Hz, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.1,
1.8Hz, C10-H), 2.63 (1H, d, J = 17.5Hz, C6-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ206.3 (C11), 171.1 (CO
2CH3), 170.4 (CH3CO), 163.4 (C2), 150.3 (C10a), 13
7.7 (C4), 132.3 (C4a), 127.3 (C8), 125.9 (C7), 10
9.9 (C3), 66.1 (C12), 59.9 (C5), 53.5 (OCH3), 52.8
(CO2CH3), 45.8(C9), 41.3 (C6), 40.1 (C10), 20.8
(CH3CO). EIMS (m/z): 345 (M+, 49), 313 (35), 302 (10), 286
(21), 270 (5), 257 (35), 253 (45), 242 (9), 226 (5
7), 205 (14), 198 (100), 184 (13), 170 (9), 154 (1
2), 141 (6), 128 (9), 115 (8), 84 (14). HREIMS (m/z): calcd for C18H19NO6 (M+): 345.1211.
found: 345.1237. Anal. calcd for C18H19NO6 : C, 62.60: H, 5.55: N,
4.06: found: C, 62.54: H, 5.59: N, 3.98.
1480 (m), 1430 (m),1380 (m), 1330 (m), 1250 (s),
1080 (m), 1040 (m), 920 (m), 840 (m), 740(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.64 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.79-5.77 (1
H, m, C8-H), 4.41 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OAc), 4.3
5 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OAc), 3.92 (3H, s, OCH3),
3.78 (3H, s,CO2CH3), 3.44 (1H, dd, J = 17.1, 4.8H
z, C10-H), 3.43 (1H, d, J = 17.5Hz, C6-H), 3.25 (1
H, br t, J = 4.9Hz, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.1,
1.8Hz, C10-H), 2.63 (1H, d, J = 17.5Hz, C6-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ206.3 (C11), 171.1 (CO
2CH3), 170.4 (CH3CO), 163.4 (C2), 150.3 (C10a), 13
7.7 (C4), 132.3 (C4a), 127.3 (C8), 125.9 (C7), 10
9.9 (C3), 66.1 (C12), 59.9 (C5), 53.5 (OCH3), 52.8
(CO2CH3), 45.8(C9), 41.3 (C6), 40.1 (C10), 20.8
(CH3CO). EIMS (m/z): 345 (M+, 49), 313 (35), 302 (10), 286
(21), 270 (5), 257 (35), 253 (45), 242 (9), 226 (5
7), 205 (14), 198 (100), 184 (13), 170 (9), 154 (1
2), 141 (6), 128 (9), 115 (8), 84 (14). HREIMS (m/z): calcd for C18H19NO6 (M+): 345.1211.
found: 345.1237. Anal. calcd for C18H19NO6 : C, 62.60: H, 5.55: N,
4.06: found: C, 62.54: H, 5.59: N, 3.98.
【００６０】実施例３
【００６１】
【化１３】
【００６２】７−アセトキシメチル−９，１０−ジヒド
ロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチ
ル（１．４３ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（４
０ｍｌ）溶液に、０℃にて炭酸カリウム（３００ｍｇ，
２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を10分
間かけて加え、2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、
水にあけ、酢酸エチル（８０ｍｌ）で二度抽出した。有
機層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、
溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=１：１）
を用いて精製し、９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
メチル−２−メトキシ−１１−オキソ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
メチル（１．１７ｇ，収率９３％）を無色油状物として
得た。
ロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチ
ル（１．４３ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（４
０ｍｌ）溶液に、０℃にて炭酸カリウム（３００ｍｇ，
２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を10分
間かけて加え、2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、
水にあけ、酢酸エチル（８０ｍｌ）で二度抽出した。有
機層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、
溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=１：１）
を用いて精製し、９，１０−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
メチル−２−メトキシ−１１−オキソ−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
メチル（１．１７ｇ，収率９３％）を無色油状物として
得た。
【００６３】IR (neat): 3450 (m), 2950 (m), 1750
(s), 1730 (s), 1600 (s), 1580 (m),1480 (s), 1430
(s), 1380 (s), 1260 (s), 1140 (m), 1080 (m), 1030
(m), 835 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.62 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.75-5.73 (1
H, m, C8-H), 3.97 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OH), 3.90
(3H, s, OCH3), 3.89 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OH),
3.77 (3H, s, CO2CH3), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 4.8H
z, C10-H), 3.39 (1H, d, J = 17.4Hz,C6-H), 3.24 (1
H, br t, J = 4.7Hz, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 16.4,
2.0Hz,C10-H), 2.66 (1H, d, J = 17.4Hz, C6-H), 1.6
3 (1H, br s, OH).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ207.0 (C11), 171.3 (CO
2CH3), 163.3 (C2), 150.5 (C10a), 137.8 (C4), 136.8
(C4a), 126.1 (C7), 123.9 (C8), 109.8 (C3), 65.0
(C12), 59.9 (C5), 53.5 (OCH3), 52.8 (CO2CH3), 45.7
(C9), 42.4 (C6), 40.2 (C10). EIMS (m/z): 303 (M+, 96), 285 (11), 271 (100), 258
(15), 244 (62), 240(70), 226 (41), 216 (54), 205
(20), 198 (82), 186 (32), 172 (25), 154 (19), 142
(11), 128 (18), 115 (21), 102 (8), 89 (6), 77 (1
2). HREIMS (m/z): calcd for C16H17NO5 (M+): 303.1105.
found: 303.1123.
(s), 1730 (s), 1600 (s), 1580 (m),1480 (s), 1430
(s), 1380 (s), 1260 (s), 1140 (m), 1080 (m), 1030
(m), 835 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.62 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.75-5.73 (1
H, m, C8-H), 3.97 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OH), 3.90
(3H, s, OCH3), 3.89 (1H, d, J = 13.0Hz, CH2OH),
3.77 (3H, s, CO2CH3), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 4.8H
z, C10-H), 3.39 (1H, d, J = 17.4Hz,C6-H), 3.24 (1
H, br t, J = 4.7Hz, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 16.4,
2.0Hz,C10-H), 2.66 (1H, d, J = 17.4Hz, C6-H), 1.6
3 (1H, br s, OH).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ207.0 (C11), 171.3 (CO
2CH3), 163.3 (C2), 150.5 (C10a), 137.8 (C4), 136.8
(C4a), 126.1 (C7), 123.9 (C8), 109.8 (C3), 65.0
(C12), 59.9 (C5), 53.5 (OCH3), 52.8 (CO2CH3), 45.7
(C9), 42.4 (C6), 40.2 (C10). EIMS (m/z): 303 (M+, 96), 285 (11), 271 (100), 258
(15), 244 (62), 240(70), 226 (41), 216 (54), 205
(20), 198 (82), 186 (32), 172 (25), 154 (19), 142
(11), 128 (18), 115 (21), 102 (8), 89 (6), 77 (1
2). HREIMS (m/z): calcd for C16H17NO5 (M+): 303.1105.
found: 303.1123.
【００６４】実施例４
【００６５】
【化１４】
【００６６】アルゴン雰囲気下、９，１０−ジヒドロ−
７−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（９７５ｍｇ，３．２２ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、０℃にてエ
チルジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ，１６．１ｍｍ
ｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１．２１ｍｌ，
１６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反
応液を水にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７
０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：
１）を用いて精製し、９，１０−ジヒドロ−２−メトキ
シ−７−（メトキシメトキシ）メチル−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（１．０４ｇ，収率９３％）を
無色油状物として得た。
７−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（９７５ｍｇ，３．２２ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、０℃にてエ
チルジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ，１６．１ｍｍ
ｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１．２１ｍｌ，
１６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反
応液を水にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７
０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：
１）を用いて精製し、９，１０−ジヒドロ−２−メトキ
シ−７−（メトキシメトキシ）メチル−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボン酸メチル（１．０４ｇ，収率９３％）を
無色油状物として得た。
【００６７】IR (neat): 2950 (m), 1750 (s), 1730
(s), 1600 (s), 1580 (m), 1480 (s),1430 (s), 1330
(s), 1260 (s), 1150 (s), 1110 (s), 1040 (s), 920
(m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.62 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.76-5.74 (1
H, m, C8-H), 4.44 (1H, d, J = 6.6Hz, OCH2OCH3), 4.
38 (1H, d, J = 6.6Hz, OCH2OCH3), 3.91 (3H, s, OC
H3), 3.86 (2H,s, CH2OMOM), 3.77 (3H, s, CO2CH3),
3.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.4Hz, C10-H), 3.40 (1H, d
t, J = 17.5, 1.2Hz, C6-H), 3.27 (3H, br s, OCH2OCH
3), 3.25-3.23 (1H, m, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.
0, 1.9Hz, C10-H), 2.68 (1H, d,J = 17.5Hz, C6-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ206.7 (C11), 171.3 (CO
2CH3), 163.3 (C2), 150.5 (C10a), 137.8 (C4), 134.0
(C4a), 126.1 (C7), 126.1 (C8), 109.8 (C3), 95.2
(OCH2OCH3), 69.1 (C12), 60.0 (C5), 55.4 (OCH2OC
H3), 53.5 (OCH3),52.8 (CO2CH3), 45.9 (C9), 42.8 (C
6), 40.2 (C10). EIMS (m/z): 347 (M+, 31), 315 (21), 302 (6), 285
(33), 270 (8), 257 (67), 244 (10), 226 (31), 214
(13), 205 (9), 198 (60), 186 (15), 170 (12),154
(9), 143 (5), 128 (9), 115 (10), 84 (13), 69 (11),
45 (100). HREIMS (m/z): calcd for C18H21NO6 (M+): 347.1368.
found: 347.1377.
(s), 1600 (s), 1580 (m), 1480 (s),1430 (s), 1330
(s), 1260 (s), 1150 (s), 1110 (s), 1040 (s), 920
(m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.13 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.62 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.76-5.74 (1
H, m, C8-H), 4.44 (1H, d, J = 6.6Hz, OCH2OCH3), 4.
38 (1H, d, J = 6.6Hz, OCH2OCH3), 3.91 (3H, s, OC
H3), 3.86 (2H,s, CH2OMOM), 3.77 (3H, s, CO2CH3),
3.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.4Hz, C10-H), 3.40 (1H, d
t, J = 17.5, 1.2Hz, C6-H), 3.27 (3H, br s, OCH2OCH
3), 3.25-3.23 (1H, m, C9-H), 3.21 (1H, dd, J = 17.
0, 1.9Hz, C10-H), 2.68 (1H, d,J = 17.5Hz, C6-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ206.7 (C11), 171.3 (CO
2CH3), 163.3 (C2), 150.5 (C10a), 137.8 (C4), 134.0
(C4a), 126.1 (C7), 126.1 (C8), 109.8 (C3), 95.2
(OCH2OCH3), 69.1 (C12), 60.0 (C5), 55.4 (OCH2OC
H3), 53.5 (OCH3),52.8 (CO2CH3), 45.9 (C9), 42.8 (C
6), 40.2 (C10). EIMS (m/z): 347 (M+, 31), 315 (21), 302 (6), 285
(33), 270 (8), 257 (67), 244 (10), 226 (31), 214
(13), 205 (9), 198 (60), 186 (15), 170 (12),154
(9), 143 (5), 128 (9), 115 (10), 84 (13), 69 (11),
45 (100). HREIMS (m/z): calcd for C18H21NO6 (M+): 347.1368.
found: 347.1377.
【００６８】実施例５
【００６９】
【化１５】
【００７０】アルゴン雰囲気下、０℃にてエチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（５．２９ｇ，１４．３ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の懸濁液
に、ブチルリチウム（１．７１Ｍのヘキサン溶液）
（７．４２ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
３０分撹拌した。さらに、０℃にて９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−（メトキシメトキシ）メチル−１
１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（１．０４ｇ，３．
０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を
加えたのち、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（７
０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル=５：１）を用いて精製し、１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（８０２ｍｇ，収率７５％）（１１Ｅ：１１Ｚ=１：４
の混合物）を無色油状物として得た。
ェニルホスホニウムブロミド（５．２９ｇ，１４．３ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の懸濁液
に、ブチルリチウム（１．７１Ｍのヘキサン溶液）
（７．４２ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
３０分撹拌した。さらに、０℃にて９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−（メトキシメトキシ）メチル−１
１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（１．０４ｇ，３．
０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を
加えたのち、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（７
０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル=５：１）を用いて精製し、１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
（８０２ｍｇ，収率７５％）（１１Ｅ：１１Ｚ=１：４
の混合物）を無色油状物として得た。
【００７１】１１Ｚ体: IR (neat): 2950 (m), 1730 (s), 1600 (s), 1580 (m),
1480 (s), 1430 (s),1320 (s), 1260 (s), 1150 (s),
1110 (m), 1040 (s), 920 (m), 830 (m), 740(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.10 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.53 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.72-5.71 (1
H, m, C8-H), 5.52 (1H, q, J = 7.3Hz, C13-H), 4.40
(1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 4.32 (1H, d, J = 6.5
Hz, OCH2OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.80 (2H, s, CH
2OMOM), 3.71 (3H, s, CO2CH3), 3.26(3H, s, OCH2OC
H3), 3.19 (1H, dd, J = 15.8, 5.2Hz, C10-H), 3.14
(1H, m, C 9-H), 3.04 (1H, d, J = 17.0Hz, C6-H), 2.8
4 (1H, d, J = 15.8Hz, C10-H), 2.37 (1H, d, J = 17.
0Hz, C6-H), 1.51 (3H, d, J = 7.3Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ176.5 (CO2CH3), 162.6
(C2), 152.5 (C10a),136.8 (C4), 135.8 (C4a), 133.1
(C7), 129.3 (C8), 127.4 (C11), 116.5 (C13), 108.9
(C3), 94.9 (OCH2OCH3), 70.1 (C12), 55.2 (OCH2OC
H3), 53.3 (OCH3), 52.2 (CO2CH3), 50.6 (C5), 43.4
(C9), 41.5 (C6), 39.5 (C10), 12.2 (C14). EIMS (m/z): 359 (M+, 35), 297 (26), 282 (13), 268
(13), 250 (7), 238 (100), 224 (18), 210 (14), 196
(6), 180 (5), 167 (4), 115 (5), 84 (23). HREIMS (m/z): calcd for C20H25NO5 (M+): 359.1730.
found: 359.1730.
1480 (s), 1430 (s),1320 (s), 1260 (s), 1150 (s),
1110 (m), 1040 (s), 920 (m), 830 (m), 740(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.10 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.53 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.72-5.71 (1
H, m, C8-H), 5.52 (1H, q, J = 7.3Hz, C13-H), 4.40
(1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 4.32 (1H, d, J = 6.5
Hz, OCH2OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.80 (2H, s, CH
2OMOM), 3.71 (3H, s, CO2CH3), 3.26(3H, s, OCH2OC
H3), 3.19 (1H, dd, J = 15.8, 5.2Hz, C10-H), 3.14
(1H, m, C 9-H), 3.04 (1H, d, J = 17.0Hz, C6-H), 2.8
4 (1H, d, J = 15.8Hz, C10-H), 2.37 (1H, d, J = 17.
0Hz, C6-H), 1.51 (3H, d, J = 7.3Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ176.5 (CO2CH3), 162.6
(C2), 152.5 (C10a),136.8 (C4), 135.8 (C4a), 133.1
(C7), 129.3 (C8), 127.4 (C11), 116.5 (C13), 108.9
(C3), 94.9 (OCH2OCH3), 70.1 (C12), 55.2 (OCH2OC
H3), 53.3 (OCH3), 52.2 (CO2CH3), 50.6 (C5), 43.4
(C9), 41.5 (C6), 39.5 (C10), 12.2 (C14). EIMS (m/z): 359 (M+, 35), 297 (26), 282 (13), 268
(13), 250 (7), 238 (100), 224 (18), 210 (14), 196
(6), 180 (5), 167 (4), 115 (5), 84 (23). HREIMS (m/z): calcd for C20H25NO5 (M+): 359.1730.
found: 359.1730.
【００７２】実施例６
【００７３】
【化１６】
【００７４】アルゴン雰囲気下、１１−エチリデン−
９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−（メトキシメ
トキシ）メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（８１７ｍｇ，
２．２８ｍｍｏｌ）（１１Ｅ：１１Ｚ=１：４）のトル
エン（１０ｍｌ）溶液に、チオフェノール（０．４７ｍ
ｌ，４．５６ｍｍｏｌ）とα，α’−アゾビスイソブチ
ロニトリル（３８２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、
８５℃にて４３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水
にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機
層を合わせて水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を
留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=５：１）を用い
て精製し、（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−
ジヒドロ−２−メトキシ−７−（メトキシメトキシ）メ
チル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸メチル（８１７ｍｇ，収率１００
％）を無色油状物として得た。
９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−（メトキシメ
トキシ）メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（８１７ｍｇ，
２．２８ｍｍｏｌ）（１１Ｅ：１１Ｚ=１：４）のトル
エン（１０ｍｌ）溶液に、チオフェノール（０．４７ｍ
ｌ，４．５６ｍｍｏｌ）とα，α’−アゾビスイソブチ
ロニトリル（３８２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、
８５℃にて４３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水
にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機
層を合わせて水（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を
留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=５：１）を用い
て精製し、（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−
ジヒドロ−２−メトキシ−７−（メトキシメトキシ）メ
チル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボン酸メチル（８１７ｍｇ，収率１００
％）を無色油状物として得た。
【００７５】１１Ｅ体： IR (neat): 2950 (m), 1730 (s), 1600 (s), 1580 (m),
1480 (s), 1430 (s),1325 (m), 1250 (s), 1150 (s),
1105 (m), 1050 (s), 920 (m), 830 (m), 740(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.10 (1H, d, J = 8.5Hz,
C4-H), 6.53 (1H, d,J = 8.5Hz, C3-H), 5.72 (1H, br
d, J = 3.7Hz, C8-H), 5.08 (1H, q, J = 6.7Hz, C13-
H), 4.41 (1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 4.33 (1H,
d, J = 6.5Hz,OCH2OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.80
(2H, s, CH2OMOM), 3.75 (3H, s, CO2CH 3), 3.68 (1H,
br t, J = 5.1Hz, C9-H), 3.27 (3H, s, OCH2OCH3), 3.
10 (1H,dd, J = 17.1, 6.4Hz, C10-H), 3.10 (1H, dd,
J = 17.1, 3.6Hz, C6-H), 2.88(1H, d, J = 17.1, 1.7H
z, C10-H), 2.31 (1H, d, J = 17.1Hz, C6-H), 1.70 (3
H, d, J = 6.7Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ175.3 (CO2CH3), 162.6
(C2), 152.5 (C10a),137.7 (C4), 137.0 (C4a), 133.3
(C7), 127.7 (C11), 127.6 (C8), 114.8 (C13), 108.6
(C3), 94.9 (OCH2OCH3), 70.1 (C12), 55.2 (OCH2OC
H3), 54.4 (C5),53.3 (OCH3), 52.2 (CO2CH3), 41.6 (C
6), 39.3 (C10), 32.8 (C9), 12.8 (C14). EIMS (m/z): 359 (M+, 43), 327 (5), 314 (9), 297 (2
8), 282 (23), 268 (17), 254 (10), 238 (100), 224
(19), 210 (14), 198 (5), 186 (10), 167 (7),154
(6), 115 (6), 84 (7), 69 (5), 45 (60). HREIMS (m/z): calcd for C20H25NO5 (M+): 359.1730.
found: 359.1738.
1480 (s), 1430 (s),1325 (m), 1250 (s), 1150 (s),
1105 (m), 1050 (s), 920 (m), 830 (m), 740(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.10 (1H, d, J = 8.5Hz,
C4-H), 6.53 (1H, d,J = 8.5Hz, C3-H), 5.72 (1H, br
d, J = 3.7Hz, C8-H), 5.08 (1H, q, J = 6.7Hz, C13-
H), 4.41 (1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 4.33 (1H,
d, J = 6.5Hz,OCH2OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.80
(2H, s, CH2OMOM), 3.75 (3H, s, CO2CH 3), 3.68 (1H,
br t, J = 5.1Hz, C9-H), 3.27 (3H, s, OCH2OCH3), 3.
10 (1H,dd, J = 17.1, 6.4Hz, C10-H), 3.10 (1H, dd,
J = 17.1, 3.6Hz, C6-H), 2.88(1H, d, J = 17.1, 1.7H
z, C10-H), 2.31 (1H, d, J = 17.1Hz, C6-H), 1.70 (3
H, d, J = 6.7Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ175.3 (CO2CH3), 162.6
(C2), 152.5 (C10a),137.7 (C4), 137.0 (C4a), 133.3
(C7), 127.7 (C11), 127.6 (C8), 114.8 (C13), 108.6
(C3), 94.9 (OCH2OCH3), 70.1 (C12), 55.2 (OCH2OC
H3), 54.4 (C5),53.3 (OCH3), 52.2 (CO2CH3), 41.6 (C
6), 39.3 (C10), 32.8 (C9), 12.8 (C14). EIMS (m/z): 359 (M+, 43), 327 (5), 314 (9), 297 (2
8), 282 (23), 268 (17), 254 (10), 238 (100), 224
(19), 210 (14), 198 (5), 186 (10), 167 (7),154
(6), 115 (6), 84 (7), 69 (5), 45 (60). HREIMS (m/z): calcd for C20H25NO5 (M+): 359.1730.
found: 359.1738.
【００７６】実施例７
【００７７】
【化１７】
【００７８】（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０
−ジヒドロ−２−メトキシ−７−（メトキシメトキシ）
メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（８１７ｍｇ，２．２８
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：
１）の混合溶液（１０ｍｌ）に溶解し、３Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加え、２４
時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、水にあけ、１
Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ４とした後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（７０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル=１：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）
−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキ
シ−７−（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
（６３３ｍｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
−ジヒドロ−２−メトキシ−７−（メトキシメトキシ）
メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
５（６Ｈ）−カルボン酸メチル（８１７ｍｇ，２．２８
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：
１）の混合溶液（１０ｍｌ）に溶解し、３Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加え、２４
時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、水にあけ、１
Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ４とした後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（７０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル=１：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）
−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキ
シ−７−（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノ
シクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸
（６３３ｍｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
【００７９】IR (neat): 2950 (m), 1730 (s), 1600
(s), 1580 (m), 1480 (s), 1430 (s),1330 (s), 1270
(m), 1250 (m), 1150 (m), 1110 (m), 1040 (s), 920
(m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.27 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.57 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.73 (1H, br
d, J = 3.6Hz, C8-H), 5.34 (1H, q, J = 6.7Hz, C13-
H), 4.41 (1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 4.34 (1H,
d, J = 6.5Hz,OCH2OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.81
(2H, s, CH2OMOM), 3.70 (1H, br t, J= 4.4Hz, C9-H),
3.26 (3H, s, OCH2OCH3), 3.12 (1H, dd, J = 17.0,
5.1Hz, C 10-H), 3.05 (1H, d, J = 17.2Hz, C6-H), 2.9
0 (1H, dd, J = 17.0, 3.3Hz, C1 0-H), 2.34 (1H, d, J
= 17.2Hz, C6-H), 1.74 (3H, d, J = 6.7Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ179.3 (CO2H), 162.7 (C
2), 152.7 (C10a), 137.9 (C4), 136.3 (C4a), 133.2
(C7), 127.7 (C8), 127.2 (C11), 115.2 (C13),108.6
(C3), 94.9 (OCH2OCH3), 70.1 (C12), 55.2 (OCH2OC
H3), 54.3 (C5), 53.5 (OCH3), 41.3 (C6), 39.2
(C10), 32.7 (C9), 12.8 (C14). EIMS (m/z): 345 (M+, 57), 313 (9), 300 (22), 283
(49), 268 (23), 254 (20), 238 (100), 224 (30), 210
(21), 198 (11), 186 (13), 172 (8), 154 (8), 128
(7), 115 (7), 84 (9), 45 (75). HREIMS (m/z): calcd for C19H23NO5 (M+): 345.1575.
found: 345.1590.
(s), 1580 (m), 1480 (s), 1430 (s),1330 (s), 1270
(m), 1250 (m), 1150 (m), 1110 (m), 1040 (s), 920
(m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.27 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.57 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.73 (1H, br
d, J = 3.6Hz, C8-H), 5.34 (1H, q, J = 6.7Hz, C13-
H), 4.41 (1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 4.34 (1H,
d, J = 6.5Hz,OCH2OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.81
(2H, s, CH2OMOM), 3.70 (1H, br t, J= 4.4Hz, C9-H),
3.26 (3H, s, OCH2OCH3), 3.12 (1H, dd, J = 17.0,
5.1Hz, C 10-H), 3.05 (1H, d, J = 17.2Hz, C6-H), 2.9
0 (1H, dd, J = 17.0, 3.3Hz, C1 0-H), 2.34 (1H, d, J
= 17.2Hz, C6-H), 1.74 (3H, d, J = 6.7Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ179.3 (CO2H), 162.7 (C
2), 152.7 (C10a), 137.9 (C4), 136.3 (C4a), 133.2
(C7), 127.7 (C8), 127.2 (C11), 115.2 (C13),108.6
(C3), 94.9 (OCH2OCH3), 70.1 (C12), 55.2 (OCH2OC
H3), 54.3 (C5), 53.5 (OCH3), 41.3 (C6), 39.2
(C10), 32.7 (C9), 12.8 (C14). EIMS (m/z): 345 (M+, 57), 313 (9), 300 (22), 283
(49), 268 (23), 254 (20), 238 (100), 224 (30), 210
(21), 198 (11), 186 (13), 172 (8), 154 (8), 128
(7), 115 (7), 84 (9), 45 (75). HREIMS (m/z): calcd for C19H23NO5 (M+): 345.1575.
found: 345.1590.
【００８０】実施例８
【００８１】
【化１８】
【００８２】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（４１８
ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２
５ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶
液に、ジフェニルリン酸アジド（０．２６ｍｌ，１．２
１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて２．５時間撹拌した。
メタノール（２ｍｌ）を加え、さらに４時間加熱還流し
た。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二
度抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）、飽和食
塩水（４０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル=２：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−［１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸
メチル（２６９ｍｇ，収率５９％）を無色油状物として
得た。
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（４１８
ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２
５ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶
液に、ジフェニルリン酸アジド（０．２６ｍｌ，１．２
１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて２．５時間撹拌した。
メタノール（２ｍｌ）を加え、さらに４時間加熱還流し
た。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二
度抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）、飽和食
塩水（４０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル=２：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−［１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸
メチル（２６９ｍｇ，収率５９％）を無色油状物として
得た。
【００８３】IR (neat): 3330 (m), 2950 (m), 1730
(s), 1600 (s), 1580 (m), 1530 (s),1480 (s), 1420
(s), 1320 (s), 1310 (m), 1260 (s), 1150 (s), 1100
(s), 1040 (s), 920 (m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.57 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.55 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.76 (1H, br
d, J = 4.4Hz, C8-H), 5.39 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-
H), 5.04 (1H, br s, NH), 4.38 (1H, d, J = 6.5Hz, O
CH2OCH3), 4.30 (1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 3.87
(3H, s, OCH3), 3.78 (1H, s, CH2OMOM), 3.78 (1H, s,
CH2OMOM), 3.75 (1H, br s, C9-H), 3.62 (3H, br s,
NHCO2CH 3), 3.25 (3H, s, OCH2OCH3), 3.12 (1H, dd, J
= 16.9, 4.0Hz, C10-H), 2.85(1H, dd, J = 16.9, 1.8
Hz, C10-H), 2.59 (1H, d, J = 15.2Hz, C6-H), 2.37
(1H, d, J = 15.2Hz, C6-H), 1.72 (3H, d, J = 6.8Hz,
C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.6 (C2), 154.7 (NHC
O2CH3), 152.9 (C10a), 136.2 (C4a), 135.4 (C4), 13
2.4 (C7), 129.8 (C11), 129.1 (C8), 112.4 (C 13), 10
8.7 (C3), 94.8 (OCH2OCH3), 69.9 (C12), 58.5 (C5),
55.3 (OCH2OCH3), 53.3 (OCH3), 52.2 (CO2CH3), 45.3
(C6), 39.1 (C10), 33.9 (C9), 12.6 (C1 4). EIMS (m/z): 374 (M+, 26), 342 (7), 329 (12), 312
(100), 297 (26), 283(9), 267 (17), 253 (13), 237
(92), 224 (43), 210 (13), 199 (7), 184 (6),166
(6), 148 (5), 130 (5), 97 (8), 77 (6), 59 (10), 45
(72). HREIMS (m/z): calcd for C20H26N2O5 (M+): 374.1839.
found: 374.1813.
(s), 1600 (s), 1580 (m), 1530 (s),1480 (s), 1420
(s), 1320 (s), 1310 (m), 1260 (s), 1150 (s), 1100
(s), 1040 (s), 920 (m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.57 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.55 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.76 (1H, br
d, J = 4.4Hz, C8-H), 5.39 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-
H), 5.04 (1H, br s, NH), 4.38 (1H, d, J = 6.5Hz, O
CH2OCH3), 4.30 (1H, d, J = 6.5Hz, OCH2OCH3), 3.87
(3H, s, OCH3), 3.78 (1H, s, CH2OMOM), 3.78 (1H, s,
CH2OMOM), 3.75 (1H, br s, C9-H), 3.62 (3H, br s,
NHCO2CH 3), 3.25 (3H, s, OCH2OCH3), 3.12 (1H, dd, J
= 16.9, 4.0Hz, C10-H), 2.85(1H, dd, J = 16.9, 1.8
Hz, C10-H), 2.59 (1H, d, J = 15.2Hz, C6-H), 2.37
(1H, d, J = 15.2Hz, C6-H), 1.72 (3H, d, J = 6.8Hz,
C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.6 (C2), 154.7 (NHC
O2CH3), 152.9 (C10a), 136.2 (C4a), 135.4 (C4), 13
2.4 (C7), 129.8 (C11), 129.1 (C8), 112.4 (C 13), 10
8.7 (C3), 94.8 (OCH2OCH3), 69.9 (C12), 58.5 (C5),
55.3 (OCH2OCH3), 53.3 (OCH3), 52.2 (CO2CH3), 45.3
(C6), 39.1 (C10), 33.9 (C9), 12.6 (C1 4). EIMS (m/z): 374 (M+, 26), 342 (7), 329 (12), 312
(100), 297 (26), 283(9), 267 (17), 253 (13), 237
(92), 224 (43), 210 (13), 199 (7), 184 (6),166
(6), 148 (5), 130 (5), 97 (8), 77 (6), 59 (10), 45
(72). HREIMS (m/z): calcd for C20H26N2O5 (M+): 374.1839.
found: 374.1813.
【００８４】実施例９
【００８５】
【化１９】
【００８６】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−［１１−
エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸
メチル（２６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム塩（１．８ｇ，７．２ｍｍｏ
ｌ）のｔ−ブタノール（１５ｍｌ）溶液を９時間加熱還
流した。反応液を濃縮した後、水にあけ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ７とした後、酢酸エチル（３０
ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル=１：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）
−［１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシメチル−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸
メチル（１５０ｍｇ，収率６５％）を無色油状物として
得た。
エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−
（メトキシメトキシ）メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸
メチル（２６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム塩（１．８ｇ，７．２ｍｍｏ
ｌ）のｔ−ブタノール（１５ｍｌ）溶液を９時間加熱還
流した。反応液を濃縮した後、水にあけ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ７とした後、酢酸エチル（３０
ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル=１：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）
−［１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシメチル−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸
メチル（１５０ｍｇ，収率６５％）を無色油状物として
得た。
【００８７】IR (neat): 3330 (m), 2940 (m), 1720
(s), 1600 (s), 1580 (m), 1530 (m),1480 (s), 1420
(s), 1320 (s), 1260 (s), 1070 (m), 1040 (s), 830
(m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.57 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.55 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.73 (1H, d,
J = 4.8Hz, C8-H), 5.39 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-H),
5.10 (1H, br s, NH), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 6.0H
z, CH2OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.81 (1H, dd, J = 1
3.3, 6.0Hz, CH2OH), 3.74 (1H, br s, C9-H), 3.62
(3H, br s, NHCO2CH3), 3.12 (1H, dd, J = 16.8, 4.0H
z, C10-H), 2.84 (1H, dd, J = 16.8, 1.8Hz, C10-H),
2.61 (1H, br d, J = 15.2Hz, C6-H), 2.37 (1H, d, J
= 15.2Hz, C6-H), 1.72 (3H, d, J = 6.8Hz, C14-H),
1.39 (1H, br t, J = 6.0Hz, OH).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.5 (C2), 154.7 (NHC
O2CH3), 152.8 (C10a), 136.3 (C4a), 135.6 (C7), 13
5.4 (C4), 129.7 (C11), 126.6 (C8), 112.3 (C 13), 10
8.7 (C3), 65.9 (C12), 58.4 (C5), 53.3 (OCH3), 51.9
(CO2CH3), 44.8(C6), 39.1 (C10), 33.6 (C9), 12.5
(C14). EIMS (m/z): 330 (M+, 37), 312 (26), 299 (25), 283
(8), 267 (19), 255 (32), 237 (39), 224 (100), 210
(25), 195 (8), 184 (6), 167 (7), 115 (5),84 (12). HREIMS (m/z): calcd for C18H22N2O4 (M+): 330.1577.
found: 330.1567.
(s), 1600 (s), 1580 (m), 1530 (m),1480 (s), 1420
(s), 1320 (s), 1260 (s), 1070 (m), 1040 (s), 830
(m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.57 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 6.55 (1H, d,J = 8.6Hz, C3-H), 5.73 (1H, d,
J = 4.8Hz, C8-H), 5.39 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-H),
5.10 (1H, br s, NH), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 6.0H
z, CH2OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.81 (1H, dd, J = 1
3.3, 6.0Hz, CH2OH), 3.74 (1H, br s, C9-H), 3.62
(3H, br s, NHCO2CH3), 3.12 (1H, dd, J = 16.8, 4.0H
z, C10-H), 2.84 (1H, dd, J = 16.8, 1.8Hz, C10-H),
2.61 (1H, br d, J = 15.2Hz, C6-H), 2.37 (1H, d, J
= 15.2Hz, C6-H), 1.72 (3H, d, J = 6.8Hz, C14-H),
1.39 (1H, br t, J = 6.0Hz, OH).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.5 (C2), 154.7 (NHC
O2CH3), 152.8 (C10a), 136.3 (C4a), 135.6 (C7), 13
5.4 (C4), 129.7 (C11), 126.6 (C8), 112.3 (C 13), 10
8.7 (C3), 65.9 (C12), 58.4 (C5), 53.3 (OCH3), 51.9
(CO2CH3), 44.8(C6), 39.1 (C10), 33.6 (C9), 12.5
(C14). EIMS (m/z): 330 (M+, 37), 312 (26), 299 (25), 283
(8), 267 (19), 255 (32), 237 (39), 224 (100), 210
(25), 195 (8), 184 (6), 167 (7), 115 (5),84 (12). HREIMS (m/z): calcd for C18H22N2O4 (M+): 330.1577.
found: 330.1567.
【００８８】実施例１０
【００８９】
【化２０】
【００９０】アルゴン雰囲気下、−７８℃にて塩化オキ
ザリル（０．１７ｍｌ，１．９４ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（０．１
９ｍｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し
た。（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−９，１０−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル（１３３ｍｇ，０．４０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加え、さらに、
１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．５５ｍｌ，
３．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にて３０分撹拌し
反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二度抽出
した。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）、飽和食塩水
（４０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣と２−メチル
−２−ブテン（１．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、無水リン酸
二水素ナトリウム（９６０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をｔ−ブ
チルアルコール（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合溶液
に溶かし、亜塩素酸ナトリウム（純度８５％）（１３０
ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反
応液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４
０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をジクロロメタ
ン（５ｍｌ）に溶解し、０℃にて塩化オキザリル（１７
５μｌ，２．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド一滴を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧
下、留去した後、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温
にて１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７とした後、酢酸
エチル（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて
水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を
得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）を用いて精製し、
（１１Ｅ）−［７−（エトキシカルボニル）−１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル（１１８ｍｇ，三段階で収率７
９％）を無色プリズム晶として得た。
ザリル（０．１７ｍｌ，１．９４ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（０．１
９ｍｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し
た。（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−９，１０−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル（１３３ｍｇ，０．４０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加え、さらに、
１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．５５ｍｌ，
３．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にて３０分撹拌し
反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二度抽出
した。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）、飽和食塩水
（４０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣と２−メチル
−２−ブテン（１．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、無水リン酸
二水素ナトリウム（９６０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をｔ−ブ
チルアルコール（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合溶液
に溶かし、亜塩素酸ナトリウム（純度８５％）（１３０
ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反
応液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４
０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をジクロロメタ
ン（５ｍｌ）に溶解し、０℃にて塩化オキザリル（１７
５μｌ，２．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド一滴を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧
下、留去した後、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温
にて１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７とした後、酢酸
エチル（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて
水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残渣を
得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）を用いて精製し、
（１１Ｅ）−［７−（エトキシカルボニル）−１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル（１１８ｍｇ，三段階で収率７
９％）を無色プリズム晶として得た。
【００９１】（１１Ｅ）−［１１−エチリデン−７−ホ
ルミル−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル： IR (neat): 3340 (m), 2940 (m), 2840 (m), 1720 (s),
1680 (s), 1640 (m),1600 (s), 1580 (m), 1520 (s),
1480 (s), 1420 (s), 1380 (m), 1320 (s), 1260 (s),
1185 (m), 1175 (m), 1140 (m), 1060 (m), 1040 (m),
840 (m), 730(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.35 (1H, s, CHO), 7.56
(1H, d, J = 8.6Hz,C4-H), 6.85 (1H, dd, J = 5.2,
1.9Hz, C8-H), 6.57 (1H, d, J = 8.6Hz, C3-H), 5.49
(1H, q, J = 6.8Hz, C13-H), 5.18 (1H, br s, NH), 4.
03 (1H, br t,J = 4.9Hz, C9-H), 3.86 (3H, s, OCH3),
3.62 (3H, br s, NHCO2CH3), 3.31 (1H, dd, J = 17.
0, 4.7Hz, C10-H), 2.98 (1H, dd, J = 17.0, 1.8Hz, C
10-H), 2.73 (1H, d, J = 16.2Hz, C6-H), 2.50 (1H,
d, J = 16.2Hz, C6-H), 1.75 (3H,d, J = 6.8Hz, C14-
H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.7 (C2), 154.5 (NHC
O2CH3), 152.6 (C8),151.7 (C10a), 138.9 (C4a), 135.
7 (C4), 134.4 (C7), 128.8 (C11), 114.3 (C 13), 109.
3 (C3), 57.8 (C5), 53.4 (OCH3), 52.1 (CO2CH3), 40.
9 (C6), 38.3(C10), 35.1 (C9), 12.6 (C14). EIMS (m/z): 328 (M+, 100), 313 (11), 299 (20), 285
(6), 267 (21), 253(58), 238 (22), 224 (54), 210
(19), 195 (6), 167 (6), 84 (17). HREIMS (m/z): calcd for C18H20N2O4 (M+): 328.1421.
found: 328.1406.
ルミル−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル： IR (neat): 3340 (m), 2940 (m), 2840 (m), 1720 (s),
1680 (s), 1640 (m),1600 (s), 1580 (m), 1520 (s),
1480 (s), 1420 (s), 1380 (m), 1320 (s), 1260 (s),
1185 (m), 1175 (m), 1140 (m), 1060 (m), 1040 (m),
840 (m), 730(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.35 (1H, s, CHO), 7.56
(1H, d, J = 8.6Hz,C4-H), 6.85 (1H, dd, J = 5.2,
1.9Hz, C8-H), 6.57 (1H, d, J = 8.6Hz, C3-H), 5.49
(1H, q, J = 6.8Hz, C13-H), 5.18 (1H, br s, NH), 4.
03 (1H, br t,J = 4.9Hz, C9-H), 3.86 (3H, s, OCH3),
3.62 (3H, br s, NHCO2CH3), 3.31 (1H, dd, J = 17.
0, 4.7Hz, C10-H), 2.98 (1H, dd, J = 17.0, 1.8Hz, C
10-H), 2.73 (1H, d, J = 16.2Hz, C6-H), 2.50 (1H,
d, J = 16.2Hz, C6-H), 1.75 (3H,d, J = 6.8Hz, C14-
H).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.7 (C2), 154.5 (NHC
O2CH3), 152.6 (C8),151.7 (C10a), 138.9 (C4a), 135.
7 (C4), 134.4 (C7), 128.8 (C11), 114.3 (C 13), 109.
3 (C3), 57.8 (C5), 53.4 (OCH3), 52.1 (CO2CH3), 40.
9 (C6), 38.3(C10), 35.1 (C9), 12.6 (C14). EIMS (m/z): 328 (M+, 100), 313 (11), 299 (20), 285
(6), 267 (21), 253(58), 238 (22), 224 (54), 210
(19), 195 (6), 167 (6), 84 (17). HREIMS (m/z): calcd for C18H20N2O4 (M+): 328.1421.
found: 328.1406.
【００９２】（１１Ｅ）−［７−カルボキシ−１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル： IR (neat): 3330 (m), 2940 (m), 1710 (s), 1600 (s),
1580 (m), 1530 (m),1480 (s), 1430 (m), 1320 (s),
1260 (s), 1030 (m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.56 (1H, d, J = 8.4Hz,
C4-H), 7.09 (1H, m,C8-H), 6.56 (1H, d, J = 8.4Hz,
C3-H), 5.45 (1H, q, J = 6.5Hz, C13-H), 5.16 (1H,
br s, NH), 3.86 (1H, br s, C9-H), 3.86 (3H, s, OCH
3), 3.62 (3H,br s, NHCO2CH3), 3.20 (1H, br d, J =
16.9Hz, C10-H), 2.94 (1H, d, J = 16.9Hz, C10-H),
2.71 (1H, d, J = 16.3Hz, C6-H), 2.61 (1H, br d, J
= 16.3Hz, C6-H), 1.72 (3H, d, J = 6.5Hz, C14-H),
1.23 (3H, t, J = 7.1Hz, CO2CH2CH3).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ170.2 (CO2H), 162.7 (C
2), 154.5 (NHCO2CH3), 152.1 (C10a), 144.9 (C8), 13
5.6 (C4), 134.3 (C4a), 129.2 (C7 or C11),128.9 (C7
or C11), 113.8 (C13), 109.2 (C3), 58.1 (C5), 53.4
(OCH3), 52.0(CO2CH3), 43.4 (C6), 38.2 (C10), 34.6
(C9), 12.6 (C14). EIMS (m/z): 344 (M+, 96), 329 (16), 312 (11), 299
(16), 285 (23), 269(69), 254 (39), 239 (23), 224
(100), 210 (22), 199 (10), 184 (7), 167 (8), 154
(7), 142 (5), 128 (5), 115 (7), 91 (8), 77 (9), 59
(26). HREIMS (m/z): calcd for C18H20N2O5 (M+): 344.1370.
found: 344.1364.
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イ
ル］カルバミド酸メチル： IR (neat): 3330 (m), 2940 (m), 1710 (s), 1600 (s),
1580 (m), 1530 (m),1480 (s), 1430 (m), 1320 (s),
1260 (s), 1030 (m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.56 (1H, d, J = 8.4Hz,
C4-H), 7.09 (1H, m,C8-H), 6.56 (1H, d, J = 8.4Hz,
C3-H), 5.45 (1H, q, J = 6.5Hz, C13-H), 5.16 (1H,
br s, NH), 3.86 (1H, br s, C9-H), 3.86 (3H, s, OCH
3), 3.62 (3H,br s, NHCO2CH3), 3.20 (1H, br d, J =
16.9Hz, C10-H), 2.94 (1H, d, J = 16.9Hz, C10-H),
2.71 (1H, d, J = 16.3Hz, C6-H), 2.61 (1H, br d, J
= 16.3Hz, C6-H), 1.72 (3H, d, J = 6.5Hz, C14-H),
1.23 (3H, t, J = 7.1Hz, CO2CH2CH3).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ170.2 (CO2H), 162.7 (C
2), 154.5 (NHCO2CH3), 152.1 (C10a), 144.9 (C8), 13
5.6 (C4), 134.3 (C4a), 129.2 (C7 or C11),128.9 (C7
or C11), 113.8 (C13), 109.2 (C3), 58.1 (C5), 53.4
(OCH3), 52.0(CO2CH3), 43.4 (C6), 38.2 (C10), 34.6
(C9), 12.6 (C14). EIMS (m/z): 344 (M+, 96), 329 (16), 312 (11), 299
(16), 285 (23), 269(69), 254 (39), 239 (23), 224
(100), 210 (22), 199 (10), 184 (7), 167 (8), 154
(7), 142 (5), 128 (5), 115 (7), 91 (8), 77 (9), 59
(26). HREIMS (m/z): calcd for C18H20N2O5 (M+): 344.1370.
found: 344.1364.
【００９３】（１１Ｅ）−［７−（エトキシカルボニ
ル）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸メチル： mp 175.0-176.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (neat): 3360 (m), 2980 (m), 2940 (m), 1710 (s),
1650 (m), 1600 (m),1580 (m), 1530 (m), 1475 (s),
1420 (m), 1320 (s), 1260 (s), 1220 (m), 1090 (m),
1040 (m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.58 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 7.00 (1H, dd, J = 5.4, 2.1Hz, C8-H), 6.57
(1H, d, J = 8.6Hz, C3-H), 5.45 (1H, q, J =6.8Hz, C
13-H), 5.18 (1H, br s, NH), 4.16-4.04 (2H, m, CO2C
H2CH3), 3.89-3.87 (1H, br s, C9-H), 3.87 (3H, s, O
CH3), 3.62 (3H, br s, NHCO2CH3), 3.21 (1H, dd, J =
16.9, 4.7Hz, C10-H), 2.94 (1H, dd, J = 16.9, 1.5H
z, C10-H), 2.77 (1H, d, J = 16.2Hz, C6-H), 2.63 (1
H, d, J = 16.2Hz, C6-H), 1.72(3H, d, J = 6.8Hz, C
14-H), 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz, CO2CH2CH3).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.2 (CO2CH2CH3), 16
2.6 (C2), 154.5 (NHCO 2CH3), 152.1 (C10a), 142.3 (C
8), 135.7 (C4), 134.6 (C4a), 129.1 (C7 or C 11), 12
8.3 (C7 or C11), 113.5 (C13), 109.1 (C3), 60.7 (CO
2CH2CH3), 58.1(C5), 53.4 (OCH3), 52.0 (CO2CH3), 4
3.7 (C6), 38.3 (C10), 34.4 (C9), 14.2(CO2CH2CH3),
12.6 (C14). EIMS (m/z): 372 (M+, 82), 357 (10), 343 (22), 327
(23), 313 (16), 297(35), 282 (22), 268 (38), 251
(19), 239 (19), 224 (100), 210 (14), 199 (7), 180
(6), 167 (5), 84 (34). HREIMS (m/z): calcd for C20H24N2O5 (M+): 372.1684.
found: 372.1697.
ル）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸メチル： mp 175.0-176.0 ℃ (n-hexane-AcOEt). IR (neat): 3360 (m), 2980 (m), 2940 (m), 1710 (s),
1650 (m), 1600 (m),1580 (m), 1530 (m), 1475 (s),
1420 (m), 1320 (s), 1260 (s), 1220 (m), 1090 (m),
1040 (m), 830 (m), 740 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.58 (1H, d, J = 8.6Hz,
C4-H), 7.00 (1H, dd, J = 5.4, 2.1Hz, C8-H), 6.57
(1H, d, J = 8.6Hz, C3-H), 5.45 (1H, q, J =6.8Hz, C
13-H), 5.18 (1H, br s, NH), 4.16-4.04 (2H, m, CO2C
H2CH3), 3.89-3.87 (1H, br s, C9-H), 3.87 (3H, s, O
CH3), 3.62 (3H, br s, NHCO2CH3), 3.21 (1H, dd, J =
16.9, 4.7Hz, C10-H), 2.94 (1H, dd, J = 16.9, 1.5H
z, C10-H), 2.77 (1H, d, J = 16.2Hz, C6-H), 2.63 (1
H, d, J = 16.2Hz, C6-H), 1.72(3H, d, J = 6.8Hz, C
14-H), 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz, CO2CH2CH3).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.2 (CO2CH2CH3), 16
2.6 (C2), 154.5 (NHCO 2CH3), 152.1 (C10a), 142.3 (C
8), 135.7 (C4), 134.6 (C4a), 129.1 (C7 or C 11), 12
8.3 (C7 or C11), 113.5 (C13), 109.1 (C3), 60.7 (CO
2CH2CH3), 58.1(C5), 53.4 (OCH3), 52.0 (CO2CH3), 4
3.7 (C6), 38.3 (C10), 34.4 (C9), 14.2(CO2CH2CH3),
12.6 (C14). EIMS (m/z): 372 (M+, 82), 357 (10), 343 (22), 327
(23), 313 (16), 297(35), 282 (22), 268 (38), 251
(19), 239 (19), 224 (100), 210 (14), 199 (7), 180
(6), 167 (5), 84 (34). HREIMS (m/z): calcd for C20H24N2O5 (M+): 372.1684.
found: 372.1697.
【００９４】実施例１１
【００９５】
【化２１】
【００９６】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−［７−
（エトキシカルボニル）−１１−エチリデン−９，１０
−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸メ
チル（８９ｍｇ，２３９μｍｏｌ）のクロロホルム（３
ｍｌ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．３４ｍ
ｌ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。
メタノール（１ｍｌ）を加え、さらに４時間加熱還流し
た。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶
解し、色が消えるまで１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
を加え、さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール=１０：１）を
用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミノ−７−エトキシ
カルボニル−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テ
トラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（５５．８ｍｇ，収率７８％）を
無色プリズム晶として得た。
（エトキシカルボニル）−１１−エチリデン−９，１０
−ジヒドロ−２−メトキシ−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル］カルバミド酸メ
チル（８９ｍｇ，２３９μｍｏｌ）のクロロホルム（３
ｍｌ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．３４ｍ
ｌ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。
メタノール（１ｍｌ）を加え、さらに４時間加熱還流し
た。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶
解し、色が消えるまで１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
を加え、さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール=１０：１）を
用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミノ−７−エトキシ
カルボニル−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テ
トラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン（５５．８ｍｇ，収率７８％）を
無色プリズム晶として得た。
【００９７】mp 244.0-245.0 ℃ (AcOEt−MeOH). IR (neat): 3380 (m), 3280(m), 2980 (m), 2940 (m),
1710 (s), 1660 (s),1615 (s), 1560 (s), 1460 (s), 1
430 (m), 1410 (m), 1380 (m), 1310 (m), 1250 (s), 1
090 (m), 1140 (m), 1090 (s), 1050 (m), 840 (m), 74
0 (m), 660(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ13.24 (1H, br s, CONH),
7.92 (1H, d, J = 9.5Hz, C4-H), 6.93 (1H, dd, J =
5.4, 2.2Hz, C8-H), 6.43 (1H, d, J = 9.5Hz,C3-H),
5.59 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-H), 4.12 (2H, q, J =
7.2Hz, CO2CH2CH 3), 3.82 (1H, br t, J = 5.3Hz, C9-
H), 3.02 (1H, dd, J = 17.1, 5.5Hz, C10-H), 2.86 (1
H, dd, J = 17.1, 1.3Hz, C10-H), 2.71 (1H, d, J = 1
7.3Hz, C6-H), 2.26 (1H, d, J = 17.3Hz, C6-H), 1.69
(3H, d, J = 6.8Hz, C14-H), 1.50(2H, br s, NH2),
1.24 (3H, t, J = 7.2Hz, CO2CH2CH3).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.4 (CO2CH2CH3), 16
5.4 (C2), 142.2 (C10a), 140.6 (C8 and C11), 140.4
(C4), 130.4 (C7), 122.2 (C4a), 117.6 (C3),113.0 (C
13), 60.7 (CO2CH2CH3), 54.0 (C5), 43.2 (C6), 34.2
(C10), 33.2 (C9), 14.2 (CO2CH2CH3), 12.3 (C14). EIMS (m/z): 300 (M+, 100), 285 (40), 271 (28), 255
(20), 239 (12), 227(90), 211 (47), 199 (12), 187
(70), 173 (19), 160 (12), 147 (9), 130 (5), 106
(7), 84 (22). HREIMS (m/z): calcd for C17H20N2O3 (M+): 300.1472.
found: 300.1470. Anal. calcd for C17H20N2O3 : C, 67.98: H, 6.71: N,
9.33: found: C, 67.80: H, 6.73: N, 9.24.
1710 (s), 1660 (s),1615 (s), 1560 (s), 1460 (s), 1
430 (m), 1410 (m), 1380 (m), 1310 (m), 1250 (s), 1
090 (m), 1140 (m), 1090 (s), 1050 (m), 840 (m), 74
0 (m), 660(m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ13.24 (1H, br s, CONH),
7.92 (1H, d, J = 9.5Hz, C4-H), 6.93 (1H, dd, J =
5.4, 2.2Hz, C8-H), 6.43 (1H, d, J = 9.5Hz,C3-H),
5.59 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-H), 4.12 (2H, q, J =
7.2Hz, CO2CH2CH 3), 3.82 (1H, br t, J = 5.3Hz, C9-
H), 3.02 (1H, dd, J = 17.1, 5.5Hz, C10-H), 2.86 (1
H, dd, J = 17.1, 1.3Hz, C10-H), 2.71 (1H, d, J = 1
7.3Hz, C6-H), 2.26 (1H, d, J = 17.3Hz, C6-H), 1.69
(3H, d, J = 6.8Hz, C14-H), 1.50(2H, br s, NH2),
1.24 (3H, t, J = 7.2Hz, CO2CH2CH3).13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.4 (CO2CH2CH3), 16
5.4 (C2), 142.2 (C10a), 140.6 (C8 and C11), 140.4
(C4), 130.4 (C7), 122.2 (C4a), 117.6 (C3),113.0 (C
13), 60.7 (CO2CH2CH3), 54.0 (C5), 43.2 (C6), 34.2
(C10), 33.2 (C9), 14.2 (CO2CH2CH3), 12.3 (C14). EIMS (m/z): 300 (M+, 100), 285 (40), 271 (28), 255
(20), 239 (12), 227(90), 211 (47), 199 (12), 187
(70), 173 (19), 160 (12), 147 (9), 130 (5), 106
(7), 84 (22). HREIMS (m/z): calcd for C17H20N2O3 (M+): 300.1472.
found: 300.1470. Anal. calcd for C17H20N2O3 : C, 67.98: H, 6.71: N,
9.33: found: C, 67.80: H, 6.73: N, 9.24.
【００９８】実施例１２
【００９９】
【化２２】
【０１００】アルゴン雰囲気下、（１１Ｅ）−５−アミ
ノ−７−エトキシカルボニル−１１−エチリデン−５，
６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０．７ｍ
ｇ，２６９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム
（０．９３Ｍのヘキサン溶液）（２．８９ｍｌ，２．６
９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。飽和酒石酸カリ
ウムナトリウムの水溶液（０．２ｍｌ）を加え、反応を
停止した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈してセライ
ト濾過した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶
媒を留去し残渣を得た。その残渣を分取用シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（テトラヒドロフラン：メタノー
ル=１０：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミ
ノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒド
ロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７．６ｍｇ，
収率６９％）を無色プリズム晶として得た。
ノ−７−エトキシカルボニル−１１−エチリデン−５，
６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０．７ｍ
ｇ，２６９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム
（０．９３Ｍのヘキサン溶液）（２．８９ｍｌ，２．６
９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。飽和酒石酸カリ
ウムナトリウムの水溶液（０．２ｍｌ）を加え、反応を
停止した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈してセライ
ト濾過した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶
媒を留去し残渣を得た。その残渣を分取用シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（テトラヒドロフラン：メタノー
ル=１０：１）を用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミ
ノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒド
ロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７．６ｍｇ，
収率６９％）を無色プリズム晶として得た。
【０１０１】mp 243.0-245.0 ℃ (AcOEt−MeOH). IR (neat): 3280 (m), 2930 (m), 1655 (s), 1610 (s),
1560 (m), 1460 (s),1430 (m), 1300 (m), 1120 (m),
1070 (m), 930 (m), 840 (m), 730 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.94 (1H, d, J = 9.5Hz,
C4-H), 6.38 (1H, d,J = 9.5Hz, C3-H), 5.72 (1H, d,
J = 5.0Hz, C8-H), 5.61 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-H),
3.84 (1H, d, J = 13.5Hz, CH2OH), 3.79 (1H, d, J =
13.5Hz, CH2OH), 3.75 (1H, br t, J = 4.9Hz, C9-H),
2.85 (1H, dd, J = 17.1, 5.3Hz, C10-H), 2.65 (1H,
dd, J = 17.1, 1.5Hz, C10-H), 2.30 (1H, d, J = 16.6
Hz, C6-H), 2.24 (1H, d, J = 16.6Hz, C6-H), 1.72 (3
H, d, J = 6.8Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ165.8 (C2), 144.2 (C
10a), 142.0 (C11), 141.8 (C4), 139.3 (C7), 125.4
(C8), 124.9 (C4a), 117.9 (C3), 113.3 (C13),65.9 (C
12), 55.0 (C5), 45.6 (C6), 36.1 (C10), 33.7 (C9),
12.5 (C14). EIMS (m/z): 358 (M+, 90), 243 (40), 227 (100), 211
(32), 198 (16), 187(72), 173 (27), 161 (23), 148
(11), 130 (8), 117 (6), 106 (7), 91 (10).HREIMS (m
/z): calcd for C15H18N2O2 (M+): 258.1366. found: 2
58.1364. Anal. calcd for C15H18N2O2・1/2H2O : C, 67.39: H,
7.16: N, 10.48: found: C, 67.37: H, 7.03: N, 10.2
9.
1560 (m), 1460 (s),1430 (m), 1300 (m), 1120 (m),
1070 (m), 930 (m), 840 (m), 730 (m)cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.94 (1H, d, J = 9.5Hz,
C4-H), 6.38 (1H, d,J = 9.5Hz, C3-H), 5.72 (1H, d,
J = 5.0Hz, C8-H), 5.61 (1H, q, J = 6.8Hz, C13-H),
3.84 (1H, d, J = 13.5Hz, CH2OH), 3.79 (1H, d, J =
13.5Hz, CH2OH), 3.75 (1H, br t, J = 4.9Hz, C9-H),
2.85 (1H, dd, J = 17.1, 5.3Hz, C10-H), 2.65 (1H,
dd, J = 17.1, 1.5Hz, C10-H), 2.30 (1H, d, J = 16.6
Hz, C6-H), 2.24 (1H, d, J = 16.6Hz, C6-H), 1.72 (3
H, d, J = 6.8Hz, C14-H).13 C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ165.8 (C2), 144.2 (C
10a), 142.0 (C11), 141.8 (C4), 139.3 (C7), 125.4
(C8), 124.9 (C4a), 117.9 (C3), 113.3 (C13),65.9 (C
12), 55.0 (C5), 45.6 (C6), 36.1 (C10), 33.7 (C9),
12.5 (C14). EIMS (m/z): 358 (M+, 90), 243 (40), 227 (100), 211
(32), 198 (16), 187(72), 173 (27), 161 (23), 148
(11), 130 (8), 117 (6), 106 (7), 91 (10).HREIMS (m
/z): calcd for C15H18N2O2 (M+): 258.1366. found: 2
58.1364. Anal. calcd for C15H18N2O2・1/2H2O : C, 67.39: H,
7.16: N, 10.48: found: C, 67.37: H, 7.03: N, 10.2
9.
【０１０２】実施例１３
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】アルゴン雰囲気下、−７８℃にて（１１
Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１
０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１０．６ｍｇ，４１μｍｏｌ）のジクロロメタン（４
０ｍｌ）溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオ
リド（６６．０ｍｇ，４１０μｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）溶液を加え、２時間撹拌した。反応液を濃
縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を
加えてｐＨ７以上とし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で二度
抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。その残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール=１０：１）を
用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリ
デン−７−フルオロメチル−５，６，９，１０−テトラ
ヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１．８ｍｇ，収率１７％）を無色ア
モルファスとして得た。
Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１
０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシメチル−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１０．６ｍｇ，４１μｍｏｌ）のジクロロメタン（４
０ｍｌ）溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオ
リド（６６．０ｍｇ，４１０μｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）溶液を加え、２時間撹拌した。反応液を濃
縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を
加えてｐＨ７以上とし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で二度
抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残渣を得た。その残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール=１０：１）を
用いて精製し、（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリ
デン−７−フルオロメチル−５，６，９，１０−テトラ
ヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１．８ｍｇ，収率１７％）を無色ア
モルファスとして得た。
【０１０５】IR (neat): 3380 (m), 3280 (m), 2930
(m), 1660 (s), 1610 (s), 1560 (m),1460 (s), 1430
(m), 1310 (m), 1120 (m), 980 (m), 840 (m), 730 (m)
cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ12.70 (1H, br s, CONH),
7.92 (1H, d, J = 9.5Hz, C4-H), 6.43 (1H, d, J =
9.5Hz, C3-H), 5.80 (1H, br s, C8-H), 5.56 (1H, q,
J = 6.8Hz, C13-H), 4.61 (2H, d, JH-F = 47.5Hz, C12
-H), 3.72 (1H,m, C9-H), 2.95 (1H, dd, J = 17.1, 5.
4Hz, C10-H), 2.75 (1H, dd, J = 17.1,1.3Hz, C10-H),
2.32 (1H, d, J = 16.7Hz, C6-H), 2.19 (1H, d, J =
16.7Hz,C6-H), 1.70 (3H, d, J = 6.8Hz, C14-H), 1.65
(2H, br s, NH2).19 F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ-215.0 (t, J = 49Hz). EIMS (m/z): 260 (M+, 100), 245 (57), 227 (43), 211
(21), 198 (12), 187(58), 173 (13), 160 (9), 147
(10), 130 (5), 106 (7), 106 (7), 84 (13). HREIMS (m/z): calcd for C15H17FN2O (M+): 260.1324.
found: 260.1338.
(m), 1660 (s), 1610 (s), 1560 (m),1460 (s), 1430
(m), 1310 (m), 1120 (m), 980 (m), 840 (m), 730 (m)
cm-1.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ12.70 (1H, br s, CONH),
7.92 (1H, d, J = 9.5Hz, C4-H), 6.43 (1H, d, J =
9.5Hz, C3-H), 5.80 (1H, br s, C8-H), 5.56 (1H, q,
J = 6.8Hz, C13-H), 4.61 (2H, d, JH-F = 47.5Hz, C12
-H), 3.72 (1H,m, C9-H), 2.95 (1H, dd, J = 17.1, 5.
4Hz, C10-H), 2.75 (1H, dd, J = 17.1,1.3Hz, C10-H),
2.32 (1H, d, J = 16.7Hz, C6-H), 2.19 (1H, d, J =
16.7Hz,C6-H), 1.70 (3H, d, J = 6.8Hz, C14-H), 1.65
(2H, br s, NH2).19 F-NMR (188 MHz, CDCl3): δ-215.0 (t, J = 49Hz). EIMS (m/z): 260 (M+, 100), 245 (57), 227 (43), 211
(21), 198 (12), 187(58), 173 (13), 160 (9), 147
(10), 130 (5), 106 (7), 106 (7), 84 (13). HREIMS (m/z): calcd for C15H17FN2O (M+): 260.1324.
found: 260.1338.
【０１０６】試験例（アセチルコリンエステラーゼ阻害
活性の測定）
活性の測定）
【０１０７】ＳＤラット（９週齢、雄）より摘出した脳
を、１ｇあたり１０ｍｌの１０ｍＭ／０．５％ トリト
ン Ｘ−１００／８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中でホモジナイズし、１０，０００ｘｇで１時間遠
心した上清をアセチルコリンエステラーゼ源として用い
た。アセチルコリンエステラーゼ活性は、Ｅｌｌｍａｎ
らの方法[G. L. Ellman et al., Biochem. Pharmacol.,
7, 88-95 (1961).]を若干変更して測定した。すなわち
ラット脳ホモジネ−ト上清、被検物質、１．１ｍＭ ジ
チオビスニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）を含む１ ０ｍＭ
エチレンジアミン四酢酸／０．５％ トリトン Ｘ−１０
０／８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）０．５ｍ
ｌを３７℃にて３０分間インキュベーションした後、基
質として１ｍＭのアセチルチオコリンを加えて反応を開
始した。アセチルコリンエステラーゼにより産生したチ
オコリンがジチオビスニトロ安息香酸と反応して生じる
黄色の５−チオ−２−ニトロ安息香酸を４１２ｎｍの吸
光度により定量し、ＩＣ50値を算定した。その結果、
（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−７−フル
オロメチル−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ンのＩＣ50値は、２Ｘ１０-7Ｍであった。また、合成中
間体でもある（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデ
ン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
２（１Ｈ）−オンのＩＣ50値は、６Ｘ１０-6Ｍ、（１１
Ｅ）−５−アミノ−７−エトキシカルボニル−１１−エ
チリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
のＩＣ50値は、６Ｘ１０-6Ｍであった。さらに、各検体
とも、ブチリルコリンエステラーゼに対しては、１Ｘ１
０-4Ｍの濃度においても有意な阻害作用は認められず、
アセチルコリンエステラーゼに特異的な阻害作用である
ことを確認した。
を、１ｇあたり１０ｍｌの１０ｍＭ／０．５％ トリト
ン Ｘ−１００／８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中でホモジナイズし、１０，０００ｘｇで１時間遠
心した上清をアセチルコリンエステラーゼ源として用い
た。アセチルコリンエステラーゼ活性は、Ｅｌｌｍａｎ
らの方法[G. L. Ellman et al., Biochem. Pharmacol.,
7, 88-95 (1961).]を若干変更して測定した。すなわち
ラット脳ホモジネ−ト上清、被検物質、１．１ｍＭ ジ
チオビスニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）を含む１ ０ｍＭ
エチレンジアミン四酢酸／０．５％ トリトン Ｘ−１０
０／８０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）０．５ｍ
ｌを３７℃にて３０分間インキュベーションした後、基
質として１ｍＭのアセチルチオコリンを加えて反応を開
始した。アセチルコリンエステラーゼにより産生したチ
オコリンがジチオビスニトロ安息香酸と反応して生じる
黄色の５−チオ−２−ニトロ安息香酸を４１２ｎｍの吸
光度により定量し、ＩＣ50値を算定した。その結果、
（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−７−フル
オロメチル−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９
−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ンのＩＣ50値は、２Ｘ１０-7Ｍであった。また、合成中
間体でもある（１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデ
ン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−
２（１Ｈ）−オンのＩＣ50値は、６Ｘ１０-6Ｍ、（１１
Ｅ）−５−アミノ−７−エトキシカルボニル−１１−エ
チリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
のＩＣ50値は、６Ｘ１０-6Ｍであった。さらに、各検体
とも、ブチリルコリンエステラーゼに対しては、１Ｘ１
０-4Ｍの濃度においても有意な阻害作用は認められず、
アセチルコリンエステラーゼに特異的な阻害作用である
ことを確認した。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｘ1は、ヒドロキシメチル基；ハロゲノメチル
基；または、置換基を有してもよいアルキルオキシカル
ボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、もしくはア
ラルキルオキシカルボニル基を表す。）で表される（１
１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，
１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいアルキル基また
はシリル基を表す。Ｘ2は、ヒドロキシメチル基；ホル
ミル基；カルボキシル基；置換基を有してもよいアルキ
ルオキシメチル基、アルケニルオキシメチル基、もしく
はアラルキルオキシメチル基；または、置換基を有して
もよいアルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシ
カルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基
を表す。Ｙは、カルボキシル基；置換基を有してもよい
アルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基；また
は、置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニルア
ミノ基、アルケニルオキシカルボニルアミノ基、もしく
はアラルキルオキシカルボニルアミノ基を表す。）で表
される（１１Ｅ）−１１−エチリデン−５，６，９，１
０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］
ピリジン誘導体。 - 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいアルキル基また
はシリル基を表す。Ｘ3は、ヒドロキシメチル基；ハロ
ゲノメチル基；置換基を有してもよいアルキルオキシメ
チル基、アルケニルオキシメチル基、もしくはアラルキ
ルオキシメチル基；または、アシロキシメチル基を表
す。Ｒ2は、置換基を有してもよいアルキル基、アルケ
ニル基、またはアラルキル基を表す。）で表される９，
１０−ジヒドロ−１１−オキソ−５，９−メタノシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸エステ
ル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19304496A JPH1036352A (ja) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | （１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19304496A JPH1036352A (ja) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | （１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036352A true JPH1036352A (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=16301247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19304496A Pending JPH1036352A (ja) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | （１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1036352A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066524A3 (en) * | 2000-03-08 | 2002-02-28 | Univ Georgetown | Intermediates useful for the synthesis of huperzine a |
| WO2013166468A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Insero Health Inc. | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
| US9042191B2 (en) | 2009-08-12 | 2015-05-26 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Self-repairing memory |
| JP2016185949A (ja) * | 2011-03-04 | 2016-10-27 | エール ユニヴァーシティ | （−）−フペルジンａの関連組成物 |
-
1996
- 1996-07-23 JP JP19304496A patent/JPH1036352A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066524A3 (en) * | 2000-03-08 | 2002-02-28 | Univ Georgetown | Intermediates useful for the synthesis of huperzine a |
| US9042191B2 (en) | 2009-08-12 | 2015-05-26 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Self-repairing memory |
| US9396817B2 (en) | 2009-08-12 | 2016-07-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Self-repairing memory and method of use |
| JP2016185949A (ja) * | 2011-03-04 | 2016-10-27 | エール ユニヴァーシティ | （−）−フペルジンａの関連組成物 |
| WO2013166468A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Insero Health Inc. | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
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