JPH1036365A - 新規なジオスメチン酸、そのエステル、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なジオスメチン酸、そのエステル、及びそれらを含有する医薬組成物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 慢性静脈不全、過透過性、炎症などを随伴す
る他の疾患の治療用の医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（１）： 【化１９】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7
は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、アル
キル基など；ここで、置換基Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ6 の１又
は２個の基が−Ａ−ＣＯＯＲ8 基を表す場合、置換基Ｒ
1 〜Ｒ7 の残基の少なくとも１種は水素原子ではない〕
で示される新規なジオスメチン酸、そのエステル、その
異性体及びその塩。
る他の疾患の治療用の医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（１）： 【化１９】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7
は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、アル
キル基など；ここで、置換基Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ6 の１又
は２個の基が−Ａ−ＣＯＯＲ8 基を表す場合、置換基Ｒ
1 〜Ｒ7 の残基の少なくとも１種は水素原子ではない〕
で示される新規なジオスメチン酸、そのエステル、その
異性体及びその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なジオスメチ
ン酸、そのエステル、及びそれらを含有する医薬組成物
に関する。
ン酸、そのエステル、及びそれらを含有する医薬組成物
に関する。
【０００２】本発明は、特に、式（１）：
【０００３】
【化５】
【０００４】〔式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ6 は、同一であ
るか又は異なり、それぞれ水素原子、１〜５個の炭素原
子を有する直鎖若しくは側鎖のアルキル基、又は下記
式：
るか又は異なり、それぞれ水素原子、１〜５個の炭素原
子を有する直鎖若しくは側鎖のアルキル基、又は下記
式：
【０００５】
【化６】
【０００６】（上記式中、Ａは、１〜３個の炭素原子を
有し、場合により、メチル基又はヒドロキシル基により
置換されていてもよい、直鎖の炭化水素であり；Ｒ8
は、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基である）で示される基のいずれかの基であり；Ｒ3 及
びＲ5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素原
子、又は下記式：
有し、場合により、メチル基又はヒドロキシル基により
置換されていてもよい、直鎖の炭化水素であり；Ｒ8
は、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基である）で示される基のいずれかの基であり；Ｒ3 及
びＲ5 は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素原
子、又は下記式：
【０００７】
【化７】
【０００８】で示される基のいずれかの基であり；Ｒ1
及びＲ7 は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素原
子、又は下記式：
及びＲ7 は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素原
子、又は下記式：
【０００９】
【化８】
【００１０】で示される基のいずれかの基であり；ここ
で、置換基Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ6 の１又は２種の基が、−
Ａ−ＣＯＯＲ8 基（ここで、Ａ及びＲ8 は、上記に定義
したとおりである）を表す場合、Ｒ1 からＲ7 のうち、
残った置換基の少なくとも１種が、水素原子を表さない
ことを条件とする〕で示されるジオスメチン酸、そのエ
ステル、異性体が存在する場合にはその異性体、及び生
理学的に許容し得る適切な塩基とのその塩に関する。
で、置換基Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ6 の１又は２種の基が、−
Ａ−ＣＯＯＲ8 基（ここで、Ａ及びＲ8 は、上記に定義
したとおりである）を表す場合、Ｒ1 からＲ7 のうち、
残った置換基の少なくとも１種が、水素原子を表さない
ことを条件とする〕で示されるジオスメチン酸、そのエ
ステル、異性体が存在する場合にはその異性体、及び生
理学的に許容し得る適切な塩基とのその塩に関する。
【００１１】
【従来の技術】ヨーロッパ特許第０３１９４１２号公報
には、血管性障害の治療に適用可能な置換２−ピペラジ
ニル−２−オキソエチレン フラボノイド化合物に関し
詳細に説明されている。
には、血管性障害の治療に適用可能な置換２−ピペラジ
ニル−２−オキソエチレン フラボノイド化合物に関し
詳細に説明されている。
【００１２】これらの障害の止むことのない増大は、当
該分野でのどのような薬物発明も好ましく受け入られる
ことを保証している。本発明はこれまでに既知である活
性成分とは全く異なる化学的構造の製品に関しており、
前記障害の治療に、特に有用な製薬学的及び治療的性質
を有する発明を提供する。
該分野でのどのような薬物発明も好ましく受け入られる
ことを保証している。本発明はこれまでに既知である活
性成分とは全く異なる化学的構造の製品に関しており、
前記障害の治療に、特に有用な製薬学的及び治療的性質
を有する発明を提供する。
【００１３】特定静脈の毛細血管の微細小血管症の存在
は、慢性静脈不全症で証明されてきた。静脈高血圧の結
果として起こる微細小血管症は、静脈の毛細血管ろ過障
害（過透過性）、かくして微細浮腫（Barbier et al.,
La presse Medicale, 23: p213-224, (1994) 参照）に
辿り着く。慢性的な静脈不全（浮腫、炎症）を伴う細小
循環系の障害の改善は、該障害の薬物治療の一部である
だろう（Chauveau, LaPresse Medicale, 23: p 243-24
9, (1994) 参照）。
は、慢性静脈不全症で証明されてきた。静脈高血圧の結
果として起こる微細小血管症は、静脈の毛細血管ろ過障
害（過透過性）、かくして微細浮腫（Barbier et al.,
La presse Medicale, 23: p213-224, (1994) 参照）に
辿り着く。慢性的な静脈不全（浮腫、炎症）を伴う細小
循環系の障害の改善は、該障害の薬物治療の一部である
だろう（Chauveau, LaPresse Medicale, 23: p 243-24
9, (1994) 参照）。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本願発明の化合物が、抗
過透過活性を有することは、出願人により今日発見さ
れ、細小循環系の応答を評価するため、近代的な顕微鏡
技術を用いて立証されている（Bjork et al., Progr. A
ppl. Microcircul., 6, 41-53, (1984) 参照）。こうし
て、本願発明の化合物は、特に慢性静脈不全、並びに過
透過性及び／又は炎症を随伴する他のどのような疾患の
治療でも用いることができる。
過透過活性を有することは、出願人により今日発見さ
れ、細小循環系の応答を評価するため、近代的な顕微鏡
技術を用いて立証されている（Bjork et al., Progr. A
ppl. Microcircul., 6, 41-53, (1984) 参照）。こうし
て、本願発明の化合物は、特に慢性静脈不全、並びに過
透過性及び／又は炎症を随伴する他のどのような疾患の
治療でも用いることができる。
【００１５】本願発明は、活性成分として式Ｉの化合物
又は生理学的に許容し得るその塩を、１種以上の製薬学
的に適切な賦形剤とともに含有する医薬組成物にも関す
る。
又は生理学的に許容し得るその塩を、１種以上の製薬学
的に適切な賦形剤とともに含有する医薬組成物にも関す
る。
【００１６】
【発明の実施の形態】そうして得られた医薬組成物を、
一般的には、活性成分の１〜５００mg含む投与量の形態
で与えられる。それらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラ
チンカプセル、座薬、又は注射可能若しくは服用可能な
溶液の形態であってもよく、経口的に、経腸的に、又は
非経口的な経路で投与してもよい。
一般的には、活性成分の１〜５００mg含む投与量の形態
で与えられる。それらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラ
チンカプセル、座薬、又は注射可能若しくは服用可能な
溶液の形態であってもよく、経口的に、経腸的に、又は
非経口的な経路で投与してもよい。
【００１７】投与量は、特に患者の年齢及び体重、投与
経路、障害の種類、及び随伴する処置に従って変えてよ
く、一日あたり１〜６回、活性成分１〜５００mgを与え
る。
経路、障害の種類、及び随伴する処置に従って変えてよ
く、一日あたり１〜６回、活性成分１〜５００mgを与え
る。
【００１８】式Ｉの化合物は、すべて既知である出発物
質から、問題となる対象に応じ、通常の方法を用いて、
例えば、スキーム１〜８に示したような、アルキル化反
応、還元反応、分子内転位反応、転位反応、加水分解反
応及びエステル化反応のなかから選ばれた反応を用いて
製造される。
質から、問題となる対象に応じ、通常の方法を用いて、
例えば、スキーム１〜８に示したような、アルキル化反
応、還元反応、分子内転位反応、転位反応、加水分解反
応及びエステル化反応のなかから選ばれた反応を用いて
製造される。
【００１９】
【化９】
【００２０】
【化１０】
【００２１】
【化１１】
【００２２】
【化１２】
【００２３】
【化１３】
【００２４】
【化１４】
【００２５】
【化１５】
【００２６】
【化１６】
【００２７】アルキル化反応では、アセトン又はジメチ
ルホルムアルデヒド中で、炭酸アルカリ金属塩又は炭酸
水素アルカリ金属塩（アルカリ金属塩としては、例え
ば、ナトリウム又はカリウム）を用いるが、アルキル化
反応が、Ｒ4 が水素原子であるＯＲ4 基において、ジメ
チルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド混
合液中で、カリウム t- ブトキシド又はナトリウム水素
化物を用いる場合であって、該アルキル化反応が、Ｒ4
が水素原子であるＯＲ4 基に関する場合は除く。用いた
アルキル化剤は、ハロエステル、グリセロール−２，３
−アセトニド トシレート、又はハロゲン化アルキル若
しくはハロゲン化アルケニルである。
ルホルムアルデヒド中で、炭酸アルカリ金属塩又は炭酸
水素アルカリ金属塩（アルカリ金属塩としては、例え
ば、ナトリウム又はカリウム）を用いるが、アルキル化
反応が、Ｒ4 が水素原子であるＯＲ4 基において、ジメ
チルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド混
合液中で、カリウム t- ブトキシド又はナトリウム水素
化物を用いる場合であって、該アルキル化反応が、Ｒ4
が水素原子であるＯＲ4 基に関する場合は除く。用いた
アルキル化剤は、ハロエステル、グリセロール−２，３
−アセトニド トシレート、又はハロゲン化アルキル若
しくはハロゲン化アルケニルである。
【００２８】分子内転位反応は、反応物をオルト位へ転
位させるためにはトリクロロベンゼンのような、又はパ
ラ位へ転位させるためにはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの
ような高沸点を有する溶媒中で、還流下に加熱して行
う。
位させるためにはトリクロロベンゼンのような、又はパ
ラ位へ転位させるためにはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの
ような高沸点を有する溶媒中で、還流下に加熱して行
う。
【００２９】転位反応は、ニトロベンゼン又はクロロベ
ンゼンのような無反応性の溶媒中で、塩化アルミニウム
のようなルイス酸の存在下で行う。
ンゼンのような無反応性の溶媒中で、塩化アルミニウム
のようなルイス酸の存在下で行う。
【００３０】還元反応は、水素零囲気下に、パラジウム
を担持したカーボンのような触媒の存在下で行う。
を担持したカーボンのような触媒の存在下で行う。
【００３１】エステルの加水分解反応は、化合物を、例
えば希塩酸での酸性化に続く、水／エタノール混合液
中、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解することによ
り行う。
えば希塩酸での酸性化に続く、水／エタノール混合液
中、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解することによ
り行う。
【００３２】アセトニドの加水分解反応は、混合物を、
水／酢酸混合液中で加熱することにより行う。
水／酢酸混合液中で加熱することにより行う。
【００３３】該化合物が、エステル作用基及びアセトニ
ド作用基の両方を有する場合、該２種類の加水分解を、
最初にエステル作用基で行い、酸−アセトニド化合物中
間体の単離は行わずに連続して行う。
ド作用基の両方を有する場合、該２種類の加水分解を、
最初にエステル作用基で行い、酸−アセトニド化合物中
間体の単離は行わずに連続して行う。
【００３４】エステル化反応は、ピリジン又はトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で、問題となっているフ
ェノールを酸塩化物と反応させることにより行う。
ルアミンのような塩基の存在下で、問題となっているフ
ェノールを酸塩化物と反応させることにより行う。
【００３５】
【実施例】以下の実施例により、本発明を詳細に説明す
る。
る。
【００３６】実施例１ ７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【００３７】
【化１７】
【００３８】段階Ａ：７−エトキシカルボニルメトキシ
−５−ヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン α）第一の方法 ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第０３１
９４１２号公報に記載されている）３８６ｇを、ジメチ
ルホルムアミド２，３００ml中の炭酸カリウム１６５ｇ
で２４時間処理した。
−５−ヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン α）第一の方法 ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第０３１
９４１２号公報に記載されている）３８６ｇを、ジメチ
ルホルムアミド２，３００ml中の炭酸カリウム１６５ｇ
で２４時間処理した。
【００３９】その後、臭化アリル１５７ｇを該混合物に
添加し、全体を２４時間８０℃に加熱し、その後、室温
まで戻した。生成した無機物質をろ別し、溶媒及び揮発
成分を減圧蒸留により除去した。得られた残油を、エチ
ルエーテルにとった。不溶性物質を除去した。エーテル
相を蒸発乾固し、得られた残分をイソプロパノールから
再結晶した。段階Ａの標記生成物２８１ｇ（収率：６６
％）を純度９５％以上で得た（融点：１７１℃）。
添加し、全体を２４時間８０℃に加熱し、その後、室温
まで戻した。生成した無機物質をろ別し、溶媒及び揮発
成分を減圧蒸留により除去した。得られた残油を、エチ
ルエーテルにとった。不溶性物質を除去した。エーテル
相を蒸発乾固し、得られた残分をイソプロパノールから
再結晶した。段階Ａの標記生成物２８１ｇ（収率：６６
％）を純度９５％以上で得た（融点：１７１℃）。
【００４０】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。
た。
【００４１】ａ）７−エトキシカルボニルメトキシ−５
−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ−３−（３−メチル
ブタ−２−エニルオキシ）フェニル〕−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン、融点：１５４℃、７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（ヨーロッパ特許第０３１９４１２号公報
参照）及び下記式：
−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ−３−（３−メチル
ブタ−２−エニルオキシ）フェニル〕−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン、融点：１５４℃、７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（ヨーロッパ特許第０３１９４１２号公報
参照）及び下記式：
【００４２】
【化１８】
【００４３】で示される化合物から出発した。
【００４４】ｂ）５，７−ジアリルオキシ−２−（３−
エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１０５〜
１０７℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−
（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、Ｂｒ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 及び水素化ナトリウムから出発し
た。
エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１０５〜
１０７℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−
（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、Ｂｒ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 及び水素化ナトリウムから出発し
た。
【００４５】ｃ）７−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：
１０４〜１０５℃、７−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９
４．１２７８３号公報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 から出発した。
オキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：
１０４〜１０５℃、７−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９
４．１２７８３号公報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 から出発した。
【００４６】ｄ）７−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イルメトキシ）−５−エトキシカルボ
ニルメトキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン、融点：９９℃、７−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒド
ロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ
特許第９４．１２７８３号公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2−
ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化ナトリウムから出発した。
オキソール−４−イルメトキシ）−５−エトキシカルボ
ニルメトキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン、融点：９９℃、７−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒド
ロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ
特許第９４．１２７８３号公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2−
ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化ナトリウムから出発した。
【００４７】ｅ）７−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ−
２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン、融点：７６℃、７−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨ
ーロッパ特許第９４．１２７８３号公報参照）及びＢｒ
−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 から出発した。
オキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ−
２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン、融点：７６℃、７−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨ
ーロッパ特許第９４．１２７８３号公報参照）及びＢｒ
−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 から出発した。
【００４８】ｆ）７−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イルメトキシ）−５−エトキシカルボ
ニルメトキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、（油）、７−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号公報参
照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化ナトリ
ウムから出発した。
オキソール−４−イルメトキシ）−５−エトキシカルボ
ニルメトキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、（油）、７−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号公報参
照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化ナトリ
ウムから出発した。
【００４９】ｇ）６−アリル−７−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−エ
トキシカルボニルメトキシ−２−（２−アリル−３−エ
トキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、（油）、６−アリ
ル−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−
４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリ
ル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．
１２７８３号公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 及び水素化ナトリウムから出発した。
−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−エ
トキシカルボニルメトキシ−２−（２−アリル−３−エ
トキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、（油）、６−アリ
ル−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−
４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリ
ル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．
１２７８３号公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 及び水素化ナトリウムから出発した。
【００５０】ｈ）６−アリル−７−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒ
ドロキシ−２−（２−アリル−３−エトキシカルボニル
メトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン、（油）、６−アリル−７−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イルメトキ
シ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号公
報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 から出発し
た。
−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒ
ドロキシ−２−（２−アリル−３−エトキシカルボニル
メトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン、（油）、６−アリル−７−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イルメトキ
シ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号公
報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 から出発し
た。
【００５１】ｉ）７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−
２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１５１℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．
１２７８３号公報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2
Ｈ5 から出発した。
２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１５１℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．
１２７８３号公報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2
Ｈ5 から出発した。
【００５２】ｊ）５，７−ジエトキシカルボニルメトキ
シ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
融点：１５０℃、ジオスメチン、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 及び水素化ナトリウムから出発した。
シ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、
融点：１５０℃、ジオスメチン、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 及び水素化ナトリウムから出発した。
【００５３】ｋ）７−アリルオキシ−５−エトキシカル
ボニルメトキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、融点：１４９〜１５０℃、７−アリルオキ
シ−５−ヒドロキシ−２−（３−エトキシカルボニルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号
公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化
ナトリウムから出発した。
ボニルメトキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、融点：１４９〜１５０℃、７−アリルオキ
シ−５−ヒドロキシ−２−（３−エトキシカルボニルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号
公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化
ナトリウムから出発した。
【００５４】ｌ）６，８−ジアリル−７−エトキシカル
ボニルメチル−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３
−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：９８
℃、６，８−ジアリル−５，７−ジヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．１
２７８３号公報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 から出発した。
ボニルメチル−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３
−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：９８
℃、６，８−ジアリル−５，７−ジヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９４．１
２７８３号公報参照）及びＢｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 から出発した。
【００５５】β）第二の方法 段階Ａの標記化合物は、下記の方法によっても調製し
た：５，７−ジヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン３４０ｇ（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号
公報参照）を、ジメチルホルムアミド５，１００ml中の
炭酸カリウム１６５ｇで、１０時間５０℃で処理した。
その後、ブロム酢酸エチル２００ｇを添加し、全体を１
５時間８０℃に加熱し、その後、室温まで戻した。無機
物質をろ別し、減圧下に揮発分を蒸発させて、残分を乾
固した。溶離剤にジクロロメタンを用い、残分をシリカ
でろ過した。得られた生成物をイソプロパノールから再
結晶して、収率７９％で、純粋な段階Ａの標記化合物３
３８ｇを得た。融点：１７１℃
た：５，７−ジヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン３４０ｇ（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号
公報参照）を、ジメチルホルムアミド５，１００ml中の
炭酸カリウム１６５ｇで、１０時間５０℃で処理した。
その後、ブロム酢酸エチル２００ｇを添加し、全体を１
５時間８０℃に加熱し、その後、室温まで戻した。無機
物質をろ別し、減圧下に揮発分を蒸発させて、残分を乾
固した。溶離剤にジクロロメタンを用い、残分をシリカ
でろ過した。得られた生成物をイソプロパノールから再
結晶して、収率７９％で、純粋な段階Ａの標記化合物３
３８ｇを得た。融点：１７１℃
【００５６】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。
た。
【００５７】ｍ）５，７−ジエトキシカルボニルメトキ
シ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１２０
℃、５，７−ジヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号公報参
照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化ナトリ
ウムから出発した。
シ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１２０
℃、５，７−ジヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン（ヨーロッパ特許第９４．１２７８３号公報参
照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 及び水素化ナトリ
ウムから出発した。
【００５８】ｎ）５，７−ジアリルオキシ−２−（４−
メトキシ−３−エトキシカルボキシメトキシフェニル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１２０
℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシ−３−エトキシカルボキシメトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第
９４．１２７８３号公報参照）、臭化アリル及び水素化
ナトリウムから出発した。
メトキシ−３−エトキシカルボキシメトキシフェニル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１２０
℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシ−３−エトキシカルボキシメトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第
９４．１２７８３号公報参照）、臭化アリル及び水素化
ナトリウムから出発した。
【００５９】０）５−エトキシカルボニルメトキシ−７
−アリルオキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１０７℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９
４．１２７８３号公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ
2 Ｈ5 及び水素化ナトリウムから出発した。
−アリルオキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１０７℃、７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン（ヨーロッパ特許第９
４．１２７８３号公報参照）、Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯＯＣ
2 Ｈ5 及び水素化ナトリウムから出発した。
【００６０】段階Ｂ：７−エトキシカルボニルメトキシ
−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４２．６ｇ
（段階Ａの標記生成物）を、窒素零囲気下に１，２，４
トリクロロベンゼン４３０ml中で、１時間３０分間還流
下に加熱した。反応混合物を、その後、室温まで戻し、
石油エーテル１，０００mlで希釈した。１時間撹拌した
後、沈殿物をろ過により回収し、その後、イソプロパノ
ールから再結晶した。段階Ｂの標記生成物３４ｇを、純
粋な状態で得た（融点：１５５℃）。下記の化合物を、
同様の方法で調製した：
−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４２．６ｇ
（段階Ａの標記生成物）を、窒素零囲気下に１，２，４
トリクロロベンゼン４３０ml中で、１時間３０分間還流
下に加熱した。反応混合物を、その後、室温まで戻し、
石油エーテル１，０００mlで希釈した。１時間撹拌した
後、沈殿物をろ過により回収し、その後、イソプロパノ
ールから再結晶した。段階Ｂの標記生成物３４ｇを、純
粋な状態で得た（融点：１５５℃）。下記の化合物を、
同様の方法で調製した：
【００６１】ａ）５，７−ジエトキシカルボニルメトキ
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−アリル
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１２５〜１２７℃、５，７−ジエトキシカルボニル
メトキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−アリル
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１２５〜１２７℃、５，７−ジエトキシカルボニル
メトキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
【００６２】ｂ）５−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イルメトキシ）−７−エトキシカルボ
ニルメトキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン、融点：８５℃、５−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソール−４−イルメトキシ）−７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンか
ら出発した。
オキソール−４−イルメトキシ）−７−エトキシカルボ
ニルメトキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン、融点：８５℃、５−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソール−４−イルメトキシ）−７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンか
ら出発した。
【００６３】ｃ）５，７−ジヒドロキシ−８−アリル−
２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２２４℃。
２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２２４℃。
【００６４】ｄ）５，７−ジヒドロキシ−６−アリル−
２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２３９℃。
２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２３９℃。
【００６５】ｃ）及びｄ）の課題を形成する後者の２つ
の化合物を、それぞれ、７−アリルオキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
から出発した混合物の形態で得、塩化メチレン／エタノ
ール：９８／２を溶離剤として用いてシリカカラムでの
クロマトグラフィーにより分離した。
の化合物を、それぞれ、７−アリルオキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
から出発した混合物の形態で得、塩化メチレン／エタノ
ール：９８／２を溶離剤として用いてシリカカラムでの
クロマトグラフィーにより分離した。
【００６６】ｅ）５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジア
リル−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、融点：１９０℃、５，７−ジアリルオキシ−２−
（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
リル−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、融点：１９０℃、５，７−ジアリルオキシ−２−
（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
【００６７】該分子内転位反応を、パラ位について、例
えば下記の化合物を調製するために行ってもよい：
えば下記の化合物を調製するために行ってもよい：
【００６８】ｆ）７−エトキシカルボニルメトキシ−５
−ヒドロキシ−２−〔５−ヒドロキシ−４−メトキシ−
２−（３−メチルブタ−２−エニル）フェニル〕−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−〔４−メトキシ−３−（３−メチルブタ−２−エニル
オキシ）フェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン１３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１３０ml中で、
２時間還流下に加熱した。溶媒を、ほぼ（９８％）減圧
蒸留により除去した。残油を室温で希塩酸で処理し、該
混合物をエチルエーテルで抽出した。エーテル相を水洗
し、乾燥させ、蒸発乾固した。ジクロロメタンでの溶離
の後、残分をシリカでのクロマトグラフィーに付して、
所望の生成物４．９ｇを、収率３９％で実質的に純粋な
油の状態で得た。
−ヒドロキシ−２−〔５−ヒドロキシ−４−メトキシ−
２−（３−メチルブタ−２−エニル）フェニル〕−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−〔４−メトキシ−３−（３−メチルブタ−２−エニル
オキシ）フェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン１３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１３０ml中で、
２時間還流下に加熱した。溶媒を、ほぼ（９８％）減圧
蒸留により除去した。残油を室温で希塩酸で処理し、該
混合物をエチルエーテルで抽出した。エーテル相を水洗
し、乾燥させ、蒸発乾固した。ジクロロメタンでの溶離
の後、残分をシリカでのクロマトグラフィーに付して、
所望の生成物４．９ｇを、収率３９％で実質的に純粋な
油の状態で得た。
【００６９】段階Ｃ：７−エトキシカルボニルメトキシ
−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキ
シ−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２１．３ｇ
を、ジメチルホルムアミド３００ml中に溶解した。該溶
液を、１０％パラジウムを担持したカーボン２ｇに流し
た。６３×１０-4Paの圧力下に５０℃で、理論水素量が
吸収されるまで、全体を水素化した。
−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキ
シ−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２１．３ｇ
を、ジメチルホルムアミド３００ml中に溶解した。該溶
液を、１０％パラジウムを担持したカーボン２ｇに流し
た。６３×１０-4Paの圧力下に５０℃で、理論水素量が
吸収されるまで、全体を水素化した。
【００７０】該混合物を、その後、ミリポアフィルター
でろ過し、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗残分（２
１ｇ）は、そのまま用いてもよい。イソプロパノールか
らの再結晶により得た試料は、１３８℃で溶解した。
でろ過し、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗残分（２
１ｇ）は、そのまま用いてもよい。イソプロパノールか
らの再結晶により得た試料は、１３８℃で溶解した。
【００７１】下記の化合物を、同様の方法で得た：
【００７２】ａ）７−エトキシカルボニルメトキシ−５
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−３−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１
５７℃、７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−３−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１
５７℃、７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
【００７３】ｂ）５，７−ジエトキシカルボニルメトキ
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：７２℃、５，７−ジエトキシカルボニルメトキシ−
２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：７２℃、５，７−ジエトキシカルボニルメトキシ−
２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
【００７４】ｃ）７−エトキシカルボニルメトキシ−５
−ヒドロキシ−２−〔３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
６−（３−メチルブチル）フェニル〕−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン、（油）、７−エトキシカルボニル
メトキシ−５−ヒドロキシ−２−〔３−ヒドロキシ−４
−メトキシ−６−（３−メチルブタ−２−エニル）フェ
ニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
−ヒドロキシ−２−〔３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
６−（３−メチルブチル）フェニル〕−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン、（油）、７−エトキシカルボニル
メトキシ−５−ヒドロキシ−２−〔３−ヒドロキシ−４
−メトキシ−６−（３−メチルブタ−２−エニル）フェ
ニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
【００７５】ｄ）５，７−ジヒドロキシ−６−プロピル
−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２１６℃、５，７−ジヒドロキシ−６−アリル−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発
した。
−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２１６℃、５，７−ジヒドロキシ−６−アリル−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発
した。
【００７６】ｅ）５，７−ジヒドロキシ−８−プロピル
−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１９０℃、５，７−ジヒドロキシ−８−アリル−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発
した。
−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：１９０℃、５，７−ジヒドロキシ−８−アリル−２
−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発
した。
【００７７】ｆ）５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジプ
ロピル−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、融点：２０５℃、５，７−ジヒドロキシ−６，８−
ジアリル−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンから出発した。
ロピル−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、融点：２０５℃、５，７−ジヒドロキシ−６，８−
ジアリル−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンから出発した。
【００７８】段階Ｄ：実施例１の標記生成物 ７−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１０．７ｇ
を、１規定水酸化ナトリウム溶液４４ml及びエタノール
８８mlの混合液中で１時間還流下に加熱した。該エタノ
ールを、その後、蒸留により除去し、混合物水溶液をミ
リポアフィルターで熱ろ過した。塩基性のろ液を、その
後、１規定塩酸溶液でpH１まで酸性化した。形成した沈
殿物を、ろ過により回収し、乾燥させ、その後、水／ア
セトン混合物から再結晶して、実施例１の標記生成物９
ｇを純粋な状態で得た（融点：２５１℃）。
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１０．７ｇ
を、１規定水酸化ナトリウム溶液４４ml及びエタノール
８８mlの混合液中で１時間還流下に加熱した。該エタノ
ールを、その後、蒸留により除去し、混合物水溶液をミ
リポアフィルターで熱ろ過した。塩基性のろ液を、その
後、１規定塩酸溶液でpH１まで酸性化した。形成した沈
殿物を、ろ過により回収し、乾燥させ、その後、水／ア
セトン混合物から再結晶して、実施例１の標記生成物９
ｇを純粋な状態で得た（融点：２５１℃）。
【００７９】下記の酸を同様の方法により、本願に包含
される相当するエチルエーテルから出発して調製した：
される相当するエチルエーテルから出発して調製した：
【００８０】ａ）７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
３〜２５５℃。
キシ−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
３〜２５５℃。
【００８１】ｂ）７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシ−３−プロピルフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５９℃。
キシ−２−（４−メトキシ−３−プロピルフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５９℃。
【００８２】ｃ）７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２６４℃。
キシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２６４℃。
【００８３】ｄ）５，７−ジカルボキシメトキシ−２−
（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２４
７℃。
（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２４
７℃。
【００８４】ｅ）５，７−ジカルボキシメトキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
５℃。
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
５℃。
【００８５】ｆ）７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−〔３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（３
−メチルブタ−２−エニル）フェニル〕−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン、融点：２１０℃。
キシ−２−〔３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（３
−メチルブタ−２−エニル）フェニル〕−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン、融点：２１０℃。
【００８６】ｇ）５，７−ジカルボキシメトキシ−２−
（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：３００℃。
（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：３００℃。
【００８７】ｈ）６，８−ジアリル−７−カルボニルメ
トキシ−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン、融点：２０９℃。
トキシ−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒド
ロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン、融点：２０９℃。
【００８８】ｉ）５，７−ジヒドロキシ−６，８−ジプ
ロピル−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２３２℃。
ロピル−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融
点：２３２℃。
【００８９】ｊ）７−カルボキシメトキシ−６，８−ジ
アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−カル
ボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、融点：９１℃。
アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−カル
ボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、融点：９１℃。
【００９０】ｋ）５，７−ジヒドロキシ−６−プロピル
−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
９℃。
−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
９℃。
【００９１】ｌ）５，７−ジヒドロキシ−８−プロピル
−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
０℃。
−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２５
０℃。
【００９２】ｍ）８−アリル−５，７−ジヒドロキシ−
２−（３−カルボキシメトキシフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、融点：２２３℃。
２−（３−カルボキシメトキシフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、融点：２２３℃。
【００９３】ｎ）６−アリル−５，７−ジヒドロキシ−
２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２６
５℃。
２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２６
５℃。
【００９４】ｏ）６，８−ジアリル−５，７−ジヒドロ
キシ−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：
２００℃。
キシ−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：
２００℃。
【００９５】ｐ）７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−〔２−（３−メチル−n −ブチル）−５−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン、融点：１５９℃。
キシ−２−〔２−（３−メチル−n −ブチル）−５−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン、融点：１５９℃。
【００９６】これらの酸は、ナトリウム塩に転換しても
よく、例えば、次に示すとおりである：
よく、例えば、次に示すとおりである：
【００９７】ｑ）７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロ
キシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンのナ
トリウム塩：７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキシ
−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン３．９８
ｇを水３９０ml中の１規定水酸化ナトリウム溶液１０ml
に溶解した。該溶液を、ミリポアフィルターでのろ過に
より透明にした。ろ液は減圧下に水を蒸発させて乾固
し、残分を水／エタノール混合物から再結晶した。所望
のナトリウム塩３．５ｇを得た（融点＞２６０℃）。
キシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンのナ
トリウム塩：７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキシ
−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン３．９８
ｇを水３９０ml中の１規定水酸化ナトリウム溶液１０ml
に溶解した。該溶液を、ミリポアフィルターでのろ過に
より透明にした。ろ液は減圧下に水を蒸発させて乾固
し、残分を水／エタノール混合物から再結晶した。所望
のナトリウム塩３．５ｇを得た（融点＞２６０℃）。
【００９８】加水分解を、エステル及びアセトニド、例
えば、下記の化合物の調製用として適用してもよい：
えば、下記の化合物の調製用として適用してもよい：
【００９９】ｒ）７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−５−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシメトキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン：７−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ−５−ヒド
ロキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−
メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン５．４２ｇを１規定水酸化ナトリウム
溶液１２ml及びエタノール８０mlの混合液中で１時間還
流下に加熱した。その後、水１０ml及び酢酸３２mlを混
合物に添加し、全体の溶解が完了するまで、還流下に加
熱し（大体１５〜３０分）、その後、室温まで戻した。
結果として得られた沈殿物をろ別し、水洗し、その後、
アセトンから再結晶した。所望の化合物３ｇを純粋な状
態で得た（融点：１３５〜１４５℃）
シ）−５−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシメトキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン：７−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ−５−ヒド
ロキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−
メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン５．４２ｇを１規定水酸化ナトリウム
溶液１２ml及びエタノール８０mlの混合液中で１時間還
流下に加熱した。その後、水１０ml及び酢酸３２mlを混
合物に添加し、全体の溶解が完了するまで、還流下に加
熱し（大体１５〜３０分）、その後、室温まで戻した。
結果として得られた沈殿物をろ別し、水洗し、その後、
アセトンから再結晶した。所望の化合物３ｇを純粋な状
態で得た（融点：１３５〜１４５℃）
【０１００】下記の化合物を、同様の方法で得た：
【０１０１】ｓ）７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−５−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシメトキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、融点：２１７℃、７−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒ
ドロキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンから出発した。
シ）−５−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシメトキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、融点：２１７℃、７−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒ
ドロキシ−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンから出発した。
【０１０２】ｔ）５−カルボキシメトキシ−７−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−カルボキシ
メトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン、相当する２水和物の融点：１６１
℃、７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−
４−イルメトキシ）−５−エトキシカルボニルメトキシ
−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから
出発した。
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−カルボキシ
メトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン、相当する２水和物の融点：１６１
℃、７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−
４−イルメトキシ）−５−エトキシカルボニルメトキシ
−２−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから
出発した。
【０１０３】ｕ）５−カルボキシメトキシ−７−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−カルボキシ
メトキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点＞２５０℃、７
−（２，３−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ルメトキシ）−５−エトキシカルボニルメトキシ−２−
（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ−２
−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンから出発した。
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−カルボキシ
メトキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点＞２５０℃、７
−（２，３−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ルメトキシ）−５−エトキシカルボニルメトキシ−２−
（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ−２
−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンから出発した。
【０１０４】ｖ）６−アリル−７−（２，３−ジヒドロ
キシプロポキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル
−３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１３９〜１
４０℃、６−アリル−７−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ
−２−（２−アリル−３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンから出発した。
キシプロポキシ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル
−３−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：１３９〜１
４０℃、６−アリル−７−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソール−４−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ
−２−（２−アリル−３−エトキシカルボニルメトキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンから出発した。
【０１０５】ｗ）７−カルボキシメトキシ−５−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−アリル−３
−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２３６℃、５−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル
メトキシ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−２−
（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−アリル−３
−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン、融点：２３６℃、５−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル
メトキシ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−２−
（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから出発し
た。
【０１０６】これらの酸は、ナトリウム塩に転換しても
よく、例えば次に示すとおりである：
よく、例えば次に示すとおりである：
【０１０７】ｘ）７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−５−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシメトキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンのナトリウム塩：７−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−５−ヒドロキシ−２−
（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４．
７ｇを、１規定水酸化ナトリウム溶液１０ml及び水２０
０ml中に溶解した。混合物をミリポアフィルターでろ過
した。ろ液を濃縮乾固した。得られた残分をアセトンか
ら再結晶して、所望のナトリウム塩４ｇを得た（融点：
２４５〜２５６℃）。
シ）−５−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシメトキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンのナトリウム塩：７−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−５−ヒドロキシ−２−
（３−カルボキシメトキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４．
７ｇを、１規定水酸化ナトリウム溶液１０ml及び水２０
０ml中に溶解した。混合物をミリポアフィルターでろ過
した。ろ液を濃縮乾固した。得られた残分をアセトンか
ら再結晶して、所望のナトリウム塩４ｇを得た（融点：
２４５〜２５６℃）。
【０１０８】同様に進めることにより、例えば下記のよ
うな２価酸のカルシウム塩を得ることが可能であった：
うな２価酸のカルシウム塩を得ることが可能であった：
【０１０９】ｙ）水／アセトン混合物から再結晶した５
−カルボキシメトキシ−７−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メト
キシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンのカルシウム塩は、２５０℃以上で溶解し
た。
−カルボキシメトキシ−７−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）−２−（３−カルボキシメトキシ−４−メト
キシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンのカルシウム塩は、２５０℃以上で溶解し
た。
【０１１０】実施例２ 製薬学的調査 １／抗過透過活性 ハムスターのほお袋の細小循環系中のフレオレセインイ
ソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストランの溢出に
対する本願化合物の影響により、抗過透過活性を決定し
た。
ソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストランの溢出に
対する本願化合物の影響により、抗過透過活性を決定し
た。
【０１１１】ハムスターのほお袋は、フルオレセイン標
識デキストランを用いて（ＦＩＴＣ−デキストラン）高
分子透過率の定量的な研究を可能とする実験モデルであ
る。
識デキストランを用いて（ＦＩＴＣ−デキストラン）高
分子透過率の定量的な研究を可能とする実験モデルであ
る。
【０１１２】実験を、体重８５〜１２０ｇの雄ハムスタ
ーに対して行った。該当動物に、ナトリウムペントバル
ビタール（６０mg/kg 、腹腔内注射) で麻酔をかけた。
実験の間、太腿動脈にカテーテルを通して導入するα−
クロラロース（１００mg/kg）を用いて、麻酔状態を維
持した。動物は、同時に気管カニューレを通じて呼吸さ
せ、直腸サーミスタにより制御される加熱パッドを用い
て、体温を３７．５℃に維持した。
ーに対して行った。該当動物に、ナトリウムペントバル
ビタール（６０mg/kg 、腹腔内注射) で麻酔をかけた。
実験の間、太腿動脈にカテーテルを通して導入するα−
クロラロース（１００mg/kg）を用いて、麻酔状態を維
持した。動物は、同時に気管カニューレを通じて呼吸さ
せ、直腸サーミスタにより制御される加熱パッドを用い
て、体温を３７．５℃に維持した。
【０１１３】最初の麻酔状態後、ダーリング（Duling）
(Microvasc. Res., 5, 423-429, 1973) 及びスベンショ
ー（Svensjoe) ら（Uppsala. J. Med. Sci., 83, 71-7
9, 1978) により記載された方法に従ってほお袋を調製
した。調製は、実験浴内に設置して、組織の表面を、Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタン
スルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有する生理溶液により６
ml/minで洗い流した。生理溶液の温度を、３６．５℃に
保持し、溶液中の酸素分圧を１２〜１５mmHgに、及びpH
を７．４に維持するために、ガス流（５％二酸化炭素−
９５％窒素）を実験浴上に流した。
(Microvasc. Res., 5, 423-429, 1973) 及びスベンショ
ー（Svensjoe) ら（Uppsala. J. Med. Sci., 83, 71-7
9, 1978) により記載された方法に従ってほお袋を調製
した。調製は、実験浴内に設置して、組織の表面を、Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタン
スルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有する生理溶液により６
ml/minで洗い流した。生理溶液の温度を、３６．５℃に
保持し、溶液中の酸素分圧を１２〜１５mmHgに、及びpH
を７．４に維持するために、ガス流（５％二酸化炭素−
９５％窒素）を実験浴上に流した。
【０１１４】調製の準備から３０分後、ＦＩＴＣ−デキ
ストラン（１５０，０００Da；５０mg/ml)を、２５０mg
/kg の投与量で静脈を経由して動物に投与した。調製
は、ライツ オルトラックス（Leitz ortholux) II 顕
微鏡を用いて紫外線下に『細胞内顕微鏡』方法により観
察した。
ストラン（１５０，０００Da；５０mg/ml)を、２５０mg
/kg の投与量で静脈を経由して動物に投与した。調製
は、ライツ オルトラックス（Leitz ortholux) II 顕
微鏡を用いて紫外線下に『細胞内顕微鏡』方法により観
察した。
【０１１５】ＦＩＴＣ−デキストランの注射後、調製
は、透過性を誘発する試薬（濃度２×１０-6のヒスタミ
ン）の局所投与を対象として行った。
は、透過性を誘発する試薬（濃度２×１０-6のヒスタミ
ン）の局所投与を対象として行った。
【０１１６】これらの試薬投与及び虚血の期間は、調製
の間を通して『もれ』を生じさせた（フロセインの微小
点のように明白である）。ヒスタミン投与後、もれの数
を幾通りかの間隔で（２〜３０分間）測定し、単位平方
センチメートルのもれの数として表現した。調製では、
何回か（少なくとも３０分の間隔はおいて）ヒスタミン
の局所投与を対象として行った。
の間を通して『もれ』を生じさせた（フロセインの微小
点のように明白である）。ヒスタミン投与後、もれの数
を幾通りかの間隔で（２〜３０分間）測定し、単位平方
センチメートルのもれの数として表現した。調製では、
何回か（少なくとも３０分の間隔はおいて）ヒスタミン
の局所投与を対象として行った。
【０１１７】本願発明の化合物の経口投与による活性を
測定するために、２種類の調査を行った。
測定するために、２種類の調査を行った。
【０１１８】麻酔の３０分前に、動物に、アラビヤゴム
中に懸濁した本発明の化合物の一つを１００mg/kg の投
与量で強制的に摂取させた。化合物の投与量を、０．２
mlに含有させた。対照動物には、アラビヤゴム（プラコ
ード）０．２mlを供給した。
中に懸濁した本発明の化合物の一つを１００mg/kg の投
与量で強制的に摂取させた。化合物の投与量を、０．２
mlに含有させた。対照動物には、アラビヤゴム（プラコ
ード）０．２mlを供給した。
【０１１９】本発明の化合物をハムスターに１００mg/k
g 経口投与すると、細小循環系中のヒスタミンにより起
こされる高分子の溢出が、継続的に非常に減少した（t-
テスト：* p ＜０．０５）。生成物の投与後３時間で
の、ヒスタミンで得られた結果を、表１に示した。その
結果は、参照物質のトロキセルチンと同じ操作条件下で
得られたものよりも優れていた。
g 経口投与すると、細小循環系中のヒスタミンにより起
こされる高分子の溢出が、継続的に非常に減少した（t-
テスト：* p ＜０．０５）。生成物の投与後３時間で
の、ヒスタミンで得られた結果を、表１に示した。その
結果は、参照物質のトロキセルチンと同じ操作条件下で
得られたものよりも優れていた。
【０１２０】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、ビ ス・リュ・アリスティド・ブリアン 60 (72)発明者 マリー−オディル・ヴァレ フランス国、77420 シャン・スール・マ ルン、アレ・デ・シャルミーユ ４
Claims (6)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ6 は、同一であるか又は異なり、それ
ぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖若しく
は側鎖のアルキル基、又は下記式： 【化２】 （上記式中、Ａは、１〜３個の炭素原子を有し、場合に
より、メチル基又はヒドロキシル基により置換されてい
てもよい、直鎖の炭化水素であり；Ｒ8 は、水素原子又
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である）で示
される基のいずれかの基であり；Ｒ3 及びＲ5 は、同一
であるか又は異なり、それぞれ水素原子、又は下記式： 【化３】 で示される基のいずれかの基であり；Ｒ1 及びＲ7 は、
同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、又は下記
式： 【化４】 で示される基のいずれかの基であり；ここで、置換基Ｒ
2 、Ｒ4 及びＲ6 の１又は２個の基が、−Ａ−ＣＯＯＲ
8 基（ここで、Ａ及びＲ8 は、上記に定義したとおりで
ある）を表す場合、Ｒ1 〜Ｒ7 のうち、残った置換基の
少なくとも１種が、水素原子を表さないことを条件とす
る〕で示されるジオスメチン酸、そのエステル、異性体
が存在する場合にはその異性体、及び生理学的に許容し
得る適切な塩基とのその塩。 - 【請求項２】 ７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項４】 ７−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキ
シ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 活性成分として前記化合物を、１種類以
上の製薬学的に適切な賦形剤とともに含有する、請求項
１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 慢性静脈不全及び過透過性及び／又は炎
症を随伴する他の疾患の治療用の、請求項５記載の医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605247A FR2748025B1 (fr) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR9605247 | 1996-04-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036365A true JPH1036365A (ja) | 1998-02-10 |
| JPH1036365A5 JPH1036365A5 (ja) | 2005-03-17 |
| JP4144917B2 JP4144917B2 (ja) | 2008-09-03 |
Family
ID=9491593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10599297A Expired - Fee Related JP4144917B2 (ja) | 1996-04-25 | 1997-04-23 | 新規なジオスメチン酸、そのエステル、及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792789A (ja) |
| EP (1) | EP0803503B1 (ja) |
| JP (1) | JP4144917B2 (ja) |
| CN (1) | CN1098848C (ja) |
| AT (1) | ATE186299T1 (ja) |
| AU (1) | AU707156B2 (ja) |
| CA (1) | CA2203463C (ja) |
| DE (1) | DE69700719T2 (ja) |
| DK (1) | DK0803503T3 (ja) |
| ES (1) | ES2143833T3 (ja) |
| FR (1) | FR2748025B1 (ja) |
| GR (1) | GR3031752T3 (ja) |
| HU (1) | HU223349B1 (ja) |
| NO (1) | NO315468B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ314678A (ja) |
| PL (1) | PL187257B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA973646B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531660A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 血栓性病状の治療および予防のためのジオスメチン誘導体 |
| JP2009263354A (ja) * | 2008-04-01 | 2009-11-12 | Lab Servier | 新規ジオスメチン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5821361A (en) | 1996-06-11 | 1998-10-13 | Protein Technologies International, Inc. | Recovery of isoflavones from soy molasses |
| FR2753969B1 (fr) * | 1996-09-27 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6083553A (en) * | 1998-06-05 | 2000-07-04 | Protein Technologies International, Inc. | Recovery of isoflavones from soy molasses |
| US7638554B2 (en) * | 2002-04-18 | 2009-12-29 | Sri International | Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| US20030229136A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-12-11 | Nurulain Zaveri | Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| US9209585B2 (en) * | 2010-02-18 | 2015-12-08 | Tyco Electronics Corporation | Crimping tool head |
| CZ304045B6 (cs) | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| FR2999934B1 (fr) * | 2012-12-21 | 2015-02-20 | Servier Lab | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoique et de la gomme xanthane |
| CN106031723A (zh) * | 2015-09-29 | 2016-10-19 | 西南大学 | 香叶木素的抗炎活性及其制剂应用 |
| CN109280067B (zh) * | 2017-07-21 | 2022-07-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2350804A (en) * | 1939-07-22 | 1944-06-06 | Ohta Masaki | Derivatives of hesperidin and process for preparing the same |
| US2897211A (en) * | 1955-11-02 | 1959-07-28 | Recordati Lab Farmacologico S | Hydroxychromone derivatives and method of preparing the same |
| FR1273871A (fr) * | 1958-05-05 | 1961-10-20 | Recordati Lab Farmacologico S | Procédé pour la préparation du flavone-7-oxyacétate d'éthyle |
| BE606547A (fr) * | 1960-08-04 | 1961-11-16 | Ind Chimique Sa | Nouveaux dérivés flavoniques et leur procédé de préparation |
| CH477435A (fr) * | 1960-08-04 | 1969-08-31 | Blaise Rolland | Procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques |
| FR2081569A1 (en) * | 1970-03-10 | 1971-12-10 | Savel Jean | Diethyl flavone-5,7-dioxyacetate vitamin p - combines coronary, vaso-dilator, lipid - and urea-metabolic activities |
| FR2088127B1 (ja) * | 1970-05-21 | 1973-04-06 | Biosedra Lab | |
| FR2281112A1 (fr) * | 1974-08-05 | 1976-03-05 | Lipha | Nouveau medicament choleretique et anti-inflammatoire |
| FR2623808B1 (fr) * | 1987-12-01 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2726273B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Adir | Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
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Cited By (2)
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