JPH10506100A - ナトリウム排泄増加性及び抗高血圧性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は独立してOH，OOC−Ｒ₃又はＯ−Ｒ₃であり、そしてＲ₃は未置換又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニル基である）。この化合物はナトリウム排泄増加剤及び抗高血圧剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ナトリウム排泄増加性及び抗高血圧性化合物 発明の背景 １．発明の分野 本発明はヒト又はその他の哺乳動物のナトリウム排泄量を高め、且つ血圧を降 下させるために利用できうる化合物に関する。本発明は更に前記化合物の合成の ための方法、並びにナトリウム排泄量を高め、且つ血圧を降下するための哺乳動 物の治療処置のための方法に関する。 ２．関連技術の歴史 高いナトリウム濃度の有害な作用は数多くの病気、例えば高血圧症、うっ血性 心不全、虚血症、肝硬変、及び慢性腎栓に至る腎臓病にとってのある程度の原因 となると考えられる。従って、ナトリウム排泄及び血圧を制御する系の性質を理 解することはこのような病気の有効な治療又は治癒をもたらしうる。 従って、ナトリウム排泄増加効果又は高血圧効果を有する化合物を提供するこ とが非常に所望される。また、ナトリウム排泄に関連する病気及び高血圧を処置 する新規の薬理化合物又は新規の方法を開発することが所望されるであろう。 発明の概要 本発明の一の観点は、次式Ｉを有するナトリウム排泄増加性、抗高血圧性化合 物を提供する： （式中、 Ｒ₁，Ｒ₂は独立してOH，OOC−Ｒ₃又はＯ−Ｒ₃であり、そして Ｒ₃は未置換又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、アルケニル、アルキニル又は フェニル基である）。 好適な態様において、Ｒ₁及びＲ₂はOHである。 本発明の別の観点は、哺乳動物の尿におけるナトリウム排泄を刺激するために 及び血圧を降下するために有用な薬理組成物の提供にある。この薬理組成物は薬 理学的に許容される担体と、ナトリウム排泄を刺激するのに及び抗高圧活性に有 効な量の上記の化合物とを含んで成る。この組成物はまた２種以上の本発明の化 合物の混合物を含んで成ってもよく、その化合物の総量は前記の作用にとって有 効なものとする。 本発明の更に別の観点は高血圧又は水腫症状に苦しむ哺乳動物を処置するため の方法の提供にある。この方法は哺乳動物に本発明の薬理組成物を経口又は非経 口投与する工程を含んで成る。 本発明は添付の請求の範囲における最大の範囲において規定され、そして以下 にその好適な態様で説明する。 好適な態様の詳細な説明 本発明に従うと、新規の化合物及びかかる化合物を合成する方法を提供する。 この化合物は哺乳動物のナトリウム排泄を刺激する及び血圧を降下するために、 並びにヒトにおける高ナトリウム濃度関連病を処置するために利用できうる。 本発明の化合物は次式Ｉを有す： （式中、 Ｒ₁，Ｒ₂は独立してOH，OOC−Ｒ₃又はＯ−Ｒ₃であり、そして Ｒ₃は未置換又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、アルケニル、アルキニル又は フェニル基である）。 好適な態様において、Ｒ₁及びＲ₂はOH又は低級アルカノイル基である。かかる 基におけるＲ₃は好ましくは低級脂肪族基、例えばメチル、エチル、プロピル、 ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ぺンチル又はneo−ぺンチル 、又はフェニル基である。 Ｒ₃は未置換であるか、又は１もしくは複数個の置換基、例えばアルキル、ア リール、アルカリル、アラルキル、エーテル又はハロ ゲンにより置換されている。 特に好適な態様において、Ｒ₁及びＲ₂はOHである。この特定の構造式を有する 化合物をLLU−β１と命名する。 本発明の化合物は哺乳動物のナトリウム排泄増加性、利尿性及び抗高血圧性活 性を有することが示された。化合物は、もしそれが哺乳動物のナトリウム排泄の 割合を哺乳動物への投与により高めるなら、「ナトリウム排泄増加活性」を有す るとされる。好ましくは、この化合物はナトリウム排泄の割合を高め、且つカリ ウムの排泄量を高めることなく細胞外流体中のナトリウムの平衡なレベルを供す る傾向を有する。 「化合物」なる語はそのままの化合物及び生物活性を保持しているin vitro又 はin vivo改変体の双方を意味する。官能基の一定の修飾、置換又は欠失は生物 活性を破壊することなく施されうることが理解される。更に、化学及び薬品製造 学の当業者により、本明細書に開示されている化合物に生物学的及び化学的に同 等である、又は更にはそれより活性である数多くの誘導体が作られうることが理 解されるであろう。 更に、本発明の化合物は、本発明の利点を得るために同一又は相補的な種類の 生物活性をもつ化合物を混合、連結又は接合させてよい。 本発明の生物活性は数多くのアッセイ技術、例えば限定することなく、意識の あるラットへの本発明の化合物の点滴の後のナトリウム排泄増加量及び平均動脈 圧（MAP）を測定するためのin vivoバイオアッセイ、並びにラットにおける標準 ナトリウム排泄増加アッセイ又は抗高血圧アッセイにより決定できうる。本発明 の化合物はin vivoバイオアッセイにおいてナトリウム排泄増加、利尿及び抗高 血圧活性を有することが示される。例えば、in vivoバイオアッセ イにおいて、ナトリウム排泄増加は本発明の化合物を意識のあるラットに点滴し たときに観察されうる。 本発明の化合物は数多くの治療的用途、例えばナトリウム排泄増加及び利尿の 誘導において有用でありうる。即ち、これらの化合物は様々な水腫状態、例えば うっ血性心不全、水腫又は腹水の伴う肝硬変、更には高血圧及び非効率的な腎灌 流又は低下した腎糸球体濾過率による腎不全の処置の治療剤として有用でありう る。本発明の化合物は虚血症の如き症状の処置にも有用でありうる。 本発明に係る化合物は哺乳動物に対し、例えば家畜等のための獣医学的用途の ために、及びヒトのための臨床学的用途のために、その他の治療剤と似たように して、即ち、本発明の１又は複数種のナトリウム排泄増加化合物及び／又は抗高 血圧化合物と生理学的に許容される担体とを含む組成物として投与されうる。 本発明の１又は複数種のナトリウム排泄増加又は抗高血圧化合物は、もしそれ がナトリウム排泄量を高めることができるなら治療的に有効である。典型的な初 期用量は宿主のkg体重当り0.1mg〜３mgであり、そして１日当り１又は複数回で あろう。その後の用量は初期用量の臨床効果に従って調節されうる。毎日の総用 量は一回の単独投与又は間隔を置いた複数回の投与より成ってよい。これらの範 囲内の用量は所望の治療的利益が得られるまで長期にわたる、通常は24時間以上 にわたる定常点滴により投与されうる。 この活性化合物はそのままで、その他の生理学的に許容される活性又は不活性 材料、例えば湿潤剤、風味剤、結合剤、及び増量剤との混合物として、並びに薬 理活性を有するその他の化合物、例えばナトリウムの遠方輸送力を高めるその他 の利尿剤、又はその他のナトリウム排泄増加剤又は抗高血圧剤との混合物として 投与されうる。これは生理学的に適当な担体、例えば水又は標準食塩水と一緒に 投与してもよい。これらの化合物は経口的に、又は非経口的に、例えば注射によ り投与してよい。注射は皮下、静脈内又は筋肉内注射であってよい。 本発明の薬理組成物は錠剤、カプセル、注射用溶液及び懸濁物、経口用溶液、 及び薬理用途を意図するその他の製剤の形態をとりうる。例えば、錠剤において 利用されることを意図する組成物は活性物質としての本発明のナトリウム排泄増 加化合物及び／又は抗高血圧化合物を、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウ ム、微結晶セルロース、ペパミントオイル、ポリソルベート80、ポビドン及びα −デンプンと共に含みうる。 本発明の化合物は幾通りかの方法により得られうる。例えば、これらは当業者 に公知の化学合成法により得られうる。一のかかる方法はY.Sugawaraら、Pharma cobio-Dyn．11，211-223（1988）に記載されている。別のかかる方法は、H.Inou e，J.Med.Chem.，34，675-687（1991）に記載されている。これらの開示内容は 引用することで本明細書に組入れる。以上の方法は当業者により容易に適用され て本発明の化合物を合成する方法を提供することができうる。 好適な合成方法には、次式IIの化合物を調製し、 そしてこの化合物をアセトン中の炭酸カリウム並びに２−クロロエタノール、 エチルブロモアセテート及び２−クロロエチルベンジ ルエーテルより成る群から選ばれる化合物と反応させる工程を含む。この反応か ら作り上げられた生成物を更にピリジン及び無水酢酸と反応させて対応のエステ ルを得る。式IIの化合物は当業者公知の方法により得られうる。好ましくは、か かる化合物は２−アミノチオフェノールをtrans−３−アリールグリシド酸（tra ns-3-arylglycidic acid）と反応させることにより得られる。 他方、本発明の化合物はジルチアゼムを化学修飾することにより得られうる。 例えば、LLU−β１はジルチアゼムをメチルブロミドと反応させ、次いでその四 級塩を塩基により加水分解することにより得られうる。ジルチアゼムは商業的に 入手でき、そして容易に得られうる。 以下の実施例は例示を意図し、本発明を限定するものではない。それらは利用 されうる典型的な手順であるが、当業者は公知のその他の手順を代わりに利用で きうる。 実施例１．本発明の化合物の合成 １．LLU-β１の合成 ａ．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 ２−アミノチオフェノール（１）（0.1mol）と（Ｓ，Ｓ）−trans −３−アリールグリシド酸エステル（２）（0.11mol）との混合物を160℃で16時 間加熱した。冷却後、その反応混合物を少量のエタノールで粉砕し、そして酢酸 エチル−ヘキサンから再結晶化させてcis-ラクタム（３）を得た。 ｂ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−３− ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（ ５Ｈ）−オン（LLU−β１）の合成 ３（0.5mol）、２−クロロエタノール（0.55mol）及び炭酸カリウム（1.5mol ）の混合物をアセトン（500ml）の中で作り、そして２時間還流加熱した。アセ トン不溶性化合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣油をジイソプ ロピルエーテルで粉砕し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させてLLU −β１を得た。 ２．LLU−β１のベンジル及びアセチル誘導体の合成 ａ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−ベンゾキシエチル）−２，３−ジヒドロ−３− ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（ ５Ｈ）−オンの合成 cis−ラクタム３（0.1mol）、２−クロロエチル−ベンジルエーテル（0.121mo l）、炭酸カリウム（0.3mol）、アセトン（100ml）及び水（１ml）の混合物を還 流しながら17時間強く撹拌した。冷却後、無機化合物を濾過し、そしてその濾液 を濃縮した。その残渣油をジイソプロピルエーテルで粉砕し、そして酢酸エチル −ヘキサンから再結晶化させて誘導体４を得た。 ｂ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−ベンゾキシエチル）−２，３−ジヒドロ−３− アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ Ｈ）−オンの合成 誘導体４（0.01mol）をピリジン（20ml）に溶かし、そして無水酢酸（10ml） を５℃にて加えた。この反応混合物を室温で18時間放置 し、次いで溶媒を真空除去した。その残渣を酢酸エチル（100ml）に溶かし、水 （30ml）、クエン酸（10％、30ml）、水（30ml）、飽和NaHCO₃溶液（30ml）及び 水（30ml）で洗い、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を除去し、 そして残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、誘導体５を得た。 ｃ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−３− アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ Ｈ）−オンの合成 誘導体５（0.01mol）をエタノール−水−酢酸（９：１：0.1）の混合物に溶か し、そしてパラジウム・オン・カーボン触媒（10％のPd、１ｇ）を加えた。この 化合物を室温及び大気圧で18時間水素化した。その触媒を濾過除去し、溶媒を除 去し、そしてその生成物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて誘導体６を得 た。 ｄ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−アセチル−エチル）−２，３−ジヒドロ−３− アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ Ｈ）−オンの合成 誘導体６又はLLU−β１（9.01mol）をピリジン（20ml）に溶かし、そして無水 酢酸（10ml）を５℃で加えた。その反応混合物を室温で18時間放置し、そして溶 媒を真空除去した。その残渣を酢酸エチル（100ml）に溶かし、水（30ml）、ク エン酸（10％、30ml）、水（30ml）、飽和NaHCO₃溶液（30ml）及び水（30ml）で 洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチ ル−ヘキサンから結晶化させて誘導体７を得た。 ３．LLU-β１及びアセチル誘導体の合成の別の経路 ａ．（２Ｓ，３Ｓ）−エチルアセチル−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２ −（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン cis−ラクタム（0.1mol）、エチルブロモアセテート（0.11mol）、炭酸カリウ ム（0.3mol）及びアセトン（100ml）の混合物を還流しながら1.5時間強く撹拌し た。冷却後、無機化合物を濾過除去し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣油 を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化させて誘導体８を得た。 ｂ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−酢酸−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４ −メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 誘導体８（0.1mol）、水酸化ナトリウム（0.2mol）、水（80ml）及びエタノー ル（300ml）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃HClで酸性に し、そして酢酸エチルで抽出した。その抽出物を合わせ、水で洗い、そして硫酸 ナトリウムで乾かし、次いで溶媒を除去した。その残渣を水性エタノールから結 晶化させ、誘導体９を得た。 ｃ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−酢酸−２，３−ジヒドロ−３−アセチル−２−（４− メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 誘導体９（0.01mol）をピリジン（20ml）に溶かし、そして無水酢酸（10ml） を５℃で加えた。この反応混合物を室温で５時間放置し、そしてその溶媒を真空 除去した。その残渣を酢酸エチル（100ml）に溶かし、、水（30m1）、クエン酸 （10％、30ml）、水（30ml）、飽和NaHCO₃溶液（30ml）及び水（30ml）で洗い、 そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル −ヘ キサンから結晶化させ、誘導体10を得た。 ｄ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−３− ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（ ５Ｈ）−オン（LLU-β１）の合成 誘導体９（0.01mol）をドライテトラヒドロフラン（20ml）に溶かし、氷冷水 槽の中で冷却し、そして硼素−テトラヒドロフラン錯体（0.012mol）を撹拌しな がら加えた。その混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで氷冷水（0.02mol）をゆ っくりと加えた。その溶媒を真空除去し、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの 混合物（１：１、200ml）に溶かした。水相を酢酸エチルでもう一回抽出し、そ して合わせた抽出物を水性炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗い、そして硫 酸ナトリウムで乾かした。次いで溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルから結 晶化させ、LLU−β１を得た。 ｅ．（２Ｓ， ３Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−３ −アセチル−２（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチオゼピン−４（５ Ｈ）−オンの合成 誘導体10（0.01mol）をドライテトラヒドロフラン（20ml）に溶かし、氷冷水 槽の中で冷却し、そして硼素−テトラヒドロフラン錯体（0.012mol）を撹拌しな がら加えた。その混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで氷冷水（0.02mol）をゆ っくりと加えた。その溶媒を真空除去し、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの 混合物（１：１、200ml）に溶かした。水相を酢酸エチルでもう一回抽出した。 合わせた抽出物を水性炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗い、そして硫酸ナ トリウムで乾かした。溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルから結晶化さ せて化合物11を得た。 ｆ．（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２−アセチルエチル）−２，３−ジヒドロ−３−ア セチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 LLU−β１（0.01mol）をピリジン（20ml）に溶かし、そして無水酢酸（10ml） を５℃で加えた。その反応混合物を室温で５時間放置し、そして溶媒を真空除去 した。その残渣を酢酸エチル（100ml）に溶かし、水（30ml）、クエン酸（10％ 、30ml）、水（30ml）、飽和NaHCO₃溶液（30ml）及び水（30ml）で洗い、次いで 硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル−ヘキ サンから結晶化させ、化合物12を得た。 LLU−β１及びアセチル誘導体の合成 実施例２．生物活性についてのバイオアッセイ １．in vivoバイオアッセイ 意識のあるラットのナトリウム排泄増加に関するアッセイは既に述べられてい る（Benaksasら、Life Sciences，v.52，pp.1045-1054（1993）を参照のこと） 。このアッセイを簡単にここで説明する。雌のSprague-Dawley（Harlan）ラット （200〜250ｇ）の大腿動脈及び静脈に平均動脈圧（MAP）のモニターのため、並 びに食塩水及びサンプルのそれぞれの点滴のためにカヌーレ挿入を施した。10分 間隔での尿の採取のために膀胱にカヌーレ挿入を施した。フロセミド（0.4mg／k g bwt；0.17％の食塩水中１mg／ml）を陽性コントロールとして第６回目の10分 期間の開始時に点滴した。サンプルを第17回目の10分期間の開始時に点滴した。 尿を更に150分間にわたって採取した。尿の容積を比重により決定し、そしてNa⁺ 及びＫ^-濃度はBeckman E2A電極分析器で決定した。これらのデーターから、ナト リウム排泄値（UNaV）を計算した。 サンプルのナトリウム排泄増加応答を点滴したフロセミドの用量に対して標準 化した。フロセミド又はサンプルの点滴に関する正味のナトリウム排泄は以下の 通りにして計算した。フロセミド又はサンプルの点滴の５回の期間の前に関する 中央ナトリウム排泄値（μmoleのNa⁺／10分−基底μmole Na⁺）をフロセミド又 はサンプルそれぞれの投与についてのΔUNaV（＝μmole Na⁺期間）の計算のた めの基底値を樹立するために利用した。フロセミドの点滴後の４回の期間につい てのΔUNaVの総計はフロセミドに関する分泌された正味のナトリウムであり、FR と定義する。サンプルの点滴後の15回の期間についてのΔUNaVの総計はサンプル に関する分泌された正味のナトリウムであり、SRと定義する。サンプルのナトリ ウム排泄比Ｒ_n（又は標準化ナトリウム排泄応答）はSRをFRで除することによ り計算した（Ｒ_n＝SR／FR）。サンプルについてのＲ_n値が0.67以上であるならサ ンプルはナトリウム排泄増加活性であると考える（99％より大の信頼限界）。 本発明を現状好適な態様を参照して説明してきたが、本発明の範囲を逸脱する ことなく様々な改良を施せることができるものと理解すべきである。従って、本 発明は以下の請求の範囲によってのみ限定されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＶ ＡＣＸ ＡＣＸ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ウェッチャー，ウィリアム ジェイ. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92373, レッドランズ，ハイビュー ドライブ 12876 (72)発明者 マーレイ，デビット イー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92374, レッドランズ，パークビュー 1716 (72)発明者 カントチ，ダルコ アメリカ合衆国，カリフォルニア 92373, レッドランズ，プライス ストリート 69 シー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式を有する化合物 （式中、 Ｒ₁，Ｒ₂は独立してOH，OOC−Ｒ₃又はＯ−Ｒ₃であり、そして Ｒ₃は未置換であるか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、アルケニル、アル キニル又はフェニル基である）。 ２．前記Ｒ₁及びＲ₂がOHである、請求項１記載の化合物。 ３．水腫症状に苦しむ哺乳動物の尿におけるナトリウム排泄を刺激するために 有用な薬理組成物であって、薬理学的に許容される担体とナトリウム排泄を刺激 するのに有効な量の請求項１記載の化合物とを含んで成る薬理組成物。 ４．高血圧に苦しむ哺乳動物を処置するのに有用な薬理組成物であって、薬理 学的に許容される担体と治療的に有効な量の請求項１記載の化合物とを含んで成 る薬理組成物。 ５．うっ血性心不全、虚血症、肝硬変又は腎臓病に苦しむ哺乳動物を処置する のに有用な薬理組成物であって、薬理学的に許容される担体と治療的に有効な量 の請求項１記載の化合物とを含んで成る薬理組成物。 ６．水腫症状に苦しむ哺乳動物の尿におけるナトリウム排泄を刺激する方法で あって、請求項３記載の薬理組成物を前記哺乳動物に経口又は非経口投与する工 程を含んで成る方法。 ７．高血圧に苦しむ哺乳動物を処置する方法であって、請求項４記載の薬理組 成物を前記哺乳動物に経口又は非経口投与する工程を含んで成る方法。 ８．うっ血性心不全、虚血症、肝硬変又は腎臓病に苦しむ哺乳動物を処置する 方法であって、請求項５記載の薬理組成物を前記哺乳動物に経口又は非経口投与 する工程を含んで成る方法。 ９．請求項１記載の化合物を調製するための方法であって、 １）式IIの化合物を調製し そして ２）式IIの化合物を化学修飾して請求項１記載の化合物を得る工程、を含んで 成る方法。 10．前記工程２）において、式IIの化合物をアセトン中の炭酸カリウム、並び に２−クロロエタノール、エチルブロモアセテート及び２−クロロエチルベンジ ルエーテルより成る群から選ばれる化合物と反応させる、請求項９記載の方法。