JPH10500406A - 頭痛を低減する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物における頭痛の始まり又は発生に関連する頭痛及び症候を低減する方法。該方法は、哺乳動物に筋肉外的に（好ましくは局所的に痛みの部位に）又は１以上の筋肉（好ましくは顔、頭蓋及び首の筋肉）内の部位に無脊椎動物のシナプス前部神経毒をデリバリーすることにより行われる。本発明に従う無脊椎動物シナプス前部神経毒は、哺乳動物の筋肉組織の可逆的な弛緩麻痺を作ると知られている神経毒である。本発明において用いられる好ましい神経毒は、ボツリヌス毒素、特にボツリヌスＡ型毒素である。

Description

【発明の詳細な説明】 頭痛を低減する方法 発明の背景 １．発明の技術分野 本発明は、頭痛の薬理学的処置に関する。より詳しくは、本発明は、医薬的に 安全な無脊椎動物外毒素、特にボツリヌスＡ型毒素の治療的有効投与量の局所的 投与により、頭痛を伴う痛みの低減に関する。 ２．従来技術の歴史 「頭痛」は、共通の症候の比較的広いスペクトル及び時にはあいまいな原因を 包含する言葉である。頭痛は、情緒的状態たとえば鬱及び緊張、ならびに身体的 事象たとえば筋肉緊張、神経痛、神経障害及び血管障害を伴いうる。患者は一種 より多い頭痛を感じるかも知れないが、頭痛の種々の徴候は、異なる病理的起源 を有すると一般に考えられている（しかし、オロセンら、ペイン46:125-132、19 91年参照［これは従来技術において認められてはいないが、緊張頭痛が偏頭痛と 同じ原因の筋筋膜成分によると提案している］）。たとえば、偏頭痛として知ら れている頭痛状態は、血管変化、及び血管の平滑筋の収縮に寄与する事象に直接 に関係することが、従来一般に認められている（たとえばウォルフら、「頭痛及 び他の頭の痛み」1963；及び表１（ａ）第１行参照）。一方、緊張頭痛は、骨格 （横紋） 筋ストレスにおいて生じ（表１（ａ）第２行参照）、他の頭痛は主に神経学的不 調から生じる（たとえば表１（ｂ）参照）。頭痛徴候を軽減することを意図した 治療は多いが、そのような治療の効能は全く種々である。 頭痛の最も普通のタイプ、ならびに痛みの知覚される病理学的起源及び処置の ための慣用法を、下記の表１（ａ）ないし（ｂ）にまとめて示す。 表１（ａ）及び１（ｂ）は、「ハリソンの内服薬の原理」11版、６章表６−１ 及び表６−２（マグロウ‐ヒル、1987）より採った。 最近受け入れられ始めた、或る神経筋肉不調に対する一つの治療法は、医薬的 に安全な形の無脊椎動物外毒素の投与である。たとえば、ボツリヌス毒素の血清 型Ａを、或る病気たとえば眼外筋肉の不調（たとえば随伴性斜視及び眼振）なら びにジストニー（顔面筋肉の不随意収縮）の処置のために用いることが従来推奨 されてきた（たとえばザニューイングランド ジャーナル オブ メディシン、 324:1186-1194,1991参照）。この文脈においてボツリヌスＡ型毒素を用いる利点 は、それが、中枢神経系中のレセプターにおける限定された活性を伴って、たぶ ん抹消シナプス前部コリン作用性レセプターにおけるアセチルコリンのエクソサ イトーシスを妨害することにより、哺乳動物骨格筋の可逆的弛緩性麻痺を作るこ とである（ラバッセダら、トキシコン、26:329-326、1988）。さらに、ボツリヌ スＡ型毒素は神経又は筋肉組織の分解をもたらすとは考えられず、米国ＦＤＡに より或る治療における使用のために承認されてきた。 またボツリヌスＡ型毒素は、現在、顔面の機能亢進線の除去を起す能力につい てテスト中である。これらのテストは、ボツリヌスＡ型毒素が毒作用なしに顔の 筋肉組織中に投与されることができて、６ヶ月もの長い間続く骨格筋肉の居所的 弛緩を作ることを示した（ビルツァーら、耳鼻咽 喉科的頭及び首外科、119:1018-1023、1993）。 免疫学的に区別される表現型を持つボツリヌス毒素の他の血清型、すなわち血 清型Ｂ、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、Ｆ及びＧが同定されている（シンプソンら、ファーマ コロジーレビュー、33:155-188、1981）。すべての血清型は、ジスイフィド架橋 により結合された２つのポリペプチド鎖よりなる約150 ｋＤａ分子量のタンパク であると考えられる。２つの鎖の短い方は、毒素の毒性に関係すると考えられ、 一方、２つの鎖の長い方は、神経組織中への毒素の侵入に関係すると考えられる 。抗原的にある程度異なるけれど、これらボツリヌス血清タイプは、薬理学的作 用において類似であると考えられる（ブリンら、神経学アメリカ学会の治療学及 び技術評価小委員会の報告、ニューロロジー、40：1332-1336、1990）。 加えて、血清型Ａと同じく、ボツリヌス毒素の血清型ＢとＥは、結合されて、 ヒトにおいてボツリヌス中毒を起こす。すなわち、血清型Ａと同じ病理学的作用 を有して、血清型ＢとＥは、本発明の方法において血清型Ａと同じ治療作用を有 すると合理的に予期されうる。 他の無脊椎動物毒素が、ボツリヌス毒素に作用の様式及び／又は毒素が導入さ れた個所である筋肉の可逆的弛緩性麻痺を作る毒素の能力を共有することが知ら れ、又はそう合理的に予期されうる。たとえば、ボツリヌス毒素の血清型Ａ及び Ｅは、破傷風菌により作られた破傷風神経毒との実質的な程度の配列相同性を共 有する（ダスグプラら、ビ オケミー、71：1193-1200、1989）。更に、破傷風神経毒は中枢神経系に典型的 に作用して、弛緩でなく硬直筋肉麻痺を作るけれど、破傷風毒素の少なくとも１ つのペプチド消化フラグメント（フラグメントＩｂｃ、これはパパイン開裂生成 物として作られる）が末梢において作用して弛緩麻痺を作ることが示されている （フェジニックら、Boll.１st.Sieroter Milan，64:35-41，1985; 及びガワデら 、Brain Res.，334:139-46，1985）。 他の有望な、外毒素に基づく治療法は、筋肉弛緩因子（ＭＲＦ）として知られ る天然に生じる脳成分の産生を刺激するためにブドウ球菌α毒素の使用である。 最近、研究者達が、１マイクログラムのブドウ球菌α毒素をマウスに注射して、 血清及び脳組織において高められたレベルのＭＲＦを検出した。注射されたマウ スにおける骨格筋の可逆的弛緩麻痺がまた観察され（ハーシュマンら、Infect． Immun.，62:421-425，1994）、これは破傷風α毒素がまたボツリヌス毒素の作用 様式を共有することを示す。 可逆的な弛緩麻痺はまたアシルポリアミン毒素、抗コリン作用性シナプス前部 神経毒（多くの無脊椎動物の毒物中に作られる）の髄腔内注射の後に観察された （ヘロルドら、アネスセシオロジー、77:507-512，1992）。特に、クモ アルジ オペ アウランチアおよびアゲレノプシス アペルタからの２つの毒素（ＡＲ６ ３６及びＡＧ４８９）は、２μｇの投与量で運動筋肉抑制を作ることが示され、 一方、７μｇは感覚抑制を作る有効投与量であった。哺乳 動物における運動筋肉及び感覚活動に対するそのような外毒素の明らかな作用に も拘らず、ヒトにおけるそのような毒素の使用は今日まで限られていた。更に、 外毒素使用の別の適用の提案は、一般に筋肉外適用、又は特に頭痛の低減におけ る使用を含んでいなかった。 本発明の概要 本発明は、哺乳動物特にヒトにおいて頭痛の痛み及び症候を低減する方法を提 供する。特に、本発明は、医薬的に安全な無脊椎動物シナプス前部神経毒の治療 的有効量を哺乳道物に投与することを含む。投与の好ましい経路は、筋肉外注射 、たとえば顔、頭蓋及び首の筋周囲エリア中へ、ならびにこれらエリア中の痛み の局所的部位中への注射による。追加的な治療的利点が、顔、頭蓋及び／又は背 の首（肩領域の筋肉を含め）筋肉の１以上の横紋筋中へ本発明のシナプス前部神 経毒を投与することから期待されうる。 本発明のシナプス前部神経毒は、筋肉組織の局所的麻痺［これは可逆的であり （そのような麻痺は本発明の実施において必ずしも誘発される必要はないが）、 かつ筋肉又は神経組織の分解をもたらさない］を作るために哺乳動物に投与され ることができる神経毒である。本発明の好ましいシナプス前部神経毒は、ボツリ ヌスＡ型毒素である。 驚くべきことに、本発明の方法は、筋肉けいれん又は収縮に関係する頭痛を軽 減するために適用されうるのみならず、血管不調、神経痛及び神経疾患に関係す る頭痛を軽減 するためにも用いられうる。更に驚くべきことに、頭痛（特に血管の頭痛）の軽 減が、本発明のシナプス前部神経毒の筋肉外投与により、すなわち筋肉の弛緩麻 痺を作ることなし、達成されうることが見い出された。本方法はまた、或る種の 頭痛たとえば多数の偏頭痛患者が経験する前駆的気配に関係する徴候を軽減する ために用いられうる。 図面の簡単な説明 図１は、ヒトの顔、頭蓋及び首の筋肉組織を描く解剖図である。一般的な標的 部位（すなわち局所的頭痛のエリア）が囲まれている；（１）は額及び眉間領域 であり、（２）は側頭（右）領域であり、（３）は後頭下領域である。 好ましい実施態様の詳細な説明 Ａ．本発明で用いられるシナプス前部神経毒組成物 本明細書において「シナプス前部神経毒」とは、無脊椎動物毒素、及びタンパ ク質性無脊椎動物毒素の生物学的に活性なペプチドフラグメントの両者を言う。 本発明のシナプス前神経毒は、可逆的でありかつ筋肉又は神経組織の分解をもた らさないところの、哺乳動物における筋肉組織の局所的な弛緩麻痺を作ると知ら れている神経毒であろう。 しかし、本発明により達成されうる頭痛軽減は、本発明のシナプス前部神経毒 が作るであろう弛緩神経麻痺の誘発とは明らかに独立であることが理解されるで あろう。特 に、下記で更に述べるように、頭痛の軽減は、骨格筋肉の弛緩麻痺を作るのに必 要な投与量よりも少ない又は多いシナプス前部神経毒の投与量でかつ筋肉組織へ の神経毒の導入なしで達成されうる。 本発明の好ましいシナプス前部神経毒は、ボツリヌス毒素である。この毒素の 血清型Ａは市販入手でき、カリフォルニア州アービンのアレルガン社より商標「 ＢＯＴＯＸ」として及び英国のポートンプロダクツ社より商標「ＤＹＳＰＯＲＴ 」として現在供給されている。合計８つの既知のボツリヌス血清型の５価トキソ イドはまた、ジョージア州、アトランタのＵ．Ｓ．センター フォー ディジー ズコントロールから研究試薬として入手できる。これらのうち、ボツリヌスＡ型 毒素調製物が、それらの既知の安全性及び効率の故に最も好ましい。 ワクチンとして用いるための破傷風毒素はまた、市販入手できる（たとえば、 ニュージャージー州、ウェインのレダール ラボラトリーズから商標「ＴＥＴＡ ＮＵＳ ＴＯＸＯＩＤ ＰＵＲＯＧＥＮＡＴＥＤ」として）。上記したように、 破傷風毒素のＩｂｃフラグメントは、末梢的に作用し、従って、ボツリヌス毒素 と同様に作用するであろう。従って、本発明は、完全な破傷風毒素全体の使用で なくて医薬的に安全な型の破傷風毒素のＩｂｃフラグメントの使用を好ましくは 包含する。 当業者は、本発明のシナプス前部神経毒（ボツリヌス及び破傷風トキソイドを 含め）を医薬的に安全な形で、好ま しくは非テトラジェニックでありかつ毒素抗原に対して検知しうる免疫応答を誘 発しない形でいかに得るかを知る又は容易に確認できるであろう。本発明のシナ プス前部神経毒の多くについて、医薬的安全性は投与量依存性であり、毒素の比 較的少ない投与量は、病気をつくるに十分であると知られている投与量に比べて 「安全」であろう。 好ましくは、本発明のシナプス前神経毒は、医薬的に許容される担体中の組成 物として投与されるであろう。その目的で、所望純度の毒素を医薬的に許容され る無菌担体と混合することにより、シナプス前部神経毒組成物が投与のために調 製される。そのような担体は、用いられる投与量及び濃度において患者に対して 無毒であろう。通常、そのような組成物の調製は、シナプス前部神経毒、弛緩剤 、酸化防止剤たとえばアスコルビン酸、低分子量（約10残基未満）ポリペプチド 、タンパク質、アミノ酸、炭水化物（グルコースまたはデキストリンを含め）、 キレート化剤たとえばＥＤＴＡ、グルタチオン及び他の安定化剤及び佐剤を一緒 にすることを包含する。そのような組成物はまた、凍結乾燥されることができ、 医薬的に許容される、すなわち適切に調製されかつ所望の適用に用いることを承 認されるであろう。 最も好ましくは、該シナプス前部神経毒は、投与の容易さのために単位投与量 の形で製剤される。たとえば、シナプス前部神経毒は、バイアル中の無菌溶液又 は凍結乾燥粉末として供給されうる。 Ｂ．本発明のシナプス前部神経毒の投与法 一般に、投与されるべきシナプス前部神経毒の投与量は、年齢、提示状態及び 処置される哺乳動物の重量によって変る。シナプス前部神経毒の力価がまた考慮 される。毒素力価は、対照哺乳動物、通常マウスについてのＬＤ₅₀価の倍数とし て表現される。マウスが対照哺乳動物である場合に、毒素の１「単位」は、毒素 の注入の前に病気のなかったマウス群の50％を殺す毒素量である。たとえば、市 販入手できるボツリヌスＡ型毒素は典型的には、１ｎｇが約40マウス単位を含む ような力価を有する。アレルガン社により商標「ＢＯＴＯＸ」として供給される ボツリヌスＡ型毒素のヒトにおける力価は、約ＬＤ₅₀＝2,730単位であると考え られる。 実質的にＬＤ₅₀＝2,730単位に等しい力価を想定すると、シナプス前部神経毒 は約1,000単位までの投与量で投与されることができ、しかし約15〜30単位の個 人投与量が好ましく、約2.5〜５単位という少投与量が治療的効果を有するであ ろう。一般に、シナプス前部神経毒は、約2.5cc/100単位に比例的に等しい投与 量で組成物として投与される。当業者は、より大きい又はより小さい力価のシナ プス前部神経毒のためにこれら投与量をいかに調節するかを知り又は容易に確認 できるであろう。 好ましくは、最少の治療的有効量（すなわち、頭痛に関連する他の徴候たとえ ば血管頭痛に関連する前兆気配が続いたとしても、患者が経験した頭痛の発生及 び／又は程度 における減少を患者が見つける結果をもたらす投与量）が注射されるだろう。初 めの処置において、神経毒に対する患者の敏感さ及び耐性を知るために、少ない 投与量が一つの部位に投与されるであろう。同じ又は異なる投与量の追加の注射 が、必要に応じ投与されるであろう。たとえば、もし頭痛が前頭頭蓋領域（図１ 参照）において支配的ならば、患者はみけん領域に40単位まで受け、またひたい 中心領域に神経毒の40単位までを受けるであろう。側頭で、外面で及び／又は後 頭下で支配的な頭痛については、初めの投与量（筋肉外的に投与されるべき）は 通常、いく分少なく；たとえば部位当り約10単位、続いて１側当り40単位までで あろう。 多くの徴候（特に血管頭痛）のために、筋肉外注射が投与の最も有効なルート ならびに筋肉組織への外傷の危険を避けるルートであろう。そのような注射はた とえば、皮下に又は好ましくは血管周辺に（標的部位の組織中への神経毒の侵入 を作るために）行われうる。もし可能なら、そのような注射は、患者の提示状態 に関連する痛みの局部的部位（標的部位）において、たとえば血管頭痛では側頭 、前頭及び／又は後頭下の部位において行なわれうる。 当業者は、そのような標的部位及び頭痛との病理学的関係を知っているであろ う。たとえば、偏頭痛の発生に関連すると知られている痛みの局所的部位は、顔 及びひたいの眼‐ひたい‐側頭エリアであり、前者が偏頭痛発生の初期段階にお いて主である［たとえばスジャースタドら、Fun c．Neurol; 8:27-32，1993を見よ（ひたい‐側頭痛は、古典的な偏頭痛の典型的 特徴である）；この文献は頭痛の局所的部位に関する従来の知識を示すために、 引用することにより本明細書に含められる］。一般的な標的部位が図１に示され る。 シナプス前部神経毒の注射のための好ましい部位は、筋肉外領域、特に顔、頭 蓋及び首の標的部位に又はその近くにある（図１参照）。本発明により頭痛が軽 減される正確なメカニズムは知られていないが、発明の効率は、筋肉けいれん又 は挫傷が患者に存在するかどうか又は患者が経験する頭痛に原因的に関連するか どうかに必ずしも依存しない。 たとえば、実施例で示されるデータから判るように、本発明は、シナプス前部 神経毒の筋肉外注射を受けたのみの人においてさえ頭痛を軽減するのに有効であ った。更に、予期せぬことには頭痛の軽減は、痛みが血管又は神経学的要因と原 因的に関係する患者においてさえ、たとえば古典的な偏頭痛、三叉神経神経痛及 び外傷性頭痛においてさえ観察された。しかし、当業者は、本発明のシナプス前 部神経毒を、筋肉けいれん又は挫傷が存在する筋肉組織（特に背中の）に導入す ることに、追加的治療利点が達成されうることを認識するであろう。最も好まし い標的部位は、顔の両側頭、ひたい、みけん及び後頭下エリアである（図１参照 ）。しゅう筋、鼻根筋、側頭筋及び前頭筋もまた、本発明のシナプス前部神経毒 の導入のための適する部位であ る。任意の注射された筋肉における局所的麻痺は、視覚的に、標的部位筋肉組織 における注射後の可動性についての患者の申立により、ならびに神経毒の投与時 点に得られる筋電図シグナルによりモニターされうる。筋肉外標的部位への導入 のために、本発明のシナプス前部神経毒は、注射により簡便に投与されうる。 筋肉内注射については、シナプス前部神経毒が実質的なシステム的障害なしに 標的部位に運ばれることを保証するために、筋電図（ＥＭＧ）注射の使用が推奨 される。ＥＭＧ注射のための好ましい技術は、単極の中空の穴をあけた針（一般 には、非粘着性表面たとえばテフロン（マサチューセッツ州のデュポンネモアス の商標）で被覆されたもの）を通してシナプス前神経毒を導入するものである。 この針は、皮膚を通され、筋肉の標的部位中に、好ましくは神経筋接合部に置か れる。針が挿入されると、筋肉の最も活発な部位はＥＭＧシグナルの観察により 決められることができる。当業者は、ＥＭＧ注射を行なうための他の適当な技術 を知る又は容易に確認するであろう。 注射は、必要なら繰返される。一般的なガイドラインとして、本発明に従って 筋肉組織中に又は近くに投与されたボツリヌスＡ型毒素は、約３〜６ヶ月までの 間、標的部位筋肉において弛緩麻痺を作ることが観察された。筋肉外的に本発明 のシナプス前部神経毒を受けた患者における頭痛の軽減はまた、長期間続いた。 しかし、特にボツリヌスＡ型毒素は、約３ヶ月間本発明に従って投与されると、 最も 効果的であると思われる。 本発明は十分に記載されたので、その実施を例示する実施例を下記に述べる。 しかし、これら実施例は、本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、本発 明の範囲は添付の請求の範囲により定義される。 実施例において、略記「ｍｉｎ」は分を示し、「ｈｒｓ」及び「ｈ」は時間を 示し、「ｍｏ」及び「ｍｏｓは」月を示し、「ｙｒ」及び「ｙｒｓ」は年を示し 、測定単位（たとえばｍｌ）は標準的略号により示される。また、「Ｆ」は女性 、「Ｍ」は男性を示す。また、実施例１及び２において、下記の記号は、下記の 会社の商標を示す。 ■ サンド ファーマシューティカルズ の商標商品 ■■ ブリストル‐マイヤーズ ラボラトリーズ の商標商品 ■■■ スチュアート ファーマシューティカルズ の商標商品 ■■■■ シンテックス ファーマシューティカルズ の商標商品 ■■■■■ メルク，シャープ アンド ドーメ ファーマシューティカルズの商標商品 ■■■■■■ シェーリング ドラッグの商標商品 ▲ ウインスロップ‐ブレオンの商標商品 ○ イーライ リリー ファーマシューティカ ルズの商標商品 ＊ ロッシュ プロダクツの商標商品 ＋ デュポンの商標商品 ◆ アイヤースト ファーマシューティカルズ の商標商品 ＃ セレネックス ファーマシューティカルズ の商標商品 実施例１ ヒトにおいて頭痛を軽減するためにボツリヌスＡ型毒素の投与 ６ヶ月の期間にわたって、食塩で2.5cc／100単位の濃度に再構成されたボツリ ヌスＡ型毒素（ＢＯＴＯＸ）の１ないし２回注射を１６２人の患者が受けた。毒 素は、顔の前頭筋、しゅう筋、鼻根筋及び／又は広頚筋中にＥＭＧ注射により筋 肉内的に投与された。患者は、一時的に顔しわを除去するためのボツリヌスＡ型 毒素の使用の臨床テストにおける患者であった。 注射を受けた患者のうち、１１人は頭痛の履歴を自発的に報告した（頭痛群患 者）。頭痛群患者のうち、５人は偏頭痛の履歴を有し、１人は従来、三叉神経痛 を持つと診断され、残りの人は、頻繁な「緊張」頭痛（すなわち１週間に少なく とも３回の発生で）を患っていた。偏頭痛の履歴を報告した患者のうち、２人は 、注射を行ったときに発作を患っていたところであったと報告した。これら患者 の１ 人は頭痛を経験していたところであり、他は、偏頭痛の前兆的症候すなわち視覚 的前兆を経験していた。三叉神経痛を持つ患者は、先にその徴候の実質的軽減な しに医薬的に処置されていた。 頭痛群の１１人の患者総ては、処置の後の６ヶ月までの期間、頭痛がなくなる か又は実質的に軽減された（患者により主観的に評価された）。処置の時点に偏 頭痛徴候を経験していたと報告した２人の患者は、１〜1.5 時間後に徴候が完全 に消えたと報告した。 情報を提供することに同意した頭痛群患者の履歴の更なる詳細、処置、及び処 置後の経過を表２に示す。 実施例２ 追加的な患者（ｐｔ）を、実施例１記載の方法を用いて、顔の前額、後頭下及 び側頭領域にボツリヌスＡ型毒素の筋肉外注射に特別の強調を伴って、処置した 。いずれの患者により報告された注射の唯一の悪影響は、注射部位、特に筋肉内 注射部位における接触痛みであった。各患者が受けた処置の結果を、下記の表３ に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１以上の筋肉中へのシナプス前部神経毒のデリバリーにより哺乳動物に医薬 的に安全な形での無脊椎動物のシナプス前部神経毒の治療的有効量を投与するこ とを含む、哺乳動物における頭痛に関連する痛みを軽減する方法。 ２．神経毒が顔、頭蓋及び首の１以上の筋肉にデリバリーされる請求の範囲第１ 項の方法。 ３．シナプス前部神経毒が前頭筋、しゅう筋、鼻根筋及び両側の側頭筋の１以上 にデリバリーされる請求の範囲第２項の方法。 ４．シナプス前部神経毒が哺乳動物の背の１以上の筋肉にもデリバリーされる請 求の範囲第２項の方法。 ５．シナプス前部神経毒が筋肉中に筋電図注射により投与される請求の範囲第１ 項の方法。 ６．シナプス前部神経毒が神経筋接合部のエリア中の筋肉中に注射により投与さ れる請求の範囲第１項の方法。 ７．シナプス前部神経毒がボツリヌス毒素である請求の範囲第１項の方法。 ８．ボツリヌス毒素がボツリヌスＡ型毒素である請求の範囲第６項の方法。 ９．シナプス前部神経毒がタンパク質毒素の生物学的に活性なフラグメントであ る請求の範囲第１項の方法。 10．生物学的に活性なフラグメントが破傷風毒素のＩbcフラグメントである請求 の範囲第８項の方法。 11．１以上の筋肉中へのシナプス前部神経毒のデリバリーにより哺乳動物に医薬 的に安全な形での無脊椎動物のシナプス前部神経毒の治療的有効量を投与するこ とを含む、哺乳動物における頭痛の始まり又は存在に関連する症候を軽減する方 法。 12．顔、頭蓋又は首の筋肉外部位へのシナプス前部神経毒のデリバリーにより哺 乳動物に医薬的に安全な形での無脊椎動物のシナプス前部神経毒の治療的有効量 を投与することを含む、哺乳動物における頭痛に関連する痛みを軽減する方法。 13．哺乳動物が経験する頭痛の１以上の標的部位に神経毒がデリバリーされる請 求の範囲第12項の方法。 14．シナプス前部神経毒が顔の前頭、側部及び後頭下部エ リアの１以上にデリバリーされる請求の範囲第13項の方法。 15．シナプス前部神経毒が血管周囲注射により投与される請求の範囲第12項の方 法。 16．シナプス前部神経毒が皮下注射により投与される請求の範囲第12項の方法。 17．シナプス前部神経毒がボツリヌス毒素である請求の範囲第12項の方法。 18．ボツリヌス毒素がボツリヌスＡ型毒素である請求の範囲第17項の方法。 19．シナプス前部神経毒がタンパク質性毒素の生物学的に活性なフラグメントで ある請求の範囲第12項の方法。 20．生物学的に活性なフラグメントが破傷風毒素のＩbcフラグメントである請求 の範囲第19項の方法。 21．顔、頭蓋又は首における筋肉外部位へのシナプス前部神経毒のデリバリーの より哺乳動物に医薬的に安全な形の無脊椎動物のシナプス前部神経毒の治療的有 効量を投与することを含む、哺乳動物における頭痛の始まり又は存在に 関連する症候を軽減する方法。