【発明の詳細な説明】
迅速に消失するテクネチウム−９９ｍホスホネート骨格イメージング剤
発明の背景
本発明は、テクネチウム−９９ｍ、モノ−、ジ−およびポリホスホネート錯体
、その錯体の製法、およびその錯体の放射性医薬組成物に関する。
核医学における最近の研究は、６時間の半減期を有するテクネチウム−９９ｍ
（99mＴc）に注がれている。99mＴcに対する興味は、この放射性核種を必要とす
る病院に供給するための便利な商業的手段の利用可能性という点からも生じてい
る。放射性核種は、酸化過テクネテート（99mＴcＯ4−）形態で、商業的に入手
できる99mＴcジェネレーター（例えば、Mallinckrodt Medical,Inc．Ultra-Tech
nekow UTK FM Tc-99mジェネレーター）から等張性塩水溶液で溶出することによ
り、商業源から入手する。ジェネレーター由来の過テクネテートとしてのテクネ
チウムは、＋７酸化状態であり、これは骨親和性剤（モノ−、ジ−およびポリホ
スホネート）と合わせて骨スキャン（bone scans）を提供するためのものではな
い。この問題は、過テクネテートを＋３、＋４および／または＋５酸化状態に還
元することにより、容易に克服される。テクネチウム−９９ｍ自身は、骨格親和
性ではなく、また、骨格と反応しないのであるが、まず、骨格と反応しない薬剤
成分と錯体形成させなければならない。
全体的に、99mＴc骨スキャニング剤は、放射性標識錯体を生成するために、過
テクネテート−９９ｍ塩水溶液を骨親和性剤の存在下で過テクネテート還元剤と
混合することにより製造される。骨親和性剤（一般的に、ジホスホネート）およ
び過テクネテート−９９ｍ還元剤を含有するキットが、商業源から容易に入手で
きる。
テクネチウム−９９ｍホスホネート製剤を利用する現今の骨格イメージング法
では、シンチグラフ骨格イメージが薬剤注入後最低２ないし４時間後、最高２４
時間後に得られることが必要である。やむなく待ち時間が必要である主たる要因
は、血液および柔組織（筋肉、肝臓等）からの放射性標識錯体の充分な消失のた
めである（Fogelman,I.編，“Bone Scanning in Clinical Practice”，Springe
r-
Verlag，Lodon，1987）。薬剤成分の注入から患者のスキャニングまでの長い待
ち時間は、担当医師による骨格異常の迅速な診断を妨げ、患者、技術者および医
師の双方に不便を感じさせるものである。
テクネチウム−９９ｍジホスホネート溶液は、薬剤が溶液中で単一純粋種でな
いことを示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）での多くのピークにより
同定したように、各成分の錯体混合物からなる（T.C.Pinkerton，W.R.Heineman,
E.Deutsch，Anal.Chem．52，1106-1110，1980）。ＨＰＬＣにより特性化および
分離したテクネチウム−９９ｍジホスホネート製剤の様々な成分は、分離種の骨
、血液および柔組織での取り込みの相異により示される全く異なる生体分布パタ
ーンを有する。テクネチウム−９９ｍジホスホネート製剤の錯体組成物は、製剤
のＨＰＬＣ特性化により測定されるとおり、加熱により変化し得る（T.C.Pinker
ton，D.L.Ferguson，E.Deutsch，W.R.Heineman，K.Libson，Int.J.Appl.Radiat.
Isot.，33，907-915，1982；S.C.Srivastava，G.E.Meinken，P.Richards，L.A.F
ord，W.R.Benson，“Third World Congress of Nuclear Medicine and Biology
”，Paris，1982，1631-1634頁）。それゆえに、ＨＰＬＣクロマトグラムにおけ
る製剤中の成分に対応するピークの位置は、その成分の生体分布と相関し得る。
従って、当分野では、注入後４時間以下で患者のスキャニングを可能にし、非
標的組織への放射能用量を低減するために血液および柔組織からより迅速に消失
するテクネチウム−９９ｍモノ−、ジ−またはポリホスホネート組成物に対する
要望がある。
このような診断用および治療用ホスホネート組成物を本明細書に開示および特
許請求する。
発明の概要
放射性標識骨スキャニング剤の調製は、ホスホネートリガンド、99mＴc過テク
ネテート溶液、還元剤、および所望により安定剤を含有する再構成キットに、熱
の形態でエネルギーを加えることにより、改善できる。加えたエネルギーは、血
液および柔組織からの消失を向上することによって、骨スキャニング剤を改良す
る。これにより、薬剤成分注入後より短い時間で患者をスキャンすることができ
、
かつ、非標的組織への放射能用量を低減する。骨スキャニング剤は、オートクレ
ーブ、沸騰水浴、マイクロ波オーブン、または超音波浴などの方法を用いて本発
明の範囲内で加熱することができる。前記方法を組み合わせて使用することもで
きる。
図面の簡単な説明
本発明の上記および他の利点および特徴を得るために、上記簡単に述べた本発
明のより詳しい説明を、添付の図面に例示説明するその特定の実施態様を参照に
して表現する。これらの図面は、単に本発明の典型的な実施態様を表すものであ
って、従って、本発明の範囲の限定と見なされるものではないと理解して、本発
明を添付の図面の使用により更に具体的かつ詳細に記載および説明するものであ
る：
図１は、室温、ｐＨ４.２での99mＴc-ＨＭＤＰキットのＨＰＬＣを示す。
図２は、ｐＨ４.２で６０分間オートクレーブ処理した99mＴc−ＨＭＤＰキッ
トのＨＰＬＣを示す。
図３は、ｐＨ２.５−３.０で６０分間オートクレーブ処理した99mＴc−ＨＭＤ
ＰキットのＨＰＬＣを示す。
図４は、室温で調製した99mＴc−ＭＤＰキットのＨＰＬＣを示す。
図５は、ｐＨ６.８５で６０分間オートクレーブ処理した99mＴc−ＭＤＰキッ
トのＨＰＬＣを示す。
図６は、ｐＨ２.５で６０分間オートクレーブ処理した99mＴc−ＭＤＰキット
のＨＰＬＣを示す。
図７は、室温で調製した99mＴc−ＨＥＤＰキットのＨＰＬＣを示す。
図８は、ｐＨ４.５で６０分間オートクレーブ処理した99mＴc−ＨＥＤＰキッ
トのＨＰＬＣを示す。
図９は、ｐＨ２.５で６０分間オートクレーブ処理した99mＴc−ＨＥＤＰキッ
トのＨＰＬＣを示す。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、混合物の組成を変えて、血液および柔組織から迅速に消失する種を
生成させるための（１）加熱処理、（２）マイクロ波処理、（３）超音波処理、
（４）加熱しながらの超音波処理、または（５）その他、放射性標識したホスホ
ネート溶液製剤の成分組成に変化をもたらすことを意図した調製条件の操作によ
るテクネチウム−９９ｍモノ−、ジ−またはポリホスホネート剤の修飾により実
現できる。
その方法態様において、本発明は、組成物を加熱し、ある場合は、加熱処理中
にその組成物のｐＨを下げることによる骨スキャニング剤の製法を含む。
キットは、約ｐＨ１−１０、好ましくはｐＨ１−５で５０℃−１５０℃で５分
ないし２時間、好ましくは７５℃異常で５ないし６０分間加熱したか、または３
００−７５０ワットで１０秒ないし５分間、好ましくは３００−５００ワットで
３０秒ないし２分間マイクロ波処理したか、または超音波浴中で５ないし３０分
間、好ましくは加熱しながら５ないし１５分間音波処理した、過テクネテート99 m
Ｔc、ホスホネート、還元剤、所望により安定剤からなる。前記の設定時間は、
約１０mlの典型的なイメージング剤容量に基づくものである。当業者ならば、よ
り少ない容量の場合は、設定時間を縮小できることが認識されるであろう。これ
らの温度変更製剤もまた、ＨＰＬＣにおける変化によれば、室温で調製した製剤
よりも経時的に安定である。
現在、モノ−、ジ−およびポリホスホン酸およびそれらの医薬的に許容され得
る塩類の広範囲のものが、その溶液を患者に投与すると骨格に集中することが知
られている。この目的で取り扱い可能なものには：
式中、各Ｒは水素またはＣＨ2ＯＨであり、ｎは３から１０の整数である；
式中、Ｒ1は水素、１から約２０の炭素原子を有するアルキル、２から約２０の
炭素原子を含むアルケニル、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、フェニ
ルエチル、ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素およびフッ素）、ヒドロキ
シル、アミノ、置換アミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ）、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−
ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ(ＰＯ3Ｈ2)(ＯＨ)、または［ＣＨ2Ｃ(ＰＯ3Ｈ2)2]n−Ｈ（ここで
ｎ＝１ないし１５）であり、Ｒ2は水素、低級アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピルおよびブチル）、アミノ、ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭
素およびフッ素）、ヒドロキシル、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、または
ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2である；
式中、ｎは３から９の整数である；
式中、各Ｒ3は水素または低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルお
よびブチル）である：
式中、ｎは２から４の整数である：
式中、ＸおよびＹは、それぞれ水素またはヒドロキシである；
からなる群から選択されるモノ−、ジ−およびポリホスホネート、および上記ホ
スホネート類それぞれの非毒性塩類であり、これらは、実質的に中性の水性溶液
中で、以下列挙する還元／錯体形成物質と反応する；即ち、第一スズ、第一鉄、
または第一クロム塩類と反応して、対応する第一スズ、第一鉄、または第一クロ
ムホスホネート塩を形成するものである。本発明での使用に適した反応性ホスホ
ネート塩類（以下、医薬的に許容され得る塩類と称する）には、上記ホスホネー
トのナトリウム、カリウム、アンモニウム、および低分子量置換アンモニウム（
例えば、モノ−、ジ−およびトリ−エタノールアミンおよび第４級アンモニウム
）塩類およびそれらの混合物がある。
上記式（Ｉ）の取り扱い可能なポリホスホネートには、プロパン−１,２,３−
トリホスホン酸；ブタン−１,２,３,４−テトラホスホン酸；ヘキサン−１,２,
３,４,５,６−ヘキサホスホン酸；ヘキサン−１−ヒドロキシ−２,３,４,５,６
−テトラホスホン酸；ヘキサン−１,６−ジヒドロキシ−２,３,４,５−テトラホ
スホン酸；ペンタン−１,２,３,４,５−ペンタホスホン酸；ヘプタン−１,２,３
,４,５,６,７−ヘプタホスホン酸；オクタン−１,２,３,４,５,６,７,８−オク
タホスホン酸；ノナン−１,２,３,４,５,６,７,８,９−ノナホスホン酸；デカン
−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０−デカホスホン酸；およびこれらの酸の医
薬的に許容され得る塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリ
エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、およびモノエタノールア
ンモニウム塩類がある。
プロパン−１,２,３−トリホスホン酸およびその塩は、Ｄ．Ａllan Ｎicholso
nおよびＤarrel Ｃampbellの米国特許第３,７４３,６８８号に記載の方法により
製造できる。
ブタン−１,２,３,４−テトラホスホン酸およびその塩は、Ｄ．Ａllan Ｎicho
lsonおよびＤarrel Ｃampbellの米国特許第３,７５５,５０４号に記載の方法に
より製造できる。
高級脂肪族ビシナルポリホスホネートおよびその塩は、１９７１年６月８日に
登録になった米国特許第３,５８４,０３５号に記載の方法により製造できる。
取り扱い可能なポリホスホネートの中で、上記式(III)に含まれるのは、エタ
ン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸；メタンジホスホン酸；メタンヒド
ロキシジホスホン酸；エタン−１,１,２−トリホスホン酸；エタン−２−フェニ
ル−１,１−ジホスホン酸；エタン−２−ナフチル−１,１−ジホスホン酸；メタ
ンフェニルジホスホン酸；エタン−１−アミノ−１,１−ジホスホン酸；メタン
ジクロロジホスホン酸；ノナン−５,５−ジホスホン酸；ｎ−ペンタン−１,１−
ジホスホン酸；メタンジフルオロジホスホン酸；メタンジブロモジホスホン酸；
プロパン−２,２−ジホスホン酸；エタン−２−カルボキシ−１,１−ジホスホン
酸；プロパン−１−ヒドロキシ−１,１,３−トリホスホン酸；エタン−２−ヒド
ロキシ−１,１,２−トリホスホン酸；エタン−１−ヒドロキシ−１,１,２−トリ
ホスホン酸；プロパン−１,３−ジフェニル−２,２−ジホスホン酸；ノナン−１
,１−ジホスホン酸；ヘキサデカン−１,１−ジホスホン酸；ペント−４−エン−
１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸；オクタデカ−９−エン−１−ヒドロキ
シ−１,１−ジホスホン酸；３−フェニル−１,１−ジホスホノ−プロプ−２−エ
ン；オクタン−１,１−ジホスホン酸；ドデカン−１,１−ジホスホン酸；フェニ
ルアミノメタンジホスホン酸；ナフチルアミノ−メタンジホスホン酸；Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノメタン−ジホスホン酸；Ｎ−(２−ジヒドロキシエチル)−アミノ
メタン−ジホスホン酸；Ｎ−アセチルアミノメタンジホスホン酸；アミノメタン
ジホスホン酸；ジヒドロキシメタンジホスホン酸；およびこれらの酸の医薬的に
許容し得る塩、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノール
アンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモノエタノールアンモニウム塩
である。
特に好ましいポリホスホネートであるエタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホ
スホン酸は、分子式ＣＨ3Ｃ(ＯＨ)(ＰＯ3Ｈ2)2を有する。(ラジカルの命名法に
従うと、本酸は１−ヒドロキシエチリデンジホスホン酸とも名付けられるべきで
ある)。
エタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸の医薬的に許容し得る塩が本
発明の実施において使用できるが、二ナトリウムおよび三ナトリウム塩の混合物
が最も好ましい。ナトリウムの他に、塩組成物中へのカチオン種の全取り込みの
制御を注意する限り、カリウム、アンモニウムならびにモノ−、ジ−およびトリ
エタノールアンモニウム塩およびそれらの混合物がまた好ましい。これらの組成
物は好適な方法で製造できるが、特に好ましい方法が１９６８年９月３日に登録
になった米国特許第３,４００,１４９号に記載されている。
本発明で実施可能なメタンヒドロキシジホスホン酸および関連化合物は、例え
ば、ホスゲンとアルカリ金属ジアルキルホスファイトとの反応により製造できる
。これらの化合物およびその製造法の完全な記載は、１９６９年１月１４日に登
録になった米国特許第３,４２２,１３７号に見られる。
本発明で有用なメタンジヒドロキシジホスホン酸およびその塩ならびにそれら
の製造法は、１９７０年２月２４日に登録になった米国特許第３,４９７,３１３
号に記載されている。
本発明で有用なメタンジホスホン酸およびその関連化合物は、１９６５年１０
月１９日に登録になった米国特許第３,２１３,０３０号に詳述されている。この
ような化合物の好ましい製造法は、１９６６年５月１７日に登録になった米国特
許第３,２５１,９０７号に記載されている。
本発明の組成物中で使用できるエタン−１,１,２−トリホスホン酸および関連
化合物ならびにその製造法は、１９７０年１２月２９日に登録になった米国特許
第３,５５１,３３９号に完全に記載されている。
本発明で有用なプロパン−１,１,３,３−テトラホスホン酸および関連化合物
ならびにその製造法は、１９６８年９月３日に登録になった米国特許第３,４０
０,１７６号に完全に記載されている。高級メチレン中断メチレンジホスホネー
トポリマーは、エチレン−１,１−ジホスホン酸の重合化により製造できる。
ペンタン−２,２−ジホスホン酸および関連化合物は、Ｇ.Ｍ．Ｋosolpoff，Ｊ
．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc.,75，1500(1953)に記載の方法に従って製造できる。
上記式(III)で示される実施可能なホスホネートは、以下の：
メタンシクロブチルヒドロキシジホスホン酸
メタンシクロペンチルヒドロキシジホスホン酸
メタンシクロヘキシルヒドロキシジホスホン酸
メタンシクロヘプチルヒドロキシジホスホン酸
メタンシクロオクチルヒドロキシジホスホン酸
メタンシクロノニルヒドロキシジホスホン酸
メタンシクロデシルヒドロキシジホスホン酸
を含む。
上記メタンシクロアルキルヒドロキシジホスホン酸のナトリウム、カリウム、
アンモニウム、モノエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよび
トリエタノールアンモニウム塩のそれぞれならびにこれらの酸の他の医薬的に許
容し得る塩は、すべて選択的に骨格に向かう。
式(III)で示されるホスホネートは、１９７１年６月８日に登録になった米国
特許第３,５８４,１２５号に完全に記載されている方法により製造できる。
本発明の目的に好ましい式(IV)で示されるホスホネートは、トリス(ホスホノ
メチル)アミン；トリス(１−ホスホノエチル)アミン；トリス(２−ホスホノプロ
ピル)アミン；およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。トリス(ホスホノメ
チル)アミンが特に好ましい。以下は、また使用できる化合物の例である：
(ａ)ビス(ホスホノメチル)−１−ホスホノエチルアミン；
(ｂ)ビス(ホスホノメチル)−２−ホスホノ−２−プロパミン；
(ｃ)ビス(１−ホスホノメチル)ホスホノメチルアミン；
(ｄ)ビス(２−ホスホノ−２−プロピル)ホスホノメチルアミン；
(ｅ)トリス(１−ホスホノ−１−ペンチル)アミン；
(ｆ)ビス(ホスホノメチル)−２−ホスホノ−２−ヘキシルアミン；および
(ｇ)(ａ)から(ｆ)の酸の医薬的に許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム、
アンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよび
モノエタノールアンモニウム塩。
トリス(ホスホノアルキル)アミンは、例えば、最初に一般反応：
〔式中、ＲはアルキルおよびＲ1およびＲ2は水素または低級アルキル〕
に従って対応するエステルを製造することにより製造できる。
遊離酸は、塩酸のような強い無機酸を使用して、エステルの加水分解により製
造できる。塩は、もちろん、酸を所望のカチオンの塩基で中和して製造する。ト
リス(ホスホノアルキル)アミンの製造は、１９６７年２月２１日に発行のＩrani
,et al.のカナダ特許第７５３,２０７号に完全に記載されている。
式(Ｖ)で示されるホスホネートは、下記のものを含む：
(１)３,３,４,４,５,５,−ヘキサフルオロ−１,２−ジホスホノシクロペント−
１−エン；
(２)３,３,４,４−テトラフルオロ−１,２−ジホスホノシクロブタ−１−エン；
および
(３)３,３,４,４,５,５,６,６−オクタフルオロ−１,２−ジホスホノシクロヘキ
サ−１−エン。
ペルフルオロジホスホノシクロアルケンは、例えば、Frank、Ｊ．Ｏ．Ｃhem.,
31，#5，p.1521に完全に記載の方法に従って、トリアルキルホスファイトと１,
２−ジクロロペルフルオロシクロアルコ−１−エン類と反応させることにより製
造できる。
式(VI)で示されるホスホネートは、本明細書で環状テトラホスホン酸と呼ぶ。
本化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、好適な方法で製造できるが、特に
好ましい方法は、１９６８年６月４日に登録になった、Ｏscar Ｔ．Ｑuimbyの米
国特許第３,３８７,０２４号に記載されている。
上記式(VII)に含まれる実施可能なホスホネートは、エタン−１,２−ジカルボ
キシ−１−ホスホン酸；およびその医薬的に許容し得る塩、例えばナトリウム、
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニ
ウムおよびモノエタノールアンモニウム塩である。上記式(VII)はシス−異性体
を示すが、対応するトランス−異性体もまた本発明で有用である。特記しない限
り、以後エタン−１,２−ジカルボキシ−１−ホスホン酸またはその塩と言う場
合は、シス−およびトランス−異性体およびそれらの混合物を意味する。
本発明で有用なエタン−１,２−ジカルボキシ−１−ホスホン酸および関連化
合物は、アセチレンジカルボン酸とジアルキルホスファイトとの反応、続く加水
分解および鹸化により製造できる。この方法は、１９７１年６月８日に登録にな
った米国特許第３,５８４,１２４号に、更に完全に記載されている。
式(VIII)のナトリウム塩は、米国特許第３,６４１,１２６号に記載のように、
２−ハロエタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸と約３等量の水酸化ナ
トリウムの転位反応により製造できる。
式(IX)で示されるホスホネートは、ドイツ国公開公報第２,０７６,０７８号の
方法により製造できる。
上記式(Ｘ)の実施可能なカルボキシホスホネートは、エタン−１,２−ジカル
ボキシ−１,２−ジホスホン酸；エタン−１,２−ジカルボキシ−１,２−ジヒド
ロキシ−１,２−ジホスホン酸、エタン−１,２−ジカルボキシ−１−ヒドロキシ
−１,２−ジホスホン酸；およびそれらの医薬的に許容し得る塩、例えばナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールア
ンモニウムおよびモノエタノールアンモニウム塩を含む。
本発明で好ましいカルボキシホスホネートである、エタン−１,２−ジカルボ
キシ−１,２−ジホスホン酸は、分子式ＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＰＯ3Ｈ2)ＣＨ(ＣＯＯＨ
)(ＰＯ3Ｈ2)を有する。この酸の最も簡便な結晶可能塩は、３、４または５個の
酸水素がナトリウムで置換された場合に得られる。
エタン−１,２−ジカルボキシ−１,２−ジホスホン酸の医薬的に許容し得る塩
が本発明の実施で使用できるが、四ナトリウム二水素塩、三ナトリウム三水素塩
、二ナトリウム四水素塩、一ナトリウム五水素塩およびそれらの混合物が有用で
ある。他のカリウム、アンモニウムおよびモノ−、ジ−およびトリエタノールア
ンモニウム塩等およびそれらの混合物が、塩組成物中へのカチオン種の全取り込
みの制御を注意する限り、また好ましい。
エタン−１,２−ジカルボキシ−１,２−ジホスホン酸およびその好適な塩は、
既知の方法で製造できる。例えば、Ｐudovik、“Ｓoviet Ｒesearch on Ｏrgano
-Ｐhosphorus Ｃompounds”，1949-1956，Part III，547-85cに記載の反応が、
エタン−１,２−ジカルボキシ−１,２−ジホスホン酸の製造に使用でき、それは
次に、通常の加水分解反応により、遊離酸型に変換できる。水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、カーボネート等のようなアルカリ化合物が、所望の酸の塩を製
造するのに使用できる。これらの化合物の製造の更なる詳述は、１９７１年２月
９日に登録になった米国特許第３,５６２,１６６号に記載されている。
本発明で有用なエタン−１,２−ジカルボキシ−１,２−ジヒドロキシ−１,２
−ジホスホン酸は、エタン−１,２−ジカルボキシ−１,２−ジホスホン酸とアル
カリ金属ヒポハライトとの反応、続く加水分解および鹸化により製造できる。本
方法は、１９７１年５月１８日に登録になった米国特許第３,５７９,５７０号に
更に完全に記載されている。
上記のホスホン酸および／または塩の混合物が、本発明の実施に使用できる。
本発明の範囲内で使用するのが現在好ましいホスホン酸および／または塩は、
メタンジホスホン酸(ＭＤＰ)、メタンヒドロキシジホスホン酸(ＨＭＤＰ)、エタ
ン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン酸(ＨＥＤＰ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
メタンジホスホン酸(ＤＭＡＤ)、プロパン−２,３−ジカルボキシ−１,１−ジホ
スホン酸(ＤＡＤ)およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。
好適な過テクネテート還元剤は、硫酸、塩酸の金属塩、例えば塩化第一スズ、
塩化第一クロム、塩化第一銅および硫化第一鉄を含む。過テクテチウム酸の還元
ができる他の試薬は、例えば、アスコルビン酸の第一銅および第一鉄塩またはア
スコルビン酸の塩、チタヌス・ハライド、酸チオスルフェート、酸ハイドロゲン
スルフェート、亜硫酸の塩、次亜硫酸の塩、酸ビスルフィト、亜ジチオン酸の塩
、酸ジチオナイト、酸スルフィト、鉄コロイド、酸ボロハイドライド、ホスホン
酸の塩、酸ホスファイト、ホスフィン酸の塩、酸ヒポホスファイト、モリブデン
(III)の塩、亜硝酸の塩、ヒドラジン、ジチオスレイトール、ヒドロキシルアミ
ン、ジヒドロキシベンゼン誘導体、ジニトロベンゼン誘導体、スルフィン酸塩、
スルフィン酸、電極、酸二トライトを含む。水溶性第一スズ化合物(Ｓｎ2+)、特
に塩化第一スズが、過テクネテート還元剤としての使用に好ましい。
好適な安定化剤は、アスコルビン酸およびアスコルビン酸の水溶性塩およびエ
ステル、ゲンチシン酸およびゲンチシン酸の水溶性塩およびエステル、ヒドロキ
ノン、エリスロビン酸およびエリスロビン酸の水溶性塩およびエステルならびに
レダクテート安定化剤である。
レダクテート安定化剤は、式：
〔式中、ＸはＣＲＲ'、ＯまたはＮ、Ｒ'は水素または低級アルキル(１から８炭
素原子を含む)、Ｙは酸素、硫黄、窒素またはＣＨ2；Ｒは水素、１から８炭素原
子を含む低級アルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノま
たはチオール基で置換された３から８炭素原子を含むアルキル、第１および／ま
たは第２炭素原子がハロゲン置換された１から８炭素原子を含む低級アルキル；
低級アルケニル(２から約８炭素原子を含む)；ニコチン酸およびニコチン酸アミ
ド錯体およびその医薬的に許容し得る塩、エステルおよびアミド〕
で示される化合物群および化合物群の混合物である。これらの化合物の合成は、
参照して本明細書に包含させる以下の文献；Ｂock，et al.，Ｃarbohydrate Ｒe
search，68，313-319(1979)；Ｃousins，et al.，Ｊournal of the Ａmerican
Ｏil Ｃhemists Ｓociety，54，308-312(1977)；Feather，et al.，Ｊournal of
the Ｏrganic Ｃhemistry，31，4018-4021(1966)；およびＷenner，Ｊournal o
f Ｏrganic Ｃhemistry，14，22-26(1949)に記載されている。
好ましい式(XI)で示される化合物は、式：
〔式中、Ｚはハロゲン〕
で示されるハロゲン置換アスコルビン酸を含む。本式(XII)で示される化合物は
、６−ブロモ−６−デオキシアスコルビン酸、６−クロロ−６−デオキシアスコ
ルビン酸および６−ヨード−６−デオキシアスコルビン酸を含む。
好ましい式XIで示される化合物の他のクラスは、式：
〔式中、ＲおよびＲ'は上記で定義の意味〕
で示される化合物を含む。この式(XIII)で示される化合物は、レダクチン酸、レ
ダクチン酸４−メチル、レダクチン酸５−エチル、レダクチン酸５−メチルおよ
びレダクチン酸５−エチルを含む。
好ましい化合物の第３グループは、式(XI)で示される化合物のニコチンアミド
錯体；即ち：
〔式中、Ｘ、ＹおよびＲは上記で定義の意味およびＺはＯＨまたはＮＨ2〕
を含む。本式XIVで示される化合物は、６−ブロモ−６−デオキシアスコルビン
酸、６−クロロ−６−デオキシアスコルビン酸、レダクチン酸およびレダクチン
酸５−メチルのニコチン酸およびニコチンアミド錯体を含む。
上記の式で示される好ましい化合物は、現在既知であり、当分野で使用されて
いる安定化剤より特に有利である。例えば、６−ブロモ−６−デオキシアスコル
ビン酸は、アスコルビン酸またはエリスロビン酸よりも有効な安定化剤である。
(アスコルビン酸およびエリスロビン酸は、１９７６年１１月１１日に公開され
た、Ｔofeの、ドイツ公開公報第２,６１８,３３７号に記載のように；上記式(XI
I)(式中、“Ｚ”はヒドロキシル)で示される安定化剤と類似である。)
実施において、本発明の使用に好適なレダクテート安定化剤の塩およびエステ
ルは、過テクテネート溶液におけるその溶解性により選択できる。もちろん、塩
およびエステルが容易に過テクテネート溶液に溶解するのが好ましい。従って、
好適な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属およびアンモニウム塩を
含む。ナトリウム、カリウムおよびリチウム塩のようなアルカリ金属塩は容易に
可溶性であり、従って本発明での使用に好ましい。カチオンがＮ(Ｒ')4である種
々のアンモニウム塩もまた本発明の使用に好適である。これらは、例えば、アル
カリアンモニウム、アルカノールアンモニウムおよびアリールアンモニウム塩を
含む。もちろん、アンモニウム塩の溶解性は窒素原子上の置換基の数および性質
に非常に依存することは理解されよう。一般に、そして本発明での使用において
、好ましい容易に溶解するアンモニウム塩は、Ｒ'が水素またはＣ1から約Ｃ5ヒ
ド
ロキシカルビルであるものを含む。本発明の使用における医薬的に許容し得るア
ンモニウム塩の非限定的例は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、ビス−(テトラメチルアンモニウム)、
２−ヒドロキシプロピルアンモニウム、ビス−(２−ヒドロキシプロピルアンモ
ニウム)、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウム、ビス−(トリエタノールアンモニウム)、フェニルアンモニウム
、ナフチルアンモニウムおよびキノリルアンモニウム塩を含む。
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩はあまり溶解性
ではないが、また本発明での使用に好適である。重金属塩、例えば鉄およびスズ
塩は、また本発明の使用に好適である。
容易に過テクネテート溶液に溶解する、レダクテート安定化剤の医薬的に許容
し得るエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルおよびパルミチルエステルのよう
なＣ1からＣ20アルキルエステルを含む。
レダクテート安定化剤を過テクネテート還元剤と組み合わせる、本発明の態様
において、還元剤の選択は重要ではない。本明細書で使用する場合、“過テクネ
テート還元剤”の用語は、七価テクテチウム(ＴｃＯ4)を三価、四価および／ま
たは五価テクテチウムに還元できる還元イオンを含む、化合物、錯体等を含むこ
とを意図する。スズのような遊離金属もまた過テクネテート還元剤として使用さ
れることが知られている。しかしながら、非溶解性金属は、患者に注入する前に
イメージング溶液から除去しなければならない。従って、非溶解性形で還元金属
カチオンを提供する金属化合物の使用がより簡便である。
以下の実施例は、更に本発明を説明するために提供する。これらの実施例は、
単に説明を意図し、請求されている態様を限定すると見なすべきではない。実施例１ 99m Ｔc−ＨＭＤＰキットの製造
オステオスキャン(商標)ＨＤＰキット（Ｍallinkrodt Ｍedical,Ｉnc.）を包
装挿入物に従って、99mＴcジェネレーターから溶出した塩類と過テクネテートと
の複合液でもって３mＬに再構成した。溶液を室温で５分間放置した。高性能液
体クロマトグラフィーによる溶液の解析は、１０％ジオキサン、０.７５mＭテト
ラブチル水酸化アンモニウム、１mＭ酢酸ナトリウム、２.５mＭオキシドロン酸
二ナトリウム（ＨＭＤＰ）、pＨ５.２、流速２.０mＬ／minからなる移動相での
溶出にいくつかの種の存在を示した。結果のクロマトグラムは、99mＴc−ＨＭＤ
Ｐ溶液の錯体の性質を示す。図１は、室温、pＨ４.２での99mＴc−ＨＭＤＰキッ
トのＨＰＬＣを示す。
第２のＨＰＬＣは、溶液を室温で２４時間置いた後に行われた。結果のＨＰＬ
Ｃクロマトグラムは、反応混合物における99mＴc−ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマ
ーの組成および分布に変化を示し、初期のクロマトグラムと異なっていた。実施例２ オートクレーブ処理の99mＴc−ＨＭＤＰキットの製造
第２オステオスキャン(商標)ＨＤＰキットを実施例１と同様に製造した。しか
し再構成バイアルは６０分間オートクレーブ（１２１℃、１５psi）で処理した
。溶液を室温に冷やし、次いで実施例１と同様にＨＰＬＣクロマトグラフィーで
分析した。結果のクロマトグラムは、実施例１でのピークの集まりよりも遅く溶
出する単一ピークが見られ、ＨＰＬＣ解析で証拠づけられたように、反応混合物
中で99mＴc−ＨＰＬＣオリゴマー／ポリマーの組成および分布における変化を示
唆した。図２は、pＨ４.２、６０分間オートクレーブ処理の99mＴc−ＨＭＤＰキ
ットのＨＰＬＣを示す。
第２ＨＰＬＣは、溶液を室温で２４時間置いた後に行われた。結果のＨＰＬＣ
クロマトグラムは、初めのクロマトグラムと基本的に同じで、反応混合物中の99 m
Ｔc-ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマーが安定であることを示唆した。実施例３
p Ｈ２でのオートクレーブ処理99mＴc−ＨＭＤＰキットの製造
第３オステロスキャン(商標)ＨＤＰキットを、１.０Ｎ塩酸（ＨＣl）４０μＬ
を再構成バイアルに加えてpＨを約２に下げた以外は実施例１と同様にして製造
した。pＨ２の溶液を実施例２と同様に６０分間オートクレーブで処理した。溶
液を室温に冷やし、実施例１と同様にＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析した。
結果のクロマトグラムは、実施例１または２のいずれかに比して早く溶出する単
一ピークを主に示し、ＨＰＬＣ解析で証拠づけられたように反応混合物中で99m
Ｔc−ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および分布における変化を示唆した
。図３は、pＨ２.５−３.０、６０分間オートクレーブ処理の99mＴc−ＨＭＤＰ
キットのＨＰＬＣを示す。
第２ＨＰＬＣは、溶液を室温で２４時間置いた後に行われた。結果のＨＰＬＣ
クロマトグラムは、初めのクロマトグラムと基本的に同じで、反応混合物中の99 m
Ｔc−ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマーが安定であることを示唆した。
実施例１−３から、pＨおよび温度の条件は、現市販剤に比し柔組織からより
迅速に消失する骨スキャニング剤を製造するために、変え得ることが評価される
であろう。実施例４
99m Ｔc−ＭＤＰキットの製造
テクネスキャン(商標)ＭＤＰキット(Ｍallinkrodt Ｍedical,Ｉnc.)を包装挿
入物に従って、99mＴc−発生から溶出された等張の塩類と過テクネテートとの複
合溶液でもって５mＬに再構成した。pＨ６.８５の溶液を室温で５分間放置した
。高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)(μ-Bondapak C-18カラム、Waters As
sociates、３００×４mm)による溶液の解析は、１０％ジオキサン、１mＭテトラ
ブチル水酸化アンモニウム、１mＭ酢酸ナトリウム、２.５mＭメドロン酸（ＭＤ
Ｐ）、pＨ５.２、流速１.５mＬ／minからなる移動相での溶出にいくつかの種の
存在を示した。結果のクロマトグラムは、99mＴc−ＭＤＰ溶液の錯体の性質を示
す。図４は、室温で製造された99mＴ−ＭＤＰキットのＨＰＬＣを示す。実施例５
オートクレーブ処理99mＴc−ＭＤＰキットの製造
第２テクネスキャン(商標)ＭＤＰキットを実施例４と同様に製造した。しかし
再構成バイアルは６０分間オートクレーブ（１２１℃、１５psi）で処理した。
溶液を室温に冷やし、次いで実施例４と同様にＨＰＬＣクロマトグラフィーで分
析した。結果のクロマトグラムは、実施例４の室温製剤でのピークに対応する実
質的な数量のピークと同様に、広い遅い溶出ピークを示した。実施例６
p Ｈ２.５でのオートクレーブ処理99m Ｔc −ＭＤＰキットの製造
第３テクネスキャン(商標)ＭＤＰキットを、１.０Ｎ塩酸（ＨＣl）８５μＬを
再構成バイアルに加えてpＨを約２.５に下げた以外は、実施例４と同様にして製
造した。pＨ２.５の溶液を実施例２と同様に６０分間オートクレーブで処置した
。溶液を室温に冷やし、実施例４と同様にＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析し
た。結果のクロマトグラムは、実施例４または５のいずれかに比して早く溶出す
る単一ピークを主に示し、ＨＰＬＣ解析で証拠づけられたように反応混合物中で99m
Ｔc−ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および分布における変化を示唆し
た。図６は、pＨ２.５、６０分間オートクレーブ処理の99mＴc−ＭＤＰキットの
ＨＰＬＣを示す。実施例７
ＨＥＤＰを含む凍結乾燥キットの製造
エチドロネート（ＨＥＤＰ）二ナトリウム５.９mg、塩化第一スズ二水和物（
過テクネチウム酸塩還元剤０.１９mgおよびゲンチシン酸（安定剤）０.５６mgを
含み、凍結乾燥キットを製造した。この製剤は、等張塩類５mＬで、約pＨ４.５
で再構成に供した。実施例８
99m Ｔc−ＨＥＤＰキットの製造
実施例７で製造したＨＥＤＰキットを99mＴcジェネレーターから溶出した等張
塩類と過テクネチウム酸塩との複合液でもって５mＬに再製した。pＨ４.５の溶
液を室温で５分間放置した。ＨＰＬＣ(μ-Bondapak C-18カラム、Waters Associ
a
tes、３００×４mm)）による溶液の解析は、１０％ジオキサン、０.５mＭテトラ
ブチル水酸化アンモニウム、１mＭ酢酸ナトリウム、２.５mＭエチドロネート（
ＨＥＤＰ）二ナトリウム、pＨ５.２、流速２.０mＬ／minからなる移動相での溶
出にいくつかの種の存在を示した。結果のクロマトグラムは、99mＴc−ＨＥＤＰ
溶液の錯体の性質を示す。図７は、室温で製造した99m−ＨＥＤＰキットのＨＰ
ＬＣを示す。実施例９
オートクレーブ処理99mＴc−ＨＥＤＰキットの製造
ＨＥＤＰキットを実施例８と同様に製造した。しかし再構成バイアルは６０分
間オートクレーブ（１２１℃、１５psi）で処理した。溶液を室温に冷やし、次
いで実施例８と同様にＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析した。結果のクロマト
グラムは、実施例８のクロマトグラフに比して単一の遅く溶出するピークが見ら
れ、ＨＰＬＣ解析で証拠づけられたように、反応混合物中で99mＴc−ＨＤＰオリ
ゴマー／ポリマーの組成および分布における変化を示唆した。図８は、pＨ４.５
、６０分間オートクレーブ処理の99mＴc−ＨＥＤＰキットのＨＰＬＣを示す。実施例１０
ＨＥＤＰ含有凍結乾燥キット（pH２.５）の製造
エチドロネート（ＨＥＤＰ）二ナトリウム５.９mg、塩化第一スズ二水和物（
過テクネテート還元剤）０.１９mgおよびゲンチシン酸（安定剤）０.５６mgを含
み、凍結乾燥キットを製造した。溶液のpＨを凍結に先立って１.０Ｎ ＨＣlで、
pＨ２.０に調節した。この製剤は等張塩類で約pＨ２.５で再製に供した。実施例１１
p Ｈ２.５でのオートクレーブ処理99mＴc−ＨＥＤＰキットの製造
ＨＥＤＰキットを実施例１０と同様に製造した。しかし再構成バイアルは６０
分間オートクレーブ（１２１℃、１５psi）で処理した。溶液を室温に冷やし、
次いで実施例８と同様にＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析した。結果のクロマ
トグラムは、実施例８および実施例９のいずれに比して、相違して溶出する幾つ
かのピークが見られ、ＨＰＬＣ解析で証拠づけられたように、反応混合物中で99 m
Ｔc−ＨＥＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および分布における変化を示唆した
。図９は、pＨ２.５、６０分間オートクレーブ処理の99mＴc−ＨＥＤＰキットの
ＨＰＬＣを示す。実施例１２
p Ｈ１での超音波処理99mＴc-ＨＭＤＰキットの製造
オステオスキャン(商標)ＨＤＰキットを実施例１のように製造する。pＨを塩
酸で１に調整した。再構成バイアルをソニコルモデルＳＣ−１５０ＴＭ超音波浴
に熱調節をしながら５分間入れる。結果のクロマトグラムは、実施例１または実
施例２のいずれに比しても早い溶出の単一ピークを主に示し、99mＴc−ＨＭＤＰ
オリゴマー／ポリマーの組成および分布が実施例３と類似であることを示唆する
。
第２ＨＰＬＣは、溶液を室温で２４時間放置した後に、製する。結果のＨＰＬ
Ｃクロマトグラムは反応混合物の99mＴc−ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマーが経時
的に安定であることを示唆する。実施例１３
p Ｈ８での超音波処理99mＴc−ＭＤＰキットの製造
テクネスキャン(商標)ＭＤＰキットを実施例４のように製造した。pＨを水酸
化ナトリウムで８に調整した。再構成バイアルをソニコルモデルＳＣ−１５０Ｔ
Ｍ超音波浴に熱調節しながら３０分間入れる。溶液を室温で冷却し、そして実施
例４のようにＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析した。結果のクロマトグラムは
、実施例４と類似のいくつかの溶出ピークと共に、広い遅い溶出ピークを示し、99m
Ｔc−ＭＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および分布が実施例５と類似である
ことを示唆する。実施例１４
p Ｈ４.５での超音波処理99mＴc−ＨＥＤＰキットの製造
ＨＥＤＰキットを実施例８のように製造する。再構成バイアルをソニコルモデ
ルＳＣ−１５０ＴＭ超音波浴に熱調整しながら１５分間入れる。溶液を室温で冷
却し、そして実施例８のようにＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析する。結果の
クロマトグラムは、実施例８よりも遅く溶出の単一ピークを主に示し、99mＴc−
ＨＥＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および分布が実施例９と類似であることを
示唆する。実施例１５
p Ｈ４.２でのマイクロ波処理99mＴc−ＨＭＤＰキットの製造
オステオスキャン(商標)ＨＤＰキットを実施例１のように製造した。再構成バ
イアルを７５０ワットの出力を有するマイクロ波オーブンに３０秒間入れる。溶
液を室温で冷却し、そして実施例１のようにＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析
する。結果のクロマトグラムは、実施例１よりも遅く溶出の単一ピークを主に示
し、99mＴc−ＨＥＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および分布の実施例２と類似
であることを示唆する。実施例１６
p Ｈ２でのマイクロ波処理99mＴc-ＭＤＰキットの製造
テクネスキャン(商標)ＭＤＰキットを実施例４のように製造した。pＨを塩酸
で２に調整した。再構成バイアルを５００ワットの出力を有するマイクロ波オー
ブンに２分間入れる。溶液を室温で冷却し、そして実施例４のようにＨＰＬＣク
ロマトグラフィーで分析する。結果のクロマトグラムは、実施例４よりも遅く溶
出の単一ピークを主に示し、99mＴc−ＨＥＤＰオリゴマー／ポリマーの組成およ
び分布の実施例６と類似であることを示唆する。
第２ＨＰＬＣが溶液を室温で２４時間置いた後に形成される。結果のＨＰＬＣ
クロマトグラムは、反応混合物中の99mＴc-ＭＤＰオリゴマー／ポリマーが経時
的に安定であることを示唆している初期クロマトグラムと基本的に同じである。実施例１７
p Ｈ１でのマイクロ波処理99mＴc−ＨＥＤＰキットの製造
ＨＥＤＰキットを実施例８のように製造した。pＨを水酸化ナトリウムで１に
調整した。再製バイアルを３００ワットの出力を有する超音波浴に熱調節しなが
ら５分間入れる。溶液を室温で冷却し、そして実施例８のようにＨＰＬＣクロマ
トグラフィーで分析した。結果のクロマトグラムは、実施例８に比して早い溶出
の幾つかのピークを示し、99mＴc−ＨＥＤＰオリゴマー／ポリマーの組成および
分布が実施例１１と類似であることを示唆する。実施例１８
p Ｈ７での沸騰処理99mＴc−ＨＭＤＰキットの製造
オステオスキャン(商標)ＨＤＰキットを実施例１のように製造する。pＨを水
酸化ナトリウムで７に調整する。再構成バイアルを沸騰水浴に６０分間入れる。
溶液を室温で冷却し、そして実施例１のようにＨＰＬＣクロマトグラフィーで分
析する。結果のクロマトグラムは、実施例１に比して遅い溶出の単一ピークを主
に示し、ＨＰＬＣ解析により証拠づけられ、反応混合物中の99mＴc−ＨＭＤＰオ
リゴマー／ポリマーの組成および分布の変化を示唆する。実施例１９
p Ｈ５での沸騰処理99mＴc−ＭＤＰキットの製造
テクネスキャン(商標)ＭＤＰキットを実施例４のように製造する。pＨを水酸
化ナトリウムで５に調整する。再構成バイアルを沸騰水浴に１０分間入れる。溶
液を室温で冷却し、そして実施例４のようにＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析
する。結果のクロマトグラムは、実施例４に比して早い溶出のピーク集合を示し
、ＨＰＬＣ解析により証拠づけられ、反応混合物中の99mＴc−ＨＭＤＰオリゴマ
ー／ポリマーの組成および分布の変化を示唆する。実施例２０
p Ｈ９での沸騰処理99mＴc-ＨＥＤＰキットの製造
ＨＥＤＰキットを実施例８のように製造する。pＨを水酸化ナトリウムで９に
調整する。再構成バイアルを沸騰水浴に１２０分間入れる。溶液を室温で冷却し
、そして実施例１のようにＨＰＬＣクロマトグラフィーで分析する。結果のクロ
マトグラムは、実施例８に比して遅い溶出の単一ピークを主に示し、ＨＰＬＣ解
析により証拠づけられ、反応混合物中の99mＴc−ＨＭＤＰオリゴマー／ポリマー
の組成および分布の変化を示唆する。
第２ＨＰＬＣが溶液を室温で２４時間置いた後に形成される。結果のＨＰＬＣ
クロマトグラムは、反応混合物中の99mＴc−ＭＤＰオリゴマー／ポリマーが経時
的に安定であることを示唆している初期クロマトグラムと基本的に同じである。実施例２１
オートクレーブ処理99mＴc−ＨＭＤＰの投与およびイメージング
オステオスキャン(商標)ＨＤＰキットを実施例３のように製造する。99mＴc−
ＨＭＤＰを１０mＣi量、患者に投与する。患者のシンチグラム骨格イメージを注
射後、約１時間で得る。骨格イメージは鮮明であり、99mＴc−ＨＭＤＰが速やか
に血液および柔組織から消失することを示している。実施例２２
超音波処理99mＴc−ＭＤＰの投与およびイメージング
テクネスキャン(商標)ＭＤＰキットを実施例１３のように製造する。99mＴc−
ＭＤＰを１５mＣi量、患者に投与する。患者のシンチグラム骨格イメージを注射
後、約１時間で得る。骨格イメージは高品質であり、99mＴc−ＭＤＰが速やかに
血液および柔組織から消失することを示している。実施例２３
マイクロ波処理99mＴc−ＨＥＤＰの投与およびイメージング
ＨＥＤＰキットを実施例１７のように製造する。99mＴc-ＨＥＤＰを２０mＣi
量、患者に投与する。患者のシンチグラム骨格イメージを、注射後、約２時間で
得る。骨格イメージは高品質であり、99mＴc−ＨＥＤＰが速やかに血液および柔
組織から消失することを示している。実施例２４
沸騰処理99mＴc−ＨＭＤＰの投与およびイメージング
オステオスキャン(商標)ＨＤＰキットを実施例２１のように製造する。99mＴc
−ＨＭＤＰを２０mＣi量、患者に投与する。患者のシンチグラム骨格イメージを
注射後、約１時間で得る。骨格イメージは高品質であり、99mＴc−ＨＭＤＰが速
やかに血液および柔組織から消失することを示している。
上記から、本発明は、血液および柔組織から迅速に消失し、４時間以内に患者
のスキャニングをもたらし、非標的組織への照射量を低下せしめる、テクネチウ
ム−９９mモノ−、ジ−およびポリホスホネート組成物を提供することが評価さ
れるであろう。
本発明は、その本質または基本的性質から逸脱することなしに、他の特定され
た形で具体化され得る。記載された具体例は、すべての点において例示的なもの
であって限定的なものでないと理解されるべきである。従って、本発明の範囲は
、上述の記載によるのではなく、添付の請求の範囲によって示される。請求の範
囲の意味および均等範囲に入るすべての変更は、それらの範囲に含まれるべきで
ある。
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フロントページの続き
(72)発明者 ドイチュ，エドワード・エイ
アメリカ合衆国63043ミズーリ州メリーラ
ンド・ハイツ、メリーランド・エステイ
ツ・コート12805番
(72)発明者 ドイチュ，カレン・エフ
アメリカ合衆国63043ミズーリ州メリーラ
ンド・ハイツ、メリーランド・エステイ
ツ・コート12805番