JPH10501528A - 胆汁酸抱合体、それらの金属錯体との誘導体、及び関連する使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な常磁性金属イオンキレート並びに「磁気共鳴映像法」（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）として知られている診断技術に於ける造影剤としての使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 胆汁酸抱合体、それらの金属錯体との誘導体、及び関連する使用方法 技術分野 本発明は、新規な常磁性金属イオンキレート並びに「磁気共鳴映像法」（Ｍ． Ｒ．Ｉ．）として知られている診断技術に於ける造影剤としての使用方法に関す る。特に、本発明は、キレート能力を付与された分子との胆汁酸抱合体及びそれ らの常磁性金属イオン及び／又は塩との錯体キレート、並びにこれら錯体のＭ． Ｒ．Ｉ．用の造影剤としての使用方法に関する。 背景技術 キレート化剤と適当な特定の金属とから形成される錯体は、以下の診断技術、 即ち、Ｘ−線映像法、核磁気共鳴映像法（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）及びシンチグラフィに 於ける造影剤として既に使用されている。 特に、臨床実践に於いて効果的な診断薬として認められている「磁気共鳴映像 法」（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）を用いる医療診断法［Ｓｔａｒｋ，Ｄ．Ｄ．、Ｂｒａｄｌ ｅｙ，Ｗ．Ｇ．，Ｊｒ．編集、”Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍ ａｇｉｎｇ”、Ｔｈｅ Ｃ．Ｖ． Ｍｏｓｂｙ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｓｔ． Ｌ ｏｕｉｓ、 Ｍｉｓｓｏｕｒｉ（ＵＳＡ）、１９８８］は、とりわけ、好ましく はアミノポリカルボン酸及び／又はそれらの誘導体または類縁体との２価〜３価 の常磁性金属イオンの錯体キレートを含有する常磁性製薬組成物を採用している 。 これらの中の幾つかは、現在、Ｍ．Ｒ．Ｉ．用の造影剤として使用されている （Ｇｄ−ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミノ五酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メ チルグルカミン塩、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ^R、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ；Ｇｄ−ＤＯＴＡ ：ガドリニウム／１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７， １０−四酢酸錯体のＮ−メチルグルカミン塩、ＤＯＴＡＲＥＭ^R、Ｇｕｅｒｂｅ ｔ）。 この分野に於ける現状を示すために、ここに、表示はあるものの、未完成であ る重要な特許ドキュメントのリストを挙げる：ＥＰ７１５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎ ｇ）、ＵＳ４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）、ＵＳ−Ａ−４６１５８７９（Ｒｕ ｎｇｅ）、ＤＥ−Ａ−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ１３０９３４ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ６５７２８（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＥＰ２３０８９３ （Ｂｒａｃｃｏ）、ＵＳ−Ａ−４８２６６７３（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、 ＵＳ−Ａ−４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）、ＥＰ２９９７９５（Ｎｙｃｏｍｅ ｄ）、ＥＰ２５８６１６（Ｓａｌｕｔａｒ）、ＷＯ８９０５８０２（Ｂｒａｃｃ ｏ）。 先にリストされ、市販されている造影剤は、もっぱら汎用として設計されてい る。実際、投与後、ＭＲＩ造影剤は、排出される前に、身体の種々の部分に於け る細胞外の空間に分配される。この点に於いて、これら造影剤は、Ｘ−線医療診 断法に用いられる沃素化合物と同様な方法で機能する。 今日、いよいよ多くの医者仲間が、現在、市販品では、十分にその必要性が満 たされていない、特定の臓器に向けた造影剤を必要としている。とりわけ、特に 腫瘍転位の傾向があり、それが、ほとんどいつも癌転位であるような臓器である 肝臓用の造影剤が必要とされている。この種の薬剤は、下記の結果を提供するこ とができなくてはならない。 （ａ）肝臓の健康な組織を明確かつ選択的に示し、転位のような小さな病変（ 限局性疾患）の位置を正確に示すことを可能にする。 （ｂ）肝機能を指示し、肝硬変のようなはびこった疾患を明確にさらすことを 可能にする。 （ｃ）胆管や胆嚢を、高解像度で透視する。 原発性肝臓癌（ＨＣＣ）は、西側世界と日本の両方に於いて、過去２０年にわ たり、ますます急速にはびこってきた病状である（Ｏｋｕｄａ，Ｋ．、Ｈｅｐａ ｔｏｌｏｇｙ、１５９、４８、１９９２）。その結果、ＨＣＣ検知のための短時 間でかつ有効な診断方法の必要性が持ち上がっている。この目的に向け、健康な 肝細胞と冒されたものとの区別をすることができる造影剤が入手可能との条件の もとに、磁気共鳴法が、主役を獲得している。 今日、唯一の製品（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＭａｇｎｅｔｉｃｓのＡＭＩ−ＨＳ； Ｒｅｉｍｅｒ，Ｐ．、Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ，Ｒ．ら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、１ ７７、７２９、１９９０；特許出願ＷＯ−９００１２９５）が、ＨＣＣ診断のた めに必要な先行条件を有しているように思われる。このものは、アラビノガラク トースで被覆した、肝細胞表面に存在するアシアログリコプロテイン受容体と独 特の親和性を有する酸化鉄の超微粒子（平均粒径：１２ｎｍ）を取り扱っている 。しかしながら、これら粒子の使用により、特に、循環系に関して種々の副作用 がもたらされる。それ故、理想的な肝臓特定の造影剤の特定は、未だ遠い。 開発中のＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤の中で、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ（ＢＲＡＣＣＯ、ＥＰ ２３０８９３）として知られている化合物と、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ製品Ｇｄ−ＥＯ Ｂ−ＤＴＰＡ（ＥＰ−Ａ−４０５７０４）は、胆道を経て排出されると云う特徴 のために、肝臓組織の透視に特に適していることが判明した。 内因性物質と生体異物物質の両者の肝細胞による輸送と胆汁排出機構は、これ まで文献で十分に議論されてきたが、それら中の少数の基本的概念についてだけ 、以下に思い起こしてみよう（例えば、Ｍｅｉｅｒ，Ｐ．Ｊ．、”Ｂｉｌｉａｒ ｙ Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌｓ”；Ｓｉｅｇｅｒｓ，Ｃ．Ｐ． ＆ Ｗａｔｋｉｎｓ ＩＩＩ Ｊ．Ｂ ．編集、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、 １９９１参照）。 デイッセ腔を経る血液からの胆汁中の分子の移動は、以下のように概略的に要 約できる数多くの工程中に起こる。 −分子は、特定のあるいは特定でない機構（担体または受容体によって仲介さ れる）に従って、シヌソイド隔膜を経て肝細胞に進入する。 −肝細胞内では、分子は、（１）変化せずに運搬されて、細胞内プロテインに 結合するか、小胞内に運搬され、（２）酵素と抱合反応を起こし、抱合体として 胆汁内に排出され、（３）リポソーム内で、酵素的に劣化し得る。 −分子は、担体によって仲介される機構を経て、あるいはエキソサイトーシス 機構（もし、分子が、小胞内に運搬される時）によって、胆細管隔膜を介して肝 細胞から離れる。 もし、目的が、肝細胞に進入する肝親和性造影剤を合成することであれば、も っとも興味深いものであることがわかる機構は、受容体または担体によって仲介 されるものである。現在までの処、以下の担体が、特定され、隔膜シヌソイドに ついて特に特徴付けされている。 −胆汁酸担体 −ビリルビン担体 −脂肪酸担体 −有機陽イオン用担体 初めの２ケのタイプの担体については、より深く研究され、それらに関する知 識もはるかに進んでいる。 今日まで研究されたＨＣＣ細胞系は、ビリルビン担体を有する肝細胞から成り 立っていることが判明している。Ｇｄ−ＢＯＰＴＡとＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの 両者は、該担体の利点を利用して、肝細胞の内部に侵入するように見えるため、 両製品とも、ＨＣＣ診断に於いて何等助けとならず、そのため、これらは、健康 な肝細胞と冒された肝細胞とを区別することはできない。 ヒトＨＣＣ系の幾つに於いては、肝細胞が、タウロアルコール酸担体を含まな いことが示された（ｖｏｎ Ｄｉｐｐｅ，Ｐ ＆ Ｌｅｖｙ，Ｄ．、Ｊ． Ｂｉ ｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６５、５９４２、１９９０と引用文献）。それ故、肝細 胞に侵入するために、この担体を利用する造影剤の研究は、大いに興味深いもの のように思われる。 特許出願（ＥＰ−Ａ−２７９３０７、Ａｂｂｏｔｔ）は、金属イオンと種々の 基体とを錯化し得るポリアミノカルボン酸キレート抱合体をクレームしており、 その中の一つが、胆汁酸である。この特許出願の場合、例証し得る唯一の錯体は 、ＥＤＴＡの官能化された誘導体が、アミド結合を介して、コール酸のカルボン 酸官能基と共有結合している抱合体の¹¹¹Ｉｎ錯体である。ＭＲＩに於いて、キ レート常磁性金属イオンの使用の可能性については、どこにも述べられていない 。 もう一つの特許出願（ＥＰ−Ａ−４１７７２５、Ｈｏｅｃｈｓｔ）は、胆汁酸 が、ペプチド、抗生物質、抗ウイルス物質、レニン阻害剤、糖尿病の治療薬のよ うな薬理学的に活性な残渣と抱合している化合物を、一般的にクレームしている 。最近、細胞障害作用を有する抗腫瘍剤であるクロラムブシルとの胆汁酸抱合物 を使用した結果が、照会されている（Ｋｒａｍｅｒら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈ ｅ ｍ、２６７、１８５９８、１９９２）。 最良の実施様態 本発明は、胆汁酸とキレート化剤との抱合に由来し、２価〜３価の金属イオン をキレート化し得る新規化合物に関する。 また、本発明は、該分子と２価〜３価の金属イオンとの錯体キレート及び該キ レートの塩に関する。 該化合物が、特に、胆道胆嚢系の映像用に優れたＭＲＩ造影剤であることが判 明した。 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する： Ａ−Ｌ−Ｂ （Ｉ） 式中、 Ａは、胆汁酸残基を表し、その中で、胆汁酸によって、コレステロールからの 生体変換によって得られる胆汁酸基は、特に、タウリン並びにグリシンとの誘導 体を含む、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキ シコール酸、リトコール酸、並びにこれらの誘導体を意味し； Ｌは、式（ＩＩ）に相当する、胆汁酸残基のＣ−３、Ｃ−７、Ｃ−１２、また はＣ−２４位置の一つとＢとの間の結合を表し、 式中、 ｍは、１〜１０の整数を表し、その中で、ｍが、１よりも大きい時、Ｙは、種 々の意味を持つことができ、 Ｙは、下記の基の連続に相当し、 ｎ、ｌ、ｑは、０または１であり、 ｐは、０〜１０であり、 Ｘは、Ｏ原子、Ｓ原子、または−ＮＲ基を表し、 式中、 Ｒは、Ｈ原子、または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基を表し、 Ｋは、置換または非置換のベンゼン環、または−ＣＨＲ₁基を表し、 式中、 Ｒ₁は、水素原子、−ＣＯＯＨ基、または−ＳＯ₃Ｈ基を表し、 Ｚは、Ｏ原子、Ｓ原子、または−ＣＯ−基または−ＣＳ−基の一つを表し、 Ｂは、原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８ ３の２価〜３価の金属イオンのキレート化剤の残基を表し、その中で、該残基は 、順番に、式（ＩＩ）の２番目の鎖Ｌによって、先に定義したもう一つの残基Ａ と抱合することもしないこともでき、 但し、ｌ、ｎ、ｑ、ｐの少なくとも一つは、０とは異なり、ＸとＺが、共にＯ 原子またはＳ原子を表す時、ｑまたはｎは、１に等しい。 また、本発明の目的は、式（Ｉ）の該化合物と、原子番号２０〜３１、３９、 ４２、４３、４４、４９、または５７〜８３の金属原子の２価〜３価のイオンと の錯体キレート、並びにそれらと第一アミン、第二アミン、第三アミン、または 塩基性アミノ酸から選ばれた生理学的に親和性を有する有機塩基、またはその陽 イオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはそれらの 混合物である無機塩基、または、例えば、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、蟻酸 塩、マレイン酸塩、または蓚酸塩から選ばれた生理学的に許容される有機酸の陰 イオン、または、例えば、塩化物、臭化物、または沃化物のようなハロゲン化水 素酸のイオンのような無機酸の陰イオンとの塩を提供することである。 本発明の化合物は、必要に応じて、適当な高分子と化学的に抱合したり、ある いは球状化して適当な担体とすることができる。 また、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の製品並びにそれらの錯塩の調製及びそ れらの使用方法、並びに関連する診断用製薬組成物を提供することである。 本発明の特に好ましい化合物は、スペース鎖Ｌが、下記の一般式（ＩＩＩ）、 （ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）を有するものである。 さらに、特に好ましいものは、Ａが、下記の胆汁酸またはタウリンまたはグリ セリンとの誘導体から誘導される残基を表す構造である。 ＡとＬとの間の結合は、最終生成物の立体化学とは無関係に、２４−位に於け る酸性機能を利用するか、あるいは３−、７−、または１２−位に於けるヒドロ キシ基を官能化することによって得る。 好ましくは、Ｂは、ポリアミノポリカルボン酸リンカー残基またはその誘導体 、特に、ジエチレントリアミノ五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７，１ ０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）、［１０−（ ２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−三酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）、４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（ カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキソ−５，８，１１−トリアザトリ デカン−１３−オイックアシッド（ＢＯＰＴＡ）、Ｎ−［２−［ビス（カルボキ シメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−［ ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチルグリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、Ｎ， Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）［（メチルカルバモイル）メチル］アミ ノ］エチル］グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、２−メチル−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＭＣＴＡ）、（α、α ’，α”，α”’）−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カン −１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＭＡ）を表し；或いは、Ｂは、ポリアミノ リン酸リンカー残基またはその誘導体、特に、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドオキサ ザル−５−フォスフェート）エチレンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ） 、エチレンジニトリロテトラキス（メチルホスホン酸）（ＥＤＴＰ）を表し；或 いは、Ｂは、ポリアミノホスホン酸リンカー残基またはその誘導体、またはポリ アミノホスフィン酸リンカー残基またはその誘導体、特に、１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス［メチレン（メチル ホスホン酸）］、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７， １０−テトラキス［メチレン（メチルホスフィン酸）］を表し；或いは、Ｂは、 テキサフィリン、ポルフィリン、フタロシアニンのような大環状キレート化剤の 残基を表す。 スペース鎖との結合は、リンカーの酸性基によって、または、例えば、アミノ 基、フェニル上に存在する官能基等の出発リンカーに存在する適当な反応性基に よって得ることができる。 特に好ましい反応性基は、−ＮＨ₂、−ＮＣＳ、−ＮＨＣＳＮＨＮＨ₂、−ＮＨ ＣＳＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ₂及び −ＣＨＯからなる群から選ばれる。 Ａが、コール酸残基を表し、Ｂが、リンカーＢＯＰＴＡ、ＤＴＰＡまたはＤＯ ＴＡの残基を表す構造が、特に好ましい。 一般式（Ｉ）のキレート化剤と錯塩を形成するのに適した金属イオンは、主と して、原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８３ の原子の２価または３価のイオンであり；特に好ましくは、Ｆｅ⁽²⁺⁾、Ｆｅ⁽³⁺⁾ 、Ｃｕ⁽²⁺⁾、Ｃｒ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾、 またはＭｎ⁽²⁺⁾、或いは、⁵¹Ｃｒ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁴⁰Ｌ ａ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、⁹⁰Ｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁵⁹ Ｇｄ、²¹²Ｂｉのような放射性同位元素である。 一般式（Ｉ）の化合物は、工業的技術に於いて従来から公知の合成方法によっ て調製することができる。特に、胆汁酸と抱合したＭＲＩ造影剤は、下記の方法 よりなる収束合成の手段によって調製することができる。 （１）官能化した配位子、即ち、１ケの常磁性金属イオンを配位結合し、同時 に、適当な官能基の手段によって胆汁酸に対して安定して結合し得る配位子の合 成； （２）官能化した胆汁酸の合成； （３）２ケの異なったシントン（ｓｙｎｔｏｎｓ）間のカップリング反応； （４）保護基の開裂；及び （５）常磁性金属イオンの錯化。 下記のスキーム１に於いて、夫々コール酸と配位子に関して最も容易に得るこ とのできる官能基の幾つかと、反応によって安定な結合を与える相互の可能性に ついて、例として報告する。 スキーム１： 観察できるように、２ケのシントンの抱合は、合成に於いて広く用いられてい る３種類の公知の結合方法（Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，Ｍ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔ ｅ Ｃｈｅｍ．、１９９２、３、２）、即ち、アミドの形成を含むもの（経路ａ ）、チオウレアの形成を含むもの（経路ｂ）、或いはアミンの中間体のイミドの 還元（経路ｃ）によって行われる。 スキーム１の２ケのシントンの官能基は、例えば、適当な二官能性スペーサー との反応によって、結合反応前にさらに変性を受け易い。 上記ポイント（１）に相当する配位子の例としては、スキーム２に於ける分子 が挙げられる。 スキーム２： 非限定的な例としては、配位子Ｃと配位子Ｄ［後者は、グリシン誘導体（スキ ーム３）］の合成を挙げることができる。 ２−ブロモ−３−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］プロピオン酸ｔ−ブチ ルの合成は、Ｐ．Ｌ．Ｒｉｎｇｓら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕ．、２３、２６ ３９、１９９３に記載された方法に従って行われた。同様な方法によって、２− ブロモ−４−［（４−ニトロフェニル）］ブタン酸ｔ−ブチル（Ｋｒｕｐｅｒ， Ｗ．Ｊ．、Ｒｕｄｏｌｆ，Ｐ．Ｒ．、Ｌａｎｇｈｏｆｆ，Ｃ．Ａ．、Ｊ． Ｏｒ ｇ． Ｃｈｅｍ．、５８、３８６９、１９９３に記載された方法に従って調製） から出発して、ベンジルオキシ基を含まない配位子を調製することができる。 スキーム３に於いては、ｔ−ブチルエステルが示されているが、これらは、他 のアルキル基で容易に置換することができる。 合成は、文献公知の通常の条件下、α−ブロモプロピオン酸中間体とジエチレ ントリアミンとの縮合、次いで、α−ブロモ酢酸ｔ−ブチルによるカルボキシメ チル化へと続く。 ニトロ基の還元は、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用し、水素によって行われ る。この点に於いて、キーとなるシントンは、配位子の芳香環上に存在するアミ ノ基を介して、胆汁酸の酸性基またはカルボン酸基が存在するそれらの誘導体と の結合に使用することができる。 スキーム３： ステロイドの官能化の例としては、３α−ヒドロキシル基の相当する３β−ア ジド基への選択転位を可能とする独創的な方法でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｒ ｅｖｉｅｗ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１、１９８１）を利用した、スキーム４によ るコール酸３β−アミノ誘導体の合成を挙げることができる。 スキーム４： 中間体Ｇは、そのまま使用することもできるし、スキーム５に立証するように 、等しく感心の対象である他の中間体へ容易に変化させることもできる。 スキーム５： 本発明の化合物の一般式（Ｉ）の成分Ａと成分Ｂとの結合反応の例としては、 例えば、スキーム２の例Ｃや例Ｄに見られるような、配位子中に存在する２４− 位のステロイドカルボン酸基とアミノ基との間のアミド結合の形成が挙げられる 。 好ましくは、反応は、ペプチド合成のために記載された方法（Ｓｈｉｏｉｒｉ ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３２、２２１１、１９７６）に従って、シ アン化ジエトキシホスホリル（ＤＥＰＣ）を添加することによって、活性化され る。好ましくは、ＤＥＰＣとの反応は、−５℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５ ℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミ ド（ＤＭＡ）、又はそれらの混合物のような双極性中性溶媒の存在下に行われる 。 結合反応のさらなる例としては、タイプＥやタイプＦと、例えば、スキーム５ に従って３β−アミノコール酸誘導体から得た誘導体Ｊのような適当なステロイ ド誘導体との間のシッフ塩基の形成が利用できる。 配位子のアルデヒド基は、ステロイド上に存在するアミノ基と反応し、次いで 、アミノ誘導体は、文献公知の方法（Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 １ ３５、１９７５）に従って、ＮａＢＨ₃ＣＮにより還元される。 結合反応の両成分中に存在するエステル基を多様化することの選択によって、 種々の合成工程での加水分解の調整が可能となる。 ｔ−ブチルタイプのエステル基の酸性基への転換は、酸溶液中で起こる。得ら れた溶液を、管理されたｐＨに調整し、かくして、酸化物または塩の形の化学量 論量の金属を加えることによって、所望の錯体を同時に生成することが可能とな る。 好ましくは、メチルタイプのエステル基の加水分解反応は、８〜１２の範囲の ｐＨ、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜５０℃の範囲の温度で 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウムのような 適当な有機塩基または無機塩基の存在下に行われる。 アミノ酸タウリンとグリシンとの可能な抱合は、Ｔｓｅｒｎｇ，Ｋ．Ｙ．、Ｈ ａｃｈｅｙ，Ｄ．Ｌ．、Ｋｌｅｉｎ，Ｐ．Ｄ．、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、 １９７７、１８、４０４に記載された方法に従って行われる。 最後に、好ましくは、金属錯塩の形成は、水または適当な水−アルコール混合 物中で行われるが、温度は、２５℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃の範 囲で変わり得る。 金属イオンと中和イオンの選択は、調製すべき錯体の使用に厳格に関連する。 本発明の新規化合物は、許容性が良好であることが証明された。さらに、それ らの水溶性と溶液の低浸透性は、核磁気共鳴への利用に特に適するもう一つの重 要な特徴である。 本発明の化合物について明らかにされたインビトロ緩和性データが、大変良好 であることが判明した。非限定的な例としては、本発明の好ましい化合物の２ケ 、即ち、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールによって塩化 された４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４ −［［［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２ ４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］−２− オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッドガドリニ ウム錯体（１：２）と、ＨＣｌとの［［１０−［２−オキソ−２−［［３−［［ ２ −［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４− オキソコラン−２４−イル］アミノ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］エチ ル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリアセト エート（３^-）］ガドリナート（０）］水素化合物（１：１）について見い出さ れたｒ₁値とｒ₂値が、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ^R（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）及びＤＯＴＡ ＲＥＭ^R（Ｇｕｅｒｂｅｔ）の商標名で市販されている常磁性化合物に関するデ ータと、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡとＧｄ³⁺そのものに関連するデータとを比較して、実 施例１９に報告されている。 易溶性化合物と難溶性化合物の両方とも、経口投与や腸内投与に適しており、 それ故、特に、胃腸管映像法に適している。 非経口投与用には、好ましくは、化合物を、ｐＨが、例えば、６．０〜８．５ の範囲で変わり得る滅菌した溶液または懸濁液として処方する。 該溶液または懸濁液は、０．００２〜１．０モルの濃度で投与することができ る。 該処方は、凍結乾燥して、そのまま即興用途に供することができる。胃腸用途 や体腔への注射用としては、該薬剤を、例えば、粘度を調整するのに適した適当 な添加剤を含有する溶液や懸濁液として処方することができる。 経口投与用としては、該薬剤を、製薬技術に於いて従来より用いられている調 製方法に従って処方することができる。また、胃の酸性ｐＨに対して、さらに防 御し、特に、胃液の典型的なｐＨ値で起こるキレート化した金属イオンの放出を 防ぐために、被覆処方とすることもできる。 製薬処方の公知な方法に従って、甘味剤及び／又は香味剤のような他の賦形剤 を加えることもできる。 本発明のキレートの診断用途に関する限り、これらキレートは、核医学に於い て、造影剤並びに治療薬の両方に用いることもできる。 しかしながら、この場合、キレート化された金属イオンは、例えば、⁵¹Ｃｒ、⁶⁷ Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁴⁰Ｌａ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、⁹⁰ Ｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁵⁹Ｇｄ、²¹¹Ｂｉのような放射性同 位元素である。 本発明の錯体キレートを塩化するのに適し得る好ましい無機塩基陽イオンは、 特に、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、並びにそれらの混合 物のようなアルカリ金属イオンやアルカリ土類金属イオンよりなる。 上記目的に適した好ましい有機塩基陽イオンは、とりわけ、エタノールアミン 、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ， Ｎ−ジメチルグルカミンのそれよりなる。 本発明の錯体キレートを塩化するのに敵し得る好ましい無機酸陰イオンは、特 に、塩化物、臭化物、沃化物、並びに硫酸塩のような他のイオンのようなハロゲ ン化酸イオンよりなる。 上記目的に適した好ましい有機酸陰イオンは、酢酸塩、琥珀酸塩、くえん酸塩 、蟻酸塩、並びにマレイン酸塩のようなアルカリ性物質の塩化のために製薬技術 に通常用いられている酸のそれよりなる。 好ましいアミノ酸陽イオン並びに陰イオンは、例えば、タウリン、グリシン、 リジン、アルギニン、またはオルニチンのそれ、或いはアスパルギン酸並びにグ ルタミン酸のそれよりなる。 また、本発明の目的である胆汁酸と抱合した錯体キレートは、リポソームに球 状化し、あるいはそれらの化学構造の成分となり、モノ−または多層状小瓶とし て使用することができる。 本発明の好ましい化合物（実験部分に記載）の非限定的リストを、下記に報告 し、本発明を、さらに説明する。 化合物１（実施例１） ［［４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４− ［［［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４ −オキソコラン−２４−アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］−２−オキサ− ５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッド 化合物２（実施例２） ［［４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４− ［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オ キソコラン−２４−イル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５，８，１１−ト リアザトリデカン−１３−オイックアシッド 化合物３（実施例３） ［［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−（フェニルメトキシ）メ チル−１１−オキソ−１４−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２ −トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９， １２−テトラアザテトラデカン酸 化合物４（実施例４） ［［１０−［２−オキソ−２−［［３−［［２−［［（３α，５β，７α，１２ α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミ ノ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］エチル］−１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸 化合物５（実施例５） ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２ −トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ ）メチル］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１２− ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド 化合物６（実施例６） ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３， １６−トリス（カルボキシメチル）−８−オキソ−９−［（フェニルメトキシ） メチル］−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザヘプタデシル］オキシ］−７ ，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド 化合物７（実施例７） ［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［２−［［ ［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス（カルボキシ メチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニル］アミノ］ チオキソメチル］アミノ］エトキシ］−コラン−２４−オイックアシッド 化合物８（実施例４） （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［［［３−［ ［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア ザシクロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］アセチル］ア ミノ］−コラン−２４−オイックアシッド 化合物９（実施例８） ［［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−［（フェニルメトキシ） メチル］−１１−オキソ−１７−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７， １２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６， ９，１２−テトラアザオクタデカン二酸 化合物１０（実施例９） ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２ −トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−３，６，９，１２−テトラ アザトリデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン酸 化合物１１（実施例１０） ［［（３β，５β，７α，１２α）−（３’β，５’β，７’α，１２’α）− ３，３’−［［（６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４，１４， １７−テトラオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザヘプタデカン−１， １７−ジイル］ビスイミノ］ビス［７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−オイ ックアシッド 化合物１２（実施例１１） ［［［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［ ４−［［［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミ ノ］−５−カルボキシペンチル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゾイル ］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド 化合物１３（実施例１２） ［［［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［ ４−［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］ −５−カルボキシペンチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−コ ラン−２４−オイックアシッド 化合物１４（実施例１３） ［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［４−［ ［２−［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス（カル ボキシメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニル］ア ミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−コ ラン−２４−オイックアシッド 化合物１５（実施例５） ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β，５β，７α，１ ２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル ）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキソ−１０−（フ ェニルメトキシ）メチル−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸 化合物１６（実施例５） Ｎ−［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１ ２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキ シ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１ ２−ジヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］グリシン 化合物１７（実施例５） （３β，５β，７α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カ ルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル）］ -３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７−ヒドロキシ−コラ ン−２４−オイックアシッド 化合物１８（実施例５） （３β，５β，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（ カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル） ］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−１２−ヒドロキシ− コラン−２４−オイックアシッド 化合物１９（実施例５） （３β，５β）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキ シメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル）］−３， ６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシ ッド 化合物２０（実施例５） （３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３，１６ −トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−９−［（フェニルメトキシ ）メチル）］−７，１０，１３，１６−テトラアザヘプタデシル］アミノ］−７ ，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド 化合物２１（実施例４） （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［３−［［［ ４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ クロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］−コラン−２４− オイックアシッド 化合物２２（実施例９） ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β，５β，７α，１ ２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル ）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキソ−３，６，９ ，１２−テトラアザテトラデカン酸 化合物２３（実施例９） ［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３，１ ６−トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−７，１０，１３，１６− テトラアザヘプタデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４− オイックアシッド 化合物２４（実施例９） （１７Ｓ）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１−オキソ−１７− ［［（３β，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オ キソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラアザオクタデカ ン二酸 化合物２５（実施例１４） ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［［［ビス［２−［ビス（カ ルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１−オキソヘ キシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド 化合物２６（実施例１４） （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［［ビス［２−［ビス（カルボキシ メチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］−７ ，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド 化合物２７（実施例１４） Ｎ⁶−［［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］ア セチル］−Ｎ²−（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキ シ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン 化合物２８（実施例１５） ［［Ｎ⁶−［（４Ｓ）［４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］ エチル］アミノ］−４−カルボキシ］−１−オキソブチル］−Ｎ²−［（３α， ５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン− ２４−イル］−Ｌ−リジン 化合物２９（実施例１５） ［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−３−［４−カルボキシ−４−［ビス［２ −［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１−オキソブチル］ アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド 化合物３０（実施例１６） ［［１０−［２−［［２−［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒ ドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル）アミノ］コラン−３− イル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸 化合物３１（実施例１６） （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［[［４，７，１０−トリス（カルボ キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル]アミ ノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックア シッド 化合物３２（実施例１６） Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４ −オキソコラン−２４−イル］−Ｎ⁶−［［４，７，１０−トリス（カルボキシ メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル］−Ｌ−リ ジン 化合物３３（実施例１６） （３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［[［４，７，１０−トリス（カ ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル] アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン− ２４−オイックアシッド 化合物３４（実施例１７） ［［（３α，５β，７α，１２α）−３−［［３−［４，７，１０−トリス（カ ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］−２−ヒド ロキシプロピル］オキシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイック アシッド 化合物３５（実施例１８） ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［５−［４，７，１０−トリス（カ ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］−４−ヒド ロキシ−１−オキソペンチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２ ４−オイックアシッド 以下のセクションに含まれる事項の全ては、表示目的のためであって、これに 限定されるものではない。 実施例１ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［４−カルボキ シ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４−［［［［（３α， ５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン− ２４−イル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５，８，１ １−トリアザトリデカン−１３−オエート（５^-）］ガドリナート（２^-）］水素 化合物（１：２）： （Ａ）Ｎ−［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ニトロ フェニル）メチル−Ｄ，Ｌ−セリンｔ−ブチルエステル： アセトニトリル３０ｍｌ中の２−ブロモ−３−［（４−ニトロフェニル）メト キシ］プロピオン酸ｔ−ブチル（Ｐ．Ｌ．Ｒｉｎｇｓら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍ ｍｕｎ．、１９９３、２３、２６３９に記載された方法に従って調製）１４ｇ （０．０３８９モル）の溶液に、不活性雰囲気下、０〜５℃に保ったアセトニト リル２０ｍｌ中のジエチレントリアミン２０ｇ（０．１９モル）の溶液を加えた 。その後、溶液を、３５℃で４時間加熱した。溶媒を、真空蒸発し、残留物に、 ＮａＣｌ飽和溶液１００ｍｌを加えた。溶液を、Ｅｔ₂Ｏを用いて抽出し、有機 相を、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物１２ｇ（０ ．０３１モル）を得た。 収率： ８０％ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝１０：２：０ ．５（ｖ／ｖ／ｖ） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，８，１１−トリ ス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−（４−ニト ロフェニル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイッ クアシッド１，１−ジメチルエチルエステル： 不活性雰囲気下、０〜５℃に保った１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中の化合 物（Ａ）１１ｇ（０．０２９モル）とジイソプロピルエチルアミン３１．１７ｇ （０．２９モル）の溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２８．２８ｇ（０．１４５モ ル）を加えた。反応混合物を、撹拌下、１６時間、室温に保持した。０℃に冷却 した後、溶液を、ろ過し、溶媒を、減圧下に蒸発した。残留物を、ＡｃＯＥｔと Ｈ₂Ｏに溶解した。溶媒を蒸発した後、残留物を、カラムクロマトグラフィーに よって精製して、所望の生成物１４．８ｇ（０．０１８モル）を得た。 収率： ６２％ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３（ｖ／ｖ） 検出器： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，８，１１−トリ ス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−（４−アミ ノフェニル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイッ クアシッド１，１−ジメチルエチルエステル： ＥｔＯＨ２００ｍｌ中の化合物（Ｂ）１３．７ｇ（０．０１６３モル）の溶液 に、１０％パラジウムカーボン１．３７ｇを加え、混合物を、常圧下、室温で１ 時間、水素添加した。懸濁液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ^R（０．５μｍ）を通して 、触媒からろ過し、溶媒を、減圧下に蒸発した。残留物を、フラッシュクロマト グラフィーによって精製して、所望の生成物０．７ｇ（０．０１３２モル）を得 た。 収率： ８１％ ＨＰＬＣ滴定量： ９９％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２４５ｎｍ 溶離剤： ｎ−ヘキサン：Ｅｔ₂Ｏ：ｉ−ＰｒＯＨ＝７０：２５：５（ｖ／ｖ／ ｖ） 検出器： ＵＶランプ（２５４ｎｍ）、 Ｒｆ＝０．１５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，８，１１−トリ ス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−［４−［［ ［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］フ ェニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックア シッド１，１−ジメチルエチルエステル： 撹拌下、０℃に保ったＤＭＦ５０ｍｌ中の化合物（Ｃ）４．９５ｇ（０．００ ６１モル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（市販品）２．１３ｇ（ ０．０１２２モル）の溶液に、不活性雰囲気下、シアン化ジエトキシホスホリル ２．１８ｇ（０．０１３４ｍｌ）を、１５分にわたり滴下した。添加終了後、混 合物を放置して、室温とした。１２０時間後、混合物を、ＡｃＯＥｔを用いて希 釈し、ＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄した。次いで、有機相を、１０−５Ｎ Ｈ Ｃｌ溶液並びにＨ₂Ｏを用いて洗浄し、減圧下に蒸発した。残留物を、フラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３．０２ｇ（０．００３ １モル）を得た。 収率： ５１％ ＨＰＬＣ滴定量： ９８％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２４５ｎｍ 溶離剤： ｎ−ヘキサン：Ｅｔ₂Ｏ：ｉ−ＰｒＯＨ＝７０：２５：５（ｖ／ｖ／ ｖ） 検出器： ＵＶランプ（２５４ｎｍ）、 Ｒｆ＝０．１５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｅ）４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４ −［［［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２ ４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］−２− オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッド： ＣＨ₂Ｃｌ₂３４０ｍｌ中の化合物（Ｄ）３５．０９ｇ（０．０３６モル）とア ニソール２７０ｍｌの溶液に、トリフルオロ酢酸１６７ｍｌを、０℃で２時間に わたり滴下した。添加終了後、混合物を、放置して室温とし、合計で３日間反応 に供した。反応混合物を、減圧下に蒸発した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した 。その後、残留物を、Ｈ₂Ｏに懸濁し、０℃で、２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）を用 いて中和し、エチルエーテルを用いて抽出した。水相を、減圧下に蒸発し、得ら れた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体 を、室温で、Ｈ₂Ｏ／ＤＭＦ混合物（５：８＝ｖ／ｖ）に溶解し、溶液に少量づ つ加えたコール酸Ｎ−スクシニミジルエステル（Ｏｋａｈａｔａ，Ｙ．、Ａｎｄ ｏ，Ｒ．、Ｋｕｎｉｔａｋｅ，Ｔ．、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐ ｎ．、１９７９、５２、３６４７−３６５３に記載された方法に従って調製）２ １．８５ｇ（０．０４３モル）と反応した。３０時間後、反応混合物を、減圧下 に蒸発し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物 を、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン 樹脂を通して溶離して、所望の生成物１０．０８ｇ（０．０１０モル）を得た。 収率： ２９％、 ｍ．ｐ．： １５４−１５６℃（分解） Ｋ．Ｆ．滴定量： １．７９％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９８％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２４５ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝６：３：０． ７（ｖ／ｖ／ｖ） 検出器： ＵＶランプ（２５４ｎｍ）、またはＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスア ルデヒド、 Ｒｆ＝０．２１ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｆ）表題化合物： 化合物（Ｅ）９．０４ｇ（８．９ミリモル）を、Ｈ₂Ｏ２００ｍｌに懸濁し、 １Ｎメグルミン２１．９ｍｌ（２１．９ミリモル）を用いて、ｐＨ６．５に調整 して、完全な溶解物を得た。次いで、１Ｎメグルミン［合計で４３．７ｍｌ（４ ３．７ミリモル）］を加えて、ｐＨ６．５に保ちながら、Ｈ₂Ｏ４０ｍｌ中のＧ ｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ３．２９ｇ（８．９ミリモル）の溶液を滴下した。メグルミン を添加しなくてもｐＨが一定となった後、混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＨＡ フィルター（０．４５μｍ）を通してろ過し、限外ろ過（ｎａｎｏｆｉｌｔｒａ ｔｉｏｎ）を行った。残留物を、メグルミンを用いてｐＨ７に調整し、溶液を、 濃縮乾固した。ガラス質の残留物を粉砕し、乾燥して、所望の生成物１３ｇ（８ ．５ミリモル）を得た。 収率： ９６％、 ｍ．ｐ．： １７８−１８０℃（分解） Ｋ．Ｆ．滴定量： ６．８４％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９８％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｕｐｅｒｓｐｈｅｒ ＲＰ １８； ５μ ｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝Ｈ₃ＰＯ₄を用いてｐＨ３．５に調整された０．０５ＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４０℃ 検出器（ＵＶ）： ２４５ｎｍ 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 実施例２ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［４−カルボキ シ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４−［［（３α，５β ，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４ −イル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン −１３−オエート（５^-）］ガドリナート（２^-）］水素化合物（１：２）： （Ａ）４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，８，１１−トリ ス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−［４−［［ （３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソ コラン−２４−イル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリア ザトリデカン−１３−オイックアシッド１，１−ジメチルエチルエステル： １０℃で、ＤＭＦ２０ｍｌ中のコール酸（市販品）８．４ｇ（２０．６ミリモ ル）の溶液に、ＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解したトリエチルアミン２．２５ｇ（２２ ．２ミリモル）と４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，８， １１−トリス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１− （４−アミノフェニル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１ ３−オイックアシッド１，１−ジメチルエチルエステル（実施例１に記載された 方法に従って調製）１３．９ｇ（１７．２ミリモル）を加えて、一種のゲルを得 た。次いで、ＤＭＦ５ｍｌ中のシアン化ジエトキシホスホリル４．１９ｇ（２３ ．９ミリモル）を、７℃で１０分、滴下した。添加終了後、溶液を、再び均一に した。７℃で２時間、室温で２時間経過後、反応混合物を、Ｈ₂Ｏに注下し、Ｅ ｔ₂Ｏを用いて抽出した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ₃溶液、次いで、ＮａＣｌ飽 和溶液を用いて洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発した。残留物を、フラッシュクロ マトグラフィーによって精製して、所望の生成物９．５ｇ（７．９ミリモル）を 得た。 収率： ４６％ ＨＰＬＣ滴定量： ９２％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ３０℃ 検出器（ＵＶ）： ２４５ｎｍ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ｉ−ＰｒＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ） 検出器： ＵＶランプ（２５４ｎｍ）、 Ｒｆ＝０．４２ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４ −［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４− オキソコラン−２４−イル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５，８，１１− トリアザトリデカン−１３−オイックアシッド： 化合物（Ａ）６．０５ｇ（５ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍｌに溶解し、溶 液を、０℃に冷却し、ＣＦ₃ＣＯＯＨ２０ｍｌを、徐々に（１時間）滴下した。 反応混合物を、撹拌下、室温で２４時間放置し、溶媒を、減圧下に蒸発し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解した残留物を、再び蒸発して、ＣＦ₃ＣＯＯＨを完全に除去し、フ ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、１Ｎ ＨＣｌに溶解 し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン樹脂を通して溶離して、 所望の生成物２．９ｇ（３．１５ミリモル）を得た。 収率： ６０％ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝６：３：０． ７（ｖ／ｖ／ｖ） 検出器： ＵＶランプ（２５４ｎｍ）、またはＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスア ルデヒド、 Ｒｆ＝０．２４ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）表題化合物： 実施例１の方法に従って、Ｈ₂Ｏ４５ｍｌ中の化合物（Ｂ）２ｇ（２．１７ミ リモル）を、１Ｎメグルミン１０．７４ｍｌを加えて、ｐＨ６．５に保ちながら 、ＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ０．８０ｇ（２．１７ミリモル）と反応した。所望の生成 物３．０８ｇ（２．１ミリモル）を得た。 収率： ９７％ 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 実施例３ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［３，６，９− トリス（カルボキシメチル）−１０−（フェニルメトキシ）メチル−１１−オキ ソ−１４−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ −２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラアザ テトラデカノエート（４^-）］ガドリナート（１^-）］水素化合物（１：１）： （Ａ）Ｏ−フェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ−２−オキソエチル］−Ｎ−［ ２−［［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］（２ −メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］−Ｄ，Ｌ−セリン： ０℃に保った無水ＭｅＯＨ４００ｍｌ中の４−カルボキシ−５，８，１１−ト リス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリア ザトリデカン−１３−オイックアッシド（ＥＰ−Ａ−２３０８９３に記載された ように調製）４０ｇ（０．０７７８９モル）の懸濁液に、塩化チオニル１５０ｍ ｌを２時間にわたり加えた。２５℃に加熱した清澄な溶液を、電磁撹拌下、３０ 時間放置した。溶液を、蒸発乾固し、得られた白色の固体を、ブライン（−１５ ℃）中で冷却し、Ｅｔ₂Ｏ４００ｍｌを加え、さらに、撹拌下、ＮａＨＣＯ₃飽和 溶液（ｐＨ１０）５００ｍｌを徐々に加えた。分離後、０℃に保った水相を、６ Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６．５に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し た。有機相を、蒸発乾固した。所望の生成物２３．４ｇ（０．０４１１モル）を 得た。 収率： ５３％ ＨＰＬＣ滴定量： ９８％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝８：２（ｖ／ｖ） 検出器： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）３，６，９−トリス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１０−（フェ ニルメトキシ）メチル−１１−オキソ−１４−［［（３α，５β，７α，１２α ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ ］−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカ酸メチル： ＤＭＦ４００ｍｌ中の化合物（Ａ）３９．２ｇ（０．０６８８モル）と（３α ，５β，７α，１２α）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３，７，１２−トリヒド ロキシコラン−２４−アミド（Ｈｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ｌ．、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ． 、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｊ．Ｒ．Ｂ．、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、３４４９− ３４５４、１９５５に記載された方法に従って調製）３３．１ｇ（０．０７３４ モル）とシアン化ジエトキシホスホリル１３．３３ｇ（０．０７６モル）との溶 液に、０℃で、トリエチルアミン７．６９ｇ（０．０７６モル）を１０分にわた り滴下した。０℃で４時間、室温で１６時間経過後、反応混合物を濃縮し、Ｎａ ＨＣＯ₃飽和溶液に注下し、ＡｃＯＥｔを用いて抽出した。有機相を集め、Ｎａ Ｃｌ飽和溶液とＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下に蒸発した 。固形の残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生 成物２５．２ｇ（０．０２５１モル）を得た。 収率： ３６％ ＨＰＬＣ滴定量： ９１％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ： ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ３０℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝９：１：０． １（ｖ／ｖ／ｖ） 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．３４ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）表題化合物： 化合物（Ｂ）１１．５ｇ（１１．４ミリモル）を、１：１ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（ ３００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ１２に到達するまで、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を 加えた。ｐＨ安定装置を介して、１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）を加えて、ｐＨ１ ２に保ちながら、反応混合物を、室温で４８時間、撹拌した。反応は、ＨＰＬＣ によって監視した。得られた溶液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ７に調製し、蒸 発した。残留物を、３：７ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５００ｍｌ）に溶解し、６Ｎ Ｈ Ｃｌ（１５ｍｌ）を用いて酸性化し、得られた溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６樹脂カラムに充填し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて溶離した。生成物 を含有する留分から溶媒を除去して、固体を得、このものを、さらに、逆相分取 ＨＰＬＣによって精製して、３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０− （フェニ ルメトキシ）メチル−１１−オキソ−１４−［［（３α，５β，７α，１２α） −３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］ −３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸２．１３ｇ（２．２５ミリモル ）を白色固体として得た。この酸を、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍ ｌ）に懸濁し、完全な溶解物（ｐＨ６．８）が得られるまで、１Ｎメグルミン（ ５．６ｍｌ、５．６ミリモル）を加えた。１Ｎメグルミン（８．４ｍｌ、８．４ ミリモル）を加えて、ｐＨ６．８に保ちながら、反応混合物に、Ｈ₂Ｏ（２０ｍ ｌ）中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ（０．８３ｇ、２．２３ミリモル）の溶液を滴下し た。１６時間後、白濁した溶液を、ろ過し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１ ６樹脂カラムに充填し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて溶離した。キレートを含有す る留分を、減圧下、濃縮乾固して、所望の生成物（２．０ｇ、１．５ミリモル） を得た。 収率： １３％、 ｍ．ｐ．： ＞３００ Ｋ．Ｆ．滴定量： ４．５６％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９８％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｕｐｅｒｓｐｈｅｒ ＲＰ−１８； ２５ ０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０５ＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４０℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 実施例４ ＨＣｌとの［［１０−［２−オキソ−２−［［３−［［２−［［（３α，５β， ７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４− イル］アミノ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］エチル］−１，４，７，１ ０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリアセトエート（３^-）］ガド リナート（０^-）］水素化合物（１：１）： （Ａ）２−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン： トルエン１５０ｍｌ中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（ 文献公知の製品、ＣＡＳ ＲＮ＝５７５４−３５−８）（０．２７ｍｌ、３２． ５モル）とカリウムフタルイミド６２．５ｇ（０．３４モル）とＢｕ₄Ｎ⁺ＨＳＯ₄ ^- （０．０２７モル）との懸濁液を、Ｎ₂気流下、１００℃で３時間加熱した。 室温に冷却した後、混合物を、ろ過し、蒸発乾固した。残留物を、無水ＥｔＯＨ を用いて結晶化することによって、フタルイミド誘導体を得た。無水ＥｔＯＨ２ リットル中のＮＨ₂ＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ５８．５ｇ（１．１７ｍｌ、５６．８モル）と フタルイミド誘導体６４．３６ｇ（０．２６モル）の溶液を、Ｎ₂気流下、２． ５時間加熱還流した。０℃に冷却した後、沈澱したフタルヒドラジドを、焼結ロ ートを通してろ過した。ろ液を、蒸発乾固して、所望の生成物２３．２６ｇ（０ ．１９８モル）を得た。 収率： ７３％ 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）２−［２−［（２−クロロ−１−オキソエチル）アミノ］エチル］−１， ３−ジオキソラン： Ｎ₂気流下、ＣＨＣｌ₃９０ｍｌ中の化合物（Ａ）２３．０ｇ（０．１９６モル ）とＥｔ₃Ｎ１９．８ｇ（０．１９６モル、２７．１６ｍｌ）の溶液に、温度を ０〜 １０℃に保ちながら、ＣＨＣｌ₃６０ｍｌ中の塩化クロロアセチル２２．１７ｇ （０．１９６モル、１５．６ｍｌ）の溶液を加えた。反応終了後、反応混合物を 、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、水相を、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。集めた有機相を 、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、無水ＥｔＯＨを用いて結晶化することによ って、所望の生成物３０．６ｇ（０．１５８モル）を得た。 収率： ８１％、 ｍ．ｐ．： ６２−６３℃（分解） 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン−１−アセトアミド： ＣＨ₃ＣＮ２リットル中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（市 販品）２０３．３ｇ（１．１８モル）の溶液に、ＣＨ₃ＣＮ５００ｍｌ中の化合 物（Ｂ）２３ｇ（０．１１８モル）の溶液を、Ｎ₂気流下、８０℃で２時間加え た。反応終了後、反応混合物を濃縮し、沈澱物（過剰の１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン）を、ろ過して取り除いた。残留物を、蒸発乾固し、カラ ムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３６ｇ（０．１０９モル ）を得た。 収率： ９３％ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝４：４：２ 検出器： ＵＶランプ（２５４ｎｍ）、またはＮａＯＨ中のＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ ＝０．３ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）１０−［２−オキソ−２−［（３−オキソプロピル）アミノ］エチル］− １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸： ブロモ酢酸４８．６ｇ（０．３５モル）を、Ｈ₂Ｏ４０ｍｌに溶解し、温度を ＜１０℃に保ちながら、２Ｎ ＮａＯＨ１７５ｍｌを加えて、溶液を、ｐＨ５に 調整した。化合物（Ｃ）３５ｇ（０．１０６モル）を加えた後、２Ｎ ＮａＯＨ １６０ｍｌ（０．３２モル）を加えて、ｐＨ１０に調整しながら、溶液を、５０ ℃で５時間加熱した。反応混合物に、３７％ＨＣｌ３０ｍｌを加えて、ｐＨ２と し、溶液を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を、電気透析によって塩化し 、水溶液を蒸発し、残留物を乾燥した後、所望の生成物４０ｇ（０．０８７モル ）を得た。 収率： ８２％、 ｍ．ｐ．： １１５−１２０℃ Ｋ．Ｆ．滴定量： ８．８１％（ｗ／ｗ） 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｅ）１０−［２−オキソ−２−［［３−［［２−［［（３α，５β，７α，１ ２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］ア ミノ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］エチル］−１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸： 無水ＭｅＯＨ８００ｍｌ中のＮ−（２−アミノエチル）−（３α，５β，７α ，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシコラン−２４−アミド（Ｈｉｌｔｏ ｎ，Ｍ．Ｌ．、Ｊｏｎｅｓ， Ａ．Ｓ．、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｊ．Ｒ．Ｂ．、Ｊ ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５５、３４４９−３４５３に記載された方法に 従って調製）８０ｇ（１７８ミリモル）の溶液に、化合物（Ｄ）１６．３１ｇ（ ３６ミリモル）と、１Ｎ ＨＣｌ３５ｍｌ（３５ミリモル）とＮａＢＨ₃ＣＮ１ ．４９ｇ（２４ミリモル）を加えた。溶液を、窒素中、モレキュラーシーブ（０ ．４ｎ ｍ）の存在下、電磁撹拌した。５０時間後、溶媒を、減圧下に蒸発して、粗生成 物を得、この物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を 、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン樹 脂カラムを通して溶離して、所望の生成物８．７９ｇ（９．８ミリモル）を得た 。 収率： ２８％、 ｍ．ｐ．： １５４℃ Ｋ．Ｆ．滴定量： １０．６４％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９８．９％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝７：３：１（ ｖ／ｖ／ｖ） 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．２６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｆ）表題化合物： 窒素雰囲気下、撹拌下に５０℃に保った、Ｈ₂Ｏ６０ｍｌ中の化合物（Ｅ）６ ．４０ｇ（７．２ミリモル）の溶液に、ＧｄＯ₃１．１８ｇ（３．３ミリモル） を加えた。酸化物添加前のｐＨは、６．６５であった。その後、１Ｎ ＨＣｌ（ ７．２ｍｌ）を加え、ｐＨを、２．７５に下げた。溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ フィルター（ＨＡＳ ０．４５μｍ）を通してろ過し、溶媒を、減圧下に蒸発し て、所望の生成物６．９０ｇ（６．３６ミリモル）を得た。 収率： ８８．３４％、 ｍ．ｐ．： ２９４℃（分解） 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ：Ｅｔ₃Ｎ＝８：２：０．１：０．１ 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．１３ ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 同様な方法で、下記配位子のガドリニウム錯体を製造した。 （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［［［３−［ ［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア ザシクロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］アセチル］ア ミノ］−コラン−２４−オイックアシッド（化合物８）； （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［３−［［［ ４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ クロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］−コラン−２４− オイックアシッド（化合物２１） 実施例５ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ， ７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキ シメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル）］−３， ６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コ ラン−２４−オエート（５^-）］ガドリナート（２^-）］水素化合物（１：２）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−３−アジド−７，１２−ジヒドロキシ− コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル： 不活性雰囲気下、室温で、ＴＨＦ５０ｍｌ中のコール酸メチルエステル（市販 品）２．０６ｇ（４．８７ミリモル）とトリフェニルホスフィン１．２８ｇ（４ ．８８ミリモル）とジエチルアザジカルボン酸塩１．７０ｇ（０．７６ｍｌ、４ ．８８ミリモル）との溶液に、ＴＨＦ５ｍｌ中のジフェニルホスホリルアジド１ ．４ｇ（１．１ｍｌ、５．１１ミリモル）の溶液を、１５分間加えた。室温で２ ４時間経過後、ジエチルアザジカルボン酸塩の１等量（０．７６ｍｌ、４．８８ ミリモル）とトリフェニルホスフィンの１等量（１．２８ｇ、４．８８ミリモル ）を加えた。さらに、２４時間経過後、溶媒を、減圧下に蒸発し、得られた粗生 成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物１．６ ｇ（３．５７ミリモル）を得た。 収率： ７３％ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１ 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．５６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシ− コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル： ＴＨＦ１００ｍｌ中の化合物（Ａ）エステルメチル２８．２８ｇ（０．０６３ モル）の溶液に、Ｈ₂Ｏ５ｍｌとトリフェニルホスフィン１６．５９ｇ（０．０ ６３モル）を加えた。室温で９６時間経過後、反応混合物を、減圧下に蒸発し、 残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２３ ．２１ｇ（０．０５５モル）を得た。 収率： ８７％ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＭｅＯＨ：Ｅｔ₃Ｎ＝９５：５ 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．３６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［（フェニルメトキシ）カル ボニル］アミノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４ −オイックアシッドメチルエステル： 窒素雰囲気下、−４℃で、ＴＨＦ４００ｍｌ中のカルボベンジルオキシグリシ ン（市販品）１２．２５ｇ（５８．５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン６ｇ（ ５９．３ミリモル）の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル８ｇ（５８．４ミリモル） と、次いで、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した化合物（Ｂ）２１．８ｇ（５１．７ミ リモル）を滴下した。−４℃で３０分経過後、反応混合物を、ろ過し、減圧下に 蒸発した。残留物を、Ｅｔ₂ＯとＨ₂Ｏに溶解し、有機相を、分離し、Ｈ₂Ｏを用 いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下に蒸発した。固形の残留物を、 フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２７．９ｇ（４ ５．５ミリモル）を得た。 収率： ８８％ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＭｅＯＨ：Ｅｔ₃Ｎ＝９５：５ 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．８５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）（３β，５β，７α，１２α）−３−（アミノアセチル）アミノ−７，１ ２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル： ＭｅＯＨ中の化合物（Ｃ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を、常圧 下、室温で水素添加して、所望の生成物を得た。 （Ｅ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１ ２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキ シ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１ ２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド： 実施例３に記載した方法に従い、Ｏ−フェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ− ２−オキソエチル］−Ｎ−［２−［［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエ チル）アミノ］エチル］（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］エチル ］−Ｄ，Ｌ−セリンと化合物（Ｄ）を、ＤＭＦとトリエチルアミン中、シアン化 ジエトキシホスホリルを用いて縮合した。反応終了後、反応混合物を、ＮａＨＣ Ｏ₃飽和溶液に注下し、ＡｃＯＥｔを用いて抽出した。有機相を集め、減圧下に 蒸発した。残留物を、ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ−水和物水溶液を用いて加水 分解した。反応物を、蒸発乾固し、固形残留物を、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ａｍ ｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン樹脂カラムを通して溶離して、所 望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｆ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｅ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生 成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 同様な方法で、下記配位子のガドリニウム錯体を製造した。 ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β，５β，７α，１ ２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル ）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキソ−１０−（フ ェニルメトキシ）メチル−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸（化合 物１５）； Ｎ−［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１ ２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキ シ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１ ２−ジヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］グリシン（化合物１６） ； （３β，５β，７α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カ ルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル）］ −３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７−ヒドロキシ−コラ ン−２４−オイックアシッド（化合物１７）； （３β，５β，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（ カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル） ］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−１２−ヒドロキシ− コラン−２４−オイックアシッド（化合物１８）； （３β，５β）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキ シメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メチル）］−３， ６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシ ッド（化合物１９）； （３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３，１６ −トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−９−［（フェニルメトキシ ）メチル）］−７，１０，１３，１６−テトラアザヘプタデシル］アミノ］−７ ，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド（化合物２０） 実施例６ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３，１６−トリス（カ ルボキシメチル）−８−オキソ−９−［（フェニルメトキシ）メチル）］−３， ７，１０，１３，１６−ペンタアザヘプタデシル］オキシ］−７，１２−ジヒド ロキシ−コラン−２４−オエート（５^-）］ガドリナート（２^-）］水素化合物（ １：２）： （Ａ）２−クロロ−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］− ３−フェニルメトキシプロパンアミド： 不活性雰囲気下、温度を０〜５℃に保ちながら、２−（２−アミノエチル）− １，３−ジオキソラン（実施例４に記載した方法に従って調製）３５．４９ｇ（ ０．３０３モル）とトリエチルアミン６０．３ｇ（８３ｍｌ、０．５９６モル） に、ＣＨＣｌ₃９０ｍｌ中の２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパノイ ルクロリド（Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、３１、２４２２、１９９２に記載され た方法に従って調製）６９．６３ｇ（０．２９９モル）の溶液を加えた。反応混 合物を、２５℃で５時間、撹拌した後、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄した。有機相を、乾 燥し、蒸発乾固し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した 。所望の生成物６１．６８ｇ（０．１９７モル）を得た。 収率： ６６％ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ） 検出器： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．３４ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）５，８，１１−トリス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ エチル］−１−フェニル−４−［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エ チル］アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン− １３−オイックアッシド（１，１−ジメチルエチル）エステル： 不活性雰囲気下、ＭｅＣＮ１００ｍｌ中の化合物（Ａ）２０．９４ｇ（０．０ ６７モル）の溶液に、ジエチレントリアミン３０．９７ｇ（０．３００モル）を 加え、混合物を、５０℃で７２時間、そして、８０℃で８時間維持した。０℃に 冷却した後、沈澱物（ジエチレントリアミン塩酸塩）をろ過し、ＭｅＣＮ５０ｍ ｌを用いて洗浄した。溶媒を、減圧下に蒸発し、過剰のジエチルトリアミンを、 真空下に留去した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ８０ｍｌに溶解し、ろ過し、蒸発乾 固して、残留物を得、この物を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶離 剤： ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃２５％（ｗ／ｗ）＝２０：４：０．４（ｖ／ ｖ／ｖ）］によって精製した。２−［［２−（２−アミノエチル）アミノ］エチ ル］アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン −２−イル）エチル］プロパンアミド１２．６１ｇ（０．０３モル）を得、この 物を、直接、次の工程で使用した（収率： ４６％）。 不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌ中の２−［［２−［（２− アミノエチル）アミノ］エチル］アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−［ ２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］プロパンアミド７．５０ｇの 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン２０．６４ｇ（０．１６０モル）を加え、 温度を、０〜５℃に保ちながら、ブロモ酢酸ｔ−ブチル１５．５８ｇ（０．０８ ０モル）を加えた。溶液を、１５℃で２４時間維持し、さらに、ブロモ酢酸ｔ− ブチル（４．２５ｇ、０．０２２モル）を加え、１５℃で７２時間維持した。溶 液を、０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、Ｈ₂Ｏに溶解し、ＡｃＯＥｔを 用いて抽出した。有機相を、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗 生成物を得、この物を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル： ９３５ｇ、 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）］によって精製した。 同様な純度の留分を集め、蒸発乾固して、所望の生成物（５．１８ｇ、０．０６ ２モル）を得た。 収率： ３４％ 収率： １６％（２ツの工程に関する） ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ） 検出器： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．２１ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［（３ −オキソプロピル）アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザ トリデカン酸： ジオキサン２８０ｍｌ中の化合物（Ｂ）１４ｇ（０．０１７モル）の溶液に、 １Ｎ ＨＣ１６７ｍｌ（０．０６７モル）を加えた。溶液を、Ｈ₂Ｏ２１５ｍｌ を用いて希釈し、３５℃で５４時間、次いで、４℃で４８時間撹拌した。蒸発乾 固した後、水溶液を、ＡｃＯＥｔを用いて抽出した。有機相を、Ｈ₂Ｏを用いて 洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥固した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液を、蒸 発乾固した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液に、トリフルオロ酢酸８２ｇ （５５．７ｍｌ、０．７１９モル）を約１時間かけて加えた。不活性雰囲気下、 溶液を、５℃で２４時間維持し、その後、蒸発乾固した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解し、次いで、蒸発乾固した。この方法を、数回繰り返した。粗生成物を、 ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｈ₂Ｏを用いて抽出した。水相を、分離し、少容量に蒸発 し、ＨＰＬＣによってクロマトグラフィーを施した。所望の生成物１．５ｇ（２ ．６４ミリモル）を得た。 収率： １６％、 ｍ．ｐ．： １００−１０２℃（分解） Ｋ．Ｆ．滴定量： ２．２７％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９７％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝Ａ／ＣＨ₃ＣＮ＝３：７ 流量： １．５ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ３５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３ ，１６−トリス（カルボキシメチル）−８−オキソ−９−［（フェニルメトキシ ）メチル）］−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザヘプタデシル］オキシ］ −７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−オイックアシッド： 実施例４に記載した方法に従って、不活性雰囲気下、無水ＭｅＯＨとＨＣｌ中 、化合物（Ｃ）と（３β，５β，７α，１２α）−３−［２−（アミノ）エトキ シ］−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−オイックアシッド（ＥＰ−Ａ−４ １７７２５に記載された方法に従って調製）を、ＮａＢＨ₃ＣＮと反応した。所 望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｅ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｄ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例７ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［２−［［［［４−［４，１ ２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−２−オ キサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニル］アミノ］チオキソメチル］ アミノ］エトキシ］−コラン−２４−オエート（６^-）］ガドリナート（３^-）］ 水素化合物（１：３）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［２−［ ［［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス（カルボキ シメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニル］アミノ ］チオキソメチル］アミノ］エトキシ］−コラン−２４−オイックアシッド： ＣＨＣｌ₃中の４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−５，８， １１−トリス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１− （４−アミノフェニル）−２−オキソ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１ ３−オイックアッシド１，１−ジメチルエチルエステル（実施例１に記載した方 法に従って調製）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（市販品 ）を加え、次いで、（３β，５β，７α，１２α）−３−［２−（アミノ）エト キシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド（ＥＰ−Ａ −４１７７２５に記載された方法に従って調製）を加えた。その後、反応混合物 を、蒸発し、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＣＦ₃ＣＯＯＨを用いて加水分解 して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ａ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例８ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［３，６，９− トリス（カルボキシメチル）−１０−［（フェニルメトキシ）メチル］−１１− オキソ−１７−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロ キシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラ アザオクタデカジオエート（５^-）］ガドリナート（２^-）］水素化合物（１：２ ）： （Ａ）Ｎ⁶−（フェニルメトキシ）カルボニル−Ｎ²−［（３α，５β，７α，１ ２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］− Ｌ−リジンメチルエステル： 窒素雰囲気下、０℃に保った、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中のコール酸（１６．３ ｇ、４０ミリモル）とトリエチルアミン（４．８６ｇ、４８ミリモル）の懸濁液 に、クロロ蟻酸イソブチル（６．５５ｇ、４８ミリモル）を１０分かけて滴下し た。３０分後、０．６７Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍｌ）中のＮ⁶−（フェニルメトキ シ）カルボニル−Ｌ−リジン（市販品）（１１．２ｇ、４０ミリモル）の溶液を 、２０分間滴下した。反応混合物を、さらに１時間０℃に保った後、室温で５時 間維持した。混合物に、酸性のｐＨになるまで、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた後 、有機相を、減圧下に蒸発した。残りの水性懸濁液を、ＮａＣｌ飽和溶液を用い て希釈し、ＡｃＯＥｔを用いて抽出した。有機相を集め、乾燥し、蒸発乾固して 、固体を回収し、この物を、粉化し、減圧下にＰ₂Ｏ₅を用いて乾燥した。得られ た粗生成物は、さらに精製方法をとらずに、次の反応に供した。 窒素雰囲気下、室温に保った、ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中のＮ⁶−（フェニル メトキシ）カルボニル−Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２ −トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン（２７．５ ｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５６ｇ、８．２ミリモル）を加 えた。２０時間後、反応混合物に、Ｅｔ₃Ｎ（０．８３２ｇ、８．２ミリモル） を加えた。混合物を、減圧下に蒸発し、得られた粗生成物を、フラッシュクロマ トグラフィによって精製して、所望の生成物を得た（２４．１ｇ、３５．２ミリ モル）。 収率： ８８％、 ｍ．ｐ．： ８０−８３℃ Ｋ．Ｆ．滴定量： １．３７％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９９．５％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ： ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １．５ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ ［α］²⁰ _D： ＋１６．２°（ｃ２．１、ＭｅＯＨ） 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ｉ−ＰｒＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ） 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．２２ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ −２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジンメチルエステル一塩酸塩： ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の化合物（Ａ）１５．０ｇ（２１．９ミリモル）の 溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。混合物を、室温で常圧下、水素添加し た。転換は、ＴＬＣとＨＰＬＣによって監視した。１．５時間後、反応混合物を 、ろ紙を通してろ過し、ろ液を、Ｈ₂Ｏ／氷浴中で０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ ０．５ｍｌ、２３．２ミリモル）中のＨＣ溶液を加えた。溶液を、減圧下に蒸発 し、残留物を、粉化し、減圧下に乾燥して、所望の生成物（１２．４ｇ、２１． １ミリモル）を得た。 収率： ９６％、 ｍ．ｐ．： １０８−１１０℃ Ｋ．Ｆ．滴定量： ２．２０％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９２．４％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ ［α］²⁰ _D： ＋１４．４°（ｃ２．１６、ＭｅＯＨ） 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＭｅＯＨ：Ｅｔ₃Ｎ＝９５：５（ｖ／ｖ） 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ ／ｖ）、 Ｒｆ＝０．３３ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−［（フェニルメトキシ ）メチル］−１１−オキソ−１７−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７ ，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６ ，９，１２−テトラアザオクタデカン二酸： 化合物（Ｂ）９．３５ｇ（１４．３ミリモル）とＯ−フェニルメチル−Ｎ−（ ２−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−［［２−［ビス（２−メトキシ −２−オキソエチル）アミノ］エチル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）ア ミノ］エチル］−Ｄ，Ｌ−セリン（実施例３に記載した方法で調製）（９．２８ ｇ、１４．３ミリモル）とＢＯＰ−試薬（市販品）（６．３２ｇ、１４．３ミ リモル）を、室温でＤＭＦ（１４０ｍｌ）中に溶解した。この撹拌溶液に、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５１ｍｌ、５０．１ミリモル）を、１５ 分間加えた。反応は、ＨＰＬＣによって監視した。６時間後、反応混合物を、減 圧下に蒸発し、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を、中性のｐＨになるま で、順次、ＮＨ₄ＣｌとＨ₂Ｏを用いて洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発した。固形 残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体を得 、この物を、２：１ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏに溶解し、ｐＨ２に達するまで、１Ｎ Ｎ ａＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。ｐＨ安定装置を介して、１Ｎ ＮａＯＨ（３５ ．５ｍｌ）を加えて、ｐＨ１２に保ちながら、反応混合物を、室温で２１時間、 撹拌した。反応は、ＨＰＬＣによって監視した。得られた溶液を、１Ｎ ＨＣｌ を用いてｐＨ６．５に調製し、減圧下に蒸発した。残留物を、７：３ＨＣｌ／Ｍ ｅＯＨに溶解し、溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６．００樹脂カラ ムに充填し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて溶離した。生成物を含有する留分を、減 圧下に濃縮乾固して、所望の生成物（４．５１ｇ、４．３７ミリモル）を得た。 収率： ３１％、 ｍ．ｐ．： １５８−１６０℃ Ｋ．Ｆ．滴定量： ４．１３％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９７％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝０．０１ＭＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７ＭＨ₃ＰＯ₄の水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ８０：３０：５：５＝ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ：Ｅｔ₃Ｎ 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．２５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）表題化合物： 窒素雰囲気下、５０℃で、化合物（Ｃ）３．５２ｇ（３．２０ミリモル）を、 ９：１Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に懸濁した。メグルミン（１．２４１ｇ 、６．３５７ミリモル）を加えて、完全な溶解物を得た。反応混合物に、ＧｄＣ ｌ₃（０．５８１ｇ、１．６０ミリモル）を加え、得られた懸濁液を、５０℃で ２１時間撹拌した。ほぼ清澄な溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ^R装置（ＨＡＳ ０ ．４５μｍフィルター）を通してろ過し、ろ液を、１％メグルミン溶液（０．９ ０ｍｌ、９．０ｍｇ、４．６μモル）を用いてｐＨ７に調整した。溶液を、減圧 下に蒸発乾固して、固体を得、この物を、粉砕し、減圧下に乾燥して、所望の生 成物を得た（４．９０ｇ、３．１１ミリモル）。 収率： ９４％、 ｍ．ｐ．： １７０−１７５℃（１６０℃で焼結） Ｋ．Ｆ．滴定量： ２．１５％（ｗ／ｗ） ＨＰＬＣ滴定量： ９７％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｕｐｅｒｓｐｈｅｒｅ ＲＰ−１８； ２ ５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： イソクラテイック溶離法： ７４：２６ Ａ／Ｂ Ａ＝ＫＨ₂ＰＯ₄中の０．０５Ｍ水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ８０：３０：５：５＝ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ：Ｅｔ₃Ｎ 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．３３ ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例９ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボ キシメチル）−１，４−ジオキソ−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］ アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オエート（５^-）］ガドリ ナート（１^-）］水素化合物（１：２）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１ ２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−３，６，９，１２−テト ラアザトリデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイッ クアシッド： ＤＭＦ（８５０ｍｌ）中のジエチレントリアミン五酢酸二無水物（市販品）（ ０．１４２モル）の懸濁液に、８０℃で、Ｈ₂Ｏ（０．２１１モル）とＤＭＦ（ ５０ｍｌ）の溶液を滴下した。１．５時間後、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（３β ，５β，７α，１２α）−３−（アミノアセチル）アミノ−７，１２−ジヒドロ キシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル（実施例５に記載した方 法に従って調製）（０．０３５モル）の溶液を、滴下した。添加終了後、混合物 を、２０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（３６０ｍｌ）を滴下した。２４時間後、 混合物を、３７％ＨＣｌを用いてｐＨ７に調整し、溶液を、真空蒸発した。残留 物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝３／７（５００ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（７ｍｌ）に溶 解 した。得られた溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６樹脂に充填し、Ｍ ｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて溶離して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ａ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 同様な方法で、下記配位子のガドリニウム錯体を製造した。 ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β，５β，７α，１ ２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル ）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキソ−３，６，９ ，１２−テトラアザテトラデカン酸（化合物２２）； ［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１０，１３，１ ６−トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−７，１０，１３，１６− テトラアザヘプタデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４− オイックアシッド（化合物２３）； （１７Ｓ）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１−オキソ−１７− ［［（３β，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オ キソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラアザオクタデカ ン二酸（化合物２４） 実施例１０ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−（３’β，５’β，７’α，１２’α）−３，３’−［［（ ６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４，１４，１７−テトラオキ ソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザヘプタデカン−１，１７−ジイル］ビ スイミノ］ビス［７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−オエート（５^-）］ガ ドリナート（２^-）］水素化合物（１：２）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−（３’β，５’β，７’α，１２’α） −３，３’−［［（６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４，１４ ，１７−テトラオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザヘプタデカン−１ ，１７−ジイル］ビスイミノ］ビス［７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−オ イックアシッド］： ジエチレントリアミノ五酢酸二無水物（市販品）を、ＤＭＦ中、２等量の（３ β，５β，７α，１２α）−３−（アミノアセチル）アミノ−７，１２−ジヒド ロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル（実施例５に記載した 方法に従って調製）と反応した。引き続き、反応混合物を、ＬｉＯＨ一水和物水 溶液を用いて処理し、蒸発し、残留物を、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ａｍｂｅｒｌ ｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン樹脂を通して溶離して、所望の生成物を得 た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ａ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例１１ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［［３β（Ｓ） ，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［４−［［［［５− ［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−５−カルボ キシペンチル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］−コラ ン−２４−オエート（６^-）］ガドリナート（３^-）］水素化合物（１：３）： （Ａ）Ｎ²−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−リ ジン： この生成物は、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンのために、Ｍ．Ａ．Ｗｉｌ ｌｉａｍｓ ＆ Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９ ３、５８、１１５１−１１５８に記載されたものと同様にして、Ｎ⁶−（フェニ ルメトキシ）カルボニル−Ｌ−リジンから出発して合成した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［ ［４−［［［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］ア ミノ］−５−カルボキシペンチル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゾイ ル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド： ＤＭＦとトリエチルアミン中の（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ− ７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド（ＥＰ−Ａ−４１７ ７２５に記載された方法に従って調製）の溶液に、等モル量の塩化４−イソチオ シアナトベンゾイル（Ｎ．Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ＆ Ｒ．Ｃ．Ｄｅｓａｉ、 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．、１９８１、２０Ｂ、３０８−３１０に記載さ れた方法に従って調製）を加えた。（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ −７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドが、完全に転換し た後、反応混合物に、化合物（Ａ）を加えた。反応終了後、溶媒を、蒸発し、残 留物を、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチ レン樹脂を通して溶離して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｂ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例１２ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［［３β（Ｓ） ，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［４−［［５−［ビ ス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−５−カルボキシ ペンチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−コラン−２４−オエ ート（６^-）］ガドリナート（３^-）］水素化合物（１：３）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［（３−カルボキシ−１−オキソプ ロピル）アミノ］−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−オイックアシッドメ チルエステル： ＴＨＦ８５ｍｌとトリエチルアミン１７ｍｌに溶解した（３β，５β，７α， １２α）−３−（アミノアセチル）アミノ−７，１２−ジヒドロキシ−コラン− ２４−オイックアシッドメチルエステル（実施例５に記載した方法に従って調製 ）６．１５ｇ（１５ミリモル）の溶液に、無水琥珀酸１．５ｇ（１５ミリモル） を加えた。室温で４時間経過後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ２００ｍｌ中に注 下し、ＡｃＯＥｔを用いて抽出した。有機相を、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、乾燥し 、減圧下に蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し て、所望の生成物４．５ｇ（８．６ミリモル）を得た。 収率： ５７％、 ｍ．ｐ．： ９２−９４℃ 元素分析： ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄ Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ＝４：１ 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド、 Ｒｆ＝０．４７ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［４−［（２，５−ジオキソ−１ −ピロリジニル）オキシ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−７，１２−ジ ヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル： 無水ＴＨＦと無水アセトニトリル中の化合物（Ａ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシ スクシンイミドを加え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。沈 澱したジシクロヘキシルウレアを、ろ過して取り除いた。溶液を、減圧下に蒸発 して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［ ［４−［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ ］−５−カルボキシペンチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］− コラン−２４−オイックアシッド： ＤＭＦ中の化合物（Ｂ）の溶液に、ＤＭＦとトリエチルアミン中のＮ²−ビス ［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−リジン（実施例１１ に記載した方法に従って調製）の溶液を加えた。２４時間後、反応混合物に、Ｌ ｉＯＨ−水和物水溶液を加え、次いで、溶媒を、蒸発し、残留物を、１Ｎ ＨＣ ｌに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン樹脂を通して溶 離して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｃ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例１３ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［４−［［２−［［４−［ ４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）− ２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニル］アミノ］−２−オキ ソエチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−コラン−２４−オエ ート（６^-）］ガドリナート（３^-）］水素化合物（１：３）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［［４− ［［２−［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス（カ ルボキシメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニル］ アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］− コラン−２４−オイックアシッド： アニソールとＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］−５，８，１１−トリス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ チル］−１−［４−［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ ］アセチル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデ カン−１３−オイックアッシド１，１−ジメチルエチルエステル（実施例１に記 載 した方法に従って調製）の溶液を、トリフルオロ酢酸を用いて処理した。３日後 、反応混合物を、減圧下に蒸発し、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、再び、蒸発 した。この方法を、もう２回繰り返した。その後、残留物を、Ｈ₂Ｏ中に懸濁し 、０℃で、２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）を用いて中和し、エチルエーテルを用い て抽出した。水相を、減圧下に蒸発し、得られた残留物を、フラッシュクロマト グラフィーによって精製した。得られた固体を、ＤＭＦとトリエチルアミンに溶 解し、該溶液に、（３β，５β，７α，１２α）−３−［［４−［（２，５−ジ オキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−７ ，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル（実施 例１２に記載した方法によって調製）のスクシンイミド誘導体を加えた。２４時 間後、反応混合物に、ＬｉＯＨ一水和物水溶液を加え、溶媒を、蒸発し、残留物 を、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６ポリスチレン 樹脂を通して溶離して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ａ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得た。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例１４ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−３−［［６−［［［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル） アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］ −７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オエート（５^-）］ガドリナート（ ２^-）］水素化合物（１：２）： （Ａ）Ｎ−［ビス［２−［ビス［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］アミノ］エチル］グリシン： グリシン（市販品）１ｇ（０．０１３３モル）を、Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＨ（２５／ ７５）１００ｍｌに溶解し、ｐＨ１０に到達するまで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８ ． ８ｍｌ、８．８ミリモル）を加えた。その後、９５％ＥｔＯＨ１０ｍｌ中のＮ− （２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ エチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、１１５２に従って調製） １０ｇ（０．０２８４ミリモル）の溶液を加えた。反応を、室温で１８時間維持 した後、混合物を、蒸発乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、所望の生成物６ｇ（０．０１０モル）を得た。 収率： ７３％ ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： １：９＝ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ 検出： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．２０ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［［６−［（フェニルメトキシ） カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキ シ−コラン酸メチルエステル： 温度を０〜３℃に保ちながら、ＴＨＦ７０ｍｌとＴＥＡ１．８ｍｌ（１．３１ ｇ、０．０１３０モル）中のＮ−Ｃｂｚ−アミノヘキサン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅ ｒから市販）３．４６ｇ（０．０１３０モル）の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル （市販品）１．７７ｇ（１．７ｍｌ、０．０１３０モル）を非常にゆっくりと加 えた。１５分後、ＴＨＦ３０ｍｌ中の（３β，５β，７α，１２α）−３−アミ ノ−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル （実施例５に従って調製）５ｇ（０．１１９モル）を加えた。滴下終了から３０ 分経過後、温度を、室温に維持し、反応混合物を、ガラスろ過器を通してろ過し 、減圧下に蒸発した。固体を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｈ₂Ｏとブラインを用いて 洗浄した。相分離を行い、有機相を、蒸発した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し 、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液とＨ₂Ｏを用いて洗浄した。有機層を集め、乾燥し、減圧 下に蒸発して、固体を得、この物を、ＡｃＯＥｔを用いて結晶化して、所望の生 成物（４．７ｇ、０．００７０モル）を得た。 収率： ６０％ ＨＰＬＣ： ９８．５％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝ＫＨ₂ＰＯ₄中の０．０１Ｍ水溶液とＨ₃ＰＯ₄の０．０１７Ｍ水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＡｃＯＥｔ：ｉ−ＰｒＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ） 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．２１ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［（６−アミノ−１−オキソヘキシ ル）アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン酸メチルエステル： 化合物（Ｂ）４ｇ（０．００５９８モル）を、無水ＥｔＯＨ５０ｍｌに溶解し 、Ｐｄ／Ｃ８００ｍｇを加えた。室温で、常圧下、水素添加を行った。反応終了 後、混合物を、ろ過し、蒸発乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ ーによって精製して、所望の生成物（２．７ｇ、０．００５モル）を得た。 収率： ８４．４％ ＨＰＬＣ： ９５％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝ＫＨ₂ＰＯ₄中の０．０１Ｍ水溶液とＨ₃ＰＯ₄の０．０１７Ｍ水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９５：５（ｖ／ｖ） 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．３３ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［［［ビス［２−［ビス（ カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］−１−オキソ ヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッ ド： 室温で、等モル量の化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）を、過剰のＮ，Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ −トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ 、市販品）と反応した。反応終了後、反応混合物を、真空蒸発し、残留物を、Ｅ ｔＯＡｃに溶解した。溶液を、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液、次いで、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄 して中性のｐＨとし、その後、蒸発した。残留物を、最初にＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中 の１ＭＮａＯＨ、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＣＦ₃ＣＯＯＨを用いて加水分解して 、所望 の生成物を得、この物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R Ｘ ＡＤ−１６樹脂を通して溶離することによって、精製し、塩析した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｅ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ａ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得、この物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡ Ｄ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析した。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 同様な方法で、下記配位子のガドリニウム錯体を製造した。 （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［［ビス［２−［ビス（カルボキシ メチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル］アミノ］−７ ，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド（化合物２６）； Ｎ⁶−［［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］ア セチル］−Ｎ²−（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキ シ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン（化合物２７） 実施例１５ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［Ｎ⁶−［（４ Ｓ）［４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］ −４−カルボキシ］−１−オキソブチル］−Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２ α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ −リジナート（６^-）］ガドリナート（３^-）］水素化合物（１：３）： （Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−グルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチ ル）エステル５−（フェニルメチル）エステル： （１，１−ジメチルエチル）エステル５−（フェニルメチル）エステルＬ−グ ルタミン酸（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、１９９、１８６４、１９５８ に従って調製）１３２．０１ｇ（０．４５モル）を、Ｈ₂Ｏ２００ｍｌとＥｔＯ Ｈ１リットルに溶解し、１０Ｎ ＮａＯＨを加えて、ｐＨ８に保ちながら、Ｎ− （２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ エチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、５８、１１５１、１９９３に従って調製） ３２０．２ｇ（０．９０９モル）に加えた。５℃で５０時間経過後、さらに、２ ０℃で８０時間、５０℃で５時間経過した。混合物を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ７ に調整し、蒸発し、ヘキサンを用いて抽出した。有機相を、濃縮し、残留物を、 フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７５．２ｇ、 ０．０９モル）を得た。 収率： ２０％ ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１（ｖ／ｖ） 検出： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．７６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−グルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチ ル）エステル： ＥｔＯＨ１００ｍｌに溶解した化合物（Ａ）１５．０５ｇ（１８ミリモル）に 、５％液状Ｐｄ／Ｃ４ｇを加え、混合物を、Ｈ₂圧１１１．３６ｋＰａで、水素 添加した。反応終了後、混合物を、ろ過し、濃縮し、残留物を、フラッシュクロ マトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１１．０１ｇ、１４．７６ミ リモル）を得た。 収率： ８２％ ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＡｃＯＥｔ 検出： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．８５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）［［Ｎ⁶−［（４Ｓ）［４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）ア ミノ］エチル］アミノ］−４−カルボキシ］−１−オキソブチル］−Ｎ²−［（ ３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコ ラン− ２４−イル］−Ｌ−リジン： 室温で、等モル量の化合物（Ｂ）とＮ²−［（３α，５β，７α，１２α）− ３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジ ンメチルエステル一塩酸塩（実施例８に記載したように調製）を、過剰のＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中のＢＯＰと反応した。反応終 了後、反応混合物を、真空蒸発し、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を、 ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液、次いで、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄して中性のｐＨとし、その後、 蒸発した。残留物を、最初にＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中の１ＭＮａＯＨ、次いで、ＣＨ₂ Ｃｌ₂中のＣＦ₃ＣＯＯＨを用いて加水分解して、所望の生成物を得、この物を、 ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６樹脂を通して溶 離することによって、精製し、塩析した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｂ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得、この物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡ Ｄ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析した。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 同様な方法で、下記配位子のガドリニウム錯体を製造した。 ［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−３−［４−カルボキシ−４−［ビス［２ −［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１−オキソブチル］ アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド（化合物 ２９） 実施例１６ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［１０−［２− ［［２−［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４− オキソ−２４−［（２−スルホエチル）アミノ］コラン−３−イル］アミノ］− ２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７−トリアセトエート（４^-）］ガドリナート（ １^- ）］水素化合物（１：１）： （Ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリ ス（１，１−ジメチルエチル）エステル一塩酸塩： 無水ＥｔＯＨ１リットル中の１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザ シクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリス（１，１−ジメチルエチル）エステ ル（ＥＰ−Ａ−２９２６８９に従って調製）９０ｇ（０．１６６モル）の撹拌溶 液に、ヒドロキルアミン塩酸塩１２．２４ｇ（０．１８２６モル）を加え、アル ゴン雰囲気下、１８時間還流した。この後、反応混合物を、冷却し、エタノール を、減圧下に除去した。得られた固体に、ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、懸濁液を、分液ロ ートに移した。水とブラインを用いて洗浄した後、有機相を、分離し、乾燥し、 減圧下に濃縮して、残留物を得た。固体を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン混合物を用い て２回再結晶し、３５℃で１８時間、真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物 ５７ｇ（０．１０３モル）を得た。 収率： ６２．３％ 元素分析： ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ９５：５＝ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ 検出： ０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ₄、 Ｒｆ＝０．６７ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［（１，１−ジメチルエトキ シ）カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラ ン−２４−オイックアシッドメチルエステル： 窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）グリシン（市販品）（１４．７ｇ、８４．０ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（８． ５０ｇ、１１．６ｍｌ、８４．０ミリモル）に、クロロ蟻酸イソブチル（１１． ５ｇ、１０．９ｍｌ、８４．０ミリモル）を滴下した。１５分後、０℃で、反応 混 合物に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（３β，５β，７α，１２α）−３−アミノ −７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエステル（ 実施例５に従って調製）（２９．５ｇ、７０．０ミリモル）の溶液を、滴下した 。２０分後、反応混合物を、室温とし、一晩撹拌した。懸濁液を、焼結ロートを 通してろ過し、ろ液を、減圧下に蒸発して、残留物を得、この物を、Ｅｔ₂Ｏに 溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液とＨ₂Ｏを用いて洗浄した。有機相を、分離し、 乾燥した後、減圧下に蒸発した。固形の残留物を、フラッシュクロマトグラフィ ーによって精製して、所望の生成物（２５．３ｇ、４３．７ミリモル）を白色固 体として得た。 収率： ６２％、 ｍ．ｐ．：１１０−１１４℃ Ｋ．Ｆ．： ０．７５％ ＨＰＬＣ： ９７％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝ＫＨ₂ＰＯ₄中の０．０１Ｍ水溶液とＨ₃ＰＯ₄の０．０１７Ｍ水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＥｔＯＡｃ：ｉ−ＰｒＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ） 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．４３ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［（１，１−ジメチルエトキ シ）カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラ ン−２４−オイックアシッド： 室温で、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２：１、ｖ／ｖ；１６０ｍｌ）中の化合物（Ｂ） （２４．５ｇ、４１．１ミリモル）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４９．７ｍｌ、 ４９．７ミリモル）を、２時間かけて滴下した。４８時間後、反応混合物を、ガ ラスろ過器を通してろ過し、減圧下に蒸発した。残留物を、０．５Ｎ ＨＣｌ／ ＥｔＯＡｃ（１：２、２４０ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を、激しく 撹拌しながら、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を用いて、ｐＨ２に調整した。分離後 、水相を、ＮａＣｌを用いて飽和し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機相を集 め、乾燥し、減圧下に蒸発して、所望の生成物（２２．２ｇ、３９．３ミリモル ）を得た。 収率： ９６％、 ｍ．ｐ．： １５０−１５５℃ Ｋ．Ｆ．： ０．７５％ 酸性滴定量（０．１Ｎ ＮａＯＨ）： ９５％ ＨＰＬＣ： ９６％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝ＫＨ₂ＰＯ₄中の０．０１Ｍ水溶液とＨ₃ＰＯ₄の０．０１７Ｍ水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ 元素分析： ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＥｔＯＡｃ：ｉ−ＰｒＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１５：１（ｖ／ｖ／ｖ） 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．４７ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）２−［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［（１，１−ジメチ ルエトキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキ シ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］エタンスルホン酸： 窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の化合物（Ｃ）（２２．１ｇ、３９． １ミリモル）と（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキ ノリン、ＥＥＤＱ）（市販品）（１２．６ｇ、５１．０ミリモル）の溶液に、タ ウリン（２−アミノエタンスルホン酸）（市販品）（５．４０ｇ、４３．１ミリ モル）とＥｔ₃Ｎ（５．１６ｇ、７．０７ｍｌ、５１．０ミリモル）を加えた。 得られた懸濁液を、９０℃で７０分間加熱し、次いで、得られた清澄な溶液を、 ２５℃に冷却した。３０分後、反応混合物を、冷Ｅｔ₂Ｏ（０℃、９００ｍｌ） 中に、ゆっくりと注下し、樹脂状の生成物を、生成した。懸濁液を、４℃で一晩 保持した。混合物を、デカントし、樹脂状の物質を、Ｅｔ₂Ｏを用いて洗浄し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて処理し、ろ過して、未反応のタウリンを除去した。ろ液を、 冷Ｅｔ₂Ｏ中に注下し、沈澱物を、ガラスろ過器を通してろ過し、直ちに、Ｍｅ ＯＨ（１００ｍｌ）中の０．４Ｎ ＮａＯＨに溶解した。溶液を、Ｅｔ₂Ｏを用 いて希釈した後、懸濁液を、４℃で数時間維持し、その後、ガラスろ過器を通し てろ過した。固体を、Ｅｔ₂Ｏを用いて十分に洗浄し、減圧下に乾燥して、所望 の生成物（２４． ７ｇ、３５．６ミリモル）を得た。 収率： ９１％、 ｍ．ｐ．： １５０−１５５℃ ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９０：３０：４（ｖ／ｖ／ｖ） 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．１６ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｅ）２−［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［（アミノアセチル）アミ ノ］−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］エ タンスルホン酸ナトリウム塩： 室温で、化合物（Ｄ）２２．４ｇ（３２．３ミリモル）を、１Ｍメタノール性 ＨＣｌ（１６０ミリモル、１６０ｍｌ）中に懸濁した。反応時間中、懸濁液は、 粘稠となり、１日後、反応混合物を、ガラスろ過器を通してろ過した。集めた固 体を、Ｅｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）を用いて十分に洗浄し、減圧下に 乾燥して、所望の生成物（１３．０ｇ、２０．６ミリモル）を得た。 収率： ６４％、 ｍ．ｐ．： ２００℃ ＨＰＬＣ： ９４％（面積％） 固定相： カラムＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ； ５μｍ； ２５０ ｘ ４ ｍｍ 移動相： 傾斜溶離法 Ａ＝ＫＨ₂ＰＯ₄中の０．０１Ｍ水溶液とＨ₃ＰＯ₄の０．０１７Ｍ水溶液 Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ^-1 温度： ４５℃ 検出器（ＵＶ）： ２１０ｎｍ ＴＬＣ： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ａｒｔ． ５７１ ９） 溶離剤： ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９５：５（ｖ／ｖ） 検出： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド＝１００：２：１（ｖ／ｖ／ ｖ）、 Ｒｆ＝０．６７ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｆ）１０−［２−［［２−［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジ ヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル）アミノ］コラン−３ −イル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−１，４ ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸： ５℃で、ＤＭＦ中の化合物（Ａ）とトリエチルアミンの溶液に、クロロ蟻酸イ ソブチル、次いで、ＤＭＦ中の化合物（Ｅ）の溶液を滴下した。反応終了後、溶 媒を、真空蒸発し、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて溶解し、０℃で、トリフルオ ロ酢酸を滴下した。添加完了後、混合物を、室温で反応に供した。反応後、反応 混合物を、減圧下に蒸発した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて溶解し、再び、蒸 発した。かかる操作を、もう２回繰り返した。残留物を、精製し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６樹脂を通して溶離することに よって、塩析して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｇ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｆ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得、この物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡ Ｄ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析した。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 同様な方法で、下記配位子のガドリニウム錯体を製造した。 （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［[［４，７，１０−トリス（カルボ キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル]アミ ノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックア シッド（化合物３１）； Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４ −オキソコラン−２４−イル］−Ｎ⁶−［［４，７，１０−トリス（カルボキシ メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル］−Ｌ−リ ジン（化合物３２）； （３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［[［４，７，１０−トリス（カ ルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセチル] アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン− ２４−オイックアシッド（化合物３３） 実施例１７ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３α，５β ，７α，１２α）−３−［［３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル） −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］−２−ヒドロキシプロピル］ オキシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オエート（４^-）］ガドリ ナート（１^-）］水素化合物（１：１）： （Ａ）（３α，５β，７α，１２α）−３−（２，３−エポキシプロピル）オキ シ−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド１，１−ジメチ ルエチルエステル： ０℃に保った、５０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とエピクロロヒドリン（６ｍｌ） と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３ｇ）の混合物に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ ０ｍｌ）中の（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ− コラン−２４−オイックアシッド１，１−ジメチルエチルステル（Ｒ．Ｐ．Ｂｏ ｎａｒ−Ｌａｗら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ、１９９０、２２４５に記載された方法に従って調製）（０．００４５モル ）の溶液を滴下した。反応終了後、混合物を、室温で２４時間、反応に供した。 有機相を、分離し、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄して中性とし、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥 し、蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所 望の生成物０．８６ｇ（０．００１７モル）を得た。 収率： ３７％ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄ Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１（ｖ／ｖ） 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド、 Ｒｆ＝０．３ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）（３α，５β，７α，１２α）−３−［［３−［４，７，１０−トリス［ ２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデシル］−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］−７，１２− ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド（１，１−ジメチルエチル）エ ステル： ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物（Ａ）（０．００１モル）と１，４，７，１ ０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリス（１，１−ジメチル エチル）エステル一塩酸塩（実施例１６に従って調製）（０．００１モル）とト リエチルアミン（１．５ｍｌ）を含有する溶液を、４時間還流した。反応混合物 を、蒸発し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望 の生成物０．３ｇ（０．０００３モル）を得た。 収率： ２７％ ＴＬＣ： キャリヤー： シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄ Ｍｅｒｃｋ 溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ） 検出器： ＡｃＯＨ：濃硫酸：ｐ−アニスアルデヒド、 Ｒｆ＝０．３４ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）（３α，５β，７α，１２α）−３−［［３−［４，７，１０−トリス（ カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］−２−ヒ ドロキシプロピル］オキシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイッ クアシッド： ０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物（Ｂ）の溶液に、トリフルオロ三酢酸を滴下し た。添加終了後、混合物を、室温で、反応に供した。反応終了後、反応混合物を 、減圧下に蒸発した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、再び、蒸発した。かかる 操作を、もう２回繰り返した。残留物を、精製し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、 Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析 して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｃ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得、この物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡ Ｄ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析した。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例１８ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの［［（３β，５β ，７α，１２α）−３−［［５−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル） −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］−４−ヒドロキシ−１−オキ ソペンチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オエート（４^- ）］ガドリナート（１^-）］水素化合物（１：１）： （Ａ）（３β，５β，７α，１２α）−３−（１−オキソペンタ−４−エニル） アミノ−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメチルエス テル： 窒素雰囲気下、５℃で、ＴＨＦ中の４−ペンテン酸（市販品）とトリエチルア ミンの溶液に、クロロ蟻酸イソブチル、次いで、ＴＨＦ中の（３β，５β，７α ，１２α）−３−アミノ−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックア シッドメチルエステル（実施例５に従って調製）の溶液を滴下した。反応終了後 、溶媒を、蒸発し、残留物を、Ｈ₂ＯとＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、分離 し、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下に蒸発した。残 留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｂ）（３β，５β，７α，１２α）−３−（４，５−エポキシ−１−オキソペ ンチル）アミノ−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッドメ チルエステル： ５０℃に保った、塩化メチルトリオクチルアンモニウムを含有するＣＨＣｌ₃ 中の化合物（Ａ）の溶液に、Ｈ₂Ｏ中のマグネシウムモノペルフタレートの溶液 を滴 下した。５％ＮａＯＨを加えて、反応混合物を、ｐＨ４．５〜５に維持した。反 応終了後、有機相を、分離し、水相を、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。有機相を 集め、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、過酸化物の存在しな いことを確認した後、蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｃ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［５−［４，７，１０−トリス［ ２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデシル］−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル］アミノ］ −７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド： ＥｔＯＨ中の化合物（Ｂ）と１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−三酢酸トリス（１，１−ジメチルエチル）エステル一塩酸塩（実施 例１６に従って調製）とトリエチルアミンを含有する溶液を、４時間還流した。 反応混合物を、蒸発し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製 して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｄ）（３β，５β，７α，１２α）−３−［［５−［４，７，１０−トリス（ カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］−４−ヒ ドロキシ−１−オキソペンチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン− ２４−オイックアシッド： ０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物（Ｃ）の溶液に、トリフルオロ三酢酸を滴下し た。添加終了後、混合物を、室温で、反応に供した。反応終了後、反応混合物を 、減圧下に蒸発した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、再び、蒸発した。かかる 操作を、もう２回繰り返した。残留物を、精製し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、 Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡＤ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析 して、所望の生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する 。 （Ｅ）表題化合物： 実施例１に記載した方法に従って、１Ｎメグルミンを加えて、ｐＨ６．５に保 ちながら、化合物（Ｄ）を、Ｈ₂Ｏ中のＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏと反応した。所望の 生成物を得、この物を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを用いて、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ^R ＸＡ Ｄ−１６樹脂を通して溶離することによって、塩析した。 ＩＲ、ＭＳスペクトルは、表示構造と一致する。 実施例１９ ４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−［４−［ ［［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４− オキソコラン−２４−イル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］−２−オキ サ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッド（化合物１Ｆ ）の緩和性ｒ₁とｒ₂（ｍＭ^-1・ｓ^-1）について、以下のシーケンス、即ち、反転 回復法、ＣＰＭＧを用いて、３９℃の温度、周波数２０ＭＨｚの磁場中、ＳＥＲ ＯＮＯＲＭ−ＨＵＭＡＮ^TM血清（ＮＹＣＯＭＥＤ）中で評価した。併せて、同様 の実験条件で得たＧｄ−ＤＴＰＡ／Ｄｉｍｅｇ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^R）、Ｇｄ −ＤＯＴＡ／ｍｅｇ（Ｄｏｔａｒｅｍ^R）、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ／Ｄｉｍｅｇ、Ｇ ｄＣｌ₃［パーセント比は、ＧｄＣｌ₃に関して計算］のものとも比較した。結果 を、表１に報告する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年４月１９日 【補正内容】 補正された請求の範囲 １．一般式（Ｉ）の化合物： Ａ−Ｌ−Ｂ （Ｉ） 式中、 Ａは、胆汁酸残基を表し、その中で、胆汁酸によって、コレステロールからの 生体変換によって得られる胆汁酸基は、特に、タウリン並びにグリシンとの誘導 体を含む、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキ シコール酸、リトコール酸、並びにこれらの誘導体を意味し； Ｌは、式（ＩＩ）に相当する、胆汁酸残基のＣ−３、Ｃ−７、Ｃ−１２、また はＣ−２４位置の一つとＢとの間の結合を表し、 式中、 ｍは、１〜１０の整数を表し、その中で、ｍが、１よりも大きい時、Ｙは、種 々の意味を持つことができ、 Ｙは、下記の基の連続に相当し、 ｎ、ｌ、ｑは、０または１であり、 ｐは、０〜１０であり、 Ｘは、Ｏ原子、Ｓ原子、または−ＮＲ基を表し、 式中、 Ｒは、Ｈ原子、または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基を表し、 Ｋは、置換または非置換のベンゼン環、または−ＣＨＲ1基を表し、 式中、 Ｒ₁は、水素原子、−ＣＯＯＨ基、または−ＳＯ₃Ｈ基を表し、 Ｚは、Ｏ原子、Ｓ原子、または−ＣＯ−基または−ＣＳ−基の一つを表し、 Ｂは、原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８ ３の２価〜３価の金属イオンのキレート化剤の残基を表し、その中で、該残基は 、順番に、式（ＩＩ）の２番目の鎖Ｌによって、先に定義したもう一つの残基Ａ と抱合することもしないこともでき、 但し、ｌ、ｎ、ｑ、ｐの少なくとも一つは、０とは異なり、ＸとＺが、共にＯ 原子またはＳ原子を表す時、ｑまたはｎは、１に等しく、 並びに、式（Ｉ）の該化合物と、原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４ ４、４９、または５７〜８３の金属原子の２価〜３価のイオンとの錯体キレート 、並びにそれらと第一アミン、第二アミン、第三アミン、または塩基性アミノ酸 から選ばれた生理学的に許容される有機塩基、またはその陽イオンが、ナトリウ ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはそれらの混合物である無機塩 基、または、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、または蓚 酸塩から選ばれた生理学的に許容される有機酸の陰イオン、または、ハロゲン化 水素酸のイオンから選ばれた無機酸の陰イオンとの塩（但し、Ｎ−（カルボキシ メチル）−Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−３−［４ −［Ｎ’−［２−［（３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５−コラン−２４ −オイル）アミノ］エチル］［チオウレイド）］フェニル］アラニン、そのジー ヒドロクロリド塩、およびその¹¹¹−Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（Ｉ Ｉ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）との錯体を除く）。 ２．Ａが、タウリン並びにグリシンと抱合したものを含む、コール酸、デオキ シコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、 並びにこれらの誘導体のような胆汁酸の１ツから選ばれたものである請求の範囲 第１項記載の化合物。 ３．Ｂが、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＴＰＡ− ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡのようなポ リアミノカルボン酸及びそれらのエステルまたはアミド誘導体から選ばれたもの ；または、Ｂが、ＤＰＤＰやＥＤＴＰのような酸から選ばれたもの；または、Ｂ が、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ キス［メチレン（メチルホスフィン酸）］や１，４，７，１０−テトラアザシク ロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス［メチレン（メチルホスフィン酸） ］のようなポリアミノホスホン酸及びそれらの誘導体またはポリアミノホスフィ ン酸及びそれらの誘導体から選ばれたもの；または、Ｂが、テキサフィリン、ポ ルフィリンやフタロシアニンのような大環状キレート化剤から選ばれたものであ る請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．スペース鎖Ｌが、下記一般式（ＩＩＩ）を有する請求の範囲第１項記載の 化合物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ５．スペース鎖Ｌが、下記一般式（ＩＶ）を有する請求の範囲第１項記載の化 合物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ６．スペース鎖Ｌが、下記一般式（Ｖ）を有する請求の範囲第１項記載の化合 物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ７．スペース鎖Ｌが、下記一般式（ＶＩ）を有する請求の範囲第１項記載の化 合物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ８．キレート化剤の残基Ｂと錯化する２価または３価の金属イオンが、Ｆｅ^{(2 +)} 、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾及びＭｎ^{(2 +)} から選ばれるか、或いは、⁵¹Ｃｒ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁴⁰ Ｌａ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、⁹⁰Ｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁴²Ｐｒ 、¹⁵⁹Ｇｄ及び²¹²Ｂｉから選ばれた放射性同位元素である請求の範囲第１項記載 の化合物。 ９．生理学的に許容される塩化有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノール アミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグ ルカミン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選ばれたものである請求の範 囲第１項記載の化合物。 １０．生理学的に許容される塩化無機塩基が、塩化物、臭化物及び沃化物から 選ばれたハロゲン化水素酸のイオンである請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．Ａが、コール酸残基またはその誘導体残基であり、Ｂが、ＤＴＰＡ残基 またはその誘導体残基である請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．Ａが、コール酸残基またはその誘導体残基であり、Ｂが、ＢＯＰＴＡ残 基またはその誘導体残基である請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．Ａが、コール酸残基またはその誘導体残基であり、Ｂが、ＤＯＴＡ残基 またはその誘導体残基である請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．式（Ｉ）の誘導体が、下記のものから選ばれる請求の範囲第１〜１３項 記載の化合物： 化合物１： ［［４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル） −１−［４−［［［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒド ロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］アセチル］アミノ」フェニ ル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッ ド； 化合物２： ［［４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル） −１−［４−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキ シ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５， ８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッド； 化合物３： ［［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−（フェニル メトキシ）メチル−１１−オキソ−１４−［［（３α，５β，７α，１２α）− ３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］− ３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸； 化合物４： ［［１０−［２−オキソ−２−［［３−［［２−［［（３α，５β ，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４ −イル］アミノ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］エチル］−１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸； 化合物５： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ− ６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェ ニルメトキシ）メチル］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］ −７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物６： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ− １０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−８−オキソ−９−［（フェニ ルメトキシ）メチル］−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザヘプタデシル］ オキシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物７： ［「（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３ −［２−［［［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス （カルボキシメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニ ル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］エトキシ］−コラン−２４−オイックア シッド； 化合物８： （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［ ［［［３−［［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１ ０−テトラアザシクロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル」アミノ］ アセチル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物９： ［［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−［（フェニ ルメトキシ）メチル］−１１−オキソ−１７−［［（３α，５β，７α，１２α ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ ］ −３，６，９，１２−テトラアザオクタデカン二酸； 化合物１０： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ −６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−３，６，９ ，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン酸 ； 化合物１１： ［［（３β，５β，７α，１２α）−（３’β，５’β，７’α ，１２’α）−３，３’−［［（６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）− １，４，１４，１７−テトラオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザヘプ タデカン−１，１７−ジイル］ビスイミノ］ビス［７，１２−ジヒトロキシコラ ン−２４−オイックアシッド； 化合物１２： ［［［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロ キシ−３−［［４−［［［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ ］エチル］アミノ］−５−カルボキシペンチル」アミノ」チオキソメチル］アミ ノ］ベンゾイル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１３： ［［［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒトロ キシ−３−［［４−［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エ チル］アミノ］−５−カルボキシペンチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル ］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１４： ［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ− ３−［［４−［［２−［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１ −トリス（カルボキシメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル ］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル ］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１５： ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β， ５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２ −スルホエチル）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキ ソ−１０−（フェニルメトキシ）メチル−３，６，９，１２−テトラアザテトラ デカン酸； 化合物１６： Ｎ−［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキ シ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［ （フェニルメトキシ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］ アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル」グリシ ン； 化合物１７： （３β，５β，７α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１ ２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキ シ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７−ヒ ドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１８： （３β，５β，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９， １２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメト キシ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−１２ −ヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１９： （３β，５β）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−ト リス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メ チル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−コラン−２４ −オイックアシッド； 化合物２０： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１ ０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−９−［（フ ェニルメトキシ）メチル）］−７，１０，１３，１６−テトラアザヘプタデシル ］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物２１： （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３− ［［３−［［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０ −テトラアザシクロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］− コラン−２４−オイックアシッド； 化合物２２： ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β， ５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２ −スルホエチル）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキ ソ−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸； 化合物２３： ［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ− １０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−７，１０ ， １３，１６−テトラアザヘプタデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コ ラン−２４−オイックアシッド； 化合物２４： （１７Ｓ）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１− オキソ−１７−［［（３β，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロ キシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラ アザオクタデカン二酸； 化合物２５： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［［［ビス［ ２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］ −１−オキソヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オ イックアシッド； 化合物２６： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［［ビス［２−［ビ ス（カルボキシメチル）アミノ］エチル」アミノ］アセチル」アミノ］アセチル ］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物２７： Ｎ⁶−［［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチ ル」アミノ］アセチル］−Ｎ²−（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２ −トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン； 化合物２８： ［［Ｎ⁶−［（４Ｓ）［４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメ チル）アミノ］エチル］アミノ］−４−カルボキシ］−１−オキソブチル］−Ｎ₂ −［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４− オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン； 化合物２９： ［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−３−［４−カルボキシ− ４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１− オキソブチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックア シッド； 化合物３０： ［［１０−［２−［［２−［［（３β，５β，７α，１２α）− ７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル）アミノ ］コラン−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチ ル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸； 化合物３１： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［[［４，７，１０− トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］ アセチル]アミノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２ ４−オイックアシッド； 化合物３２： Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒ ドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｎ⁶−［［４，７，１０−トリ ス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセ チル］−Ｌ−リジン； 化合物３３： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［[［４，７，１ ０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシ ル］アセチル]アミノ］−１−オキソヘキシル」アミノ］−７，１２−ジヒドロ キシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物３４： ［［（３α，５β，７α，１２α）−３−［［３−［４，７，１ ０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシ ル］−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］−７，１２−シヒドロキシ−コラン− ２４−オイックアシッド； 化合物３５： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［５−［４，７，１ ０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシ ル］−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキ シ−コラン−２４−オイックアシッド。 １５．請求の範囲第１〜１４項記載の錯体キレートの少なくとも１ツまたはそ の塩を含むことを特徴とする造影診断用製薬組成物。 １６．核磁気共鳴を利用することによって、ヒト並びに動物体の臓器及び／又 は組織の映像を得るための請求の範囲第１５項記載の製薬組成物。 １７．核磁気共鳴を利用することによって、ヒト並びに動物体の臓器及び／又 は組織の映像を得るための診断用処方を調製するために、式（Ｉ）の化合物の錯 体キレートまたはそれらの塩を使用する方法。 １８．核磁気共鳴を利用することによって、ヒト並びに動物体の肝道胆嚢系の 映像を得るための診断用処方を調製するために、式（Ｉ）の化合物の錯体キレー トまたはそれらの塩を使用する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 モロスィーニ，ピエールフランセスコ イタリア国 20134 ミラノ，ヴィア エ. フォッリ 50 (72)発明者 ウッゲリ，フルヴィオ イタリア国 20134 ミラノ，ヴィア エ. フォッリ 50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）の化合物： Ａ−Ｌ−Ｂ （Ｉ） 式中、 Ａは、胆汁酸残基を表し、その中で、胆汁酸によって、コレステロールからの 生体変換によって得られる胆汁酸基は、特に、タウリン並びにグリシンとの誘導 体を含む、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキ シコール酸、リトコール酸、並びにこれらの誘導体を意味し； Ｌは、式（ＩＩ）に相当する、胆汁酸残基のＣ−３、Ｃ−７、Ｃ−１２、また はＣ−２４位置の一つとＢとの間の結合を表し、 式中、 ｍは、１〜１０の整数を表し、その中で、ｍが、１よりも大きい時、Ｙは、種 々の意味を持つことができ、 Ｙは、下記の基の連続に相当し、 ｎ、ｌ、ｑは、０または１であり、 ｐは、０〜１０であり、 Ｘは、Ｏ原子、Ｓ原子、または−ＮＲ基を表し、 式中、 Ｒは、Ｈ原子、または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基を表し、 Ｋは、置換または非置換のベンゼン環、または−ＣＨＲ₁基を表し、 式中、 Ｒ₁は、水素原子、−ＣＯＯＨ基、または−ＳＯ₃Ｈ基を表し、 Ｚは、Ｏ原子、Ｓ原子、または−ＣＯ−基または−ＣＳ−基の一つを表し、 Ｂは、原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８ ３の２価〜３価の金属イオンのキレート化剤の残基を表し、その中で、該残基は 、順番に、式（ＩＩ）の２番目の鎖Ｌによって、先に定義したもう一つの残基Ａ と抱合することもしないこともでき、 但し、ｌ、ｎ、ｑ、ｐの少なくとも一つは、０とは異なり、ＸとＺが、共にＯ 原子またはＳ原子を表す時、ｑまたはｎは、１に等しく、 並びに、式（Ｉ）の該化合物と、原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４ ４、４９、または５７〜８３の金属原子の２価〜３価のイオンとの錯体キレート 、並びにそれらと第一アミン、第二アミン、第三アミン、または塩基性アミノ酸 から選ばれた生理学的に許容される有機塩基、またはその陽イオンが、ナトリウ ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはそれらの混合物である無機塩 基、または、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、または蓚 酸塩から選ばれた生理学的に許容される有機酸の陰イオン、または、ハロゲン化 水素酸のイオンから選ばれた無機酸の陰イオンとの塩。 ２．Ａが、タウリン並びにグリシンと抱合したものを含む、コール酸、デオキ シコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、 並びにこれらの誘導体のような胆汁酸の１ツから選ばれたものである請求の範囲 第１項記載の化合物。 ３．Ｂが、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、ＢＯＰＴＡ、ＤＴＰＡ− ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＭＣＴＡのようなポ リアミノカルボン酸及びそれらのエステルまたはアミド誘導体から選ばれたもの ；または、Ｂが、ＤＰＤＰやＥＤＴＰのような酸から選ばれたもの；または、Ｂ が、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ キス［メチレン（メチルホスフィン酸）］や１，４，７，１０−テトラアザシク ロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス［メチレン（メチルホスフィン酸） ］のようなポリアミノホスホン酸及びそれらの誘導体またはポリアミノホスフィ ン酸及びそれらの誘導体から選ばれたもの；または、Ｂが、テキサフィリン、ポ ルフィリンやフタロシアニンのような大環状キレート化剤から選ばれたものであ る請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．スペース鎖Ｌが、下記一般式（ＩＩＩ）を有する請求の範囲第１項記載の 化合物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ５．スペース鎖Ｌが、下記一般式（ＩＶ）を有する請求の範囲第１項記載の化 合物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ６．スペース鎖Ｌが、下記一般式（Ｖ）を有する請求の範囲第１項記載の化合 物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ７．スペース鎖Ｌが、下記一般式（ＶＩ）を有する請求の範囲第１項記載の化 合物： 式中、Ｒ、Ｒ₁、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、先に定義した通りである。 ８．キレート化剤の残基Ｂと錯化する２価または３価の金属イオンが、Ｆｅ^{(2 +)} 、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾及びＭｎ^{(2 +)} から選ばれるか、或いは、⁵¹Ｃｒ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁴⁰ Ｌａ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、⁹⁰Ｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁴²Ｐｒ 、¹⁵⁹Ｇｄ及び²¹²Ｂｉから選ばれた放射性同位元素である請求の範囲第１項記載 の化合物。 ９．生理学的に許容される塩化有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノール アミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグ ルカミン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選ばれたものである請求の範 囲第１項記載の化合物。 １０．生理学的に許容される塩化無機塩基が、塩化物、臭化物及び沃化物から 選ばれたハロゲン化水素酸のイオンである請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．Ａが、コール酸残基またはその誘導体残基であり、Ｂが、ＤＴＰＡ残基 またはその誘導体残基である請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．Ａが、コール酸残基またはその誘導体残基であり、Ｂが、ＢＯＰＴＡ残 基またはその誘導体残基である請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．Ａが、コール酸残基またはその誘導体残基であり、Ｂが、ＤＯＴＡ残基 またはその誘導体残基である請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．式（Ｉ）の誘導体が、下記のものから選ばれる請求の範囲第１〜１３項 記載の化合物： 化合物１： ［［４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル） −１−［４−［［［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒド ロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニ ル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッ ド； 化合物２： ［［４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル） −１−［４−［［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキ シ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５， ８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイックアシッド； 化合物３： ［［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−（フェニル メトキシ）メチル−１１−オキソ−１４−［［（３α，５β，７α，１２α）− ３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］− ３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸； 化合物４： ［［１０−［２−オキソ−２−［［３−［［２−［［（３α，５β ，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４ −イル］アミノ］エチル］アミノ］プロピル］アミノ］エチル］−１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸； 化合物５： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ− ６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェ ニルメトキシ）メチル］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］ −７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物６： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ− １０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−８−オキソ−９−［（フェニ ルメトキシ）メチル］−３，７，１０，１３，１６−ペンタアザヘプタデシル］ オキシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物７： ［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３ −［２−［［［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１−トリス （カルボキシメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル］フェニ ル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］エトキシ］−コラン−２４−オイックア シッド； 化合物８： （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−［ ［［［３−［［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１ ０−テトラアザシクロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］ アセチル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物９： ［［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１０−［（フェニ ルメトキシ）メチル］−１１−オキソ−１７−［［（３α，５β，７α，１２α ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ ］ −３，６，９，１２−テトラアザオクタデカン二酸； 化合物１０： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキシ −６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−３，６，９ ，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン酸 ； 化合物１１： ［［（３β，５β，７α，１２α）−（３’β，５’β，７’α ，１２’α）−３，３’−［［（６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）− １，４，１４，１７−テトラオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザヘプ タデカン−１，１７−ジイル］ビスイミノ］ビス［７，１２−ジヒドロキシコラ ン−２４−オイックアシッド； 化合物１２： ［［［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロ キシ−３−［［４−［［［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ ］エチル］アミノ］−５−カルボキシペンチル］アミノ］チオキソメチル］アミ ノ］ベンゾイル］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１３： ［［［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロ キシ−３−［［４−［［５−［ビス［２−ビス（カルボキシメチル）アミノ］エ チル］アミノ］−５−カルボキシペンチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル ］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１４： ［［（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ− ３−［［４−［［２−［［４−［４，１２−ビス（カルボキシ）−５，８，１１ −トリス（カルボキシメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザドデシル ］フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル ］アミノ］−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１５： ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β， ５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２ −スルホエチル）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキ ソ−１０−（フェニルメトキシ）メチル−３，６，９，１２−テトラアザテトラ デカン酸； 化合物１６： Ｎ−［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１３−カルボキ シ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５− ［（フェニルメトキシ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル ］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］グリ シン； 化合物１７： （３β，５β，７α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１ ２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキ シ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−７−ヒ ドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１８： （３β，５β，１２α）−３−［［１３−カルボキシ−６，９， １２−トリス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメト キシ）メチル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−１２ −ヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物１９： （３β，５β）−３−［［１３−カルボキシ−６，９，１２−ト リス（カルボキシメチル）−１，４−ジオキソ−５−［（フェニルメトキシ）メ チル）］−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル］アミノ］−コラン−２４ −オイックアシッド； 化合物２０： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ−１ ０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−９−［（フ ェニルメトキシ）メチル）］−７，１０，１３，１６−テトラアザヘプタデシル ］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物２１： （３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３− ［［３−［［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０ −テトラアザシクロデク−１−イル］アセチル］アミノ］プロピル］アミノ］− コラン−２４−オイックアシッド； 化合物２２： ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−［［（３β， ５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２ −スルホエチル）アミノ］−コラン−３−イル］アミノ］−１１，１４−ジオキ ソ−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸； 化合物２３： ［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［１７−カルボキシ− １０，１３，１６−トリス（カルボキシメチル）−１，８−ジオキソ−７，１０ ， １３，１６−テトラアザヘプタデシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コ ラン−２４−オイックアシッド； 化合物２４： （１７Ｓ）−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１− オキソ−１７−［［（３β，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロ キシ−２４−オキソコラン−２４−イル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラ アザオクタデカン二酸； 化合物２５： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［［［ビス［ ２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］ −１−オキソヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オ イックアシッド； 化合物２６： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［［［ビス［２−［ビ ス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］アミノ］アセチル ］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物２７： Ｎ⁶−［［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチ ル］アミノ］アセチル］−Ｎ²−（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２ −トリヒドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン； 化合物２８： ［［Ｎ⁶−［（４Ｓ）［４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメ チル）アミノ］エチル］アミノ］−４−カルボキシ］−１−オキソブチル］−Ｎ² −［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒドロキシ−２４− オキソコラン−２４−イル］−Ｌ−リジン； 化合物２９： ［３β（Ｓ），５β，７α，１２α）−３−［４−カルボキシ− ４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１− オキソブチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２４−オイックア シッド； 化合物３０： ［［１０−［２−［［２−［［（３β，５β，７α，１２α）− ７，１２−ジヒドロキシ−２４−オキソ−２４−［（２−スルホエチル）アミノ ］コラン−３−イル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−２−オキソエチ ル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸； 化合物３１： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［［[［４，７，１０− トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］ アセチル]アミノ］アセチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン−２ ４−オイックアシッド； 化合物３２： Ｎ²−［（３α，５β，７α，１２α）−３，７，１２−トリヒ ドロキシ−２４−オキソコラン−２４−イル］−Ｎ⁶−［［４，７，１０−トリ ス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシル］アセ チル］−Ｌ−リジン； 化合物３３： （３β，５β，７α，１２α）−３−［［６−［[［４，７，１ ０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシ ル］アセチル]アミノ］−１−オキソヘキシル］アミノ］−７，１２−ジヒドロ キシ−コラン−２４−オイックアシッド； 化合物３４： ［［（３α，５β，７α，１２α）−３−［［３−［４，７，１ ０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシ ル］−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］−７，１２−ジヒドロキシ−コラン− ２４−オイックアシッド； 化合物３５： ［［（３β，５β，７α，１２α）−３−［［５−［４，７，１ ０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデシ ル］−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル］アミノ］−７，１２−ジヒドロキ シ−コラン−２４−オイックアシッド。 １５．請求の範囲第１〜１４項記載の錯体キレートの少なくとも１ツまたはそ の塩を含むことを特徴とする造影診断用製薬組成物。 １６．核磁気共鳴を利用することによって、ヒト並びに動物体の臓器及び／又 は組織の映像を得るための請求の範囲第１５項記載の製薬組成物。 １７．核磁気共鳴を利用することによって、ヒト並びに動物体の臓器及び／又 は組織の映像を得るための診断用処方を調製するために、式（Ｉ）の化合物の錯 体キレートまたはそれらの塩を使用する方法。 １８．核磁気共鳴を利用することによって、ヒト並びに動物体の肝道胆嚢系の 映像を得るための診断用処方を調製するために、式（Ｉ）の化合物の錯体キレー トまたはそれらの塩を使用する方法。