JPH10501529A - エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はエラスターゼ、特にヒトの好中球エラスターゼの阻害剤である化合物および該化合物を製造する方法に関するものである。ヒトの好中球の阻害剤として、化合物は好中球関連炎症性疾患にかかった患者の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン 阻害剤およびそれらを製造する方法 発明の背景 本発明は、種々の生理学的および最終用途適用に対して有用なエラスターゼ、 特にヒトの好中球エラスターゼの阻害剤である化合物および該阻害剤を製造する 方法に関するものである。 ヒトの好中球エラスターゼは、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および慢性関節リ ウマチの様な多数の炎症性疾患に関連した組織破壊の原因となる作用物と解され ている〔J．L．MalechおよびJ．I．Gallin，Neu′Engl．J．Med.，317(11)，687 (1987)〕。エラスターゼは、エラスチン、フィブロネクチン、コラーゲンおよび プロテオグリカンを包含する多数の結合組織高分子に対して広い範囲の蛋白分解 活性を有している。酵素エラスターゼの存在は、これらの疾患の病状に寄与する ものとなり得る。 正常な血漿は、結合組織代謝回転(turnover)および炎症に関係する種々な酵素 を制御する多量のプロテアーゼ阻害剤を含有している。例えば、α−１−プロテ ィナーゼ阻害剤（α−１−PI）は、エラスターゼの活性を遮断するセリンプロテ アーゼ阻害剤である。正常値の15％以下までの血漿レベルにおけるα−１−PIの 減少は気腫の初期発生と関連するので、α−１−PIはかなり重要であると容認さ れている。血漿由来のプロテアーゼ阻害剤のほかに、気管支、鼻、子宮頸管粘液 および粘液を包含する分泌液は、エラスターゼを不活性化することができそして 炎症性細胞プロテアーゼの存在下において上皮の完全性の維持に重要な役割を果 すと信じられている分泌ロイ コプロテアーゼ阻害剤（SLPI）と称される内因性プロテアーゼ阻害剤を含有して いる。ある病態において、α−１−PIおよびSLPIは、好中球酸化機構によって不 活性化され、好中球プロテアーゼが、本質的に阻害剤が存在しない環境で機能す ることを可能にする。例えば、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）の患者からの気管支 洗浄液は、活性エラスターゼおよび酸化によって不活化されたα−１−PIを含有 することが見出された。 酸化機構のほかに、好中球は、抗プロテアーゼによる阻害を回避する非−酸化 機構を有す。慢性肉芽腫性疾患の患者からの好中球は、過剰のα−１−PIの存在 下において内皮細胞基質を分解することができる。刺激された好中球はそれらの 基質に堅く結合することができ、その結果、血清抗プロテアーゼは堅い細胞−基 質接触の小環境からの有効に除外されるというかなりな試験管内証拠がある。炎 症部位への多数の好中球の流入は、この領域において起きる蛋白分解のためにか なりな組織損傷を生ずる。 本発明者等は、エラスターゼは、軟骨基質プロテオグリカンを分解する好中球 溶解産物、精製されたエラスターゼおよび刺激された好中球の能力により測定さ れるように軟骨基質変性の原因となる主な好中球プロテアーゼの１種であるとい うことを決定した。さらに、本発明者等は、以前に、価値ある薬理学的活性を示 すエラスターゼ阻害剤として有用なペプチド誘導体を発見した。例えば、末端カ ルボキシル基がペンタフルオロエチルカルボニル(-C(O)C₂F₅)基により置換され そしてＮ−末端アミノ酸が種々な複素環含有基、例えば４−モルホリンカルボニ ル基により保護されているエラスターゼ阻害剤として有用なペプチド誘導体が、 1993年３月３日に公開された 欧州特許出願OPI No．0529568(発明者Peet等)に開示されている。パーフルオロ アルキルカルボニルペプチドを製造する新規な方法のために、本発明者等は、最 近、エラスターゼ阻害剤のヘプタフルオロプロピルカルボニルおよびノナフルオ ロブチルカルボニル部分を発見した。 発明の要約 本発明は、エラスターゼの阻害剤として有用な次式Ｉ K-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X′ (Ｉ)（配列番号：１） を有する化合物、またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る塩 に関するものである。 上記式において、 P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体、 Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ− 基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換さ れたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro(4 -OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； X′は、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； Ｋは、水素、ホルミル、アセチル、サクシニル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキ シカルボニル、カルボベンジルオキシ、トシル、ダンシル、イソバレリル、メト キシサクシニル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタンアセチル、２ −カルボキシベンゾイル、 フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル、ビス((１−ナフチル)メチル)アセチル 、-C(=O)N-(CH₃)₂、 -A-R_z 〔式中、 して R_zは、独立して弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素を含有するアルキル、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ、カ ルボキシ、アルキル基が、１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミノ 、５−テトラゾリルおよび１〜15個の炭素を含有するアシルスルホンアミドから なる群から選択された１〜３個の基によって場合により置換された、６、10また は12個の炭素を含有するアリール基（但し、アシルスルホンアミドがアリールを 含有する場合は、アリールはさらに弗素、塩素、臭素、沃素およびニトロから選 択された基によって置換されていてもよい）である〕または 〔式中、 Ｚは、ＮまたはCHであり、そして Ｂは、式 (波線は、分子の残余への結合であること、すなわちＺに結合するものでない)そ してR′は水素またはC_1-6アルキル基である〕である。 式Ｉの化合物は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患、例えば成人 呼吸窮迫症候群、敗血症、播種性血管内血液凝固症候群、嚢胞性線維症、慢性気 管支炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病 の治療におよび気腫の治療に有用である抗炎症作用を示す。 他の実施化においては、本発明は、 (a) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下に おいて、式NH₂-CH(R₁)C(=O)OR₂(式中、R₂は(C_1-6)アルキルまたは(C_3-12)シクロ アルキルである)のアミノ酸エステルを式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当にＮ−保護され たペプチドとカップリングさせて適当にＮ−保護されたペプチドエステルを得、 (b) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下に おいて、適当にＮ−保護されたペプチドエステルを適当な過弗素化剤(perfluori nating agent)と反応させる工程からなる式 K′-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X (II)（配列番号：２） ｛式中、 P₄はAla、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体、 Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ− 基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換さ れたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro(4 -OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； Ｘは、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； K′は、水素、ホルミル、アセチル、サクシニル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオ キシカルボニル、カルボベンジルオキシ、トシル、ダンシル、イソバレリル、メ トキシサクシニル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタンアセチル、 ２−カルボキシベンゾイル、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル、ビス((１ −ナフチル)メチル)アセチル、-C(=O)N-(CH₃)₂、 -A-R_z 〔式中、 して R_zは、独立して弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素を含有するアルキル、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ、カ ルボキシ、アルキル基が、１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミノ 、５−テトラゾリルおよび１〜15個の炭素を含有するアシルスルホンアミドから なる群から選択された１〜３個の基によって場合により置換された、６、10また は12個の炭素を含有するアリール基（但し、アシルスルホンアミドがアリールを 含有する場合は、アリールはさらに弗素、塩素、臭素、沃素およびニトロから選 択された基によって置換されていてもよい）である〕である｝の化合物を製造す る新規な方法を提供する。 さらに、本発明は (a) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下に おいて、式NH₂-CH(R₁)C(=O)OR₂(式中、R₂は(C_1-6)アルキルまたは(C_3-12)シクロ アルキルである)のアミノ酸エステルを、式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当に保護された ペプチドとカップリングさせて、適当にＮ−保護されたペプチドエステルを得； (b) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、適当 にＮ−保護されたペプチドエステルを適当な過弗素化剤と反応させて、適当にＮ −保護されたパーフルオロアルキルペプチドを得； (c) 適当な有機溶剤の存在下において、適当にＮ−保護されたパ ーフルオロアルキルペプチドを脱保護してパーフルオロアルキルペプチドを得； (d) 適当な非−求核性塩基および適当な有機溶剤の存在下において、パーフル オロアルキルペプチドを式 （式中、ＢおよびＺは後述する通りである）の化合物と反応させる工程からなる 式 K″-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X (III)（配列番号：３） ｛式中、 P₄はAla、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体、 Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ− 基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換さ れたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro(4 -OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； Ｘは、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； K″は、 〔式中、 Ｚは、ＮまたはCHであり、そして Ｂは、式 の基でありそしてR′は水素またはC_1-6アルキル基である〕である｝ の化合物を製造する新規な方法を提供する。 さらに、本発明は (a) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、式Pg -NH-CH(R₁)C(=O)OR₂(式中、R₂は(C_1-6)アルキルまたは(C_3-12)シクロアルキルで ありそしてPgは適当な保護基である)の適当に保護されたアミノ酸エステルを適 当な過弗素化剤と反応させて、適当にＮ−保護されたパーフルオロアルキルケト ンを得； (b) 適当な有機溶剤の存在下において、適当にＮ−保護されたパーフルオロア ルキルケトンを適当な脱保護剤で脱保護して、パーフルオロアルキルケトンを得 ； (c) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下に おいて、パーフルオロアルキルケトンを式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当に保護された ペプチドとカップリングさせる工程から なる式(II)の化合物を製造する新規な方法を提供する。 さらに、本発明は、 (a) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、式Pg -NH-CH(R₁)C(=O)OR₂(式中、R₂は(C_1-6)アルキルまたは(C_3-12)シクロアルキルで ありそしてPgは適当な保護基である)の適当に保護されたアミノ酸エステルを適 当な過弗素化剤と反応させて適当にＮ−保護されたパーフルオロアルキルケトン を得； (b) 適当な有機溶剤の存在下において、適当にＮ−保護されたパーフルオロア ルキルケトンを適当な脱保護剤で脱保護して、パーフルオロアルキルケトンを得 ； (c) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下に おいて、パーフルオロアルキルケトンを式K″-P₄-P₃-P₂-OHの適当に保護された ペプチドとカップリングさせる工程からなる式(III)の化合物を製造する新規な 方法を提供する。 さらに、本発明は、式(IV) ｛式中、 P₁は、Ala、Val、Nva、bVal、Leu、IleまたはNleであり； P₂は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、Nle、Gly、Phe、Tyr、Tr pまたはNal(1)〔アルファ−アミノ基の窒素は、Ｒ基（Ｒは(C_1-6)アルキル、(C_{3 -12} )シクロアルキル、(C_3-12)シクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_4-11)ビシクロ アルキル、(C_4-11)ビシクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_6-10)アリール、(C_6-10 )アリール (C_1-6)アルキル、(C_3-7)ヘテロシクロアルキル、(C_3-7)ヘテロシクロアルキル(C_1-6 )アルキル、(C_5-9)ヘテロアリール、(C_5-9)ヘテロアリール(C_1-6)アルキル、 縮合(C_6-10)アリール−(C_3-12)シクロアルキル、縮合(C_6-10)アリール−(C_3-12) シクロアルキル(C_1-6)アルキル、縮合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-12)シクロアル キルまたは縮合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-12)シクロアルキル−(C_1-6)アルキル である）で置換されていてもよい〕であるかまたはP₂はPro、Ind、TicまたはTca であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bValまたはNleであり； P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手である｝を有 する新規な化合物またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る塩 を提供する。 発明の詳細な記述 式(Ｉ)〜(IV)の化合物のアイソスター(isosteres)は、(a)P₂-P₄置換分のα− アミノ基の１個または２個以上が、その非天然配置(天然配置がある場合)にあり または(b)正常なペプチドのアミド結合〔-C(=O)NH-〕が変性され、例えば-CH₂NH -(還元)、-COCH₂-(ケト)、-CH(OH)CH₂-(ヒドロキシ)、-CH(NH₂)CH₂-(アミノ)、- CH₂CH₂-（炭化水素）、-CH=CH-(アルケン)を形成する化合物を包含する。好まし くは、本発明の化合物はアイソスターの形態にあってはならない。特に、ペプチ ドアミド基が変性されていないことが好ましいが、変性がある場合は、アイソス ター変性を最小に保持することが好ましい。 本明細書に使用される“(C_1-6)アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子の 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル 、第二ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。“(C_3-12)シク ロアルキル”なる用語は、低級アルキル基によって置換されていてもよい３〜８ 員の環からなる環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。“(C_3-12)シクロアル キル(C_1-6)アルキル”なる用語は、(C_3-12)シクロアルキル基により置換された( C_1-6)アルキル基、例えばシクロヘキシルメチルまたはシクロペンチルエチル基 を意味する。“(C_4-11)ビシクロアルキル”なる用語は、１対のブリッジヘッド 炭素原子を含有するアルキル基、例えば２−ビシクロ〔1.1.0〕ブチル、２−ビ シクロ〔2.2.1〕ヘキシルおよび１−ビシクロ〔2.2.2〕オクタンを意味する。“ (C_4-11)ビシクロアルキル(C_1-6)アルキル”なる用語は、(C_4-11)ビシクロアルキ ルにより置換された(C_1-6)アルキル、例えば２−ビシクロヘキシルメチルを意味 する。“(C_6-10)アリール”なる用語は、共役炭素原子の環状芳香族組み立て体 、例えばフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味する。“(C_6-10)ア リール(C_1-6)アルキル”なる用語は、(C_6-10)アリールにより置換された(C_1-6) アルキル、例えばベンジル、フェネチルおよび１−ナフチルメチルを意味する。 “(C_3-7)ヘテロシクロアルキル”なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択さ れた１〜３個の異種原子を含有する非芳香族性炭素含有環式基、例えばモルホリ ニルおよびピペリジニルを意味する。“(C_3-7)ヘテロシクロアルキル(C_1-6)アル キル”なる用語は、(C₃-C₇)ヘテロシクロアルキル基により置換された(C_1-6)ア ルキル 基、例えばモルホリノメチルを意味する。“(C_5-9)ヘテロアリール”なる用語は 、共役炭素原子および１〜３個の窒素、酸素および硫黄原子の一環式または二環 式の芳香族性組み立て体、例えばピリジニル、２−キノキサリニルおよびキノリ ニルを意味する。“(C_5-9)ヘテロアリール(C_1-6)アルキル”なる用語は、(C_5-9) ヘテロアリール基により置換された(C_1-6)アルキル基、例えば３−キノリニルメ チルを意味する。“縮合(C_6-10)アリール(C_3-12)シクロアルキル”なる用語は、 “(C_6-10)アリール”基と共有した１または２個以上の側面を有する“(C_3-12)シ クロアルキル”基を意味しそして例えばベンゼンおよびシクロペンタンの縮合に より誘導された基、すなわち、２−インダニルを包含することができる。“縮合 (C_6-10)アリール(C_3-12)シクロアルキル(C_1-6)アルキル”なる用語は、縮合(C_{6- 10} )アリール(C_3-12)シクロアルキル基により置換された(C_1-6)アルキルを意味す る。“縮合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-8)シクロアルキル”なる用語は、(C_3-8)シ クロアルキル基と共有した１個または２個以上の側面を有する(C_5-9)ヘテロアリ ール基を意味しそして例えばシクロヘキサンおよびピリジンの縮合により誘導さ れた基、すなわちテトラヒドロキノリンを包含することができる。最後に、“縮 合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-8)シクロアルキル(C_1-6)アルキル”なる用語は、縮 合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-8)シクロアルキル基により置換された(C_1-6)アルキ ルを意味する。 式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、何れの非毒性の有機または無機酸とも医薬的に許容 し得る塩を形成することができる。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭 化水素酸、硫酸および燐酸または酸性の金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリ ウムおよび硫黄水素カリウ ムを包含する。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ−、ジ−およびトリ−カ ルボン酸を包含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、 ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石 酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸 、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安 息香酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタ ンスルホン酸である。 それぞれのα−アミノ酸は、特有の“Ｒ−基”を有す。Ｒ−基は、α−アミノ 酸のα−炭素原子に結合した側鎖または残基である。例えば、グリシンに対する Ｒ−基側鎖は水素であり、アラニンに対してはそれはメチルであり、バリンに対 してはそれはイソプロピルである。（すなわち、本明細書を通じて、R₁部分は、 それぞれの記載したα−アミノ酸のＲ−基である）。α−アミノ酸の特定のＲ− 基または側鎖に対しては、A．L．Lehninger's text on Biochemistryにおける説 明（特にChapter４参照）が役に立つ。 グリシンを除いた天然のアミノ酸は、キラル炭素原子を含有する。特にことわ らない限り、好ましい化合物は、Ｌ−配置の光学的に活性なアミノ酸である。し かしながら、本発明者等は、式(Ｉ)〜(IV)の化合物のアミノ酸がＤ−またはＬ− 配置であることができることまたはラセミ混合物を包含するＤ−およびＬ−異性 体の混合物であることができることを企図する。α−アミノ酸に対して認められ ている略号を、表Ｉに示す。 さらに、以下に示した構造および名称により示されるα−アミノ酸に対して認 められている略号は、次の通りである。 特定の一般的利用性を有する構造的に関連した化合物の基に関して、ある基お よび配置が好ましい。式(Ｉ)の好ましい化合物は、以下のグループを包含する。 置換分P₄に関しては、P₄がAlaまたは結合手である式(Ｉ)の化合物が好ましい 。P₄が結合手である式(Ｉ)の化合物が、特に好ましい。 置換分P₃に関しては、P₃がIle、ValまたはAlaである式(Ｉ)の化合物が好まし い。P₃がValである式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。 置換分P₂に関しては、P₂がPro、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OA c)またはPro(4-OH)である式(Ｉ)の化合物が好ましい。P₂がProである式(Ｉ)の化 合物が特に好ましい。 置換分R₁に関しては、R₁がそれぞれアミノ酸ValおよびNvaの特有の“Ｒ−基” である-CH(CH₃)₂または-CH₂CH₂CH₃である式(Ｉ)の化合物が好ましい。R₁が-CH(C H₃)₂である式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。 置換分Ｋに関しては、Ｋがベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボ ベンジルオキシ、イソバレリル、-C(=O)N(CH₃)₂、 〔式中、 ＺはＮでありそしてＢは、 の基でありそしてR′は水素または(C_1-6)アルキル基である〕である式(Ｉ)の化 合物が好ましい。Ｋが でありそしてＺがＮでありそしてＢが の基でありそしてR′が水素またはC_1-6アルキル基である式(Ｉ)の化合物が特に 好ましい。 式(Ｉ)の好ましい化合物の具体的な例は、次の化合物を包含する。 Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ− バリル−N′−〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−（１−メチルエチル）− ２−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキ ソヘキシル〕−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ −プロリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕− Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペ ンチル〕−Ｌ−２−アゼトアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソ ヘキシル〕−Ｌ−２−アゼトアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ −２−アゼトアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕− Ｌ−２−アゼトアミド； Ｎ−〔４−(４−モルホリニルカルボニル)ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエ チル)−２−オキソペンチル〕−D,L−２−ピペコリンアミド； Ｎ−〔４−(４−モルホリニルカルボニル)ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ ヘキシル〕−D,L−２−ピペコリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−D,L −２−ピペコリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕−D ,L−２−ピペコリンアミド； Ｎ−〔４−(４−モルホリニルカルボニル)ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソペ ンチル〕−D,L−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミド； Ｎ−〔４−(４−モルホリニルカルボニル)ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ ヘキシル〕−D,L−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−D,L −1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕−D ,L−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキ ノリンアミド； Ｎ−〔４−(４−モルホリニルカルボニル)ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソペ ンチル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸； Ｎ−〔４−(４−モルホリニルカルボニル)ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ ヘキシル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ −チアゾリジン−４−カルボン酸； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕− Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸。 式(II)の好ましい化合物は、次のグループを包含する。 置換分P₄に関しては、P₄がAlaまたは結合手である式(II)の化合物が好ましい 。P₄が結合手である式(II)の化合物が特に好ましい。 置換分P₃に関しては、P₃がIle、ValまたはAlaである式(II)の化合物が好まし い。P₃がValである式(II)の化合物が特に好ましい。 置換分P₂に関しては、P₂がPro、Tic、Pip、Tca、Pro（4-OBzl）、Aze、Pro（4 -OAc）またはPro(4-OH)である式(II)の化合物が、好ましい。P₂がProである式(I I)の化合物が特に好ましい。 置換分R₁に関しては、R₁がそれぞれアミノ酸ValおよびNvaの特有の“Ｒ−基” である-CH(CH₃)₂または-CH₂CH₂CH₃である式(II)の化 合物が好ましい。R₁が-CH(CH₃)₂である式(II)の化合物が、特に好ましい。 置換分K′に関しては、K′がベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、カル ボベンジルオキシ、イソバレリル、-C(=O)N(CH₃)₂、 である式(II)の化合物が好ましい。 式(II)の好ましい化合物の具体的な例は次の化合物を包含する。 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 4−ペンタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソブチル〕−Ｌ−プロ リンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ −プロリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕− Ｌ−プロリンアミド。 式(III)の好ましい化合物は、次のグループを包含する。 置換分P₄に関しては、P₄がAlaまたは結合手である式(III)の化合物が好ましい 。P₄が結合手である式(III)の化合物が特に好ましい。 置換分P₃に関しては、P₃がIle、ValまたはAlaである式(III)の化 合物が好ましい。P₃がValである式(III)の化合物が特に好ましい。 置換分P₂に関しては、P₂がPro、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OA c)またはPro(4-OH)である式(III)の化合物が好ましい。P₂がProである式(III)の 化合物が特に好ましい。 R₁に関しては、R₁がそれぞれアミノ酸ValおよびNvaの特有の“Ｒ−基”である -CH(CH₃)₂または-CH₂CH₂CH₃である式(III)の化合物が、好ましい。R₁が-CH(CH₃)₂ である式(III)の化合物が特に好ましい。 K″に関しては、K″が であり、ＺがＮでありそしてＢが式 の基でありそしてR′が水素またはC_1-6アルキルである式(III)の化合物が特に好 ましい。 式(III)の好ましい化合物の具体的な例は、次の化合物を包含する。 Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチ ル〕−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ ペンチル〕−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキ ソヘキシル〕−Ｌ−プロリンアミド。 式(IV)の好ましい化合物は、次のグループを包含する。 置換分P₄に関しては、P₄がAlaまたは結合手である式(IV)の化合物が好ましい 。P₄が結合手である式(IV)の化合物が特に好ましい。 置換分P₃に関しては、P₃がIle、ValまたはAlaである式(IV)の化合物が好まし い。P₃がValである化合物が特に好ましい。 置換分P₂に関しては、P₂がPro、Ind、TicまたはTcaである式(IV)の化合物が好 ましい。P₂がProである化合物が特に好ましい。 置換分P₁に関しては、P₁がValまたはNvaである式(IV)の化合物が特に好ましい 。 式(IV)の好ましい化合物の具体的な例は、次の化合物を包含する。 Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 −ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル〕−Ｌ−プロ リンアミド； Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 −ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル〕−D,L−1,2 ,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミド； Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 −ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オ キソブチル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸。 一般に式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、当該技術において既知の方法と同様なそして スキームＡに示されたような標準化学反応を使用して製造することができる。 P₂、P₃およびK-P₄基は、構造(1)のアミノ酸の遊離アミノ基に結合させること ができる。構造(1)は、遊離カルボン酸基が上述した“Ｘ”部分により置換され たP₁部分を示す。P₂、P₃およびK-P₄は、既知のペプチドカップリング技術によっ て保護されない遊離アミノ化合物(P₁-X)に結合させることができる。さらに、P₁ 、P₂、P₃およびK-P₄基は、最終化合物がK-P₄-P₃-P₂-P₁-Xである限り、任意の順 序で一緒に結合させることができる。例えば、K-P₄をP₃に結合させてK-P₄-P₃を 得、それからこれをP₂-P₁-Xに結合させるか；またはK-P₄をP₃-P₂に結合させ、そ れから適当にＣ−末端保護されたP₁に結合させそしてＣ−末端保護基をＸに変換 することができる。 一般に、ペプチドは、記載された方法を使用して、Ｎ−末端残基のα−アミン を脱保護しそしてペプチド結合によって次の適当にＮ−保護されたアミノ酸をカ ップリングすることによって伸長される。この脱保護およびカップリング操作は 、所望の配列が得られるまで 反復する。このカップリングは、スキームＡに示したように段階的方法でまたは フラグメント（２〜数個のアミノ酸）の縮合によってまたは両方の方法の組み合 わせによって、またはMerrifield〔J ．Am．Chem．Soc．1963，85，2149〜2154〕 により記載されている方法による固相ペプチド合成によって、構成アミノ酸を使 用して遂行することができる。該文献の開示は、参照によって本明細書中に加入 する。固相合成法を使用する場合は、Ｃ−末端カルボン酸を、不溶性担体（普通 ポリスチレン）に結合させる。これらの不溶性担体は、アルデヒド基と反応して 、伸長条件に対しては安定であるが後で容易に開裂される結合を形成する基を含 有する。このような不溶性担体の例は、クロロ−またはブロモメチル樹脂、ヒド ロキシメチル樹脂、およびアミノメチル樹脂である。すでに結合された所望のＣ −末端アミノ酸を有するこれらの樹脂の多くが商業的に入手される。 このようにする代りに、本発明の化合物は、自動ペプチド合成装置を使用して 合成することができる。前述したことのほかにペプチド合成は、StewartおよびY oung,“Solid Phase Peptide Synthesis”,2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Roc kford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，“The Peptides：An alysis，Syn-thesis，Biology”，Vol．1,2,3,5および9，Academic Press，New York，1980〜1987；Bodanszky,“Peptide Chemistry：A Practical Textbook” ，Springer-Verlag，New York(1988)；およびBodanszky等，“The Practice of Peptide Synthesis”Springer-Verlag，New York(1984)に記載されている。これ らの文献の開示は、参照によって本明細書中に加入する。 ２個のアミノ酸、アミノ酸およびペプチドまたは２個のペプチド フラグメントの間のカップリングは、標準カップリング操作、例えばアジド法、 混合炭酸−カルボン酸無水物(クロロギ酸イソブチル)法、カルボジイミド（ジシ クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カル ボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ −コハク酸イミドエステル）法、Woodward試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール 法、燐試薬、例えばBOP-Clまたは酸化−還元法を使用して実施することができる 。これらの方法の若干（特にカルボジイミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、ジメチルアミノピリジンなどを加え ることによって強化することができる。これらのカップリング反応は、溶液（液 相）または固相において遂行することができる。 構成アミノ酸の官能基は、一般に、望ましくない結合の形成を回避するために カップリング反応の間保護しなければならない。使用することのできる保護基は 、Greene,“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons， New York(1981)および“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol ．3，Academic Press，New York(1981)に記載されている。これらの文献の開示 は、参照により本明細書中に加入する。 Ｃ−末端残基のα−カルボキシル基は、普通、保護されないけれども、開裂し てカルボン酸を与えることのできるエステルにより保護することができる。使用 することのできる保護基は、(1)アルキルエステル、例えばメチルおよびｔ−ブ チルエステル、(2)アリールエステル、例えばベンジルおよび置換されたベンジ ルエステル、または(3)おだやかな塩基処理またはおだやかな還元手段によって 開裂することのできるエステル、例えばトリクロロエチルおよびフエナシルエス テルを包含する。 伸長するペプチド鎖に結合されるそれぞれのアミノ酸のα−アミノ基は、保護 されなければならない。当該技術において知られている何れの保護基も使用する ことができる。これらの保護基の例は、(1)アシル型、例えばホルミル、トリフ ルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニル；(2)芳香族カルバメ ート型、例えばベンジルオキシカルボニル(CbzまたはＺ)および置換されたベン ジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニ ルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)；(3)脂肪族カルバメ ート型、例えば第三ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイ ソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(4)環状アルキ ルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチル オキシカルボニル；(5)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル ；(6)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；および(7)チオール含有型 、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアサクシノイルを包含する。好まし いα−アミノ保護基は、BocまたはFmoc、好ましくはBocである。ペプチド合成の ために適当に保護された多くのアミノ酸誘導体を、商業的に入手することができ る。 新しく付加されたアミノ酸残基のα−アミノ基の保護基は、次のアミノ酸との カップリングに先立って開裂される。Boc基を使用した場合は、選定される方法 は、正味またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン、ジエチ ルエーテルまたは酢酸エチ ル中のHClである。それから、得られたアンモニウム塩を、カップリングに先立 ってまたはその場で塩基性溶液またはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミ ド中の第三級アミンで中和する。Fmoc基を使用した場合は、選定される試薬は、 ジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換されたピペリジンであるが、第 二級アミンまたは塩基性水溶液の何れも使用することができる。脱保護は、０℃ と室温との間の温度で実施される。 側鎖官能基を有するアミノ酸の何れも、ペプチドの製造中、何れかの上述した 基を使用して保護しなければならない。当該技術に精通せし者によって理解され るように、これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選定および使用は、アミ ノ酸およびペプチド中の他の保護基の存在に依存する。このような保護基の選定 は、それが、α−アミノ基の脱保護およびカップリング中除去されてはならない という点において、重要である。 例えば、Bocがα−アミノ保護基として使用される場合は、次の側鎖保護基が 適当である。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分は、LysおよびArgのような アミノ酸のアミノ側鎖を保護するために使用することができ；ｐ−メチルベンジ ル、アセトアミドメチル、ベンジル(Bzl)またはｔ−ブチルスルホニル部分は、 システインのようなアミノ酸のスルフィド含有側鎖を保護するために使用するこ とができ：そしてベンジル(Bzl)エーテルは、SerまたはThrのようなアミノ酸の ヒドロキシ含有側鎖を保護するために使用することができる。 Fmocが、α−アミノ保護に対して選定される場合は、普通第三ブチルを基礎に した保護基が利用される。例えば、Bocをリシンに対 して、第三ブチルエーテルをセリンおよびスレオニンに対してそして第三ブチル エステルをグルタミン酸に対して使用することができる。 ペプチドの鎖伸長が完了したら、すぐに、すべての保護基を除去する。液相合 成が使用される場合は、保護基は、保護基の選定によって課せられる何れの方法 においても除去される。これらの操作は、当該技術に精通せし者によく知られて いる。 固相合成が使用される場合は、普通、保護基の除去と同時にペプチドを樹脂か ら開裂させる。Boc保護スキームが合成において使用される場合は、０℃におけ る硫化ジメチル、アニソール、チオアニソールまたはｐ−クレソールのような添 加剤を含有する無水のHFによる処理が、樹脂からペプチドを開裂させる好ましい 方法である。ペプチドの開裂は、また、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフ ルオロ酢酸混合物のような他の酸試薬によって達成することもできる。Fmoc保護 スキームが使用される場合は、Ｎ−末端Fmoc基は、初期に記載した試薬で開裂さ れる。他の保護基およびペプチドは、トリフルオロ酢酸およびアニソールなどの ような種々な添加剤の溶液を使用して樹脂から開裂される。 上述したようにする代りに、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、当該技術において知ら れている方法と同様なそしてスキームＢに示されるような標準化学反応を使用し て製造することができる。 スキームＢは、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を製造する上述した方法に代る他の一般 的合成スキームを示す。 スキームＡにおいて上述したようにして、P₂、P₃およびK-P₄基を構造(2)のア ミノアルコール誘導体の遊離アミノ基に結合させて構造(3)のペプチドアルコー ルを得ることができる。 それから、構造(3)のペプチドアルコールのアルコール官能基を、当該技術に 精通せし者によってよく知られそして認められている技術および操作によって、 例えば塩化オキサリルまたはトリフルオロ酢酸無水物およびジメチルスルホキシ ドを使用するSwern酸化によって酸化して式Ｉの化合物を得る。 スキームＡおよびＢにおいて使用される出発物質は、当該技術に精通せし者に よって容易に入手することができる。例えば、アミノ酸P₂、P₃およびK-P₄（式中 、Ｋは水素である）は、商業的に入手することができそして構造(L1)のリンカー 化合物は、J ．Am．Chem．Soc., 114，3157〜59(1992)に記載されている。さらに 、置換されたアミノ酸K-P₄｛式中、Ｋはアセチル、サクシニル、ベンゾイル、 ｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、トシル、ダンシル、イソ バレリル、メトキシサクシニル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタ ンアセチル、２−カルボキシベンゾイル、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチ ル、ビス〔(１−ナフチル)−メチル〕アセチルまたは-A-R_z〔式中、 R_zは、独立して弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 １〜６個の炭素を含有するアルキル、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ、カ ルボキシ、アルキル基が１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミノ、 ５−テトラゾリルおよび１〜15個の炭素を含有するアシルスルホンアミド（すな わち、アシルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノカルボニル）からなる群 から選択された１〜３個の基によって必要によって置換された６、10または12個 の炭素を含有するアリール基（但し、アシルスルホンアミドがアリールを含有す る場合は、アリールはさらに弗素、塩素、臭素、沃素およびニトロから選択され た基によって置換されていてもよい）である〕；および官能的にこれに均等であ るこのような他の末端アミノ保護基である｝は、1990年4月11日の欧州特許出願O PI No．0363284に記載されている。 構造(1)の出発アミノ化合物は、当該技術に精通せし者によって容易に入手す ることができる。例えばＸが-CF₂CH₃である構造(1)のアミノ化合物は、1992年9 月16日の欧州特許出願OPI No．0503203に記載されている。さらに、Ｘが-CF₂CH₃ である構造(1)のアミノ化合 物は、1991年1月30日の欧州特許出願OPI No．0410411に記載されている。 さらに、スキームＡおよびＢにおいて使用される他の出発物質は、当該技術に 精通せし者によってよく知られそして認められている次の合成操作によって製造 することができる。 Ｋが （式中、 ＺはＮまたはCHでありそしてＢは、式 の基でありそしてR′は水素またはC_1-6アルキル基である）である構造の置換さ れたアミノ酸K-P₄は、当該技術において知られている方法と同様な標準化学反応 を使用して製造される。 Ｋが (式中、Ｂは、-C(=O)-である)である置換されたアミノ酸K-P₄を製造する操作は 、スキームＣにおいて示される通りである。スキームＣにおいて、R₄およびＺは 上述した通りであるかまたはこれらの基の官能性の均等物である。 特に、Ｋが （式中、Ｂは-C(=O)である）であるアミノ酸K-P₄は、Ｋが水素でアミノ酸K-P₄を 、ハロゲン化水素受容体として作用することのできる適当なアミンの１〜４モル 当量の存在下において構造(4)の酸クロライドとカップリングさせることによっ て製造される。ハロゲン化水素受容体として作用するのに適したアミンは、第三 級有機アミン、例えばトリ（低級アルキル）アミン、例えばトリチルアミンまた は芳香族アミン、例えばピコリン、コリジンおよびピリジンである。ピリジン、 ピリコリンまたはコリジンを使用する場合は、非常に過剰において使用されそし てそれ故に、また、反応溶剤として使用す ることもできる。特に反応に対して適したものは、Ｎ−メチルモルホリン(“NMM ”)である。カップリング反応は、Ｋが水素であるアミノ酸K-P₄の溶液に、過剰 の例えば１〜５、好ましくは約４−倍モル過剰のアミンを加えそしてそれから構 造(4)の酸クロライドを加えることによって遂行することができる。溶剤は、何 れかの適当な溶剤、例えば石油エーテル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭化水 素、塩化エチレン、塩化メチレンまたはクロロホルム、塩素化芳香族化合物、例 えば1,2,4−トリクロロベンゼン、またはＯ−ジクロロベンゼン、二硫化炭素、 エーテル溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン 、または芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。塩化メ チレンが、このカップリング反応に対して好ましい溶剤である。反応は反応剤、 溶剤、濃度および他の因子例えば約０℃〜約60℃になし得る温度、有利には約室 温すなわち25℃によって約15分〜約６時間進行させることができる。Ｋが (式中、Ｂは、-C(=O)-である)であるＮ−保護されたアミノ酸K-P₄は、何れかの 適当な技術、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、反応混合物か ら単離することができる。 Ｋが (式中、Ｂは、-C(=O)-以外のものである)である置換されたアミノ酸K-P₄は、ス キームＣにおける構造(5)の化合物の代りに、単に適 当な中間体 (式中、Ｂは、-C(=O)-以外のものでありそしてＡはClまたはOHである)(相当する 酸、酸クロライドまたはスルホニルクロライド)を使用することによって同様に 製造することができる。 構造(4)の酸クロライドおよび式 (式中、Ｂは、-C(=O)-以外のものでありそしてＡはClまたはOHである)相当する 酸、酸クロライドまたはスルホニルクロライド）は、商業的に入手することがで きるかまたは当該技術に精通せし者によってよく知られそして認められている技 術および操作によって容易に製造することができる。 例えば、式 の適当な中間体は、スキームＤに記載したようにして製造することができる。こ の場合、中間体は、すべて上述した通りである。 スキームＤは、式 （式中、Ｚは上述した通りである）の適当な中間体を製造する一般的な合成操作 を与える。 工程ａにおいては、適当な2,5−ピリジンジカルボン酸２−メチルエステル(6) (Nippon Kagaku Zasshi，1967，88，563)のカルボン酸官能基を、当該技術に精 通せし者によく知られそして認められている技術および操作を使用して、例えば 塩化チオニルを使用してその酸クロライドに変換して、相当する６−カルボメト キシニコチノ イルクロライド(7)を得る。 工程ｂにおいては、酸クロライド(7)を、当該技術に精通せし者によく知られ そして認められている技術および操作によって、モルホリン(8)でアミノ化して 相当する５−(モルホリン−４−カルボニル)−２−ピリジンカルボン酸メチルエ ステル(9)を与える。 工程ｃにおいては、メチルエステル官能基(9)を、当該技術に精通せし者によ ってよく知られそして認められている技術および操作によって、例えばメタノー ル中の水酸化リチウムによって加水分解して５−（モルホリン−４−カルボニル ）−２−ピリジンカルボン酸(10)を得る。 さらに、式 の適当な中間体は、スキームＥに記載したようにして製造することができる。こ の場合において、置換分は、すべて上述した通りである。 スキームＥは、式 （式中、Ｚは上述した通りである）の適当な中間体を製造する一般的合成操作を 与える。 工程ａにおいては、2,5−ピリジンジカルボン酸２−メチルエステル(6)(Nippo n Kagaku Zasshi，1967，88，563)の遊離カルボン酸官能基を、当該技術に精通 せし者によりよく知られそして認められている技術および操作を使用して、例え ばジシクロヘキシルカルボジイミドのｔ−ブチルアルコール付加物を使用して、 そのｔ−ブチ ルエステルに変換して、相当する2,5−ピリジンジカルボン酸２−メチルエステ ル、５−ｔ−ブチルエステル(11)を得る。 例えば、2,5−ピリジンジカルボン酸２−メチルエステル(6)を、塩化メチレン のような適当な有機溶剤中においてジシクロヘキシルカルボジイミドのｔ−ブチ ルアルコールの付加物のモル過剰と合する。反応は、典型的には、０℃〜室温の 温度範囲でそして２〜24時間の範囲の時間行う。2,5−ピリジンジカルボン酸２ −メチルエステル５−ｔ−ブチルエステル(11)は、当業者に知られている標準抽 出法によって反応混合物から単離しそして結晶化により精製することができる。 工程ｂにおいては、(11)のメチルエステル官能基を、モルホリン(8)でアミノ 化して相当する６−(モルホリン−４−カルボニル)ニコチン酸ｔ−ブチルエステ ル(12)を得る。 例えば、2,5−ピリジンジカルボン酸２−メチルエステル、５−ｔ−ブチルエ ステル(11)をテトラヒドロフランのような適当な有機溶剤中においてモル過剰の モルホリンと接触させる。反応は、典型的には、室温〜還流の温度範囲および５ 時間〜３日間の範囲の期間で実施する。６−（モルホリン−４−カルボニル）ニ コチン酸ｔ−ブチルエステル(12)は、当業者に知られている標準抽出法によって 反応混合物から単離されそして結晶化によって精製することができる。 工程ｃにおいては、ｔ−ブチルエステル官能基(12)を、例えばニトロメタン中 のHClで加水分解して相当する６−(モルホリン−４−カルボニル)ニコチン酸(13 )を得る。 Ｘが-CF₂CF₃である構造(1)の化合物を製造する他の方法は、スキ ームＦに示される通りである。 (14)によって定義される必要な出発物質は、商業的に容易に入手することがで きるかまたは既知の従来の技術の原理および技術を使用することによって容易に 入手することができる。“Pg”なる用語は詳細に上述したような適当な保護基を 意味する。 スキームＦの工程ａにおいては、保護されたアミノ酸(14)を、ヒドロキサメー ト(15)に変換する。このアミノ化は、保護されたアミノ酸(14)およびＮ−アルキ ル−Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンを使用して、２個のアミノ酸の間における ようなカップリング反応を使用して遂行することができる。標準カップリング反 応は、２個の アミノ酸の間のカップリングに対して上述したような標準カップリング操作を使 用して実施してヒドロキサメート(15)を得ることができる。 工程ｂにおいては保護されたヒドロキサメート(15)を保護されたペンタフルオ ロケトン(17)〔または(18)〕に変換する。この反応は、次の文献M．R．Angelast ro，J．P．Burkhart，P．Bey，N．P．Peet，Tetrahedron Letters，33(1992)，3 265〜3268に記載された型の反応を使用して遂行することができる。 工程ｃおいては、ヒドロキサメート(15)をT．H．Green“Protec-tion Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，1981，Chapter 7に記載されて いるような当業者によく知られている条件下で脱保護して脱保護されたヒドロキ サメートを得る。この脱保護されたヒドロキサメートを、スキームＡにおいて上 述した方法を使用してペプチド結合によって次の適当に保護されたアミノ酸とカ ップリングすることによってまたはフラグメントの縮合によってまたはこれらの 両方法の組み合わせによって伸長させて伸長したペプチド(16)を得る。 工程ｄにおいては、ケトン(17)を上述したような条件下で脱保護する。脱保護 したケトンは、スキームＡに上述した方法を使用してペプチド結合によって次の 適当に保護されたアミノ酸とカップリングすることによってまたはフラグメント の縮合によってまたはこれら両方法の組み合わせによって伸長して、伸長したケ トン(18)を得る。 このようにする代りに、(14)の相当するＮ−保護されたアミノ酸エステル〔す なわちPgNH-CH(R₁)C(=O)OR₂(15ａ)(式中R₂およびPgは 上述した通りである)〕を、ヒドロキサメート(15)の代りに使用することができ る。(14)のこの相当する保護されたアミノ酸エステルは、商業的に入手すること ができるまたは当該技術に精通せし者によく知られている操作によって(14)から 容易に合成される。工程ｂにおいて、このアミノ酸エステル(15ａ)は、相当する ヒドロキサメートに対して使用した方法と同様な方法でＮ−保護されたペンタフ ルオロケトン(17)〔または(18)〕に変換される。工程ｃおよびｄは、ヒドロキサ メート(15)を使用する場合に使用された方法と同じである。 スキームＦはまた、Ｘが-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃である構造(1)の化合 物の製造に対して適用することもできる。相当するブロマイドもまた使用するこ ともできるけれども、アミノ酸エステル(15ａ)は、適当な過弗素化剤、例えば４ 〜８当量の沃化パーフルオロプロピルまたは沃化パーフルオロブチルと反応させ る。該反応は、適当な無水の溶剤（または混合溶剤）例えばエーテル、ｔ−ブチ ルメチルエーテルまたはトルエン中において適当なアルカリ金属塩基、例えば４ 〜８当量のMeLi／LiBrの存在下で実施される適当なアルカリ金属塩基の他の例は 、t-BuLi、EtMgBr、PhMgBr、n-BuLiなどを包含する。反応は、−100℃〜０℃、 好ましくは−30℃〜−80℃の低い温度で実施して、それぞれ保護された過フルオ ロプロピルアミノケトンおよび保護された過フルオロブチルアミノケトンを得る 。工程ｃおよびｄは、ヒドロキサメート(15)を利用する場合に使用される方法と 同じである。 このようにする代りに、Ｎ−保護されたアミノ酸エステル(15ａ)は、はじめに 、脱保護しそして適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤 の存在下において、適当にＮ−保護され たペプチドとカップリングさせる。 その後形成したＮ−保護されたペプチドエステル〔KP₄P₃P₂NH-CH(R₁)C(=O)OR₂ 、(16a)〕を、それから、相当するヒドロキサメートに対して使用した方法と同 様な方法で過弗素化する。工程ｃおよびｄは、ヒドロキサメート(16)を利用する 場合に使用した方法と同じである。 本発明の目的に対して、“適当なカップリング剤”および“適当なカップリン グ溶剤”なる用語は、上述した標準カップリング操作において使用される標準カ ップリング試薬および溶剤の何れかを包含することを意味する。関連した操作は 、Gassman P．G.，O'Reilly N．J．Org．Chem．1987，52，2481およびPortella C.，Doussot P.，Dondy B.，Synthesis 1992，995に記載されている。 式Ｉの合成に使用されるアミノ酸はすべて、商業的に入手することができるか または関連した技術に精通せし者によって容易に合成される。例えば、P₂におい て定義される は、当該技術に精通せし者によく知られている技術を使用して をエステル化することによって製造することができる。 以下の実施例は、スキームＡ〜Ｆに記載されたような典型的な合 成を示す。これらの実施例は、説明のためにのみ示すものであると理解されるべ きであってそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではない。 以下に使用される用語の意味において、“ｇ”はグラムを意味し、“mmol”はミ リモルを意味し、“ml”はミリリットルを意味し、“bp”は沸点を意味し、“℃ ”は摂氏温度を意味し、“mmHg”は水銀のmmを意味し、“μL”はミクロリット ルを意味し、“μg”はミクログラムを意味し、“μM”はミクロモルを意味し、 “DME”は1,2−ジメトキシエタンを意味し、“DCC”はジシクロヘキシルカルボ ジイミドを意味し、“ｈ”は時間を意味し、“DMF”はN,N′−ジメチルホルムア ミドを意味し、“conc”は濃厚を意味し、“NMM”はＮ−メチルモルホリンを意 味し、“in vacuo”は減圧下における溶剤の除去を意味し、“GC”はガスクロマ トグラフィーを意味し、“R_t”は保持時間を意味する。 実施例 １ Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔３−メトキ シ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドの製 造 −20℃のCH₂Cl₂(100ml)中のＮ−(第三ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−バリル −Ｌ−プロリン（Advanced ChemTechから、3.1ｇ、0.01モル）およびNMM(1.10ml 、0.01モル)の溶液に、−20℃のクロロギ酸イソブチル（1.30ml、0.01モル）を 加えた。20分撹拌した後、 さらに追加的な相当量のNMM(1.10ml、0.01モル)を加え次いで固体としてのＬ− バリンメチルエステル塩酸塩(1.67ｇ、0.01モル、Aldrich)を一度に加えた。反 応混合物を、−20℃でさらに１時間撹拌しそしてそれから、室温に加温した。そ れから、反応混合物を追加的なCH₂Cl₂（50ml）でうすめそして１Ｎ HCl(３×50m l)、飽和NaHCO₃(２×50ml)およびブライン(１×50ml)で洗浄した。得られた有機 抽出物を乾燥(MgSO₄)しそして真空中で蒸発して所望の生成物(MDL 104,259)(4.2 7ｇ、100％)を白色のフォーム状物質として得た。TLC R_f 0.33（３：１のEt₂O− ヘキサン）。 FT-IR(KBr)3553，3537，3520，3510，3310，2968，2935，2876，1741，1687， 1631，1527，1440，1390，1367，1338，1309，1244，1203，1172，1114，1093， 1043，1016，962，923，883，831，754，665，628，603cm^{-1 1}H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.22(br d，1H，J=8.4 Hz，NH)，5.24(br d，1H，J =11.0 Hz，NH)，4.62(dd，1H，J=8.2，2.9 Hz，ValのCH)，4.43(app．dd，1H，J =8.6，5.1 Hz，ProのCH)，4.30(dd，1H，J=9.5，6.4 Hz，ValのCH)，3.75-3.70 および3.63-3.59(pr m，2H，CH₂N)，3.7(s，3H，OMe)，2.36(m，1H，Valのβ-CH )，2.17-1.91(m，5H，CH₂CH₂およびValのβ-CH)，1.43(s，9H，t-Bu)，1.00(d， 3H，J=6.7 Hz，CH₃)，0.95-0.90(m，9H，3×CH₃) ¹³C NMR δ 172.5，172.1，170.9，155.8，79.5，77.4，77.1，76.9，76.8，7 6.5，59.9，57.5，56.7，52.0，47.6，31.4，31.0，28.3，28.2，27.1，25.1，1 9.5，18.9，17.8，17.3 MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)428(MH+，22)，372(68)，328(100) 元素分析値(C₂₁H₃₇N₃O₆に対する) 計算値：C 58.99 H 8.72 N 9.83 実測値：C 58.68 H 8.79 N 9.55 実施例 ２ Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 −ペンタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ リンアミドの製造 Et₂O(100ml)中の実施例１の生成物(3.8ｇ、9.0ミリモル)の−78℃の溶液に、 凝縮した沃化ペンタフルオロエチル(5.5ml、48.0ミリモル)を加えた。この混合 物に、内部反応温度を−70℃以下に維持するような速度で、メチルリチウム−臭 化リチウム複合体（28.5ml、42.0ミリモル）を加えた。反応混合物を、−78℃で 0.5時間撹拌し、冷却浴を除去しそして撹拌を５分つづけた。混合物を、H₂O(100 ml)に注加しそして水性相を１Ｎ HClで酸性にした。水性相を、追加的なEt₂O(10 0ml)で抽出しそして合したエーテル抽出液を乾燥した。溶剤を真空中で除去して 粗製の黄色の油を得そしてこれを直接フラッシュクロマトグラフィー処理(カラ ム4.0×25cm、溶離剤３：１のEt₂O−ヘキサン)して、白色のフォーム状物質とし て所望の生成物(MDL 102,051)(1.95ｇ、42％)を得た。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.60(br d，1H，J=7.6 Hz，NH)，5.23(br d，1H，J =9.2 Hz，NH)，4.94(dd，1H，J=7.6，4.4 Hz，Valの CH)，4.63(dd，1H，J=8.1，2.8 Hz，ProのCH)，4.28(dd，1H，J=9.3，6.5 Hz，V alのα-CH)，3.81-3.69および3.64-3.54(pr m，2H，CH₂N)，2.44-1.81(mのシリ ーズ，6H，Valのβ-CH，CH₂CH₂)，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，3H，J=6.8 Hz， CH₃)，0.98(d，3H，J=6.8Hz，CH₃)，0.95(d，3H，J=6.8 Hz，CH₃)，0.88(d，3H ，J=6.8 Hz，CH₃) ¹⁹F NMR δ-82.15(s，CF₃)，-121.70および-122.70(AB quartet，J=296 Hz，C F₂) MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)516(MH+，52)，460(100)，416(26) 実施例 ３ Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,5, 5,5−ペンタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ− プロリンアミドの製造 Et₂O(100ml)中の実施例１の生成物(3.8ｇ、9.0ミリモル)の−78℃の溶液に、N₂ 下で、沃化過フルオロプロピル(6.6ml、48.0ミリモル、Aldrichから、Cuで安定 化)を滴加した。この混合物に、内部反応温度を−70℃以下に維持する速度で、 メチルリチウム−臭化リチウム複合体(28.5ml、42.0ミリモル)を加えた。反応混 合物を、−78℃で１時間撹拌し、冷却浴を除去しそして撹拌を５分つづけた。混 合物をH₂O(100ml)に注加しそして水性相を１Ｎ HClで酸性にした。水性相を追加 的なEt₂O(100ml)で抽出しそして合したエーテル抽出 液を乾燥(MgSO₄)した。溶剤を真空中で除去して粗製の黄色の油を得そしてこれ を直接フラッシュクロマトグラフィー処理(カラム4.0×25cm、溶離剤３：１のEt₂ O−ヘキサン)して、白色のフォーム状物質として所望の生成物(MDL 103,830)(6 54mg、13％)を得た。 FT-IR(KBr)3423，3292，2972，2937，2879，2823，2771，2739，2253，1755， 1687，1635，1525，1444，1392，1367，1348，1313，1232，1178，1126，1041， 1018，966，922，910，877，837，798，756，736，667，650，632，596cm^{-1 1}H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.63(d，1H，J=8.2 Hz，NH)，5.44(d，1H，J=9.2 H z，NH)，5.02（dd，1H，J=7.8，4.5 Hz，ValのCH），4.64(dd，1H，J=8.0，3.0 Hz，ProのCH)，4.30(dd，1H，J=9.2，6.8 Hz，Valのα-CH)，3.80-3.74および3. 66-3.60(pr，m，2H，CH₂N)，2.31-1.92(mのシリーズ，6H，Valのβ-CH，CH₂CH₂) ，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，3H，J=7.0 Hz，CH₃)，0.98(d，3H，J=6.9Hz，CH₃ )，0.94(d，3H，J=6.7 Hz，CH₃)，0.88(d，3H，J=6.9 Hz，CH₃) ¹³C NMR δ193.3，193.0，192.7，172.9，171.1，155.7，118.7，115.8，111. 3，108.9，108.6，108.2，105.9，79.6，77.3，77.2，76.9，76.6，59.7，59.3 ，56.8，47.8，31.4，29.0，28.3，26.9，25.1，19.9，19.8，19.7，19.5，19.4 ，17.5，17.4，16.3，16.1 ¹⁹F NMR（376.3 MHz，CDCl₃）δ-80.91(t，CF₃)，-119.03および-120.43(AB q uartet，J=297 Hz，CF₂)，-126.62(s，CF₂) MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)566(MH+，100) HRMS(C₂₃H₃₄F₇N₃O₅)(M+)計算値566.2492 観察値566.2475 実施例 ４ Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,5, 5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕−Ｌ −プロリンアミドの製造 無水のEt₂O(100ml)中の実施例１の生成物（3.8ｇ、9.0ミリモル）の−78℃の 溶液に、N₂下で、沃化パーフルオロプロピル(7.6ml、48.0ミリモル、Aldrichか ら)を滴加した。この混合物に、内部反応温度を−70℃以下に維持する速度で、 メチルリチウム−臭化リチウム複合体（28.5ml、42.0ミリモル）を加えた。反応 混合物を、−78℃で１時間撹拌し、冷却浴を除去しそして撹拌を５分つづけた。 それから混合物をH₂O（100ml）に注加しそして水性相を１Ｎ HClで酸性にした。 水性相を追加的なEt₂O(100ml)で抽出しそして合したエーテル抽出液を乾燥(MgSO₄ )した。溶剤を真空中で除去して粗製の黄色の油を得そしてこれを直接フラッシ ュクロマトグラフィー処理(カラム4.0×25cm、溶離剤３：１のEt₂O−ヘキサン) して、白色のフォーム状物質として所望の生成物(MDL 105,731)(493mg、９％)を 得た。 FT-IR(KBr)3421，3292，2972，2937，2879，2773，1755，1687，1637，1525， 1444，1392，1367，1309，1238，1174，1138，1093，1043，1016，960，927，87 5，848，744，709，690，667，653，632，599，574cm^{-1 13}C NMR δ173.0，170.9，155.7，79.7，77.2，77.1，76.9，76.6，59.7，59. 3，56.8，47.8，31.3，28.9，28.3，26.7，25.1，19.8，19.5，17.4，16.2 ¹⁹F NMR（376.2 MHz，CDCl₃）δ-81.35(s，CF₃)，-118.27および-119.91(AB q uartet，J=297 Hz，CF₂)，-123.09(s，CF₂)，-125.97(s，CF₃) MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)616(MH+，68)，560(100)，516(31) 元素分析値(C₂₄H₃₄F₉N₃O₅に対する) 計算値：C 46.83 H 5.57 N 6.83 実測値：C 46.32 H 5.65 N 6.66 HRMS(C₂₄H₃₄F₉N₃O₅)(M+)計算値616.2433 観察値616.2435 実施例 ５ Ｎ−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエ チル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンアミドの製造 氷−水浴中で冷却したEtOAc（10ml）中の実施例３の生成物(0.21ｇ、0.37ミリ モル)の撹拌溶液に、HClガスを４分泡立ち導入した。泡立ち導入を止めそして反 応混合物を乾燥管で栓をしそして撹拌しながら周囲温度に加温した。１時間後に 反応混合物を濃縮しそしてCCl₄と一緒に共沸しそして高真空下において、白色の 固体として所望の生成物（185mg、100％）を得た。 ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ8.29(br s，2H，NH₂)，7.88(br s， 1H，NH)，5.70(m，1H，CH)，4.89(m，1H，CH)，4.16-3.55(mのシリーズ，4H，CH ，CH，CH₂N)，2.40-1.94(mのシリーズ，5H，Valのβ-CHおよびCH₂CH₂)，1.13(br s，6H，2×CH₃)，1.01(d，3H，J=5.8Hz，CH₃)，0.94(d，3H，J=4.8 Hz，CH₃) ¹⁹F NMRδ-81.02(s，CF₃)，-120.11(s，CF₂)，-126.75(s，CF₂) 実施例 ６ Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペン チル〕−Ｌ−プロリンアミドの製造 1,2−ジクロロメタン(20ml)中の４−(４−モルホリニルカルボニル)安息香酸 （0.13ｇ、0.53ミリモル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド( １mg、0.004ミリモル)の撹拌溶液に、塩化チオニル（0.05ml、0.53ミリモル）を 加えそして反応混合物を加熱還流する。2.5時間後に、反応混合物を室温に冷却 しそして真空濃縮する。それから、残留物を、CCl₄と一緒に共沸しそして真空下 において明るいオレンジ色の油（定量的収量）を得、これをさらに精製すること なしに使用した。分離したRBフラスコにおいて、CH₂Cl₂(10ml)中の実施例５の生 成物（185mg、0.37ミリモル）の撹拌溶液を、−20℃に冷却した。NMM(0.2ml、2. 0ミリモル)を加えそして直ぐに、内部反応温度を−10℃またはそれ以下に維持す るような速度で、CH₂Cl₂（５ml）中の酸クロライドを滴加した。添加完了 後に、反応混合物を、室温に加温した。室温で1.5時間後に、反応混合物をCH₂Cl₂ （20ml）でうすめそして１Ｎ HCl（２×20ml）、飽和NaHCO₃（２×20ml）およ びブライン（１×20ml）で洗浄した。乾燥(MgSO₄)および真空下の濃縮によって 所望の生成物の粗製形態(260mg)を得た。この粗製の白色のフォーム状物質を、 直接フラッシュクロマトグラフィー処理(カラム２×15cm、溶離、１：27のMeOH- CH₂Cl₂)して、白色のフォーム状物質として所望の生成物(MDL105,495)(162mg、6 4％)を得た。 IR(KBr)3431，3323，3049，2970，2935，2877，1755，1693，1631，1529，143 7，1394，1346，1300，1278，1259，1232，1161，1118，1068，1014，933，896 ，862，842，798，785，740，686，653，628，596cm^{-1 1}H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.86(d，2H，J=8.4 Hz，アリール)，7.52(d，1H，J =8.4 Hz，NH)，7.46(d，2H，J=8.3 Hz，アリール)，7.12(d，1H，J=8.7 Hz，NH) ，5.04(dd，1H，J=8.2，4.2 Hz，Valのα-CH)，4.84(dd，1H，J=8.6，7.3 Hz，V alのα-CH)，4.62(dd，1H，J=7.9，2.9 Hz，ProのCH)，3.94-3.37(m，10H，Pro の2×NCH₂CH₂OおよびNCH₂)，2.29-1.97(mのシリーズ，6H，Valの2×β-CHおよび CH₂CH₂)，1.06(d，3H，J=6.8 Hz，CH₃)，1.01(d，6H，J=6.7 Hz，2×CH₃)，0.86 (d，3H，J=6.9 Hz，CH₃) ¹³C NMR δ172.2，170.9，169.2，166.3，138.5，135.1，127.4，127.3，77.4 ，77.1，76.9，76.5，66.7，59.9，59.3，55.9，47.9，31.8，29.1，27.0，25.1 ，19.8，19.5，17.8，16.2 ¹⁹F NMR(470.2 MHz，CDCl₃)δ-80.24(t，J=9 Hz，CF₃)，-118.39および-119.8 7(bq，J=295，9 Hz，COCF₂)，-125.99(AB m，CF₂) MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)683(MH+，59)，367(100) 元素分析値(C₃₀H₃₇F₇N₄O₆・1.3H₂Oに対する) 計算値：C 51.01 H 5.65 N 7.92 実測値：C 51.34 H 5.27 N 7.87 実施例 ７ Boc-Val-CF₂CF₃の製造 Et₂O(14ml)／PhMe(11.3ml)中のBoc-Val-OCH₃（2.27ｇ、9.81ミリモル）の溶液 を、−50℃に冷却しそしてCH₃CF₂I(3.7ml、31.1ミリモル、3.2当量)で処理し、 それからさらに−60℃に冷却しそしてメチルリチウム−臭化リチウム複合体（55 分、−60℃〜−50℃、Et₂O中1.5Ｍ、20ml、30ミリモル、3.1当量）で滴加処理し た。得られた反応混合物を、１時間撹拌し、それからイソプロパノール（20分； ＜−50℃）で滴加処理した。30分撹拌した後、反応混合物を、０℃に加温し、そ れから１Ｍ KHSO₄(60ml)に注加した。相を分離しそして水性相をEt₂O（１×50ml ）で抽出した。有機相を合しそして乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして濾液を真空中 で蒸発(室温、15mmHg)して白色の固体を得た。粗製物質は、３：１の所望の生成 物：出発物質の比を示し、他の不純物は＞１％の全面積（GC）を示さない。粗製 の白色の固体をSiO₂(40ｇ、３×6.5cm、ヘキサン(400ml)それから10％EtOAc／ヘ キサン400ml)上でクロマトグラフィー処理して、所望の生成物2.22ｇ（収率70％ ）を得た。この固体をヘキサン（40 ml）から再結晶（還流それから０℃に冷却）して純粋な所望の生成物（MDL 101, 286）1.62ｇ(57％)（はじめの収量、母液中の残留物質）を得た。 R_f＝20％EtOAc／ヘキサン中で0.77。融点69〜70℃ ¹H NMR(CDCl₃)5.0(m，1H)，4.8(m，1H)，2.3(m，1H)，1.44(s，9H)，1.1(d，3 H，J=6.8 Hz)，0.84(d，3H，J=6.9 Hz) ¹⁹F NMR(CDCl₃)-82.1(s)，-121.4(d，J=297 Hz)，-122.8(d，J=297 Hz) IR(CHCl₃)ν_max3443，2976，1753，1716，1500，1369，1234，1197，1163cm^-1 UV(MeOH)λ_max225nm(ε＝754) CIMS(CH₄)m/z(相対的強度)320(M+H+，100) 元素分析値(C₁₂H₁₈NO₃F₅に対する) 計算値：C 45.14 H 5.68 N 4.39 実測値：C 45.28 H 5.71 N 4.26 実施例 ８ Boc-Val-CF₂CF₃の他の製造 Boc-Val Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキサム酸288.0ｇ(1.11モル)および無 水のEt₂O 4.7ｌの混合物を、撹拌機、温度計、ドライアイス冷却器、ガス分散管 および連続N₂パージを具備した12ｌの三頚フラスコに充填した。得られた溶液を 、−60℃〜−65℃に冷却し た。温度を約−65℃に維持しながら、C₂F₅Iの全量885.2ｇ（3.60モル）を、ガス 分散管を経て約30分にわたって、Boc-Val Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキサム 酸の溶液に加えた。ガス添加完了後すぐに、反応温度を−52℃〜−58℃に維持し ながら、Et₂O中の1.5ＭCH₃Li・LiBrの全量2.39ｌ(3.59モル)を１時間にわたって 加えた。CH₃Li・LiBrの約1/3の添加後沈澱が形成するけれども、添加の終りにお いて、完全な溶液が存在した。得られた溶液を−52℃〜−58℃で１時間撹拌した 。反応は、GC(MDL 101,286のR_t＝1.3分、Boc-ValＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロ キサム酸のR_t＝5.1分)によって監視した。そしてBoc-Val Ｎ−メチル−Ｏ−メチ ルヒドロキサム酸7.2％を含有していることが見出された。−52℃〜−58℃の反 応温度を維持しながらアセトンの全量255ml(3.47モル)を約15分にわたって加え そして得られた混合物を10分撹拌した。混合物を約０℃に冷却した0.75Ｍ KHSO₄ 4.7ｌを含有する22ｌのフラスコ中でクエンチした。有機相を分離しそしてH₂O ３ｌで洗浄した。有機層をMgSO₄ 500ｇを使用して乾燥しそして濾過して乾燥剤 を除去した。濾液を40℃／100トールで濃縮して409ｇの半固体を得た。この粗製 物質を45℃のヘキサン1.2ｌに溶解しそして約30分にわたって−25℃〜−30℃に 徐々に冷却した。結晶化した固体を濾去しそして−30℃のヘキサン250mlで洗浄 した。得られたMDL 101,286を真空乾燥（25℃／100トール）して176.7ｇを得た 、濾液を、35℃／100トールで濃縮して残留物153.5ｇを得た。この物質をKugelr ohr蒸溜装置上におきそして前流を40℃／0.6トールまで集めた。受器を変えそし てMDL 101,286の100.5ｇの全量を40℃〜60℃／0.6トールで集めた。この粗製生 成物を約50℃のヘキサン500mlに溶解した。得られた溶液を −30℃に冷却した。結晶化した固体を濾去しそして冷（−30℃）ヘキサン100ml で洗浄した。生成物を25℃／100トールで真空乾燥してさらにMDL 101,286の68.0 ｇを得た。全体の収量は、244.7ｇ（収率70％）でありそして純度はGCによって9 9.9％であった。 元素分析値(C₁₂H₁₈F₅NO₃(319.28)に対する) 計算値：C 45.14 H 5.65 N 4.39 実測値：C 45.30 H 5.50 N 4.26 C 45.49 H 5.58 N 4.35 実施例 ９ Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔3,3,4,4,4− ペンタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソブチル〕−Ｌ−プロリン アミド a) H-Val-CF₂CF₃・塩酸塩の製造 Boc-Val-CF₂CF₃（350mg、1.1ミリモル）を酢酸エチル（50ml）に溶解しそして ０℃に冷却した。塩化水素ガスで５分処理しそして30分撹拌した。溶剤を真空中 で除去して標記化合物を得た。 b) Boc-Val-Pro-Val-CF₂CF₃の製造 Boc-Val-Pro-OH（314mg、1.0ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶解しそし てＮ−メチルモルホリン（252mg、2.5ミリモル）を加えた。−22℃に冷却しそし てクロロギ酸イソブチル（136mg、1.0ミリモル）を加えた。20分撹拌しそしてH- Val-CF₂CF₃・塩酸塩(1.1ミリモル)に加えた。−22℃で１時間撹拌し、室温に加 温しそして３ 時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（40％酢酸エチル／ヘキサン）に よって精製して標記化合物(405mg)を得た。 c) H-Val-Pro-Val-CF₂CF₃・塩酸塩の製造 Boc-Val-Pro-Val-CF₂CF₃（385mg、0.74ミリモル）を酢酸エチル(50ml)に溶解 しそして０℃に冷却した。塩化水素ガスで５分処理しそして30分撹拌した。溶剤 を真空中で蒸発して標記化合物（334mg）を得た。 d) Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−Ｎ −〔3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−１−(１−メチルエチル)− ２−オキソブチル〕−Ｌ−プロリンアミドの製造 ３−(３−ピリジル)プロピオン酸(174mg、1.15ミリモル、Walker F．A．等，J ．Amer．Chem．Soc.，102，5530〜5538(1980))を塩化メチレン(15ml)に懸濁した 。Ｎ−メチルモルホリン(0.38ml、3.45ミリモル)およびトリエチルアミン（0.32 ml、2.30ミリモル）を加えそして得られた透明な無色の溶液を−18℃に冷却した 。クロロギ酸イソブチル（0.15ml、1.15ミリモル）を加えそして20分撹拌した。 次に、Ｎ−メチルモルホリン(0.13ml、1.15ミリモル)およびH-Val-Pro-Val-CF₂C F₃・塩酸塩(520mg、1.15ミリモル)を加えそして−20℃で１時間撹拌した。反応 混合物を室温に加温し、反応混合物を追加的な塩化メチレン（35ml）でうすめそ して順次に１Ｎ HCl（３×20ml）、飽和NaHCO₃(２×20ml)およびブライン(１×2 0ml)で洗浄した。粗製生成物を乾燥しそして濃縮した。粗製生成物をフラッシュ クロマトグラフィー(75：25のアセトン：EtOAc)処理して白色の固体のフォーム 状物質として標記化合物を得た。（収量：470mg、74％、３：１：：LLL：LLD） TLC R_f 0.43(３：１のアセトン：EtOAc)。 ¹H NMR δ8.49(br s，1H，アリール)，8.45(br d，1H，J=4.2 Hz， Proのα-CHおよびValのα-CH），3.87-3.72および3.70-3.55（prm，2H，CH₂N） ，3.07-2.87および2.63-2.50(pr m，4H，アリールCH₂CH₂CO)，2.50-1.80(m，6H ，2×β-CHおよびCH₂CH₂)，1.12-0.79(dのシリーズ，12H，4×CH₃) ¹⁹F NMR δ -82.13(s，CF₃，主異性体)，-82.17(s，CF₃，マイナー異性体)，- 121.53および-122.71(AB quartet，J=295 Hz，CF₂マイナー異性体)，-121.59お よび-122.61（AB quartet，J=295 Hz，CF₂，主異性体） MS（EI）m/z（相対的強度）548(M+，4)，401(6)，233(65)，205(100)，134(45 )，106(35)，70(77) 元素分析値(C₂₅H₃₃F₅N₄O₄・0.3H₂Oに対する)C,H,N 実施例 10 Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔3,3,4,4,5,5, 5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ−プ ロリンアミド a) Boc-Val-Pro-Val-OCH₃の製造 クロロギ酸イソブチル（1.30ml、0.01モル）を、−20℃の塩化メチレン（100m l）中のBoc-Val-Pro-OH（3.1ｇ、0.01モル、Advanced ChemTech）の溶液に加え そして20分撹拌した。さらに、Ｎ−メチルモルホリン（1.10ml、0.01モル）を加 えた。固体としてのＬ−バリンメチルエステル塩酸塩(1.67ｇ、0.01モル、Aldri ch)を一度に加えた。反応混合物を、−20℃でさらに１時間撹拌し、そしてそれ から室温に加温した。さらに、塩化メチレン（50ml）でうすめそして１Ｎ HCl（ ３×50ml）、飽和NaHCO₃（２×50ml）およびブライン(１×50ml)で洗浄した。得 られた有機抽出液を乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮して、白色のフォーム 状物質として標記化合物を得た。（収量：4.27ｇ、100％） TLC R_f 0.33(３：１のEt₂O−ヘキサン) FT-IR(KBr)3553，3537，3520，3510，3310，2968，2935，2876，1741，1687， 1631，1527，1440，1390，1367，1338，1309，1244，1203，1172，1114，1093， 1043，1016，962，923，883，831，754，665，628，603cm^{-1 1}H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ7.22（br d，1H，J=8.4 Hz，NH），5.24(br d，1 H，J=11.0 Hz，NH)，4.62(dd，1H，J=8.2，2.9 Hz，ValのCH)，4.43(app．dd，1 H，J=8.6，5.1 Hz，ProのCH)，4.30(dd，1H，J=9.5，6.4 Hz，ValのCH)，3.75-3 .70および3.63-3.59(pr m，2H，CH₂N)，3.7(s，3H，OMe)，2.36(m，1H，Valのβ -CH)，2.17-1.91(m，5H，ValのCH₂CH₂およびβ-CH)，1.43(s，9H，t-Bu)，1.00( d，3H，J=6.7 Hz，CH₃)，0.95-0.90(m，9H，3×CH₃) ¹³C NMR δ172.5，172.1，170.9，155.8，79.5，77.4，77.1， 76.9，76.8，76.5，59.9，57.5，56.7，52.0，47.6，31.4，31.0，28.3，28.2， 27.1，25.1，19.5，18.9，17.8，17.3 MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)428(MH+，22)，372(68)，328(100) 元素分析値(C₂₁H₃₇N₃O₆に対する) 計算値：C 58.99 H 8.72 N 9.83 実測値：C 58.68 H 8.79 N 9.55 b) Boc-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₃の製造 沃化パーフルオロプロピル（6.6ml、48.0ミリモル、Aldrichから、Cuで安定化 した）を、N₂下で、無水のジエチルエーテル(100ml)中のBoc-Val-Pro-Val-OCH₃( 3.8ｇ、9.0ミリモル)の−78℃の溶液に加えた。内部反応温度を−70℃以下に維 持する速度で、メチルリチウム−臭化リチウム複合体（28.5ml、42.0ミリモル） を加えた。反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、それから冷却浴を除去しそして 撹拌を５分つづけた。反応混合物をH₂O(100ml)に注加しそして水性相を１Ｎ HCl で酸性にした。この水性相をジエチルエーテル(100ml)で抽出し、そして合した エーテル抽出液を乾燥(MgSO₄)した。溶剤を真空中で除去しそして得られた黄色 のフォーム状物質をフラッシュクロマトグラフィー処理(カラム4.0×25cm、３： １のEt₂O−ヘキサンで溶離)して白色のフォーム状物質として標記化合物を得た 。（収量：654mg、13％） FT-IR(KBr)3423，3292，2972，2937，2879，2823，2771，2739，2253，1755， 1687，1635，1525，1444，1392，1367，1348，1313，1232，1178，1126，1041， 1018，966，922，910，877，837，798，756，736，667，650，632，596cm^{-1 1}H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ7.63(d，1H，J=8.2 Hz，NH)，5.44(d，1H，J=9.2 Hz，NH)，5.02(dd，1H，J=7.8，4.5 Hz，ValのCH)，4.64(dd，1H，J=8.0，3.0 Hz，ProのCH)，4.30（dd，1H，J=9.2，6.8 Hz，Valのα-CH），3.80-3.74および 3.66-3.60(pr m，2H，CH₂N)，2.31-1.92(mのシリーズ，6H，Valのβ-CH，CH₂CH₂ )，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，3H，J=7.0 Hz，CH₃)，0.98(d，3H，J=6.9Hz，C H₃)，0.94(d，3H，J=6.7 Hz，CH₃)，0.88(d，3H，J=6.9 Hz，CH₃) ¹³C NMR δ193.3，193.0，192.7，172.9，171.1，155.7，118.7，115.8，111. 3，108.9，108.6，108.2，105.9，79.6，77.3，77.2，76.9，76.6，59.7，59.3 ，56.8，47.8，31.4，29.0，28.3，26.9，25.1，19.9，19.8，19.7，19.5，19.4 ，17.5，17.4，16.3，16.1 ¹⁹F NMR（376.3 MHz，CDCl₃）δ-80.91(t，CF₃)，-119.03および-120.43(AB q uartet，J=297 Hz，CF₂)，-126.62(s，CF₂) MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)566(MH+，100) HRMS(C₂₃H₃₄F₇N₃O₅)(M+)計算値566.2492，観察値566.2475 c) H-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₃・塩酸塩の製造 HClガスを、酢酸エチル（50ml）中のBoc-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₃（0.21ｇ、0. 37ミリモル）の撹拌溶液に加えそして氷水浴中で冷却した。塩化水素ガスで４分 処理した。反応混合物を１時間撹拌しそして周囲温度に加温した。反応混合物を 濃縮しそしてCCl₄と一緒に共沸した。高真空下におき、白色の固体として標記化 合物を得た。 （収量：185mg、100％） ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ8.29(br s，2H，NH₂)，7.88(br s，1H，NH)，5.7 0(m，1H，CH)，4.89(m，1H，CH)，4.16-3.55(mのシリ ーズ，4H，CH，CH，CH₂N)，2.40-1.94(mのシリーズ，5H，Valのβ-CHおよびCH₂C H₂)，1.13(br s，6H，2×CH₃)，1.01(d，3H，J=5.8Hz，CH₃)，0.94(d，3H，J=4. 8 Hz，CH₃) ¹⁹F NMR δ -81.02(s，CF₃)，-120.11(s，CF₂)，-126.75(s，CF₂) d) ３−（３−ピリジル）プロパノイルクロライドの製造 塩化チオニル(0.05ml、0.53ミリモル)を、1,2−ジクロロエタン（20ml）中の ３−（３−ピリジル）プロピオン酸（80.2mg、0.53ミリモル）およびベンジルト リエチルアンモニウムクロライド（１mg、0.004ミリモル）の撹拌懸濁液に加え そして2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却しそして真空中で濃縮し た。残留物をCCl₄と一緒に共沸しそして真空下においた。得られた酸クロライド は、さらに精製することなしに使用した。 e) Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−Ｎ −〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル) −２−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンアミド H-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₃・塩酸塩（185mg、0.37ミリモル）を塩化メチレン（ 10ml）に溶解しそして撹拌しながら−20℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（ 0.2ml、2.0ミリモル）を加え次いですぐに、内部反応温度を−10℃またはそれ以 下に維持するような速度で、塩化メチレン（５ml）中の３−（３−ピリジル）プ ロパノイルクロライドを滴加した。添加完了後に、反応混合物を室温に加温した 。室温で1.5時間後に、反応混合物を塩化メチレン（20ml）でうすめそして１Ｎ HCl（２×20ml）、飽和NaHCO₃（２×20ml）およびブライン（１×20ml）で洗浄 した。乾燥(MgSO₄)しそして真空中で濃縮して 粗製形態で標記生成物を得た。すぐに粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ ー(カラム２×15cm、１：27のMeOH-CH₂Cl₂で溶離)により精製して標記化合物を 得た。 実施例 11 Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔3,3,4,4,5,5, 6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕−Ｌ− プロリンアミド a) Boc-Val-Pro-Val〔CF₂CF₂CF₂CF₃〕の製造 沃化パーフルオロブチル（7.6ml、48.0ミリモル、Aldrichから）をN₂下で、無 水のジエチルエーテル（100ml）中のBoc-Val-Pro-Val〔CO₂CH₃〕(3.8ｇ、9.0ミ リモル)の−78℃の溶液に滴加した。内部反応温度を−70℃以下に維持するよう な速度で、メチルリチウム・臭化リチウム複合体（28.5ml、42.0ミリモル）を加 えた。反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、それから冷却浴を除去しそして撹拌 を５分つづけた。反応混合物をH₂O（100ml）に注加しそして水性相を１Ｎ HClで 酸性にした。水性相をさらにジエチルエーテル（100ml）で抽出しそして合した エーテル抽出液を乾燥(MgSO₄)した。溶剤を真空中で除去しそして得られた黄色 の粗製油を、フラッシュクロマトグラフィー処理(カラム4.0×25cm、３：１のEt₂ O−ヘキサンで溶離)によって精製して、白色のフォーム状物質として標記化合 物を得た。（収量：493mg、９％） FT-IR(KBr)3421，3292，2972，2737，2879，2773，1755，1687， 1637，1525，1444，1392，1367，1309，1238，1174，1138，1093，1043，1016， 960，927，875，848，744，709，690，667，653，632，599，574cm^{-1 13}C NMR δ 173.0，170.9，155.7，79.7，77.2，77.1，76.9，76.6，59.7，59 .3，56.8，47.8，31.3，28.9，28.3，26.7，25.1，19.8，19.5，17.4，16.2 ¹⁹F NMR(376.2 MHz，CDCl₃)δ -81.35(s，CF₃)，-118.27および-119.91(AB qu artet，J=297 Hz，CF₂)，-123.09(s，CF₂)，-125.97(s，CF₂) MS(Cl/CH₄)m/z(相対的強度)616(MH+，68)，560(100)，516(31) 元素分析値(C₂₄H₃₄F₉N₃O₅に対する) 計算値：C 46.83 H 5.57 N 6.83 実測値：C 46.32 H 5.65 N 6.66 HRMS(C₂₄H₃₄F₉N₃O₅)(M₊)計算値616.2433 観察値616.2435 b) H-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₂CF₃・塩酸塩の製造 HClガスを酢酸エチル(50ml)中のBoc-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₂CF₃(245mg、0.40 ミリモル)の撹拌溶液に泡立ち導入しそして氷水浴中で冷却した。塩化水素ガス で４分処理した。反応混合物を１時間撹拌しそして周囲温度に加温した。反応混 合物を濃縮しそしてCCl₄と一緒に共沸した。高真空下におき標記化合物を得た。 c) Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−Ｎ −〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチ ル)−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンアミドの製造 H-Val-Pro-Val-CF₂CF₂CF₂CF₃・塩酸塩（221.0mg、0.40ミリモル）を塩化メチ レン（10ml）に溶解しそして撹拌しながら−20℃に冷却 した。Ｎ−メチルモルホリン（0.2ml、2.0ミリモル）を加えそしてすぐに、−10 ℃またはそれ以下の内部反応温度を維持するような速度で塩化メチレン（５ml） 中の３−（３−ピリジル）プロパノイルクロライドを滴加した。添加完了後に反 応混合物を室温に加温する。室温で１時間後に、反応混合物を塩化メチレン（20 ml）でうすめそして１Ｎ HCl(２×20ml)、飽和NaHCO₃(２×20ml)およびブライン （１×20ml）で洗浄した。乾燥(MgSO₄)しそして真空中で濃縮して粗製フォーム 状物質として標記生成物を得た。すぐに粗製生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー処理（カラム２×15cm、１：27のMeOH-CH₂Cl₂で溶離）して標記化合物を得 た。 他の実施化においては、本発明は、式(Ｉ)〜(IV)の化合物の治療的に有効な量 を患者に投与することからなる好中球関連炎症性疾患にかかった患者を治療する 方法を提供する。“好中球関連炎症性疾患”なる用語は、好中球が炎症の部位に 移行しそして生物学的基質の蛋白分解的分解におけるその関与によって特徴づけ られる疾患または病気を意味する。式(Ｉ)〜(IV)の化合物による処理が特に有用 である好中球関連炎症疾患は、気腫、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、敗血 症、慢性気管支炎、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、播種 性血管内血液凝固症候群、通風および慢性関節リウマチを包含する。好中球関連 炎症性疾患の治療に対して特に好ましい式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、次のものを包 含する。 Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−N′ −〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペ ンチル〕−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ− バリル−N′−〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)− ２−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペンチル〕−Ｌ −プロリンアミド； Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4, 5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘキシル〕− Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 ,−ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル〕−Ｌ−プ ロリンアミド； Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 ,−ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル〕−D,L−1, 2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンアミド； Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4 ,−ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル〕−Ｌ−チ アゾリジン−４−カルボン酸。 本明細書に使用される“患者”なる用語は、特定の炎症性疾患状態にかかった 哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、犬、猫、ラット、マウス、 馬、牛、羊およびヒトがかかる用語の意義の範囲内の動物の例であることは理解 されるべきである。 “医薬的に有効な量”なる用語は、患者に対する１回または多数回の投与量の 投与において、好中球関連炎症性疾患に関連した症候を軽減するのに有効な量を 意味する。本明細書において使用される 呼吸疾患の“症候の軽減”なる用語は、治療の不存在下において予期されそして 必然的に疾患の全体の除去または治療を示さない程度における減少を意味する。 治療的に有効な量の決定においては、限定するものではないが、哺乳動物の種類 ；その大きさ、年令および一般的健康状態；治療される特定の疾患；疾患の環境 または程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；特定方法；投与され る製剤の生物学的利用能特性；選択される投与量範囲；付随的医薬の使用および 他の関連した環境を包含する多数の因子が診断医によって考慮される。 式(Ｉ)〜(IV)の化合物の治療的に有効な量は、１日につき体重１kg当り約0.1m g（mg／kg／日）〜約100mg／kg／日に変化される。好ましい量は、約0.5〜約10m g／kg／日である。 本発明の化合物は、エラスターゼ、特にヒトの好中球エラスターゼの非常に強 力な阻害剤である。本発明の化合物は、酵素エラスターゼの阻害によってその阻 害作用を示しそしてそれによって、限定するものではないが、気腫、嚢胞性線維 症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、炎症性腸疾患、敗血症、播種性血管内 血液凝固症候群、痛風および慢性関節リウマチを包含するエラスターゼ仲介疾患 を軽減するものと信じられる。しかしながら、本発明が、最終使用の適用におけ るその有効性を説明する何れの特定の理論または提案された機構によっても限定 されるものではないことは理解されるべきである。 上述した疾患状態にかかった患者の有効な治療においては、式(Ｉ)〜(IV)の化 合物は経口的、エーロゾル的および非経口的方法を包含する化合物を有効な量で 使用する何れかの形態または方法で投 与することができる。例えば、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、経口的、エーロゾル的 、皮下的、筋肉内的、静脈内的、経皮的、鼻内的、直腸的、局所的などによって 投与することができる。一般に、経口的またはエーロゾル的投与が好ましい。処 方を製造する技術に精通せし者は、選択される化合物特性、治療される疾患の状 態、疾患の段階および関連した情況によって、投与の適当な形態および投与方法 を容易に選択することができる。Remington's Pharmaceutical Sciences，8th E dition，Mack Publishing Co.(1990)参照。 化合物は、単独で、または、医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わ された医薬組成物の形態で投与することができる。この担体または賦形剤の割合 および性質は、選択される化合物の可溶性および化学的性質、選択される投与方 法および標準製薬プラクチスによって決定される。本発明の化合物は、それ自体 有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などの目的のた めに、例えば酸付加塩のような医薬的に許容し得る塩の形態で処方しそして投与 することができる。 他の実施化においては、本発明は、混合物としてまたはさもなければ１種また は２種以上の不活性担体と一緒にした式(Ｉ)〜(IV)の化合物を含有する組成物を 提供する。これらの組成物は、例えば効力検定標準物（assay standards）とし て、バルク輸送(bulk shipments)を製造する普通の手段としてまたは医薬組成物 として有用である。式(Ｉ)〜(IV)の化合物の効力検定できる量は、当該技術に精 通せし者によく知られそして認識されている標準検定操作および技術によって容 易に測定できる量である。検定できる式(Ｉ)〜(IV)の化合物の量は、一般に組成 物の約0.001〜約75重量％に変化 する。不活性担体は、式(Ｉ)〜(IV)の化合物で分解しないまたはさもなければ該 化合物と共有的に反応する何れかの物質である。適当な不活性担体の例は、水、 高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析において一般に有用であるもののよう な水性緩衝液；有機溶剤、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど； および医薬的に許容し得る担体または賦形剤である。 さらにくわしくは本発明、混合物としてまたはさもなければ１種または２種以 上の医薬的に許容し得る担体または賦形剤と一緒にした式(Ｉ)〜(IV)の化合物の 治療的に有効な量からなる。 医薬組成物は、製薬技術においてよく知られている方法で製造される。担体ま たは賦形剤は、活性成分のベヒクルまたは媒質として役立つ固体、半−固体また は液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術においてよく知られ ている。医薬組成物は、経口的、非経口的または局所的使用に適しておりそして 錠剤、カプセル、坐剤、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与される。 本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与 することができる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠 剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的に対して、化合物を賦形剤と 混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエ ハース、チューインガムの形態で使用することがてきる。これらの製剤は、本発 明の化合物の少なくとも４％を含有しなければならないが、特定の形態によって 変化することができ、そして有利には単位の重量の４％〜約70％の間にすること ができる。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られるような量 である。本発明による好ま しい組成物および製剤は、経口投与単位形態が本発明の化合物5.0〜300mgを含有 するように製造される。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、１種または２種以上の補助剤 ：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチン； 賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、 とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ テックス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロー スまたはサッカリンまたは風味剤、例えばハッカ、サリチル酸メチルまたはオレ ンジ風味料を含有することができる。投与単位形態がカプセルである場合は、そ れは、上述した型の物質以外に、液状担体、例えばポリエチレングリコールまた は脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態 を変性する他の種々な物質、例えば被膜を含有することができる。すなちわ、錠 剤またはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被膜剤で被膜すること ができる。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤としてのスクロースお よび防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの 種々な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される 量において非毒性でなければならない。 非経口的治療投与に対しては、本発明の化合物は、溶液または懸濁液に混合す ることができる。これらの製剤は、本発明の化合物の少なくとも１％を含有しな ければならないが、0.1〜約50％に変化することができる。このような組成物中 に存在する本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。本 発明による好 ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が本発明の化合物5.0〜100mgを含 有するように製造される。 本発明の式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、またはエーロゾルによって投与することも できる。使用されるエーロゾルなる用語は、コロイド性のものから加圧容器から なる系までの種々な系を意味する。液化または圧縮ガスによってまたは活性成分 を分散する適当なポン系により供給することができる。式(Ｉ)〜(IV)の化合物の エーロゾルは、活性成分を供給するために、単一相系、二相系または三相系で供 給することができる。エーロゾルの供給は、必要な容器、アクチベーター、バル ブ、サブコンティナーなどを包含する。好ましいエーロゾルは、当該技術に精通 せし者によって決定することができる。 本発明の式(Ｉ)〜(IV)の化合物は、また、局所的に適用することができるそし てそのようにする場合、担体は、好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤からなる 。基剤は、例えば１種または２種以上のワセリン、ラノリン、ポリエチレングリ コール、みつろう、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコールおよび乳化剤およ び安定剤からなる。典型的な処方は、約１〜10w／v％（単位容量当りの重量）の 式Ｉの化合物または医薬的に許容し得る塩の濃度を含有している。 この溶液または懸濁液は、また、１種または２種以上の補助剤：滅菌希釈剤、 例えば注射用水、生理食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコ ール、またはメチルバラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫 酸ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば 酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および塩化ナトリウムまたはデ キストロースのような緊張性の調節剤を包含することもできる。非経口的製剤は 、ガラスまたはプラスチックから製造したアンプル、使い捨て注射器、多数回使 用バイアルに封入することができる。 ヒトの好中球エラスターゼを、基質として商業的に入手できるN-MeOSuc-Ala-A la-Pro-Val−ｐ−ニトロアニリドを使用して試験管内で検査した。検査緩衝液、 pHおよび検査技術は、Mehdi等，Bio-chemical and Biophysical Research Commu nications，166，595(1990)によって記載された方法と同様である。酵素は現在 商業的に入手することができるけれども、酵素は、ヒトの喀痰から精製した。直 接的な阻害の動力学的特徴化はDixonプロットにより、これに反して、データ分 析技術を使用した緩慢−および（または）堅固−結合した阻害剤の特徴化は、Wi lliamsおよびMorrisonにより検討した。エラスターゼの高度に感受性のそして有 利な基質は、J．Bieth，B．SpiessおよびC．G．Wermuth，Biochemical Medicine ，11(1974)350〜375に記載されている。表２はエラスターゼを阻害する本発明の 選択された化合物の能力を要約する。この表の目的に対して、MCBzは、４−（４ −モルホリニルカルボニル）ベンゾイルを意味し、そしてPyrは３−（３−ピリ ジル）プロパノイルを意味する。 生体内検査 げっ歯動物におけるHNEの気管支内点滴注入は、気管支洗浄液(“BAL”)におけ るヘモグロビン(“Hgb”)を測定することによって容易に定量化することのでき る急性肺損傷を生ずる。Fletcher D．S．等，Am．Rev．Resp．Dis．141，672〜6 77(1990)。肺出血を減少しそして（または）生体内でヒトの好中球エラスターゼ (“HNE”)の阻害を示す式(Ｉ)〜(IV)の化合物の効能を、Fletcher D．S．等，Id and Shah S．K．等，J．Med．Chem．35，3745〜3754(1992)に説明されているよ うに、げっ歯動物における肺出血モデルによって証明することができる。 例えば、ハムスターを、HNE（20μg、気管支内投与）による挑戦の30分前にＮ −〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′−〔3,3,4,4,4−ペ ンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル〕−Ｌ−プロリン アミド(“Pyr-Val-Pro-Val-CF₂CH₃”)(10.25または50mg／kg、経口投与)で予備 処理した。動物を挑戦の１時間後に犠牲にした。HNEによる挑戦の30分前にPyr− Val−Pro−Val−CF₂CF₃の25mg／kgを経口投与したハムスターは、BAL Hgbによっ て測定してHNE−誘発肺出血の67±６％の阻害を示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月３日 【補正内容】 例えば、末端カルボキシル基がペンタフルオロエチルカルボニル(-C(O)C₂F₅)基 により置換されそしてＮ−末端アミノ酸が種々な保護基により置換されているエ ラスターゼ阻害剤として有用なペプチド誘導体が、1993年３月３日に公開された 欧州特許出願OPI No．0529568(発明者Peet等)および1991年１月30日に公開され た欧州特許出願OPI No．0410411(発明者Bay等)に開示されている。パーフルオロ アルキルカルボニルペプチドを製造する新規な方法のために、本発明者等は、最 近、エラスターゼ阻害剤のヘプタフルオロプロピルカルボニルおよびノナフルオ ロブチルカルボニル部分を発見した。 発明の要約 本発明は、エラスターゼの阻害剤として有用な次式Ｉ K-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X′ (Ｉ)（配列番号：１） を有する化合物、またはその水和物、同配体または医薬的に許容し得る塩に関す るものである。 上記式において、 P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体、 Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ− 基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換さ れたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro(4 -OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； X′は、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； Ｋは、水素、ホルミル、アセチル、サクシニル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキ シカルボニル、カルボベンジルオキシ、トシル、ダンシル、イソバレリル、メト キシサクシニル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタンアセチル、２ −カルボキシベンゾイル、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル、ビス((１− ナフチル)メチル)アセチル、-C(=O)N-(CH₃)₂、 請求の範囲 １．式 の化合物またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 P₁は、Ala、Val、Nva、bVal、Leu、IleまたはNleであり； P₂は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、Nle、Gly、Phe、Tyr、 TrpまたはNal(1)〔式中、アルファ−アミノ基の窒素はＲ基（Ｒは(C_1-6)アルキ ル、(C_3-12)シクロアルキル、(C_3-12)シクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_4-11) ビシクロアルキル、(C_4-11)ビシクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_6-10)アリール 、(C_6-10)アリール(C_1-6)アルキル、(C_3-7)ヘテロシクロアルキル、(C_3-7)ヘテ ロシクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_5-9)ヘテロアリール、(C_5-9)ヘテロアリー ル(C_1-6)アルキル、縮合(C_6-10)アリール−(C_3-12)シクロアルキル、縮合(C_6-10 )アリール−(C_3-12)シクロアルキル(C_1-6)アルキル、縮合(C_5-9)ヘテロアリール (C_3-12)シクロアルキルまたは縮合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-12)シクロアルキル −(C_1-6)アルキルである）により置換されていてもよい〕であるかまたはP₂はPr o、Ind、TicまたはTcaであり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bValまたはNleであり； P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合 手である。 ２．P₁がValまたはNvaであり；P₂がPro、TicまたはTcaであり；P₃がVal、Nva、A laまたはbAlaであり；そしてP₄がAlaまたは結合手である請求項１記載の化合物 。 ３．P₁がValであり；P₃がValであり；そしてP₄が結合手である請求項２記載の化 合物。 ４．化合物がＮ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル 〕−Ｌ−プロリンアミドである請求項１記載の化合物。 ５．請求項１記載の化合物および担体からなる組成物。 ６．請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 ７．医薬的に活性な化合物として使用するための請求項１〜４の何れかの項記載 の化合物。 ８．ヒトの好中球エラスターゼ阻害剤を製造するための、場合によっては医薬的 に許容し得る担体と組み合わされた請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の使 用。 ９．好中球関連炎症性疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっ ては医薬的に許容し得る担体と組み合わされた請求項１〜４の何れかの項記載の 化合物の使用。 10．気腫の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては医薬的に許容 し得る医薬担体と組み合わされた請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の使用 。 11．式 K-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X′ （配列番号：１） の化合物またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る塩。 上記式中、 P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bValまたはNleであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro (4-OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； X′は、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり；そして Ｋは、 である。 12．R₁が-CH(CH₃)₂であり；P₂がPro、Pip、Pip(4-OBzl)またはAzeであり；P₃がI le、ValまたはAlaであり；そしてP₄がAlaまたは結合手である請求項11記載の化 合物。 13．P₂がProであり；P₃がValでありそしてP₄が結合手である請求項12記載の化合 物。 14．請求項11記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 15．医薬的に活性な化合物として使用するための請求項11〜13の何 れかの項記載の化合物。 16．ヒトの好中球エラスターゼ阻害剤を製造するための、場合によっては医薬的 に許容し得る担体と組み合わされた請求項１〜13の何れかの項記載の化合物の使 用。 17．好中球関連炎症性疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっ ては医薬的に許容し得る担体と組み合わされた請求項11〜13の何れかの項記載の 化合物の使用。 18．気腫の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては医薬的に許容 し得る担体と組み合わされた請求項11〜13の何れかの項記載の化合物の使用。 19．(a) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下 において、式NH₂-CH(R₁)C(=O)OR₂（式中、R₂はC_1-6アルキルである）のアミノ酸 エステルを式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当にＮ−保護されたペプチドとカップリング させて適当にＮ−保護されたペプチドエステルを得、 (b) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、適 当にＮ−保護されたペプチドエステルを適当な過弗素化剤と反応させる工程から なる、式 K′-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X （配列番号：２） 〔式中、 P₄はAla、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bValまたはNleであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4- OAc)またはPro(4-OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； X′は、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり；そして Ｋは である〕の化合物またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る塩 の製法。 20．(a) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、式 Pg-NH-CH(R₁)C(=O)OR₂（式中、R₂はC_1-6アルキルでありそしてPgは適当な保護基 である）の適当に保護されたアミノ酸エステルを適当な過弗素化剤と反応させて 、適当にＮ−保護されたパーフルオロアルキルケトンを得； (b) 適当にＮ−保護されたパーフルオロアルキルケトンを適当な有機溶剤の 存在下において適当な脱保護剤で脱保護してパーフルオロアルキルケトンを得； (c) 適当なカップリング剤および適当なカップリング溶剤の存在下において このパーフルオロアルキルケトンを式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当に保護されたペプ チドとカップリングさせる工程からなる請求項19記載の化合物を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 バークハート，ジヨーゼフ・ピー アメリカ合衆国インデイアナ州 46168. プレインフイールド．アンドルーズブール バード701 (72)発明者 アンジエラストロ，マイクル・アール アメリカ合衆国オハイオ州 45040．メイ ソン．シーダーノウル9853 (72)発明者 ピート，ノートン・ピー アメリカ合衆国オハイオ州 45241．シン シナテイ．チエスターシヤードライブ8028

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 K-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X′ （配列番号：１） の化合物またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体 、Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ −基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換 されたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro (4-OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； X′は、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； Ｋは、水素、ホルミル、アセチル、サクシニル、ベンゾイル、ｔ−ブチルオ キシカルボニル、カルボベンジルオキシ、トシル、ダンシル、イソバレリル、メ トキシサクシニル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタンアセチル、 ２−カルボキシベンゾイル、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル、ビス((１ −ナフチル)メチル)アセチル、-C(=O)N-(CH₃)₂、 -A-R_z 〔式中、 そして R_zは、独立して弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ 、１〜６個の炭素を含有するアルキル、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ、 カルボキシ、アルキル基が、１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミ ノ、５−テトラゾリルおよび１〜15個の炭素を含有するアシルスルホンアミドか らなる群から選択された１〜３個の基によって場合により置換された６、10また は12個の炭素を含有するアリール基（但し、アシルスルホンアミドがアリールを 含有する場合は、アリールはさらに弗素、塩素、臭素、沃素およびニトロから選 択された基によって置換されていてもよい）である〕または 〔式中、 Ｚは、ＮまたはCHであり、そして Ｂは、式 そしてR′は水素またはC_1-6アルキル基である〕である。 ２．R₁が-CH(CH₃)₂である請求項１記載の化合物。 ３．Ｋがｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシまたは 〔式中、Ｚは、Ｎであり、Ｂは の基でありそしてR′は水素またはC_1-6アルキル基である〕の基で ある請求項２記載の化合物。 ４．P₃がIle、ValまたはAlaである請求項３記載の化合物。 ５．P₄がAlaまたは結合手である請求項４記載の化合物。 ６．P₂がPro、Pip、Pro(4-OBzl)またはAzeである請求項５記載の化合物。 ７．P₃がValである請求項６記載の化合物。 ８．P₄が結合手である請求項７記載の化合物。 ９．P₂がProである請求項８記載の化合物。 10．化合物がＮ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バ リル−N′−〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２ −オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンアミドである請求項１記載の化合物。 11．化合物がＮ−〔４−（４−モルホリニルカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−バ リル−N′−〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−（１−メチルエチル）− ２−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンアミドである請求項１記載の化合物。 12．化合物がＮ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,5−ヘプタフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソペン チル〕−Ｌ−プロリンアミドである請求項１記載の化合物。 13．化合物がＮ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−１−(１−メチルエチル)−２−オキソヘ キシル〕−Ｌ−プロリンアミドである請求項１記載の化合物。 14．請求項１記載の化合物および担体からなる組成物。 15．請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 16．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる治 療を必要とする患者におけるヒトの好中球エラスターゼを阻害する方法。 17．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる好 中球関連炎症疾患にかかった患者を治療する方法。 18．好中球関連炎症疾患が気腫である請求項17記載の方法。 19．好中球関連炎症疾患が嚢胞性線維症である請求項17記載の方法。 20．好中球関連炎症疾患が慢性気管支炎である請求項17記載の方法。 21．好中球関連炎症疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項17記載の方法。 22．好中球関連炎症疾患が炎症性腸疾患である請求項17記載の方法。 23．(a) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下 において式NH₂-CH(R₁)C(=O)OR₂（式中、R₂は(C_1-6)アルキルである）のアミノ酸 エステルを式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当にＮ−保護されたペプチドとカップリング させて適当にＮ−保護されたペプチドエステルを得、 (b) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、適 当にＮ−保護されたペプチドエステルを適当な過弗素化剤と反応させる工程から なる式 K′-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X （配列番号：２） ｛式中、 P₄はAla、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体 、Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ −基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換 されたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro (4-OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； Ｘは、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； K′は、水素、ホルミル、アセチル、サクシニル、ベンゾイル、ｔ−ブチル オキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、トシル、ダンシル、イソバレリル、 メトキシサクシニル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタンアセチル 、２−カルボキシベンゾイル、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル、ビス(( １−ナフチル)メチル)アセチル、-C(=O)N-(CH₃)₂、 -A-R_z 〔式中、 そして R_zは、独立して弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ 、１〜６個の炭素を含有するアルキル、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ、 カルボキシ、アルキル基が、１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミ ノ、５−テトラゾリルおよび１〜15個の炭素を含有するアシルスルホンアミドか らなる群から選択された１〜３個の基によって適当に置換された６、10または12 個の炭素を含有するアリール基（但し、アシルスルホンアミドがアリールを含有 する場合は、アリールはさらに弗素、塩素、臭素、沃素およびニトロから選択さ れた基によって置換されていてもよい）である〕である｝の化合物を製造する方 法。 24．(a) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下 において式NH₂-CH(R₁)C(=O)OR₂（式中、R₂は(C_1-6)アルキルである）のアミノ酸 エステルを、式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当にＮ−保護されたペプチドとカップリン グさせて、適当にＮ−保護されたペプチドエステルを得； (b) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、適 当にＮ−保護されたペプチドエステルを適当な過弗素化剤と反応させて、適当に Ｎ−保護されたパーフルオロアルキルペプチドを得； (c) 適当な有機溶剤の存在下において、適当にＮ−保護されたパーフルオロ アルキルペプチドを適当な脱保護剤で脱保護してパーフルオロアルキルペプチド を得； (d) 適当な非−求核性塩基および適当な有機溶剤の存在下において、パーフ ルオロアルキルペプチドを式 （式中、ＢおよびＺは後述する通りである）の化合物と反応させる工程からな る式 K″-P₄-P₃-P₂-NH-CH(R₁)-C(=O)-X （配列番号：３） ｛式中、 P₄はAla、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手であり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、NleまたはＮ−メチル誘導体 、Pro、Ind、TicまたはTca、またはイプシロンアミノ基においてモルホリノ−Ｂ −基で置換されたLysまたはデルタアミノ基においてモルホリノ−Ｂ−基で置換 されたOrnであり； P₂は、Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)またはPro (4-OH)であり； R₁は、Ala、Leu、Ile、Val、NvaまたはbValの側鎖であり； Ｘは、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃または-CF₂CF₂CF₂CF₃であり； K″は、 〔式中、 Ｚは、ＮまたはCHであり、そして Ｂは、式 の基でありそしてR′は水素またはC_1-6アルキル基である〕である｝ の化合物を製造する方法。 25．(a) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下において、式 Pg-NH-CH(R₁)C(=O)OR₂（式中、R₂は(C_1-6)アルキルでありそしてPgは適当な保護 基である）の適当に保護されたアミノ酸エステルを適当な過弗素化剤と反応させ て、適当にＮ−保護されたパーフルオロアルキルケトンを得； (b) 適当な有機溶剤の存在下において、適当にＮ−保護されたパーフルオロ アルキルケトンを適当な脱保護剤で脱保護して、パーフルオロアルキルケトンを 得； (c) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下 において、パーフルオロアルキルケトンを式K′-P₄-P₃-P₂-OHの適当に保護され たペプチドとカップリングさせる工程からなる請求項23記載の化合物を製造する 方法。 26．(a) 適当なアルカリ金属塩基および適当な無水の溶剤の存在下 において、式Pg-NH-CH(R₁)C(=O)OR₂（式中、R₂は(C_1-6)アルキルでありそしてPg は適当な保護基である）の適当に保護されたアミノ酸エステルを適当な過弗素化 剤と反応させて、適当にＮ−保護されたパーフルオロアルキルケトンを得； (b) 適当な有機溶剤の存在下において、適当にＮ−保護されたパーフルオロ アルキルケトンを適当な脱保護剤で脱保護して、パーフルオロアルキルケトンを 得； (c) 適当なカップリング剤の存在下および適当なカップリング溶剤の存在下 において、パーフルオロアルキルケトンを式K″-P₄-P₃-P₂-OHの適当に保護され たペプチドとカップリングさせる工程からなる請求項24記載の化合物を製造する 方法。 27．式 ｛式中、 P₁は、Ala、Val、Nva、bVal、Leu、IleまたはNleであり； P₂は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、Nle、Gly、Phe、Tyr、 TrpまたはNal(1)〔アルファ−アミノ基の窒素は、Ｒ基（Ｒは(C_1-6)アルキル、( C_3-12)シクロアルキル、(C_3-12)シクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_4-11)ビシク ロアルキル、(C_4-11)ビシクロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_6-10)アリール、(C_{6- 10} )アリール(C_1-6)アルキル、(C_3-7)ヘテロシクロアルキル、(C_3-7)ヘテロシク ロアルキル(C_1-6)アルキル、(C_5-9)ヘテロアリール、(C_5-9)ヘテロアリール(C_{1- 6} )アルキル、縮合(C_6-10)アリール− (C_3-12)シクロアルキル、縮合(C_6-10)アリール−(C_3-12)シクロアルキル(C_1-6) アルキル、縮合(C_5-9)ヘテロアリール(C_3-12)シクロアルキルまたは縮合(C_5-9) ヘテロアリール(C_3-12)シクロアルキル−(C_1-6)アルキルである）で置換されて いてもよい〕であるかまたはP₂はPro、Ind、TicまたはTcaであり； P₃は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bValまたはNleであり； P₄は、Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nleまたは結合手である｝を 有する新規な化合物またはその水和物、アイソスターまたは医薬的に許容し得る 塩。 28．P₁がValまたはNvaであり；P₂がPro、TicまたはTcaであり；P₃がVal、Nva、A laまたはbAlaであり；そしてP₄がAlaまたは単一の結合である請求項27記載の化 合物。 29．P₁がValであり；P₃がValであり；そしてP₄が結合手である請求項28記載の化 合物。 30．化合物がＮ−〔３−（３−ピリジル）プロパノイル〕−Ｌ−バリル−N′− 〔3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソブチル 〕−Ｌ−プロリンアミドである請求項27記載の化合物。 31．請求項27記載の化合物および担体からなる組成物。 32．請求項27記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 33．請求項27記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる治 療を必要とする患者のヒトの好中球エラスターゼを阻害する方法。 34．請求項27記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる好 中球関連炎症性疾患にかかった患者を治療する方法。 35．好中球関連炎症性疾患が気腫である請求項34記載の方法。 36．好中球関連炎症性疾患が嚢胞性線維症である請求項34記載の方法。 37．好中球関連炎症性疾患が慢性気管支炎である請求項34記載の方法。 38．好中球関連炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項34記載の方法。 39．好中球関連炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項34記載の方法。 40．医薬的に活性な化合物として使用するための請求項１〜13の何れかの項記載 の化合物の使用。 41．ヒトの好中球エラスターゼ阻害剤を製造するための、場合によっては医薬的 に許容し得る担体と組み合わされた請求項１〜13項の何れかの項記載の化合物の 使用。 42．好中球関連炎症性疾患の治療のための医薬組成物を製造するための場合によ っては医薬的に許容し得る担体と組み合わされた請求項１〜13の何れかの項記載 の化合物の使用。 43．気腫を治療する医薬を製造するための、場合によっては医薬的に許容し得る 担体と組み合わされた請求項１〜13の何れかの項記載の化合物の使用。 44．医薬的に活性な化合物として使用するための請求項27〜30の何れかの項記載 の化合物。 45．ヒトの好中球エラスターゼ阻害剤を製造するための、場合によっては医薬的 に許容し得る担体と組み合わされた請求項27〜30の何れかの項記載の化合物の使 用。 46．好中球関連炎症性疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっ ては医薬的に許容し得る担体と組み合わされた請求項27〜30の何れかの項記載の 化合物の使用。 47．気腫の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては医薬的に許容 し得る担体と組み合わされた請求項27〜30の何れかの項記載の化合物の使用。