JPH10502056A - 改質可能なでんぷんアセテート組成物およびその製造方法並びに使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、変更可能な特性を有し、かつ産業的使用において活性成分の放出をコントロールするのに適する新規な組成物に関する。前記組成物は活性成分およびでんぷんアセテートを圧縮成形体の形で含有する。さらに詳しくは本発明は薬物の固形の剤形のような活性成分、特に圧縮成形体および錠剤に関する。これらの圧縮成形体には、異なる置換度を有するでんぷんアセテートが用いられる。でんぷんアセテートにより製造工程が流動性を伴う工業的に適用可能な工程となり、強固な錠剤の形成が促進される。このでんぷんアセテートにより活性成分の放出をコントロールすることができる。本発明はさらに前記組成物の製造方法と使用方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 改質可能なでんぷんアセテート組成物およびその製造方法並びに使用方法 発明の技術分野 本発明は、でんぷんアセテート（starch acetate、でんぷん酢酸エステルとで んぷん酢酸塩を含む）を含んだ、かつ変更可能な特性を有する組成物に関する。 本組成物は、自然健康食品のみならず薬剤の調製品（pharmaceutical preparati ons）に用いるのに特に好適である。本組成物はさらに、診断剤のみならず、肥 料、除草剤に用いることもできる。本発明は本組成物の製造方法および前記組成 物の使用方法も開示する。 発明の背景 診断剤のほか、薬剤、肥料、除草剤は、典型的には、活性物質、例えば治療物 質や薬物、肥料、除草剤または試薬などと、さらに１種またはそれ以上の賦形剤 とを含有する。賦形剤を添加することにより上記製品を製造しやすくなり、製品 に好適な物理化学的、生物学的および生物薬学的特性を付与できる。賦形剤は例 えば粉末のかたまりの流動性を促すために使用される。ほかには重量の均一性を 調節する、および薬剤の１回の使用量のばらつきを最小限に抑えるという理由が ある。また賦形剤は製造中の製造効率を高めるとともに、エネルギー消費を最適 化するためにも使用される。 固形の調製品（solid preparations）、例えば薬剤固形剤形（pharmaceutical solid dosage forms）、特に錠剤を製造する過程における典型的な工程は圧縮 技術である。活性成分および賦形剤を含有する粉末のかたまりは高圧下で緻密化 されて低多孔率の圧縮成形体（compact）、例えば錠剤が得られる。大抵の活性 物質、特に薬物は典型的に圧縮しにくい材料であるので、固い錠剤を形成するに は特に適するわけではない。従って、機械的に強固な錠剤を形成するために、よ り好ましい圧縮性を有する賦形剤が添加される。市販の賦形剤、例えば各種のセ ルロース、ラクトースおよびリン酸二石灰は、前記理由で錠剤に添加されること もある。 活性物質に加えて、化学的および物理的に異なる複数の賦形剤を従来の調製品 に使用しなければならない。残念なことに、それらの賦形剤を製造工程に用いる のは可能ではあるものの、それらの賦形剤を使用することによって調合品に含ま れる活性物質と賦形剤との間に不適合を起こさせる危険が増大してしまう。不適 合により化学的および物理的に不安定となり、従って製品の貯蔵寿命が短縮され てしまう。このような理由により調合品にできるだけ賦形剤を用いないのが最近 の傾向となっている。 粉末の固まりを造粒するのはいわゆる前処理であり、造粒は従来、圧縮の前に 行われる。前処理は第一の造粒工程を含み、そこでは粉末のかたまりを水および 液状バインダー溶液のいずれかで湿らせる。続いて第二の造粒工程では、湿らせ た粘着性の粉末の固まりを集成する。前記手法を用いて粉末のかたまりの粒径が 増大する。乾燥工程は典型的な第三の工程で、前処理の独特の工程である。別の 実施可能な造粒法としてはスラッギング（slugging）または圧縮造粒があげられ る。この方法では、粉末のかたまりは最初圧縮されてスラグ（slug）、大きな錠 剤、または圧縮された板状物が形成される。次にそのスラグ、錠剤または板状物 は錠剤化に好適な粒径となるまで粉砕される。一方、粉末のかたまりを造粒せず に直接圧縮すると、錠剤の製造におけるエネルギー消費量を減らせるだけでなく 、錠剤化工程を加速化および簡素化することが可能となる。直接圧縮工程により 、流動性に富む、容易に圧縮成形化（easily compactable）できる、そして十分 圧縮可能な（well compressable）粉末のかたまりを実現することができる。 粉末のかたまりは錠剤プレス機、詳しくは２つの型抜き器の間の鉄製の金型で 圧縮される。圧縮の前に、粉末のかたまりは金型に流し込まれる。流し込み工程 の容易さ及び安定性、そして金型にかたまりが均一に流し込まれるか否かによっ て、薬物療法期間中の投与量の反復性と同様に、圧縮された錠剤の重量および内 容が変動する。錠剤化工程の中で最も重要な変数は圧縮圧力である。その圧縮圧 力をかけることによって粉末のかたまりを金型内で緻密な圧縮成形体に形成し、 圧縮成形体の内部に結合を引き起こし、強固な錠剤を形成する。圧縮圧力と錠剤 の機械的強度との間には明瞭な相関関係があることが多い。適度な機械的強度は 不可欠な特性であり、錠剤の投与を容易にしうるとともに梱包、輸送、貯蔵をも 容易にする。さらに、機械的強度は胃腸の管内での錠剤の懐変（disintegration ）と、および剤形（dosage form）から活性物質が放出される速度とも関連があ る。 市販の賦形剤にはスラッギングまたは直接圧縮によく適応したものはほとんど ない。錠剤からの活性物質の放出は最も重要な現象で、賦形剤は著しい、かつ変 更可能な効果を有することができる。好適な賦形剤は錠剤から活性物質の放出を コントロールし、しばしば維持する。従って薬物治療期間中の血中の薬物濃度の レベルとともに吸収特性、速度および場所に影響を与える。これは予防投薬およ び対症投薬の両方において最も重要である。 固形剤形においてコントロール放出特性（controlled release properties） を達成するために、いくつかの可能なメカニズムが使われる。ほとんどの圧縮化 された錠剤は別個のコーティング工程においてポリマーフィルムで覆われる。こ の方法は好適な薬物放出特性を達成するには適しているけれども、コーティング 工程にいくつかの問題点が生じる。多段式工程は、移しい数の複雑なプロセス変 数を伴う別個の錠剤化およびコーティング相を含む。その多段式工程は、かなり のエネルギーを消費する。水は溶媒の選択肢の一つではあるが、今日でさえも有 機溶剤がコーティング工程に使用されることが多い。溶剤の蒸発およびそれが錠 剤の構造に及ぼす可能な有毒性により、この技術の使用は制限される。一連の全 製造工程のコントロールおよび繰り返しは特に複雑である。うすいコーティング フィルムが破れたり、または不均質であるがゆえに問題がしばしば起こる。従っ て薬物の内容量は所望よりもずっと早く放出され得る。 マトリックス形成賦形剤を含む調合品を圧縮することによって、放出がコント ロールされた調製品（controlled release preparations）を製造することも知 られている。市販のマトリックス形成物質には例えばメタクリレート樹脂類、ポ リビニルアルコール、ポリエチレングリコール類がある。これらの物質は圧力下 で、軟化、プラスチック変形または溶融さえも行われる。典型的には、マトリッ クス形成剤は流動性に乏しく、粘着性でべとつく物質である。このような物質を 含む調合品を圧縮する前には、造粒が必須の前処理工程となることが多い。この ような物質を大量生産規模で直接圧縮するのはほとんど不可能である。直接圧縮 できるマトリックス形成剤は一連の全製造をよりよくコントロールするためばか りでなく、時間およびエネルギー節約のためにも重要であろう。直接圧縮法を用 いて、放出がコントロールされた調合品を製造する工程は原則として、簡易で、 容易にコントロールできる。いくつかの不利な工程要因、例えば造粒、顆粒の乾 燥、有機溶媒の使用法、溶媒の乾燥を避けることができる。 錠剤化工程においては、無傷のマトリックス錠剤が形成され、活性物質は分散 される。マトリックス形成剤は溶融される。すなわち、圧力下で軟化またはプラ スチック変形を経る。マトリックスの構造は、マトリックス錠剤からの活性物質 の放出に影響を与える。マトリックスから溶解した物質の拡散のみならず、錠剤 の表面の湿潤性、胃液の錠剤マトリックスへの浸透性、活性物質のマトリックス 内への溶解性は皆マトリックス錠剤の化学的、物理化学的および機械的構造に依 存する。マトリックス形成剤の特性に加えて、製造工程中の工程変数は調製品の 生物薬学的特性およびマトリックス錠剤の構造にも影響を与える。 調製品からの活性物質のコントロール放出は治療用物質、すなわち薬物の投与 においては特に重要である。もし薬物の半減期が短ければ、放出がコントロール されている剤形（controlled release dosage form）での投与は服用の間隔が長 くなるので、患者が薬物治療に協力しやすくなる。さらに、放出がコントロール された剤形から薬物の吸収が維持されると、血中の薬物の濃度をさらに安定なレ ベルに維持しやすい。従って薬物の反応及び濃度において有害なほどの変動が避 けられる。放出がコントロールされた剤形を使用するとさらに、ある一定の時刻 において生物膜と接触している薬物量を減らすことができる。これは例えば刺激 的な効果を有する薬物を投与する際に重要である。 放出がコントロールされた剤形から放出される薬物は一定の速度で放出される のが望ましい。一方ある場合には、投与直後に比較的大きい量が放出され、その 後ゆっくりと一定に維持された量での典型的に一定の薬物放出がみられるのが望 ましい。ある特別な場合、低速度の初期放出とそれに続く加速された放出が特に 望まれる。これが有利なのは、薬物が胃の中では不安定であるけれども腸の中で は持ち堪えられるような場合である。例えば結腸でより効果的に吸収される薬物 もある。変更された放出形態（modified release profiles）は日中または夜間 のみに見られる症状を伴う病気に対しても有益であるだろう。 結論として、投与された薬物がどのように放出されるのが望ましいかは薬物お よび病気によって異なる。簡単な製造方法と少ない賦形剤からなる簡単な構造の 調製品を用いて、幅広く変更可能な放出特性が作られるのなら有益である。上記 の明細書は主に薬剤の剤形、特に錠剤を取り扱っているが、同じ特性は肥料、除 草剤および診断剤にも重要である。 発明の要約 本発明は薬剤の製造および活性成分の放出をコントロールするのに特に有用な 賦形剤、すなわち特定の置換度を有するでんぷんアセテートを提供する。前記で んぷんアセテートを使用すれば、自然健康食品を含む薬剤または薬物の調製品が 製造可能となる。本発明は、製造が一段階または限られた数しかない製造段階も しくは製造工程で実施されることを特徴とする。好ましい賦形剤は非常に有利な 流動性および結合形成特性を有する。そのような賦形剤は圧縮成形体内で充填剤 およびバインダーの両方として作用する。それにより、圧縮力をより適切にでき る。物質は直接圧縮に便利である。しかし造粒、乾式造粒、スラッギングまたは 圧縮造粒に用いる賦形剤としても使用できる。製造中に圧縮力を制御することに より調製品から活性成分が放出する速度に影響を与えることが可能である。体液 内において薬物が放出する際の、および血液循環への吸収の際の望ましい、かつ 変わりやすい（versatile）変更可能な速度が得られる。単一の賦形剤または他 の異なる最小の賦形剤を含む混合物を用いて最善の製造工程および幅広く変更可 能な特性を有する調製品を得ることが可能である。 当業者にとって以下のことは明らかである。すなわち薬物に適する前記原則は 他の分野にも適用できる。その原則の下では活性成分の放出をコントロールでき 、または活性成分を含有する調製品は特別な、しっかりと定義された特性を有す るのである。 本発明の賦形剤はサイズ、サイズ範囲、形状等を含む有利な粒子特性を有する 。これは調製品にマトリックス構造の流動性、混和性、圧縮成形性、均一性など をもたらす。 本発明の製造方法を用いると、機械的に許容しうるでんぷん粉末が得られる。 その特性は特許請求の範囲により明確に定義されている。本発明によれば、調製 品の典型的な放出特性が以下の方法で得られる。すなわち、でんぷんアセテート の置換度を、もしくは異なる置換度を有するでんぷんアセテートの粉末混合物で の比率や量を最適化することにより、または配合において薬物もしくは活性成分 の量を、または圧縮成形体の寸法もしくは圧縮力を調節することによって調製品 の典型的な放出特性を得る。 でんぷんアセテートを賦形剤として用いるとき、放出特性が維持された、もし くは放出特性が延長された調製品または錠剤を直接圧縮法によって容易に製造す ることができる。調製品の技術的特性は有利であって、でんぷんアセテートは調 製品内でいくつかの異なるやり方で作用する。例えば流動性に富む賦形剤のみな らず、充填剤、バインダー、マトリックス形成剤、および／またはコントロール 放出特性の変更因子（modifier）としてである。 本発明によって達成されるもうひとつの目的は、原則として、全工程を限られ た数の工程によって実施できることである。単一の工程でこれを実現することが 可能である。直接圧縮により湿式造粒または乾式造粒を行わずして実施すること が可能となる。本発明の組成物および製造方法を用いることにより、少ないグル ープの賦形剤で十分であり、非混和性に関連する問題が減少する。しかしながら 、本発明の組成物は従来の造粒法および錠剤化方法においても使用できる組成物 である。 本発明の組成物は直接圧縮および乾式造粒に適し、それらにより所望のマトリ ックス構造を得ることができる。 本発明の製造方法により機械的に最適な特性、すなわち有利な流動性、混和性 、圧縮成形性、その他の重要な特徴を有するでんぷんアセテートを製造できる。 本発明はこのように変更可能な特性を有する新しい組成物に関する。前記組成 物は活性成分およびでんぷんアセテートを圧縮成形体として含む。かつ産業的使 用において成分の放出をコントロールする目的に特に適する。さらに詳しくは本 発明は薬物の固形の剤形、特に圧縮成形体および錠剤に関する。特定の置換度を 有するでんぷんアセテートを用いて錠剤化を行うと、流動性および結合形成特性 を伴う工業的加工性が実現する。それは活性成分の放出をコントロールする特性 をも含む。本発明はさらに前記組成物の製造方法と使用方法を開示する。 図面の簡単な説明 図１は、置換度の異なるでんぷんアセテートおよび酸加水分解オオムギでんぷ ん（ＨＨＯＨＲＡ）から作られる錠剤の破壊強度の値として５つの圧縮力を用い て測定した機械的強度を表す。 図２は、置換度の異なるでんぷんアセテート錠剤および酸加水分解オオムギで んぷん（ＨＨＯＨＲＡ）から作られる錠剤の重量損失、放出と摩擦抵抗として測 定された粉砕テストにおける摩擦抵抗を表す。 図３は置換度の異なるでんぷんアセテートの錠剤の表面を写した走査電子顕微 鏡写真である。 図３Ａは置換度０．２６のときのでんぷんアセテートの錠剤の表面を表す。バ ーは１００μｍである。 図３Ｂは置換度０．７のときのでんぷんアセテートの錠剤の表面を表す。バー は１００μｍである。 図３Ｃは置換度２．７６のときのでんぷんアセテートの錠剤の表面を表す。バ ーは１００μｍである。 図４はコントロールとして置換度の異なるでんぷんアセテートおよび酸加水分 解オオムギでんぷん（ＨＨＯＨＲＡ）から圧縮されて作られる錠剤のｐＨ１．２ における懐変時間（disintegration times）を表す。錠剤は５つの異なる力で圧 縮した。 図５はコントロールとして置換度の異なるでんぷんアセテートおよび酸加水分 解オオムギでんぷん（ＨＨＯＨＲＡ）から圧縮されて作られる錠剤のｐＨ７．５ における懐変時間を表す。錠剤は５つの異なる力で圧縮した。 図６は置換度の異なるでんぷんアセテートおよび酸加水分解オオムギでんぷん （ＨＨＯＨＲＡ）から圧縮されて作られる錠剤の時間関数として薬物放出をパー セントで表す。 図７は置換度１．８１のでんぷんアセテートおよび酸加水分解オオムギでんぷ ん（ＨＨＯＨＲＡ）から圧縮されて作られる錠剤の時間関数として薬物放出をパ ーセントで表す。 図８はでんぷんアセテート（３．０）、ヘキソン酸エステル（３．０）および プロピオン酸エステル（３．０）の錠剤の時間関数として薬物放出をパーセント で表す。かっこ内の数字は置換度を示す。 図９は５％または２５％（ｗ／ｗ）のプロプラノロール塩酸塩（propranolol hydrochloride）を含有するでんぷんアセテート錠剤の時間関数として活性物質 の放出をパーセントで表す。 図１０はでんぷんアセテート錠剤の時間関数として薬物放出をパーセントで表 す。錠剤は、１つの置換度を有するでんぷんアセテートからなる錠剤か、または 置換度の異なる２種のでんぷんアセテートを１：１で混合した混合物からなる錠 剤を用いた。 図１１はでんぷんアセテート錠剤の時間関数として薬物放出をパーセントで表 す。でんぷんアセテートの出発原料として、天然でんぷん（native，置換度１． ７６）、または酸加水分解オオムギでんぷん（acid hydrolysis，置換度１．８ １）を用いた。 図１２はでんぷんアセテートの錠剤の時間関数として薬物放出をパーセントで 表す。懐変媒質（disintegration medium）のｐＨは２．７または８であった。 図１３はでんぷんアセテート（置換度２．７６）の錠剤の時間関数として薬物 放出をパーセントで表す。錠剤の圧縮力は５ｋＮまたは１５ｋＮであった。 図１４はｐＨ５およびｐＨ７の時間関数として肥料、すなわち尿素の放出を表 す。 詳細な説明 以下にいくつか定義を説明し、本発明の組成物を詳細に説明する。 圧縮成形体（compact）とは粉末、顆粒、丸薬、微小球体またはマイクロカプ セルから製造された錠剤状の組成物または調合品で、圧縮された（compressed） 、または圧縮成形された（compacted）ものをいう。 活性成分とは所望の効果を有する物質（substance）または物質の混合物をい う。 触媒存在下で、オオムギでんぷんまたは酸加水分解オオムギでんぷん（acid h ydrolysed barley starch）を無水酢酸（acetic anhydrides）で処理すると、置 換度の異なるでんぷんアセテートが得られる。これらのでんぷんアセテートから 以下の特性を有する本発明の組成物が得られる。すなわち 置換度が増加すればするほど、破壊強度および破砕性として測定される、凝縮 された錠剤の機械的強度は増加する。 置換度が増加するほど、錠剤の構造は、分離され変形された粒子の圧縮成形体 から均質のポリマーマトリックス形へと徐々に変化する。 置換度の低いでんぷんアセテートから作られた錠剤の懐変は極端に迅速である 。置換度の高いでんぷんアセテートから作られた錠剤は極端に遅い速度で水また は消化液内で懐変する。 薬剤の放出は徐々に変化する。置換度の低い錠剤では早く、置換度の高い錠剤 では遅く放出する。 前記の特性により置換度に応じてでんぷんアセテートの使用が促される。その 結果約０．２未満の置換度、好ましくは約０．７未満の置換度のでんぷんアセテ ートが主に錠剤内の錠剤分解物質（disintegrants）および充填剤として好適で ある。一方約０．２〜３．０、好ましくは約０．７〜３．０の置換度を有する誘 導体は主に錠剤に用いるバインダーとして好適である。さらに約０．７〜３．０ 、好ましくは約１．５０〜３．０、最も好ましくは約１．８〜３．０の置換度を 有する誘導体は薬物、肥料、除草剤、および／または診断剤のコントロール放出 （controlled release）に最も好適である。本発明は、これらのすべての賦形剤 の作用が拡散しており、そして請求の範囲に記載のパラメーターを変えることに よって変更可能であることを特徴とする。例えば置換度がバインダー作用を増大 させるのみならず、コントロール放出特性がより高められる。 本発明の調製品は定義によれば改質可能な組成物であり、変更可能な特性を有 する。本発明の主な特徴は一般に、たった２つの成分によって組成物の特性を変 えることができることである。これは組成物の主成分であるでんぷんアセテート が多機能成分であり、錠剤分解物質、充填剤、バインダーおよびコントロール放 出のための制御物質として機能することを意味する。置換度が約０．２未満、好 ましくは約０．７未満であるとき、でんぷんアセテートは主に錠剤分解物質また は充填剤として機能する。置換度が約０．２〜３．０、好ましくは約０．７〜３ ．０であるとき、でんぷんアセテートは主に充填剤として機能する。もし置換度 が約０．７〜３．０、最も好ましくは約１．８〜２．８であると、でんぷんアセ テートは主に活性物質のコントロール放出のための制御物質として機能する。本 発明の最大の特徴点のひとつは賦形剤が拡散することである。 本発明の組成物は典型的には圧縮成形体または錠剤である。それは、１または それ以上の活性成分に加えてでんぷんアセテートを含む。この組成物は、置換度 、モル質量を変えることによって、または製造方法において圧縮力を変えること によっていろいろな使用に適するよう変更することができる。 でんぷんアセテートの置換度は約０．２〜３．０に及ぶ。数平均モル質量（Ｍ ｎ）は１００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５００００〜２２００ ００ｇ／ｍｏｌに及ぶ。重量平均モル質量（Ｍｗ）は５０００００〜４００００ ０００ｇ／ｍｏｌに及ぶ。 本発明の組成物は活性物質の量を変えることによって改質することができる。 活性物質の量は約５０％（ｗ／ｗ）まで上げられる。好ましくは２５％（ｗ／ｗ ）、最も好ましくは１〜１０％（ｗ／ｗ）である。しかし非常に効果的な活性物 質なら、活性物質の量はさらに少量、例えば０．００１〜０．１であってもよい 。でんぷんアセテート量の好ましい範囲は約１０〜９９％（ｗ／ｗ）であり、従 って活性物質の量は１〜１０％（ｗ／ｗ）である。この範囲はおおよその目安で あり、活性物質が異なればその好ましい使用範囲も当然変わる。もし薬物が非常 に活性なら約０．００１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）で十分 である。このような場合は活性成分によって起こる改質はあまり重要でない。 本発明の組成物は活性成分の放出をコントロールするためには特に好適な圧縮 成形体である。この圧縮成形体においては、でんぷんアセテートの置換度は約０ ．２〜３．０、好ましくは約０．７〜３．０である。 活性成分の放出は置換度の異なる少なくとも２つのタイプのでんぷんアセテー トを用いることによってさらに精密に制御することができる。 本発明の目的は実用的な目的のために十分な破壊強度を有する組成物を用いる ことによって達成される。 活性成分のコントロール放出は活性成分の量を変えることによって影響される 。活性成分の量が多ければ多いほど早く放出される。いずれの場合であってもで んぷんアセテートの最小量は、例えば５０％（ｗ／ｗ）または約５０％（ｗ／ｗ ）である。でんぷんアセテートの量は７０〜９９％（ｗ／ｗ）の間またはその辺 り（whereabout）が好ましい。 本発明の組成物は、２、３のパラメーターを変えることによって所望の制御可 能な方法で組成物の特性を変更できることを特徴とする。例えばでんぷんアセテ ートの置換度を変えることによって、および圧縮力を変えることによって圧縮成 形体が得られる。その圧縮成形体から個々の活性成分が、その組成物の用法に応 じて適切に放出する。 本発明の組成物の製造には、原則的にすべてのでんぷん、天然オオムギ、オー トムギ、コムギ、バレイショ、トウモロコシからのでんぷんを好適に使用するこ とができる。酸加水分解でんぷんも本発明の組成物を製造するのに好適に使用す ることができる。しかしながら、酸加水分解でんぷん、特にオオムギまたはオー トムギから本発明において用いるでんぷんアセテートを生産することが特に好ま しい。オオムギおよびオートムギから作られたでんぷんはアミロース含有量が比 較的低く、約２０〜３０％（ｗ／ｗ）、より正確には２２〜２８％（ｗ／ｗ）、 最も詳しくは約２５〜２７％（ｗ／ｗ）である。 本発明の製造方法は、原則的に１段階の、直接圧縮法を特徴とする。前記方法 においては少なくとも１つの活性物質と、置換度が約０．２〜３．０、好ましく は０．７〜２．６のでんぷんアセテートが用いられる。 基本的には１段階の、直接圧縮法または錠剤化技術が本発明の前提条件および 特徴であるが、本発明に従来の圧縮法と造粒技術とを組み合わせても本発明を実 施することができる。 置換度が約０．７〜３．０で、適切な力、例えば５〜３０ｋＮ、好ましくは１ ０〜２５ｋＮで圧縮すれば、活性成分のコントロール放出に適した圧縮成形体が 得られる。 また、置換度の異なるでんぷんアセテート類を一緒に用いてもよい。この場合 、コントロール放出がさらに精密に制御される。放出はさらに活性成分の量を変 動させることによって調整することができる。 本発明の組成物は特に薬品、例えば錠剤を含む薬物、および自然健康食品など に適する。しかしながら、本発明の組成物はさらに肥料、除草剤、診断薬を含有 する顆粒、丸薬または錠剤、例えば放射性化合物を含有する錠剤を製造するのに も使用できる。 本発明の組成物において、異なる複数の活性物質を用いることが可能である。 好適な治療活性成分は本発明において有用である。それは例えばβ−アドレノセ プター（β-adrenoceptor）、遮断薬（blocking agents）、鎮痛剤（analgetics ）、抗不整脈剤（anti-arrhytmic agents）、抗菌剤（antibacterial agents） 、抗けいれん剤（anticonvulsives）、抗うつ剤（antidepressants）、抗ヒスタ ミン剤（antihistamines）、血圧降下剤（antihypertensives）、抗精神病薬（a ntipsychotics）、抗潰瘍薬（antiulcer drugs）、気管支拡張薬（bronchodilat ors）、利尿薬（diuretics）、血糖降下剤（hypoglycaemics）、副交感神経作用 薬（parasympathomimetics）、血管拡張薬（vasodilators）などである。 望ましい自然健康食品の中では、ビタミン、ミネラル、微量ミネラル酸化防止 剤（trace minerals antioxidants）などを例としてあげることができる。 本発明の組成物において、窒素、リン酸およびカリウムなどの主要肥料成分、 またはカルシウム、マグネシウムおよびイオウなどの二次的な肥料成分、または 鉄、マンガンおよび銅などの微量成分を用いることができる。 本発明の組成物は除草剤、抗菌剤、およびその他の毒性物質のコントロール放 出のために用いることができる。 以下本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明する。実施例は保護の範囲を限 定する物ではない。 実施例１ でんぷんアセテートの作製 本実施例ではでんぷんとしてオオムギでんぷんを用いた。反応に対するでんぷ んのモル質量の効果は酸加水分解オオムギでんぷんを用いて調べた。 当業者には異なる公知かつ新規な加水分解およびアセチル化方法によっても同 じ結果が得られることは自明である。以下の実施例においては同じ反応モデルを すべてのでんぷんに対して用いた。 でんぷんの加水分解 加水分解でんぷんを天然でんぷんから作製した。１０００ｇのでんぷんを１２ ００ｍｌの１．４Ｍ塩酸に懸濁し、その懸濁物を混ぜながら４５℃で３時間加熱 した。加水分解の後、生成物を蒸留水酸化ナトリウムで中和し、濾過し、十分水 洗し、乾燥した。 表１はエステル化に用いた試薬の量を示す。 でんぷんと無水酢酸（acetic acid anhydride）をフラスコに入れた。このフ ラスコは電動スターラー、還流冷却器、滴下漏斗、および温度計を備えていた。 電動スターラーを稼働させて混合物の温度を６０℃まで上げた。混合物に５０％ （ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応混合物の温度は滴下中に 約４０℃から６０℃に上昇した。ＮａＯＨを添加したあと、反応混合物の温度を １２５℃まで上昇させた後、表１に表示する時間、そのまま維持した。 反応が起こった後混合物を冷却し、でんぷんアセテートをよく混ぜながら水で 沈殿させた。沈殿物を濾過し、ｐＨが５を越えるまで十分水洗した。 置換度を以下の出版物に記載されたように決定した。Wurzburg，O.B.“Acetyl ation”，“Methods in Carbohydrate Chemistry”，Vol．IV，Ed．R.L．Whistl er，Academic Press，New York & London，1964，p．288 表２は生成物の特性を示す。 モル質量はオーワイアルコエービー（Oy Alko Ab）の研究実験室においてＧＰ Ｃ分析器を用いて決定した。用いた装置はＨＰ−１０９０で、一連（Waters，Ul tra Hydrogel 2000）のカラム２個を備えたものである。溶媒は５０ｍＭのＮａ ＯＨ、温度は４０℃、デキストランを標品とし、検出器はＲＩ−検出器および粘 度検出器を用いた。モル質量は出発原料として用いたでんぷんから決定した。 実施例２ 錠剤の圧縮 置換度の異なる一連のでんぷんアセテートの錠剤を、器具を備えた偏心性錠剤 圧縮器（Korsch，EK-0，ベルリン、ドイツ）、および直径１ｃｍの平面パンチを 用いて圧縮した。錠剤の圧縮速度は３０ｒｐｍであった。本実施例に用いた圧縮 力は５ｋＮ、１０ｋＮ、１５ｋＮ、２０ｋＮ、２５ｋＮである。圧縮前に粉末は すべて３日間、相対湿度３３％、室温の下で貯蔵した。 前もって秤量した粉末試料は金型のくぼみに手で注いだ。各材料について錠剤 の重量を調節し、厚さ０．１２５ｃｍの圧縮成形体を生産した。異なる材料をそ れぞれ複数の密度で用いた。錠剤は潤滑剤を用いず圧縮した。 実施例３ 錠剤の機械的特性 圧縮後、錠剤は相対湿度３３％で少なくとも２４時間貯蔵した。その前には錠 剤の重量、寸法、および放射状の破壊強度を測定した。各材料の錠剤１０個を分 析天びんを用いて秤量し、その直径と厚さをミクロメーターで測定した。錠剤６ 個の放射状の破壊強度をＣＴ−５−テスター（Engineering Systems，ノッティ ンガム、イギリス）を用いて決定した。表３は置換度の異なるでんぷんアセテー ト錠剤の破壊強度を示す。 錠剤の破砕性はロッシェ破砕測定機（Roche-friabilator）を用いて調べた。 前もって予備秤量した各でんぷんアセテートの錠剤６個は粉砕機に置き、粉砕機 を４分間（１００回転）運転させた。その後錠剤を、ほこりを払ったのち再び分 析てんびんを用いて秤量した。各実験サンプルの重量損失はパーセントで計算し た（表３）。 でんぷんアセテート錠剤の破壊強度は置換度が高いほど増大する（図１、表 ３）。低置換度および高置換度のでんぷんアセテートはともに比較的低い圧縮力 で固い錠剤を形成する力があるように思われる。でんぷんアセテート錠剤の重量 損失は置換度が高いほど減少する（図２、表３）。でんぷんアセテート錠剤の破 壊強度および破砕性はともに圧縮力が上昇するほど増大する。 実施例４ 錠剤の微小構造 置換度の異なるでんぷんアセテート錠剤は金でスパッタコーティングし、錠剤 の上側表面を電子顕微鏡（Jeol JSM 35，東京、日本）を用いて撮影した。でん ぷんアセテート錠剤の上側表面の微小構造は置換度が高くなるにつれて徐々に変 化する（図３）。置換度２．７６のでんぷんアセテートは均質のポリマーマトリ ックス型構造を形成するように思われる（図３Ｃ）。でんぷんアセテートが低い ほど錠剤の表面に分離された変形粒子が見られる（図３Ａおよび図３Ｂ）。 実施例５ ヨーロッパ薬局方（Ph．Eur.，V.5.1.1.）に記載された方法を用いて錠剤の懐 変時間を決定した。水の代わりに模擬胃液（ペプシンを含有せず）および腸液（ パンクレアチンを含有せず）とを懐変媒質として用いた。ｐＨの値は模擬胃液は １．２、および腸液は７．５であった。各でんぷんアセテート錠剤実験試料の懐 変時間は３回の実施の平均値として計算した。 圧縮力が上昇するほど、懐変時間は長くなり、でんぷんアセテート分子の置換 度は懐変時間には関係ない（図４および図５、表３）。置換度が１を越えると懐 変時間が顕著に長くなる。表３は置換度の異なる一連のでんぷんアセテートの懐 変時間を示す。 圧縮力に関わらず、より高い置換度、この実験ではすなわち２．７６を有する でんぷんアセテート錠剤は３０分後でも懐変が起こらなかった。５ｋＮの力で圧 縮した錠剤を除いて、置換度１．８１を有するでんぷんアセテート錠剤も３０分 後に懐変が起こらなかった。懐変媒質のｐＨの値に関わらず懐変時間には顕著な 差は見られなかった（図４および図５、表３）。 実施例６ 溶解テスト 置換度の異なるでんぷんアセテートとプロプラノロール塩酸塩（Batch L0102 ，AMSA，ミラノ、イタリア）は器具を備えた偏心性錠剤圧縮器（instrumented e ccentric tablet press）を用いて圧縮した。各錠剤内に含まれる薬物と潤滑剤 のステアリン酸マグネシウムはそれぞれ２５％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ） であった。錠剤の形成に用いる圧縮力は約１５ｋＮであった。錠剤プレスの速度 と、金型とパンチのセットは前に説明したものと同じである（実施例２）。 溶解テストはＵＳＰ回転バスケット法（ＵＳＰ ＸＸＩＩ）を用いて回転速度 １００ｒｐｍで実施した。ｐＨ７のリン酸緩衝液３００ｍｌを溶解媒体（dissol ution medium）として用いた。溶解媒体のイオン強度は４０ｍＭであった。３ｍ ｌの試料を選択した間隔で試験管から取り除き、０．２μｍの薄膜フィルターを 通して濾過し、リン酸緩衝液で適度に希釈した。プロプラノロール塩酸塩の濃度 は分光光度計（Hitachi-220，東京、日本）で２８９の波長で測定した。 低い置換度、すなわち０．２６および０．７の錠剤の薬物放出は比較的早い。 実験開始後３０分で薬物のほとんど９０％が錠剤から放出された（図６）。置換 度が１．８１に上がるにつれて薬物の放出率は著しい低下する。錠剤のプロプラ ノロール塩酸塩の約４５％のみが３０分で放出された。このタイプのでんぷんア セテート錠剤マトリックスから活性成分の約９０パーセントが放出されるには約 ８０分が必要であった。アセテート基（acetate groups）を有するでんぷん分子 の置換度はその最大値、すなわち２．７６に近付くにつれて、薬物放出率は実験 中劇的に低下する。実験の最初の３０分間はプロプラノロール塩酸塩は２１％し かマトリックスから溶解しなかった。溶解テストは８時間で終了とし、そのとき の薬物放出のパーセンテージは約６５％であった。 実施例７ でんぷんアセテート錠剤からの薬物放出に対する圧縮力の効果 活性成分として２５％（ｗ／ｗ）のプロプラノロール塩酸塩を含むでんぷんア セテートポリマー錠剤を、器具を備えた偏心性錠剤圧縮器を用いて５つの異なる 圧縮力で圧縮した。ポリマーの置換度は１．８１であった。ステアリン酸マグネ シウムの０．５％（ｗ／ｗ）を潤滑剤として添加した。錠剤化および溶解テスト の条件は上記の実験と同様であった（実施例２および実施例６）。 最も低い力、すなわち５ｋＮを用いて圧縮した錠剤から活性物質は比較的すば やく放出された（図７）。１０分間で薬物成分の約８０％が圧縮成形体から放出 された。１０ｋＮの力で圧縮された錠剤の場合、プロプラノロール塩酸塩の放出 は幾分遅かった。３０分以内に薬物の約６７％が、６０分以内に約８０％が放出 した。圧縮率が１５ｋＮおよびそれ以上、すなわち２０ｋＮおよび２５ｋＮにま で上昇するにつれて、放出率はさらに低下する。圧縮率の大きさに関わらずモデ ル物質の約３０％は最初の３０分以内に溶解した。実験を継続するにつれて、圧 縮力が増大するほど放出率は低下した。 実施例８ でんぷんプロピオン酸エステルマトリクッスおよびでんぷんヘキソン酸エステ ルマトリクッスからの薬物の放出 でんぷんプロピオン酸エステル（starch propionate）錠剤およびでんぷんヘ キソン酸エステル（starch hexanoate）錠剤は実施例１で説明したのと同様の方 法で１５ｋＮで圧縮した。錠剤の内容量は７４．５％がポリマーで、２５％がプ ロプラノロール塩酸塩、および０．５％がステアリン酸マグネシウムであった。 ポリマーの置換度は３であった。錠剤の破壊強度および懐変時間を決定した。 薬物放出はさきに述べたのと同一の溶解テスト法を用いて調べた。でんぷんプ ロピオン酸エステルおよびでんぷんヘキソン酸エステル錠剤の薬物放出率を置換 度２．７６のでんぷんアセテート錠剤の放出特性と比較した（図８）。活性物質 の放出は特定の置換度を有するでんぷんアセテート錠剤からよりもでんぷんプロ ピオン酸エステルおよびでんぷんヘキソン酸エステルからの方が速かった。３０ 分後のプロプラノロール塩酸塩の放出されたパーセンテージはでんぷんプロピオ ン酸エステル錠剤およびでんぷんヘキソン酸エステル錠剤ではそれぞれ約９０％ および約７０％であった。でんぷんヘキソン酸エステル錠剤では薬物量の９０％ が放出されるまでには約９０分が必要であった。 特にでんぷんヘキソン酸エステルは圧縮力に関しては問題のある材料であった 。ポリマーはパンチおよび金型の金属表面にくっつく傾向があった。でんぷんプ ロピオン酸エステルも同じ良くない特性を有していた。しかし取り扱いはいくぶ ん容易であった。材料は双方とも比較的弱い錠剤となった（表４）。 懐変時間はヨーロッパ薬局方（V.5.1.1.）に記載の方法を用いて決定した。ヘ キソン酸エステル錠剤は２時間では懐変しなかったので、実験を中止した。プロ ピオン酸エステルポリマーの場合、錠剤は８分後には２、３の破片に砕けた。２ 時間後にテストを終了したとき、装置のガラスシリンダー内にはまだ小片が残存 していた（表４）。 ポリマーの置換度は表２と同様である。 プロピオン酸エステルおよびヘキソン酸エステルの置換度は３．０であった。 以上のように、維持された薬物放出に関して、期待どおりの機能を果たしたの はでんぷんアセテートしかなかった。表４は錠剤の作製に用いた活性成分の量と 圧縮力を示す。 実施例９ 薬物濃度の薬物放出率に対する効果 活性物質として５％（ｗ／ｗ）のプロプラノロール塩酸塩を含有するでんぷん アセテート（置換度１．８１）錠剤を、器具を備えた錠剤偏心性圧縮器を用いて １５ｋＮで圧縮した。溶解テストを先の方法で実施した。懐変と錠剤の破壊強度 も調べた。 図９はプロプラノロール塩酸塩を５％（ｗ／ｗ）または２５％（ｗ／ｗ）含有 するでんぷんアセテート錠剤からの薬物放出を示す。最初の３０分間、約２０％ の薬物量が放出した。８時間後に最終サンプルを取り出した。そのときまでプロ プラノロール塩酸塩の約８０％が放出した。ポリマーマトリックスが２５％の薬 物を保持するとき、薬物量の約８０％は６０分で放出した。 薬物量が増えるにつれて破壊強度は減少する。プロプラノロール塩酸塩を５％ （ｗ／ｗ）含有する錠剤４個の平均破壊強度は１２９Ｎであった。２５％（ｗ／ ｗ）の薬物量を含有する錠剤５個の平均破壊強度は７６Ｎであった。薬物濃度の 懐変時間に対する効果を調べた。活性物質の濃度が上がるにつれて懐変時間は短 縮した（表４および表５）。 以上のように活性物質の相対量を変動させることによってでんぷんアセテート 錠剤の薬物放出率に影響を与えることが可能である。 実施例１０ 置換度の異なるでんぷんアセテートを同量含むマトリックスからの薬物放出 置換度の異なるでんぷんアセテート粉末を含む混合物を以下のように調製した 。 ａ）５０％ＤＳ．０．２６＋５０％ＤＳ．２．７６ ｂ）５０％ＤＳ．０．７０＋５０％ＤＳ．２．７６ ｃ）５０％ＤＳ．１．８１＋５０％ＤＳ．２．７６ ＊ＤＳ． 置換度 錠剤は１５ｋＮで、器具を備えた錠剤偏心性圧縮器を用いて圧縮した。錠剤は 高分子混合物を７４．５％、プロプラノロール塩酸塩を２５％、およびステアリ ン酸マグネシウムを０．５％含有していた。溶解テストは先に説明したＵＳＰの 回転バスケット法を用いて実施した。破壊強度および懐変テストも実施した。 でんぷんアセテートマトリックスからの薬物放出は、置換度の高い、すなわち ２．７６のでんぷんアセテートを添加すると、遅くなった（図１０）。この遅れ は高分子混合物の他の成分の置換度が少なくとも０．７であるとき特に大きい。 置換度の高いでんぷんアセテートを含む錠剤マトリックスは機械的に強固であっ て、薬物を放出し続ける。高い置換度のでんぷんアセテート（置換度２．７６） を用いて錠剤マトリックスを圧縮したときのみ、活性物質の放出速度が最も遅い （図１０）。 ポリマー混合物の他の成分の置換度が上がるにつれて破壊強度および懐変時間 は増加した（表４）。混合物ａ）またはｂ）から形成される錠剤の破壊強度値は 実質的に同一、すなわち９７Ｎである。混合物ｂ）の錠剤は生産されたが圧縮力 はいくぶん低い。もし圧縮力が混合物ａ）の錠剤の場合と同じようであれば、こ れらの特別な錠剤の破壊強度値は大きいだろう。懐変時間は各調合品につき２時 間を越えた。２時間後に実験を終了したとき、混合物ｂ）またはｃ）を用いて作 製したマトリックスのマクロ構造は破壊されていなかった。混合物ａ）錠剤は２ 時間で粉々に砕けて、実験が終わったとき、その破片が装置のガラスシリンダー 内に残存していた。 以上のように置換度の異なるでんぷんアセテート粉末を混ぜることによって適 当な放出特性を得ることが可能である。 実施例１１ でんぷんアセテートの原料が溶解特性に与える効果 先の実験で用いたでんぷんアセテートを酸加水分解オオムギでんぷん（ＨＨＯ ＨＲＡ）から処理した。この実施例では、でんぷんアセテートを天然オオムギで んぷんから処理した。ポリマーの置換度は１．７６であった。活性物質、すなわ ちプロプラノロール塩酸塩の濃度は２５％（ｗ／ｗ）であった。錠剤は先に説明 したのと同様の方法で作製し、テストした。 酸希釈したでんぷん誘導体からなるマトリックスよりも、天然でんぷん誘導体 を含有するマトリックスからの方が薬物の放出は遅い（図１１）。異なる２種類 のマトリックスの放出特性の違いは実験の最初の１時間後に特に顕著であった。 酸加水分解でんぷんから処理したでんぷん誘導体（置換度１．８１）を含む錠剤 はテストの最初の１時間に懐変し、薬物量は完全に放出した。天然でんぷん誘導 体の粒子サイズは他の誘導体の粒子サイズよりもかなり小さいように思われる。 天然でんぷん誘導体は機械的に強い錠剤を形成した。それは粒子サイズが小さい がゆえの効果であるかもしれない。これらの粒子タイプの錠剤の懐変時間は長か った。薬物の放出は遅い。マトリックスの構造が比較的強固だからである。溶解 媒体は分散した薬物を溶解させる。溶解媒体は強固な構造物の中へゆっくり浸透 し、薬物の放出は遅れる。 以上のように、でんぷんアセテートを処理するために用いるでんぷんの等級は 、圧縮力およびでんぷんアセテートのコントロール放出特性に影響を与える。 実施例１２ 溶解媒体のｐＨがでんぷんアセテートマトリックスからの薬物放出に与える効 果 置換度１．８１のでんぷんアセテート錠剤を、前に述べたのと同一の方法を用 いて圧縮し、調べた。錠剤の薬剤と賦形剤とも先の実験のものと同一とした。溶 解テストはｐＨ２、７、または８の溶解媒体を用いて実施した。 以上のように、でんぷんアセテート錠剤からの薬物放出率は溶解媒体のｐＨ値 には依存しない（図１２）。 実施例１３ 圧縮力がでんぷんアセテートの薬物放出特性に与える効果 実施例７では２つの異なる圧縮力を用いて置換度１．８１のでんぷんアセテー ト錠剤を圧縮した。圧縮力がでんぷんアセテートの薬物放出特性に与える効果も 高い置換度（置換度２．７６）を有する誘導体を用いて調査した。圧縮力は５ｋ Ｎに調節し、溶解テストの結果を特定の実験と比較した。その比較実験では錠剤 を１５ｋＮで圧縮した。図１３はプロプラノロール塩酸塩の放出特性を示す。圧 縮力が増加するほど薬物は遅く放出した。錠剤表面の薬物粒子が溶解し始めたと き、圧縮力に関わらず放出された薬物の量は実験の始めとほとんど等しかった。 圧縮力が上昇するにつれてポリマーマトリックスの構造はより緻密になり、溶解 媒体（dissolving medium）は錠剤の中心部にゆっくり浸透し、薬物の放出は減 少する。 以上のように、特定の置換度を有するポリマーおよび特定の規模の圧縮力を用 いて錠剤化を行うことによって、でんぷんアセテートポリマーマトリックスから の薬物放出を制御することが可能である。 実施例１４ 置換度３．０のでんぷんアセテートを７４．５％（ｗ／ｗ）、尿素（Reag．Ph ．Eur.，Lot11840，Riedel-de Haёn，Seelze，ドイツ）を２５％（ｗ／ｗ）、 およびステアリン酸マグネシウムを０．５％（ｗ／ｗ）含む錠剤を器具を備えた 偏心性錠剤圧縮器（Korsch，Ek-0，ベルリン、ドイツ）を用いて圧縮した。圧縮 力は約１５ｋＮに調節した。錠剤の圧縮速度は３０ｒｐｍであった。 活性物質、すなわち尿素のでんぷんアセテート錠剤からの放出は回転式バスケ ット法（ＵＳＰ ＸＸＸＩＩＩ）を用いて回転速度１００ｒｐｍで調べた。ｐＨ 値の異なる（ｐＨ５、ｐＨ７）２種の４０ｍＭのリン酸緩衝液を溶解媒体として 用いた。３ｍｌのサンプルを一定の間隔を開けて管から取り出し、緩衝液で適当 に希釈した。その後クロモジェニック（chromogenic）試薬（ジメチルグリオキ シム：dimethylglyoxime、チアセタゾン：thiacetazone、塩化鉄（III）、リン 酸 および硫酸の混合物）を添加した。サンプルの尿素濃度は分光光度計（日立、Ｕ −１１００、東京、日本）を用い５２５ｎｍの波長で決定した。 図１４はｐＨ５またはｐＨ７のリン酸緩衝液内の尿素の放出形態（release pr ofiles）を示す。両実験とも始めは、錠剤表面から尿素が溶解するにつれて放出 速度はより早い。その後放出速度は明らかに低下する。活性物質、すなわち尿素 のでんぷんアセテートからの放出は２つの緩衝液ともに６時間で完了した。 尿素は一般に肥料として用いられる。でんぷんアセテートがマトリックス錠剤 を形成するのに用いられるとき、尿素の放出形態（図１４）は薬物、すなわちプ ロプラノロール塩酸塩の放出形態とよく似ている。これらの実験は水に浸した錠 剤と継続的な回転を伴う実験室内の放出を示す。土中での実際の状況とは異なる 。 肥料は土中で用いられる。土中は緩衝液とは全く異なる環境である。放出速度 は図１４で示したものよりかなり遅い。土中では肥料は継続的に浸されるわけで はなく、かき混ぜられるわけでもない。土中の正しいテスト条件の下では、でん ぷんアセテートマトリックスからの尿素の放出速度は実施例１４に示した放出に 比べて明らかに著しく遅い。 しかしながら、実施例１４は肥料およびでんぷんアセテートを含有する錠剤を 直接圧縮することが可能であることを示す。以上のように、でんぷんアセテート 圧縮成形体は肥料を遅く放出させるためには適切な考案物であるように思われる 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０５Ｇ 3/00 １０１ 2115−4Ｈ Ｃ０５Ｇ 3/00 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウルッティ アルト オラヴィ フィンランド国 クオピオ エフアイエヌ −70420 イソカーリ 29 ビー (72)発明者 ナカリ リーナ ヨハン フィンランド国 クオピオ エフアイエヌ −70100 ハーパニエメンティエ 14 イ ー 39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 圧縮成形体を含み、変更可能な特性を有し、前記圧縮成形体は少なくと も１つの活性成分とでんぷんアセテートを含む組成物であって、前記組成物の特 性を前記でんぷんアセテートの置換度を０．２以上３．０以下、好ましくは０． ７以上３．０以下の範囲で変化させることにより、および／または前記圧縮成形 体を製造する際に用いる圧縮力を変えることにより目的に合致するように変更す ることができることを特徴とする組成物。 ２． 前記でんぷんアセテートの製造に用いるでんぷんの数平均モル質量（Ｍ ｎ）が約１００００ｇ／ｍｏｌ以上２５００００ｇ／ｍｏｌ以下、好ましくは約 ５００００ｇ／ｍｏｌ以上２２００００ｇ／ｍｏｌ以下の範囲である請求項１に 記載の組成物。 ３． 前記でんぷんアセテートの量が約１０％（ｗ／ｗ）以上９９％（ｗ／ｗ ）以下、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）以上９０％（ｗ／ｗ）である請求項１に記 載の組成物。 ４． 前記活性成分の放出をコントロールするための圧縮成形体を含み、前記 圧縮成形体に含まれるでんぷんアセテートの置換度が約０．７以上３．０以下の 範囲である請求項１に記載の組成物。 ５． 前記でんぷんアセテートの量が５０％（ｗ／ｗ）を越える請求項４に記 載の組成物。 ６． 少なくとも１つの活性成分の放出をコントロールするための圧縮成形体 を含み、前記圧縮成形体は置換度の異なる少なくとも２つのでんぷんアセテート を含む請求項１に記載の組成物。 ７． １つの活性成分の放出をコントロールするための圧縮成形体を含み、前 記活性成分の量が約０．００１％（ｗ／ｗ）以上５０％（ｗ／ｗ）以下、好まし くは０．０１％（ｗ／ｗ）以上２５％（ｗ／ｗ）以下の範囲である請求項１に記 載の組成物。 ８． 圧縮成形体を含み、前記圧縮成形体に含まれるでんぷんアセテートは唯 一の賦形剤であって、前記でんぷんアセテートは錠剤分解物質、充填剤、バイン ダーおよび前記活性成分の放出をコントロールするための制御物質として機能す る請求項１に記載の組成物。 ９． 置換度を調節し、圧縮力を変化させることによって得られる圧縮成形体 により、図６から図１３に示す放出形態を得る請求項１に記載の組成物。 １０． 前記でんぷんアセテートが、天然でんぷんまたは加水分解でんぷんから 作製される請求項１に記載の組成物。 １１． 前記でんぷんアセテートが、オオムギでんぷんアセテートまたはオート ムギでんぷんアセテートである請求項１０に記載の組成物。 １２． 前記でんぷんアセテートは置換度が０．２未満、好ましくは０．７未満 であるとき錠剤分解物質または充填剤として機能する請求項８に記載の組成物。 １３． 前記でんぷんアセテートは置換度が約０．２以上３以下、好ましくは約 ０．７以上３．０以下であるときバインダーとして機能する請求項８に記載の組 成物。 １４． 前記でんぷんアセテートは置換度が約０．７、好ましくは約１．５を越 えるとき前記活性成分の放出をコントロールする制御物質として機能する請求項 ８に記載の組成物。 １５． 少なくとも１つの活性成分と、約０．２以上３．０以下の範囲の置換度 を有するでんぷんアセテートとを混合し、前記混合物を意図する使用法に適合す る特性を有する圧縮成形体が得られる程度の圧縮力で圧縮する組成物の製造方法 。 １６． 前記でんぷんアセテートを製造するために、約１００００ｇ／ｍｏｌ以 上２５００００ｇ／ｍｏｌ以下、好ましくは約５００００ｇ／ｍｏｌ以上２２０ ０００ｇ／ｍｏｌ以下の数平均モル質量（Ｍｎ）を有するでんぷんを用いる請求 項１５に記載の製造方法。 １７． 前記でんぷんアセテートの量が約１０％（ｗ／ｗ）以上９９％（ｗ／ｗ ）以下、好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）以上９０％（ｗ／ｗ）の範囲である請求 項１５に記載の製造方法。 １８． 前記活性成分および約０．２以上３．０以下、好ましくは約０．７以上 ３．０以下の置換度を有する前記でんぷんアセテートを混合し、前記混合物を適 切な力で圧縮し前記活性成分の放出をコントロールするのに有用な圧縮成形体を 得る請求項１５に記載の製造方法。 １９． 前記でんぷんアセテートの量が約５０％（ｗ／ｗ）を越える請求項１８ に記載の製造方法。 ２０． 少なくとも１つの活性成分および置換度の異なる少なくとも２つのでん ぷんアセテートを混合し圧縮することによって、前記活性成分の放出がより精密 にコントロールされる圧縮成形体を得る請求項１５に記載の製造方法。 ２１． 前記活性成分の量を約０．５％（ｗ／ｗ）以上５０％（ｗ／ｗ）以下、 好ましくは約１．０％（ｗ／ｗ）以上２５％（ｗ／ｗ）以下の範囲で変化させる ことによって、前記活性成分の放出がより精密にコントロールされる圧縮成形体 を得る請求項１５に記載の製造方法。 ２２． 前記でんぷんアセテートは唯一の賦形剤であって、前記賦形剤は錠剤分 解物質、充填剤、バインダー、および前記活性成分の放出をコントロールするた めの変更因子として機能し、前記賦形剤を用いて従来の錠剤分解物、充填剤およ びバインダーの使用量を最小にまで減らすことができる請求項１５に記載の製造 方法。 ２３． 前記活性成分およびでんぷんアセテートを混合し圧縮することによって 圧縮成形体を得て、前記圧縮成形体から前記活性成分が図６から図１３に示す形 態に従って放出される請求項１５に記載の製造方法。 ２４． 前記でんぷんアセテートが、天然でんぷんまたは酸加水分解でんぷんか ら生成される請求項１５に記載の製造方法。 ２５． 前記でんぷんアセテートが、オオムギでんぷんまたはオートムギでんぷ んから生成される請求項２４に記載の製造方法。 ２６． 活性成分および約０．２未満、好ましくは約０．７未満の置換度を有す るでんぷんアセテートを混合し、適切な力で圧縮することによって、錠剤分解物 質または充填剤として有用な圧縮成形体を作製する請求項２２に記載の製造方法 。 ２７． 前記活性成分および約０．２以上３以下、好ましくは０．７以上３．０ 以下の範囲の置換度を有するでんぷんアセテートを混合し適切な力で圧縮するこ とによって、前記活性成分の放出をコントロールするために有用な圧縮成形体を 作製する請求項２２に記載の製造方法。 ２８． 前記活性成分および約０．７、好ましくは約１．５を越える置換度を有 するでんぷんアセテートを混合し、適切な力で圧縮することによって、前記活性 成分の放出をコントロールするために有用な圧縮成形体を作製する請求項２２に 記載の製造方法。 ２９． 置換度の異なるでんぷんアセテートを用いて前記活性成分の放出をコン トロールする請求項２２に記載の製造方法。 ３０． 前記活性成分の含有量の割合を変化させることによって前記活性成分の 放出をコントロールすることができる請求項２２に記載の製造方法。 ３１． 前記圧縮成形体を、顆粒化された、または顆粒化されていない粉末から 、顆粒化をせずに直接圧縮する方法、および湿式顆粒化または乾式顆粒化のあと 圧縮する方法からなる群から選ばれる方法で生成する請求項２２に記載の製造方 法。 ３２． 請求項１に記載の組成物を薬として有用な物質を含む錠剤の製造に用い る組成物の使用方法。 ３３． 請求項１に記載の組成物を肥料を含む顆粒の製造に用いる組成物の使用 方法。 ３４． 請求項１に記載の組成物を除草剤の製造に用いる組成物の使用方法。 ３５． 請求項１に記載の組成物を診断のための試薬を含む生成物の製造に用い る組成物の使用方法。 ３６． 請求項１に記載の組成物を自然健康食用調製品を含む生成物の製造に用 いる組成物の使用方法。