JPH10502335A - 良性前立腺過形成の治療のためのα−１ｃ特異的化合物の使用 - Google Patents

良性前立腺過形成の治療のためのα−１ｃ特異的化合物の使用

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JPH10502335A
JPH10502335A JP7526996A JP52699695A JPH10502335A JP H10502335 A JPH10502335 A JP H10502335A JP 7526996 A JP7526996 A JP 7526996A JP 52699695 A JP52699695 A JP 52699695A JP H10502335 A JPH10502335 A JP H10502335A
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チウ、ジョージ
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ベッツェル、ジョン・エム
ハーティグ、ポール・アール
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Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、良性の前立腺過形成を治療すること、又は前立腺組織の収縮を阻止することが必要な患者において、そのような治療又は阻止を行うための方法であって、ヒトα1Cアドレナリン作動性受容体に対しては、ヒトα1Bアドレナリン作動性受容体に対する親和性のときと比較して、５０倍を越える高い親和性をもって結合する、治療的に有効な量のα1C拮抗薬を、前記患者に投与することを具備した方法を提供することにある。但し、α1C拮抗薬は、２,６-ジメチル-４-(４-ニトロフェニル)-１,４-ジヒドロピリジン-３,５-ジカルボン酸N-［３-(４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル)-プロピル］アミドエステル塩酸塩水和物でない。

Description

【発明の詳細な説明】 良性前立腺過形成の治療のためのα-１ｃ特異的化合物の使用 本願は、１９９４年４月１３日に出願された合衆国特許出願第０８/２２８,９ ３２号に関する一部継続出願、１９９３年１１月１２日に出願されたPCT国際出 願第PCT/US９３/１０９５０号に関する一部継続出願、および１９９２年１１月 １３日に出願された合衆国特許出願第０７/９７５,８６７号であり、その内容は 、参照として本願に組み込まれる。 発明の背景 良性前立腺過形成（BPH）は、良性前立腺肥大ともよばれる進行性の状態であ り、前立腺組織が結節状に拡張して尿道の閉塞を起こすことで特徴付けられる。 この状態は、より頻繁な排尿、夜間多尿症、排尿流速の低下、排尿開始時の躊躇 または遅れを生じさせる。慢性化したBHPは、膀胱平滑筋の肥大、膀胱の代償障 害、及び尿路感染の発生率の増加等の結果をまねく。膀胱出口の閉塞を生じさせ る前立腺アデノーマに特異的な生化学的、組織学的、及び薬理学的特徴は、はっ きりとは分かっていない。しかしながら、BPHの発達は高齢の男性には避けられ ない現象であると考えられている。BPHは７０歳以上の男性の約７０％で見られ る。現在、米国におけるBPHの治療にあたっての選択方法は、外科手術である（L epor,H.，Urol．Clinics North Amer.，１７,６５１,(１９９０)）。年間に４０ ０,０００以上の前立腺削除が行われている（１９８６年からのデータ）。外科 手術に代わる別の医学的方法が望まれているのは明かである。BPHの治療におけ る外科手術の際には、高齢の男性の手術過程における罹患率、並びに閉塞性及び 刺激性の症状の持続又は再発、外科手術の高費用等の制限がある。 α-アドレナリン作用性受容体は体内の組織上の中枢及び末梢神経系に位置す る特異的神経受容体タンパク質である。これらの受容体は多くの生理学的機能を 制御する重要なスイッチであり、それゆえに薬剤開発の重要な標的である。実際 、多くのα-アドレナリン作用性薬剤が、過去４０年間に開発されてきた。その 例には、高血圧症の治療に使われるクロニジン（chlonidine）、フェノキシベン ザミン（phenoxybenzamine）、及びプラゾシン（prazosin）、鼻炎の消炎剤であ るナファ ゾリン（naphazoline）、並びに緑内障の治療に使われるアプラクロニジン（apr aclonidine）が含まれる。αアドレナリン作用薬は二つの別個のクラス、即ち内 在性神経伝達物質の受容体活性化能を模倣する作用薬（クロニジン及びナファゾ リンは作用薬である）と、ノレピネフリン（norepinephrine）の効果を阻害する 拮抗剤（フェノキシベンザミン及びプラゾシンは拮抗薬である）とに分類するこ とができる。これらの薬剤の多くは効果的であるが、望まない副作用を生じさせ る（例としては、クロニジンの抗高血圧症効果に伴う、口の乾きと鎮静がある） 。 過去１５年間にα-アドレナリン作用性受容体に関してのより正確な理解が進 み、該受容体にかかわる薬剤がより多くの詳しい科学的調査を通して開発された 。１９７７年以前は、α-アドレナリン受容体はただ一つしか知られていなかっ た。１９７７年から１９８８年の間に、少なくとも二つのα-アドレナリン作用 性受容体（α1及びα2）が、中枢及び末梢神経系に存在することが科学界で認め られるようになった。１９８８年以降、新規の分子生物学的手法により、中枢及 び末梢神経系に存在する、少なくとも６つのα-アドレナリン作用性受容体(α1A ,α1B,α1C,α2A,α2B,α2c)が同定された（Bylund,D.B.，FASEB J.，６，８３ ２(１９９２)）。これらの受容体のそれぞれにより、体内でどのような生理学的 応答が制御されるのかについては正確には分かっていない。更に、本願の出願人 らが１９９２年よりも前に開発したα-アドレナリン作用性薬剤は、いかなるα- アドレナリン受容体に対しても選択的ではない。これらの薬剤の多くは、その貧 弱なα-アドレナリン作用性受容体選択性のために、望まない副作用を生じさせ る。 １９７０年の中頃より非選択的α-拮抗剤が、BPHの治療のために処方されてい る。１９７６年には、エム・ケイン（M.Caine）らにより、上記した非選択性の α-拮抗剤であるフェノキシベンザミンがBPHの症状をやわらげるのに有効である ことが報告された（Brit.J.Urol.，４８，２５５,(１９７６)）。この薬剤は前 立腺上に位置するα-受容体と相互作用して効果を発揮している可能性がある。 しかしながらこの薬剤には顕著な副作用もあるため、慢性を基盤とした患者の治 療において使用することは、厳しく制限される。最近では、α-アドレナリン拮 抗薬であるプラゾシン及びテラゾシンもまた、BPHの治療にとって有益であるこ とがわかっている。しかし、これらの薬剤もまた、望まない副作用を生じさせる 。最近承認されたメルク（Merck）社の薬剤で、BPHのために処方されるプロスカ ー（Proscar）（登録商標）は、α-ア ドレナリン作用性拮抗薬ではないが、５-α-還元酵素を阻害して作用する。プロ スカーは症状をやわらげることができる一方で、全ての患者の３０％のみにしか 効果的ではなく、また結果が判明するまでに最高６ケ月もの期間を要する。 クローン化したラットα1A、ハムスターα1B、及びウシα1Cの結合研究、及び ヒトの前立腺を使ったin vitroでの拮抗剤の機能性研究により、アイ・マーシャ ル（I.Marshall）らは、ヒトの前立腺の収縮を仲介している受容体は、α1Cサブ タイプの受容体であると結論した（Marshall，I.，et al.，Brit．Pharmacol．S oc.，（１９９２））。 更に、クローン化したヒト受容体を使って、種々の受容体サブタイプに対する 既知のBPH薬剤の結合特性を、以下でより詳細に述べるようにして決定した。こ のような結合の情報及び付加的データに基づき、薬剤（プラゾシン及びテラゾシ ン）で生じる副作用は、該薬剤の特異的α-アドレナリン作用性受容体に対する 貧弱な選択性によるかもしれないことが分かった。これとは対照的に、インドラ ミン（indoramin）は、ヒトα1C受容体に対しては、他のα-アドレナリン作用性 受容体に対するよりもわずかに選択的である薬剤であるが、インドラミンはヒト のヒスタミンH1受容体へも相互作用する。この化合物は、上記のH1受容体での活 性に帰することが可能な、厄介な副作用を生じさせる。 BPHの治療を許容するが、現在使われている薬剤で見られる副作用を生じさせ ない、方法と化合物とを提供することが望まれる。 以下に記述する結合の情報より、意外にも次のようなことが判明した：α1Cア ドレナリン受容体に特異的な化合物であって、その結合親和性が、α1Aアドレナ リン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、及びヒトヒスタミンH1 受容体に対する時と比較して、１０倍を越える高い親和性を有し、またα1Cアド レナリン作用性受容体に対する時と比較して、１０分の１未満の低い親和性でα2 アドレナリン作用性受容体に結合する化合物は、BPHの治療に対して効果的であ る。 更に、ラット起立性低血圧症モデルを使うことにより、α1Cアドレナリン作用 性受容体に選択的な、幾つかの拮抗剤の特徴付けを行い、患者におけるめまい誘 発能の指標となりえる血管性の効果を確かめ、更に非選択的α1拮抗剤は起立性 低血圧症へ顕著な影響を与えるが、一方で、選択性α1C拮抗剤は顕著な影響を与 えないことが分かった。 本発明の要約 本発明の主題は、良性の前立腺過形成を治療すること、又は前立腺組織の収縮 を阻止することが必要な患者において、そのような治療又は阻止をする方法であ って、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対しては、ヒトα1Bアドレナリン作 用性受容体に対する親和性のときと比較して、５０倍を越える高い親和性をもっ て結合する、治療的に有効な量のα1C拮抗薬を、前記患者に投与することを具備 した方法を提供することにある。但し、α1C拮抗薬は、２,６-ジメチル-４-(４- ニトロフェニル)−１,４-ジヒドロピリジン-３,５-ジカルボン酸N-［３-(４,４- ジフェニルピペリジン-１-イル)-プロピル］アミドエステル塩酸塩水和物でない 。 図の簡単な説明 図１ 図１は、クローン化したヒトα1C受容体の潜在的拮抗剤である化合物を示す。 図２ パネルAは、クローン化したヒトα1A受容体での、一連のα1拮抗剤の阻害定数 (pKi)と、ヒト前立腺組織の収縮の阻害効率（pA2）との相関関係を示す。 パネルBは、クローン化したヒトα1B受容体での、一連のα1拮抗剤の阻害定数 (pKi)と、ヒト前立腺組織の収縮の阻害効率（pA2）との相関関係を示す。 パネルCは、クローン化したヒトα1C受容体での、一連のα1拮抗剤の阻害定数 (pKi)と、ヒト前立腺組織の収縮の阻害効率（pA2）との相関関係を示す。 発明の詳細な説明 本発明は、良性の前立腺過形成を治療すること、又は前立腺組織の収縮を阻止 することが必要な患者において、そのような治療又は阻止を行うための方法であ って、ヒトα1Cアドレナリン作動性受容体に対しては、ヒトα1Bアドレナリン作 動性受容体に対する親和性のときと比較して、５０倍を越える高い親和性をもっ て結合する、治療的に有効な量のα1C拮抗薬を、前記患者に投与することを具備 した方法を提供することにある。但し、α1C拮抗薬は、2,6-ジメチル-4-(4-ニト ロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸N-［3-(4,4-ジフェニルピ ペリジン-1-イル)-プロピル］アミドエステル塩酸塩水和物でない。 好ましい態様においては、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は 更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα2アドレナリン作用性受容体 、及びヒトヒスタミンH1受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用 性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性 をもって結合する。 望ましくは、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に、ヒトα1B アドレナリン作用性受容体に対するときの親和性と比較して75倍を越える高い 親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα2アドレナリン作 用性受容体、及びヒトヒスタミンH1受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレ ナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の 低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて前記のα1C拮抗薬は更に、カルシウムチャ ンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合す るときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、10分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアド レナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の１未満 の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の １未満の低い親和性をもって結合する。 一つの態様において、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に 、良性の前立腺過形成、または前立腺組織の収縮を軽減するのに効果的な投薬量 において、付加的な血圧降下を生じさせない。 好ましい態様においては、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は 更に、ラットの体重1キログラム当り10マイクログラムの投与量において、付加 的な血圧降下を生じさせない。 好ましい態様において、本発明は、良性の前立腺過形成の治療が必要な患者に 、当該治療を行う方法であって、α1C拮抗薬がヒトα1Bアドレナリン作用性受容 体、及びヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100倍 を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合する、 治療的に有効な量のα1C拮抗薬を前記患者に投与することを具備した方法を提供 する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、及びヒトα2アドレナリ ン作用性受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対し て結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性で結合する。 望ましくは、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に、カルシ ウムチャンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対し て結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性をもって結合す る。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、10分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1Cアドレナリン作用 性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性 をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の １未満の低い親和性をもって結合する。 一つの態様において、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に 、良性の前立腺過形成、または前立腺組織の収縮を軽減するのに効果的な投薬量 において、付加的な血圧降下を生じさせない。 好ましい態様において、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更 に、ラットの体重1キログラム当り10マイクログラムの投与量において、付加的 な血圧降下を生じさせない。 好ましい態様において、本発明は、良性の前立腺過形成の治療が必要な患者に 、治療的に有効な量のα1C拮抗薬を投与することを具備した方法であって、該拮 抗薬が、 a)ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、 及びヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100倍を越 える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ 、 b)ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較し て、100分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する方法を提供する。 好ましい態様において、本発明は、前立腺組織を、収縮阻止に有効な量のα1C 拮抗薬に接触させることを具備した、前立腺組織の収縮を阻止する方法であって 、該拮抗薬が、 a ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒトヒスタミンH1受容体に結合するときの親和性と比較して、100倍を越 える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ 、 b ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対するときの親和性と比較して、100 分の1未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に結合する 方法を提 供する。 別の態様において、本発明は、治療的に有効な量のα1C拮抗薬を患者に投与す ることを具備した、前立腺組織の収縮を阻止する方法であって、該拮抗薬が、 a)ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、 及びヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100倍を越 える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ 、 b)ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較し て、100分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する方法を提供する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、 (a)ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒトヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、300 倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、 尚且つ、 (b)ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、300分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体 に結合する。 望ましくは、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に、カルシ ウムチャンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対し て結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性をもって結合す る。 一つの態様において、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に 、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容 体に対して結合するときの親和性と比較して、20分の１未満の低い親和性をもっ て結合する。 より好ましい態様においては、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗 薬は更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作 用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、50分の１未満の低い親和 性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナ リン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100分の１未満の 低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナ リン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、300分の１未満の 低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、10分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、20分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、50分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100分 の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ヒトドーパミンD2又はヒトヒスタミンH2受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、300分の１未満の低い親和性をもって結合する。 望ましくは、本発明を実施するための前記のα1C拮抗薬は更に、いかなるセロ トニン受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して 結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性をもって結合する 。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアド レナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、20分の１未満 の低い親和 性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアド レナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、50分の１未満 の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアド レナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100分の１未 満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアド レナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、300分の１未 満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の １未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、20分の １未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、50分の 1未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100分 の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮 抗薬は更に、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cア ドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、300分の１ 未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための前記のα1C 拮抗薬は更に、良性の前立腺過形成を軽減するのに効果的な投薬量において、 血圧を降下させない。 好ましい態様において、本発明の方法を実施するための前記のα1C拮抗薬は更 に、ラットにおいて体重1キログラム当り10マイクログラムの量で投与しても血 圧を降下させない。 本発明は、化合物の使用であって、該化合物は、 a 前記α1C拮抗薬が、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレ ナリン作用性受容体、及びヒトヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、100倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用 性受容体に対して結合し、尚且つ、 b 良性の前立腺過形成の治療または前立腺組織の収縮の阻止の治療のための 医薬調剤中にある前記のα1C拮抗薬が、前記ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体 に対して結合するときの親和性と比較して、100分の1未満の低い親和性をもって 、該化合物はヒトα2アドレナリン作用性受容体に対して結合する、該化合物の 使用を提供する。 好ましい態様において、本発明は、良性の前立腺過形成の治療、または前立腺 組織の収縮の阻害にとって有益な薬剤であり、該薬剤の有効成分がα1C拮抗薬で あって、該拮抗薬が、 a ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒトヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、100 倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結 合し、尚且つ、 b ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、100分の1未満の低い親和性をもってヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する、薬剤を提供する。 本発明は、良性の前立腺過形成の治療が必要な患者に、治療的に有効な量の化 合物を投与することを具備した方法であって、該化合物が、 a)ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、 及び ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10倍を越える高 い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ、 b)ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較し て、10分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する方法を提供する。 選択制の差異は最小でも10倍でなくてはならないが、当業者らはほとんど無限 に可変な選択性を一まとめで有する化合物群を見つけることができることを評価 するにあたってなんら問題はないであろう。選択性に関してのすべての組み合わ せを一まとめで有する化合物群は、本発明範囲に含まれるが、ただしこれらの化 合物の一つずつは、α1A、α1B、α2およびH2受容体に対しての選択性と比較し て、少なくとも１０倍を越える選択性を有する。たとえば、本発明の方法にとっ て有益な化合物は、該化合物がα1A、α1B、α2およびH2受容体に対して結合す るときの選択性と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、７５、 １００、２００、３００、またはそれ以上の選択性をもってα1C受容体へ結合す るできるものである。本発明の方法にとって有益な化合物はまた、α1A、α1B、 α2およびH2受容体に対して結合するときよりも、上記の模範的な整数同士の間 の数の倍数だけ、選択性をもってα1Cへ結合することができるものである。その 上、これらの化合物は更に、（１）カルシウムチャンネル、および／または（２ ）D2、またはH2受容体、および／または（３）いかなるセロトニン受容体、およ び／または（４）ドーパミンD3、D4、またはD5受容体に対して結合するときと比 較して、α1Cに対しては上記した範囲の選択性を有する。 好ましい態様においては、該化合物は、（a）ヒトα1Aアドレナリン作用性受 容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、及びヒトヒスタミンH1受容体に結合 するときの親和性と比較して、20、50、100、または300倍を越える高い親和性を もって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ、（b）ヒトα1C アドレナリン作用性受容体に対するときの親和性と比較して、20、50、100、ま たは300分の1未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する。 望ましくは、本発明の方法を実施するための化合物は更に、カルシウムチャン ネルに対しても、該化合物がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合すると きの親和性と比較して、１0分の１未満の低い親和性をもって結合する。 好ましい態様において、該化合物はカルシウムチャンネルに対して、該化合物 が α1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、20、 50、100、または300分の１未満の低い親和性をもって結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための化合物は 更に、ヒトドーパミンD2受容体、またはヒトH2受容体に対しても、該化合物がα1C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の １未満の低い親和性をもって結合する。 好ましい態様において該化合物は、ヒトドーパミンD2受容体、またはヒトH2受 容体に対して、該化合物がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するとき の親和性と比較して、20、50、100、または300分の１未満の低い親和性をもって 結合する。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための化合物は 更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、該化合物がα1Cアドレナリン作用 性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性 をもって結合する。 好ましい態様においては、上記の化合物は、いかなるセロトニン受容体に対し ても、該化合物がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性 と比較して、20、50、100、または300分の１未満の低い親和性をもって結合する 。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための化合物は 、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に対しても、該化合物がα1Cアドレナリン作 用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和 性をもって結合する。 好ましい態様において、上記の化合物は、ドーパミンD3、D4、又はD5受容体に 対して、該化合物がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、20、50、100、または300分の１未満の低い親和性をもって結合す る。 上記に代えて、または上記に加えて、本発明の方法を実施するための化合物は 、良性の前立腺過形成、または前立腺組織の収縮を軽減するのに効果的な投薬量 において、起立性の血圧降下を引き起こさない。 一つの態様において、本発明の方法を実施するための化合物はまた、10μg／k gの投薬量において、ラットで起立性の血圧降下を引き起こさない。 本発明を実施するために有益な数多くの化合物を同定、または合成した。例と し ては、該化合物の構造は以下のとおりである： 別の例においては、該化合物は以下の構造を有する。 更に別の例においては、該化合物は以下の構造を有する。 また別の例においては、該化合物は以下の構造を有する。 上記した化合物のR型およびS型の鏡像異性体を使用することと同様に、薬学的 に許容される塩およびその複合物の使用も、本発明に準じたBPHの治療の方法の 範囲に含まれる。 本発明はまた、（a）ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナ リン作用性受容体、及びヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比 較して、10倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体 に結合し、尚且つ、（b）ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合する ときの親和性と比較して、10分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレ ナリン作用性受容体に結合する、前立腺の収縮を阻害するのに有効な量の化合物 に、前立腺組織を接触させることを具備した、前立腺の収縮を阻害する方法を提 供する。 好ましい態様において該化合物は、（a）ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体 、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、及びヒスタミンH1受容体に対して結合す るときの親和性と比較して、20、50、100、または300倍を越える高い親和性をも って、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ、（b）ヒトα1Cア ドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、20、50、10 0、300分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する。 注目している受容体を選択的に発現している培養細胞株を使って、異なるヒト 受容体における化合物の活性を試験管内で決定した。αアドレナリン作用性受容 体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体、およびドーパミン受容体をコードし ている、クローン化cDNA、クローン化ゲノムDNA、またはゲノムDNAおよびcDNAの 両方を含む構築物を、以下の例１０において詳しく記述しているようにして、形 質転換してこれらの細胞株を調製した。 本発明との関連において、プラスミドまたは形質転換細胞として、ここで述べ た数多くのヒト受容体を、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブ タペスト条約に準じ、またこれを満たして、American Tissue Cluture Collecti on(ATCC),12301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland20852に寄託した。すなわ ち、これらの寄託物のATCC受入れ番号以下のとおりである： 添付した表に示されているデータは、ここに定義した規範を満たすα1C特異的 受容体拮抗薬が、ヒト前立腺収縮の阻害において顕著な効果を有することを示し ている。この試験管内の性質は、生体内での前立腺過形成の治療における効力と 相関関係にあるものと、当該技術分野では認識されている。 故に本発明は、良性の前立腺過形成を治療する方法であって、α1C受容体拮抗 薬のいずれかをここで定義したように、BPHに対して有効な量で投与することを 具備した方法を提供する。良性の前立腺過形成にかかっている患者に該薬剤を投 与する方法は、静脈内、筋肉内、経口、皮下、腫瘍内、皮内、非経口的投与を含 む、通常の経路によるが、これらだけには限定されない。BPHに対して有効な量 は、被験者の体重kg当たり0.001mg〜10.0mgである。 本発明で開示したBPH治療法はまた、ここで定義したα1C受容体拮抗薬のいず れか、および薬学的に許容されるキャリアを具備した薬学的組成物を使って実施 することが可能である。該組成物は、0.05mg〜500mgのα1C受容体拮抗薬を含ん でいてもよく、また選択する投与様式に適したいかなる形態に構成されていても よい。経口投与に 適した組成物には、ピル、カプセル、顆粒、錠剤、および粉末といった固形や、 溶液、シロップ、内用液剤、および懸濁液といった液体が含まれる。非経口的投 与に有益な形態には、無菌の溶液、乳剤、および懸濁液が含まれる。 該薬剤はほかには、無菌の水、生理食塩水、または注射可能な無菌のその他の 適切な液体に投与するときに溶解または懸濁することが可能な、無菌の固形組成 物としても調製することが可能である。キャリアには、必須で不活性な結合剤、 懸濁剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤、保存料、顔料、およびコート剤を含むものと する。 当業者らは最適な投与量をすぐに決定でき、また投与量は使用するα1C受容体 拮抗薬、調剤の強度、投与様式、および疾病の進行度に応じて変化する。治療患 者によって依存する付加的な因子があるために、患者の年齢、体重、食餌、およ び投与時間を含む、投薬量の調節が必要になる。 本願で用いる「治療的に有効な量」という語句は、研究者、獣医学者、医学研 究者、またはその他の臨床医師が調査している組織、系、動物、またはヒトにお いて生物学的、または薬用的応答を惹起する、活性作用薬、または薬剤のことを 意味し、これには治療している疾病の症状の軽減が含まれる。 本願で用いる「被験者」という語は、動物、好ましくはほ乳類、もっとも好ま しくは、治療、観察および治験の対象であるヒトを意味する。 以下の実験の詳細は本発明の理解を助けるためのものであって、その後に続く 請求の範囲に記載された発明を限定するためのものではなくまた、限定している と解釈してもいけない。 実験の詳細 プラゾシン（Prazosin）、５-メチルウラピジル(５-methylurapidil)、及びS- ニグルジピン（S-niguldipine）は、リサーチ・バイオケミカル社（Research Bi ocheical Inc.）より入手した。A３０３６０（４-フルオロ-４-（８-フルオロ- １，３，４，５-テトラヒドロ-２H-ピリド［４，３ -b］インドール-２-イル） ブチロフェノン塩酸塩）はアルドリッチ・ケミカル社より入手した。その他の化 合物は、以下の例に従って調製した。 例１ テラゾシン塩酸塩の合成 N-(2-フロイル)ピペラジン この化合物及びその調製法は、英国特許第１,３９０,０１４及び１,３９０,０ １５に記載されている。ピペラジン6水和物（１９４g，１mol）を２５０mlの水 に溶解した。この溶液を６規定の塩酸でpH４.５にまで酸性にした。塩化フロイ ル（１３０.５g，１mol，アルドリッチ）を、pHが４.５に保たれるように１０％ の水酸化ナトリウム溶液とともに加えた。１時間後、その溶液を水酸化ナトリウ ム溶液で塩基性（pH８.５）にした。反応混合液をクロロホルムで３６時間継続 して抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。蒸 留により １０８．２gの生成物（６０％）が得られた（b.p.-１３２℃−１３８ ℃／０.６mm Hg，m.p．６９℃-７０℃）。 N-(テトラヒドロ-２-フロイル)ピペラジン 例１のフロイルピペラジンを臭化水素塩に転換した（m.p.１７３-１７５℃） 。２５０mlのメチルアルコール中のこの塩（３９.０ｇ）及びラネーニッケル（R aneynickel）を３気圧下で水素化した。水素の取り込み終了後に触媒をフィルタ で除去して、溶媒を濃縮し、残留物をイソプロピルアルコールで結晶化して３５ .２gのテトラヒドロフロイルピペラジン臭化水素塩が生成した（m.p.１５２-１ ５６℃）。この生成物を２０mlの水に懸濁した。次に１０.５gの５０％炭酸ナト リウム溶液を徐々に加え、その後に２.０gの固形の炭酸ナトリウムを加えた。こ れを暖めた１００mlのクロロホルムで４回抽出した。クロロホルム抽出液を蒸留 して、２２.５gのテト ラヒドロフロリルピペラジン（b.p．１２０-１２５℃／０.２mmHg）を得た。 ２［４-（テトラヒドロ-２-フロイル）ピペラジニル］-４-アミノ-６,７-ジメ トキシキナゾリン塩酸塩 ５０mlのメトキシエタノール中にある、７００gの２-クロロ-４-アミノ-６， ７-ジメトキシキナゾリン（Lancaster Synthesis）に、１０.８gのテトラヒドロ フロリルピペラジンを加え、混合物を３時間還流した。透明な溶液を濃縮し、重 炭酸カリウムの水溶液を加えた。得られた固形物を濾過して水で洗浄した。次い で、それをメタノールに加えて、その懸濁液をイソプロピルアルコール中の塩酸 で酸性化した。得られた溶液を濃縮し、イソプロピルアルコールから結晶化した 残留物から８.１２gの生成物を得た（m.p.２７８-２７９℃）。 例２ インドラミン（indoramin）の調製 臭化４-ベンズアミド-１-［２-（３-インドリル）エチルピリジニウム ４-ベンズアミドピリジ（１.９８g）の溶液、及び１５mlのエタノール中の３- （２-ブロモエチル）インドール（２.２４g）を２時間還流し、結晶化した生成 物（３.１３g、m.p．２６４-２６６℃）を加熱した反応混合液より濾過して回収 した。再結晶化により水和物を得た。 ３-［２-４-ベンズアミドピペリド-１-イル）エチル］インドール（インドラ ミン） ０.８gのEt3Nを含有した３００mlの９１％エタノール中にある、臭化４-ベン ズアミド-１-［２-（３-インドリル）エチル］ピリジニウム（３.０g）を、調製 したばかりのラネーニッケル触媒（ca.３g）の存在下で、２８.１２kg.cm２、５ ０℃の条件下で４陵間水素化した。触媒を濾過により除去した後、濾液を蒸発さ せて、残留物をクロロホルムと２規定の水酸化ナトリウム溶液とで混合した。得 られた不溶性物質（１.６１g、m.p.２０３-２０６℃）を回収して乾燥化した。 エタノールからの再結晶化により、無色の針状物質が１.３４g得られた。 例３ １-（３-ベンゾイルプロピル）-４-ベンズアミドピペリジンの調製 ４-クロロブチロフェノン（４４７mg、２.４５mmol）、４-ベンズアミドピペ リジン（５００mg、２.４５mmol）、及び炭酸カリウム（３３８mg、２.４５mmol ）沸騰した湯浴で１時間加熱した。反応混合物を水-クロロホルムに分配した。 有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残留物を クロマトグラフィー（二酸化ケイ素、メタノール：クロロホルム=５：９５）に より精製した。AcOEt／ヘキサンからの再結晶化により、白色の粉末（７８mg、 ８.２％）を得た（m.p．１４３-１４４℃、1H NMR（CD3OD，４００MHz） δ１．６５（dq，Ｊ１＝３.１６Hz，J２＝１１．９Hz，２H），１．９０−２ ．００（m，４H），２．１８（t，J＝１１.９Hz，２H），２.４８（m，２H）， ３．００-３.１０（m，４H），３.８８（m，１H），７.４０-８．００（m，１０ H），マススペクトル：m／z３５１で（M＋1）+）。 例４ １-［３-（４クロロベンゾイル）プロピル］-４-ベンズアミドピペリジンの調 製 ５０mlのアセトン中にある、臭化３-（４-クロロベンゾール）プロピル（６４ ０mg、２．４５mmol）、４-ベンズアミドピペリジン（５００mg、２．４５mmol ）、及び炭酸カリウム（１.０１g、７．３４mmol）の混合物を加熱して４８時間 還流した。濾過により固形物を取り除いた。瀘液を真空で濃縮して黄色がかった 固体を得て、これをクロマトグラフィー（二酸化硅素、メタノール：クロロホル ム=５：９５）により精製した。３２０mg（３３．９％）の白色の粉末が得られ た。（1H NMR（CDCl３，３００mHz）δ１.４６（dq，Ｊ１＝１.０Hz，J２=８. ４Hz，２H），１.９０-２.１０（m，４H），２.１６（m，２H），２.４３（t，J ＝６.９Hz，２H），２.８０−２.９０（m，２H），２.９７（t，J＝６.９Hz，２ H），３.９７（m，１H），５.９２,(d，J＝７.８Hz，１H，N-H)，７.４０・８． ００（m，９H）)。生成物を塩酸塩に転換し、MeOH／Et2Oで再結晶化した（m.p． ２４３-２４４℃，C22H25ClN2O2・HC１・H2O（計算値）＝C ６０.１５，Ｈ６. ３７，Ｎ６.３７，実験値＝C ６０.１８，H ６.３４，N ６.２９）。 例５ １-［（４-クロロフェニル）チオ］-２-プロパノン ４００mlの水にある、４-クロロチオフェノール（５０g、０.３４７mol）及び 水酸化ナトリウム（１４g、０.３４７mol）の混合物に、クロロアセトン（３２. ３g、０.３４７mol）を加え、２５℃で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテ ルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、６９ g（９９％）の１-［（４-クロロフェニル）チオ］-２-プロパノンを得た。 ５-クロロ-３-メチルベンゾ（b）チオフェン １-［（４-クロロフェニル）チオ］-２-プロパノン（５０g、０.２５mol）を ポリリン酸（３００g）に加え、発熱が始まるまで温度を徐々に１２０℃に加熱 して攪拌した。混合液を１３０℃で１時間攪拌し、水で希釈し、エチルエーテル で抽出し、有機層を乾燥して濃縮した。残留物を２００mlのメタノール中で攪拌 し、濾過し、瀘液を濃縮して１７.５g（４０％）の５-クロロ-３-メチルベンゾ （b）チオフェン（b.p．１２０℃／０.６mm Hg）を得た。 ５-クロロ-３-メチルベンゾ（b）チオフェン-２-カルボン酸エチル ヘキサン（２.６M、２.３ml）中のn-ブチルリチウムを、０℃でアルゴン下で 攪拌されている２０mlのエチルエーテル中の５-クロロ-３-メチルベンゾ（b）チ オフェン（１.０g、６mmol）の溶液に加えた。混合液を３０分間攪拌し、アルゴ ン気圧下で攪拌されている、２０mlのエチルエーテル中のクロロギ酸エステル（ ０.６３g、６mmol）溶液に徐々に移した。混合液を０℃で３０分間、２５℃で１ .５時間攪拌した。混合液に水を加えて処理し、有機層を乾燥して濃縮し、ヘキ サンで粉末状にし、１.０g（６７％）の５-クロロ-３-メチルベンゾ(b)チオフェ ン-２-カルボン酸エチル（m.p．９２.５-９４℃）を得た。 ３-ブロモメチル−５−クロロベンゾ(b)チオフェン-２-カルボン酸エチル １５０mlの四塩化炭素中の、５-クロロ-３-メチルベンゾ（b）チオフェン-２- カルボン酸エチル（９.０g、０.０３５mol）、N-ブロモスクシンイミド（６.５ ３g、０.０３７mol）、及び過酸化ベンゾイル（１３０mg）の混合物を、還流し て、太陽灯で ２時間照らした。得られた懸濁液を冷却して濾過し、フィルタケーキ（filter c ake）をメタノールで粉末にし、９.９ｇ（８５％）の３-ブロモメチル−５−ク ロロベンゾ(b)チオフェン-２-カルボン酸エチル（m.p.１４８-１５０℃）を得た 。 ５-クロロ-３-［N-(２,２-ジメトキシエチル）-Ｎ-メチル（アミノ-メチル） ］ベンゾール(b)チオフェン-２-カルボン酸エチル ２００mlの乾燥アセトン中の、３-ブロモメチル−５−クロロベンゾ(b)チオフ ェン-２-カルボン酸エチル（１１g、０.０３３mol）、メチルアミノアセトアル デヒド ジメチルアセタール（４.７６ｇ、０.０４mol）、及び炭酸カリウム（１１.４ g、０.８mol）の混合物を４８時間攪拌し、濾過して、その瀘液を濃縮し、１１. ８g（９６％）の５-クロロ-３-［N-(２,２−ジメトキシエチル)-Ｎ-メチル（ア ミノ-メチル）］ベンゾール(b)チオフェン-２-カルボン酸エチルを得た。 ７-クロロ-３,４-ジヒドロ-４-メチルチエノ［４，３,２-ef］-［３］ベンゾ アゼピン-２-カルボン酸エチル ５-クロロ-３-［N-(２,２-ジメトキシエチル）-Ｎ-メチル（アミノ-メチル） ］ベンゾール(b)チオフェン-２-カルボン酸エチル（３.０g、８.１mmol）を、０ ℃でアルゴン気圧下で攪拌されているトリフルオロメタンスルホン酸に少しずつ 加えた。この混合液を２５℃で４５分間攪拌し、水で希釈した。この混合物を水 酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、エチルエーテルで抽出して、７-クロロ-３ ,４-ジヒドロ-４-メチルチエノ［４，３,２-ef］-［３］ベンゾアゼピン-２-カ ルボン酸エチルを得た。 ７-クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２,-ef］［３ ］ベンゾアゼピン-２-カルボン酸エチル テトラヒドロフラン（1M、４０ml）中のジボランを、０℃で攪拌されている３ ０mlのテトラヒドロフラン中の７-クロロ-３,４-ジヒドロ-４-メチルチエノ［４ ,３,２-ef］-［３］ベンゾアゼピン-２-カルボン酸エチル（２.８g）の溶液に加 えた。 この混合液を３時間還流し、２５℃で１８時間攪拌し、冷却して、５０mlのメタ ノールで処理して、１８時間還流して濃縮した。残留物をエチルエーテル-ヘキ サン（３：１）で粉末にし、１.６ｇ（８４％）の７-クロロ-３,４,５,６-テト ラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２,-ef］［３］ベンゾアゼピン-２-カルボン 酸エチル（m.p．１３８-１４０℃）を得た。遊離塩基を塩化水素で処理して、７ -クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２,-ef］［３］ベ ンゾアゼピン-２-カルボン酸エチル塩酸塩を得た（m.p.２４０℃）。 ７-クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２-ef］［３ ］ベンゾアゼピン-２-メタノール ４８mlのエチルエーテル中にある、７-クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ-４- メチルチエノ［４,３,２,-ef］［３］ベンゾアゼピン-２-カルボン酸エチル（４ .０g、１２.９mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０.５３g、１４m mol）で処理した。この混合液を、１.５時間攪拌し、冷却して、慎重に、水（２ .０ml）、１０％水酸化ナトリウム、及び水（２.０ml）で処理した。得られた混 合液を濾過し、溶媒を蒸発させて１.９g（５７％）の７-クロロ-３,４,５,６-テ トラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２-ef］［３］ベンゾアゼピン-２-メタノ ール（m.p.１８４-１８５℃）を得た。 ７-クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２-ef］［３ ］ベンゾアゼピン-２-カルボキシアルデヒド １５０mlのジクロロメタン中にある、７-クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ- ４-メチルチエノ［４,３,２-ef］［３］ベンゾアゼピン-２-メタノール（１.６g 、６mmol）の溶液を、アルゴン気圧下で活性化二酸化マンガン（８.３g）存在下 で２時間攪拌した。混合液を、セライト（Celite）（登録商標）で濾過し、その 瀘液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、収率６３％で、７-クロロ-３,４,５ ,６-テトラヒドロ-４-メチルチエノ［４,３,２-ef］［３］ベンゾアゼピン-２- カルボキシアルデヒドを得た。 ７-クロロ-２-エテニル-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチルチエノ-［４,３ ,２ -ef］［３］ベンゾアゼピン（SKF-１０４８５６） 水酸化ナトリウム(ミネラル油中の６０％分散、３.８mmol）を、乾燥テトラヒ ドロフラン（３０ml）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウムの攪拌溶液に加 えて、１５分間攪拌した。この混合液を、例３で調製したようにして、４mlのジ メチル-ホルムアミド中にある、７-クロロ-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチ ルチエノ-［４,３,２-ef］［３］ベンゾアゼピン-２-カルボキシアルデヒド（０ .５g、１.９mmol）の溶液で処理し、２５℃で１６時間攪拌し、氷で急冷し、酢 酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルのクロ マトグラフィーにかけ、塩化メチレンからメタノール-塩化メチレン（３.５：９ ６.５）へのグラジエントで溶出させた。生成物を塩化水素で処理して、０.２g （３５％）の７-クロロ-２-エテニル-３,４,５,６-テトラヒドロ-４-メチルチエ ノ-［４,３,２-ef］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩を得た（m.p.２３４-２３６℃ ）。 例６ ２-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン １００mlのTHF中にある、１,２,３,４-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸（２.５０ g、１４.２mmol）の溶液をLiAlH４（６８１mg、１７.０４mmol）で処理し、反応 混合液を加熱して５時間還流させた。懸濁液を０℃にまで冷却し、固形のNa2SO4 ・１０H2Oを添加して急冷した。この反応混合液を室温で４時間攪拌した。濾過 により固体を取り除いた。瀘液の真空濃縮により、黄色状の油を得た（1HNMR（C DCl3，３００MHz）δ １.４３（m，１H），２.００（m，２H）２.５１（dd，J １=，１６.５Hz，J２=１０.８Hz，１H），２.８５（m，３H），３.６５（dd，J １＝６.３Hz，J２=１.２Hz，２H），７.０９（ｓ，４H））。 ２-ブロモメチル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン １００mlのCH2Cl2中にある、２-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ ナフタレン（２.２８g、１４.０mmol）の溶液を０℃においてPBr３（１.２８g、 ４.７３mmol）で処理した。この混合液を、室温で７２時間攪拌し、次いで１０ ０gの氷に 注いだ。有機層を分離し、１０％炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させた。濾過及び溶媒除去後に、残留物をクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:ヘ キサン、１：１０）で精製し、無色の油（１.３３g、４１.６％）を得た（1HNMR （CDCl3，３００MHz）δ１.５５（m，１H），２.１１（m，１H），２.１１（m， １H），２.５８（dd，J１=１６.２ Hz，J２=１０.２ Hz，１H），２.８０-３.１ ０（m，３H），３.４５（d，J=６.３ Hz，２H），７.１０（m，４H））。 ２-［（４-メトキシフェネチル）アミノメチル］-１,２,３,４-テトラヒドロ ナフタレン（化合物１１） ５０mlのエタノール中にある、２-ブロモメチル-１,２,３,４-テトラヒドロナ フタレン（１.３３g、５.９１mmol）の溶液を、４８時間還流した。真空下でエ タノールを除去した後、残留物を１００mlのクロロホルムに溶解し、１０％の炭 酸カリウム、水、飽和塩水、で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と、 その後の溶媒蒸発により、黄色の油が得られ、クロマトグラフィー（SiO2、メタ ノール：クロロホルム、５：９５）で精製すると黄色がかった油（１.０３g、５ ８.９%）が得られた。生成物を塩酸塩に転換し、メタノール／ジエチルエーテル で結晶化して、白色の粉末を得た（m.p.２７４-２７５℃、C20H25NO.HCl（計算 値）=C ７２.３７，H ７.９１，N ４.２２、（実験値）=C ７２.４０，H ７.７ ６，N ４.１３）。 例７ ４,４-ジフェニルピペリジン塩酸塩 ６００mlの無水ベンゼン中にある、４-ピペリドン一水和物塩酸塩（１５.０g 、９７.６mmol、１当量、アルドリッチ）、及びAlCl3（１３０g、９７６mmol、 １０当量）の混合液を、攪拌して４時間還流した。３００gの氷及び５０mlの水 を加え、前記混合液を濾過し、その固形物をトルエンで洗浄して乾燥すると、灰 色がかった白色の固体が１９.２g（７２％）得られた。エタノールからの再結晶 化により、分析上純粋な試料が得られた（m.p.３００-３０１℃、1HNMR（３００ MHz，CD3OD）δ２.６５（m，４H），３.１８（m，4H），７.１８（m，２H），７ .３０（m，８H）C17H19N・HCl（計算値）＝C，７４.５７、H，７.３６、N，５. １２．(実験値)=C，７４.３２、 H，７.３４、N，５.０２）。遊離塩基は、上記の塩を、希釈した水酸化ナトリウ ム水溶液に加え、CH2Cl2による抽出を行うことで、生じさせた。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥させて濃縮させ、うすい茶色の固体を得た（IR（ニート）２９ ４２.８，１４９４.５，１４４５.９cm-1、CIMS（NH3）m／e２３８（M＋１）+） 。 ３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピオニトリル １.５mlのエタノール中にある、４,４-ジフェニルピペリジン塩酸塩（１９５m g、０.７１２mmol，１.０当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（０.２５ml，１ .８３mmol、２.６当量）を加え、次にアクリロニトリル（０.１３ml、２.０１mm ol、２.８当量）を加えた。得られた溶液を室温で１５分間、アルゴン気圧化で 攪拌し、次いで濃縮した。水を加え、その混合液をEtOAcで３回抽出した。有機 層を一つにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１７０mg（８７％）の 褐色の固体が得られ、これを精製することなしに次の反応に使用した（m.p．９ ５-９６℃1H NMR（３００MHz，CDC１3）δ ２.３７（m，２H），２.４６（m，4 H），２.５２（m，６H），７.１２（m，２H），７.２３（m，８H），13C NMR（ ７５ MHz，CDCl3）δ１６.６５，３６.７１．４５.０８，５０.７８，５４.１３ ，１１９.７０，１２６.４８，１２７.７８，１２９．１１，１４７.８７、IR（ ニート）２９４４.４，２８２１.０，１４９５.５，１４４５.９cm-1．）。 １-(３-アミノプロピル）-４,４-ジフェニルピペリジン ２０mlの無水THF中にある、３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロ ピオニトリル（２.００g、６.８９mmol、１.０当量）の、アルゴン気圧下で攪拌 されている溶液に、室温のTHF(１.０M、２４.１ml、２４mmol、３.５当量)中に あるBH3の溶液を加えた。混合液を４.５時間還流し、次いで室温にまで冷却した 。塩酸（６規定、５０ml）を加えて、攪拌を１時間続けた。この混合液を６規定 の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH９の塩基性にし、CH2Cl2で３回抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。残留物をフラッシュ・クロマトグラフ イー（SiO2、EtOAc-メタノール ９：１、次いでEtOAc-メタノール-イソプロピ ルアミン ６０： １０：１、次いでEtOAc-メタノール-イソプロピルアミン ４０：１０：２）で 精製し、１.３５g（６６％）の褐色の固体を得た（m.p．９８-９９℃，1H NMR（ ３００ MHz，CDCl3）δ１.６４（tt，J=７.７Hz，２H），２.３３（br t，J=７ .２Hz，２H），２.５０（m，８H），２.７６（br t J=６.５Hz，２H），３.０ ６（br s，２H），７.１３（m，２H），７.２６（m，８H）、13C NMR（７５ MHz ，CDCl3）δ２９.７９，３６.８０，４１.４１，４５.２４，５１.２５，５７. ４１，１２６.３０，１２７.７７，１２８.９７，１４８.１１、IR（ニート）３ ３６１.５cm-1、CIMS（NH3）m／e２９５（M＋1）+）。 アセト酢酸N-［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピル］アミ ド （acetic acid N-［3-(4,4-diphenylpiperidin-1-yl)propyl］amide） アルゴン気圧下の無水トルエン（１５ml）中にある、１-（３−アミノプロリ ル）-４,４-ジフェニルピペリジンの攪拌された溶液に対して、ジケテン（０.４ ４ml、５.６８mmol、１.３当量、アルドリッチ）を室温で加え、４８時間攪拌を 続けた。この混合液を濃縮して、１.２９４g（７８％）の白色の固体を得て、こ れを更に精製することなしに次の反応に用いた(1H NMR（３００MHz，CDCl3）δ １.７０（tt，J=６.４，６.４ Hz，２H），２.２３（s，３H），２.４４（br t ，J＝６.５ Hz），２.４９-２.６７（m，８H），３.３２（br t，J=５.８ Hz） ，３.３６（s，２H），７.１６（m，２H），７.２７（m，８H）)。 ２,６-ジメチル-４-（４−ニトロフェニル）−１,４-ジヒドロピリジン-３,５ -ジカルボン酸 N-［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピル］ア ミドメチルエステル （2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid N-［3-(4,4-diphenylpiperidine-1-yl)propyl］amide methyl ester） アセト酢酸N-［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロビル］アミ ド（３６５mg，０.９６４mmol、１.０当量）、３-アミノクロトン酸メチル（１ ３８mg、１.２０mmol、１.２当量、アルドリッチ）、及び４-ニトロベンズアル デヒド（１３ ８mg、１.２０mmol、１.２当量、アルドリッチ）のイソプロパノール溶液を、ア ルゴン気圧下で６０時間還流した。この混合液を室温まで冷却し、濃縮し、残留 物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。 この残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（SiO2、EtOAc、次いでEtOAc-MeO H１９：１、９：１）で精製し、１４７.８mg（２５%）の黄色固体を得た（1H NM R（３００MHz，CDC１3）δ １．５５（m，２H），２.１４（s，３H），２.１５ −２.５０（m，１OH），２.３２（s，３H），３.２０（m，１H），３.３７（m， １H），３.５４（s，３H），５.００（s，３H），５.４８（br s），６．９８ （br t，J=４.９ Hz，１H），７.１４−７.３０（m，１０H），７.３９（dm，J= ８.７Hz，２H），８.０５（dm，J＝８.７Hz，２H），13C NMR（７５ MHz，CDCl3 ）δ１８.７４，２０.６４，２５.６１，３６.７７，４０.２０，４２.２６，４ ５.０３，５１.１６，５１.６１，５８.０８，１００.６５，１０９.７１，１２ ４.３５，１２６.４６，１２７.６１，１２８.８４，１２９.０６，１３５.５２ ，１４６.９６，１４７.１０，１５４.５５，１６８.２２，１６８.７０，IR（ ニート）１６８０，１６１０，１５１５，１３４０cm-1；MS（FAB）m／e ６０９ (M＋H)+） ２,６-ジメチル-４-（４−ニトロフェニル）-１,４-ジヒドロピリジン-３,５- ジカルボン酸 N-［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）−プロピル］ アミドメチルエステル塩酸塩水和物（化合物２） ２mlのエタノール中にある、２,６-ジメチル-４-（４−ニトロフェニル）-１, ４-ジヒドロピリジン-３,５-ジカルボン酸 N-［３-（４,４-ジフェニルピペリ ジン-１-イル）プロピル］アミドメチルエステル（１４７.８mg、０.２４３mmol 、１.０当量）の溶液に、エーテル中の塩化水素（１.０M，０.２４ml、０.２４m mol、１.０当量）の溶液を加えた。３mlの酢酸エチルを加え、次に加熱して、透 明な溶液を得た。この溶液を緩やかに冷却し、濾過して、９１mgの黄色がかった 結晶状の固体を得た(m.p １８２-１８３℃ C36H40N4O5・HCl-H2O（計算値）：C ，６５.２０，H，６.５４，N，８.４５．(実験値)＝C，６５.３０，H，６.２８ ，Ｎ，８.１５.)。 例８ ３-（４,４-ジフェニルピペリド-１-イル）-プロパノール ４,４-ジフェニルピペリジン（４０g）、３-ブロモプロパノール、（２４.７g ，アルドリッチ）、粉末の炭酸カリウム（１１６.４g）、及び約１gのヨウ化カ リウム（ジオキサン／１−ブタノールの１：１の混合液５００ml中）を約４８時 間、激しく攪拌しながら加熱還流した。冷却後、濾過してその瀘液を濃縮した。 油状の残留物を酢酸エチル中にとり、この溶液を再び濾過した。この瀘液を乾燥 するまで濃縮し、徐々にロウ様に固化する、黄色がかった油状の残留物を得た（ 収量４４.８g）。エーテル中の塩化水素により塩酸塩（m.p．２２６-２２７℃） にして、２-プロパノールから再結晶化した。 アセト酢酸３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピルエステル ２３.６gの３-（４,４-ジフェニルピペリド-１-イル）プロパノールエステル を１００mlの１００％トルエンに溶解し、アセトン中にある５０％強度のジケテ ン溶液１６mlを攪拌しながら加えた。室温で数日間静置した後（薄層クロマトグ ラフィーによりモニターした）、この混合液を濃縮し、その残留物を高真空下で 乾燥させた。淡黄色の、粘性のある油状の残留物を、更に精製することなしに次 の段階へ供した。 ２,６-ジメチル-４-（４-ニトロフェニル）-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３,５- ジカルボン酸［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピル］エステ ルメチルエステル ３-アミノクロトン酸メチル（２６５mg、２.３mmol、１.０当量）、４-ニトロ ベンズアルデヒド（３４８mg、２.３mmol、１.０当量）、及びアセト酢酸 ３- ［４，４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピル］エステル（８７２mg、２. ３mmol、１.０当量）のイソプロパノール溶液をアルゴン気圧下で６８時間攪拌 しながら還流した。冷却及び溶媒の除去により、残留物を得て、これをフラッシ ュ・クロマトグラフィー（SiO2、EtOAc-ヘキサン１：１、１：２、次いでEtOAc ）で精製し、７１７mg（５１％）の黄色の固体を得た（1H NMR（３００ MHz，CD Cl3）δ １.７３（m， ２H），２.２２（m，２H），２.３０-２.５１（m，８H），２.３４（s，３H）， ２.３５（s，３H），３.６３（S，３H），４.０５-（dt，J=２.１，７.９Hz，２ H），５.０６（s，１H），５.７３（br s，１H），７.１４（m，２H），７.２７ （m，８H），７.４２（dm，J=８.８Hz，２H），８.０６（dm，J=８.８Hz，２H） ，13C NMR（７５ MHz，CDCl3）δ１５.３０，１９.６５，２６.３２，３６.１１ ，３９.８８，４４.６０，５０.６０，５１.１２，５５.３４，６２.６６，１０ ２.９９，１０７.５５，１２３.３９，１２５.６７，１２７.１２，１２８.３３ ，１２８.６５，１４４.８０，１４４.９３，１４６.３６，１４７.５０，１５ ４.７８，１６６.９１，１６７.４３，IR（ニート）１６９８.０，１６８４.７ ，１５１７.５，１３４５.７ cm-１、CIMS（NH3）６１０（M＋１）+，５５３， ３３８）。 ２,６-ジメチル-４-（４−ニトロフェニル）-１,４-ジヒドロピリジン-３,５- ジカルボン酸［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピル］エステ ルメチルエステル塩酸塩（化合物８） ５mlの、２,６-ジメチル-４-（４-ニトロフェニル）-１,４-ジヒドロ-ピリジ ン-３,５-ジカルボン酸［３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピル ］エステルメチルエステル（７１０mg、１.１６mmol、１.０当量）のエタノール 溶液へ、エーテル中の塩化水素（１.０M、１.５ml、１.５mmol、１.３当量）の 溶液を加えた。溶媒を取り除き、残留物をCH2Cl2に溶解した。この溶液を２５ml のエーテルヘ滴下して、濾過後５００mg の黄色結晶状の固体を得た（m.p．１５ ２-１５３℃C36H39N3O6-HCl(計算値)＝C，６６.９２，H，６.２４，N，６.５０ ．(実験値)＝C，６６.７０，H，５.９９，Ｎ，６.２７.）。 例９ ６-エチル-４-（４−ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル）オキシ）メ チル-５-カルボキシアミド-３-（N-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プ ロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン（模式図１） a． ３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピオニトリル １.５mlのエタノール中の、４,４-ジフェニルピペリジン塩酸塩（０.１９５g 、０.７１２mmol）の懸濁液へ、Et3N（０.２５ml、１.８mmol、２.６当量）を加 え、次いでアクリロニトリル（０.１３ml、２.０１mmol、２.８当量）を加えた 。得られた溶液を、室温でアルゴン気圧下で、１５分間攪拌し、次いで濃縮した 。水を加え、この混合液をEtOAcで抽出した（１０mlで３回）。有機層を一つに まとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、分光学的に特徴づけを行い、精製しな いで次の反応に使用した。 b． ３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロピルアミン ２０mlの無水THF中にある、３-（４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル）プロ ピオニトリル（２.００g、６.８９mmol）の攪拌された溶液に、室温のTHF中にあ るBH3溶液（１.０M、２４.１ml、２４mmol、３.５当量）をアルゴン気圧下で加 えた。この混合液を、４.５時間還流して、室温まで冷却した。塩酸（６規定、 ５０ml）を加えて、１時間攪拌を継続した。この混合液に、６規定の水酸化ナト リウム溶液を加えてpH=９の塩基性にし、CH2Cl2で抽出し（１０mlで３回）、硫 酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮させた。残留物をフラッシュ・クロマトグラ フィー（SiO2、EtOAc-MeOH-イソプロピルアミン ９：１：０、次いで４：１： ０.２）で精製して、１.３５g（６６％）の褐色の固体を得て、これを分光学的 に調べた。 c． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（メチルオキシ）メチル -5-（２-シアノカルボエトキシ）-３-（カルボフェニルメトキシ）-１,４-ジヒ ドロピリジン ３.２８gの４-メトキシ-３-オキソ-ブタン酸エチル（２０.５mmol）、４.４３ gのベンジルアルコール（４１.０mmol）の混合物を１４０-１５０℃（１０-１５ ）で２時間加熱した。反応混合液を冷却し、２０mlのエタノールで希釈し（変性 させた）、１.９０gの酢酸アンモニウム（２４.６mmol）を加え、得られた混合 液を１.５時間、還流させる温度で加熱した。この反応混合液を冷却し、これに ５.２７gの２-（４-ニトロベンジルイジノ）-３-オキソペンタン酸２-シアノエ チル（2-cyanoethyl 2-(4-nitrobenzylidino)-3-oxopentanate）を加えた。この反応混合液を２時間 、還流させる温度で加熱し、冷却して溶媒を真空下で除去した。この粗精製物を 、１０％EtOAc-ヘキサンで充填した５５０gのシリカを使用してクロマトグラフ にかけた。カラムは、２０％のEtOAc(２リットル)及び３０％のEtOAc(４リット ル)で溶出し、３.０８g（３０％）の、静置すると固体になる黄色の油である、 ６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（メチルオキシ）メチル-５-（２-シ アノカルボエトキシ）-３-（カルボフェニルメトキシ）-１,４-ジヒドロピリジ ンを得た。この生成物を分光学的特徴付けをした後、次の段階に供した。 d． (±)-２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（メチルオキシ）メチル -３-（２-シアノカルボエトキシ）−１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ２.８６gの６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（メチルオキシ）メチル -５-（２-シアノカルボエトキシ）-３-（カルボフェニルメトキシ）-１,４-ジヒ ドロピリジン（５.６６mmol）、５７２mgの１０％Pd／C、７０mlのメタノール、 及び２.０９mlのギ酸の懸濁液を０.５時間室温で攪拌した。この反応混合物を３ ０mlのクロロホルムで希釈し、セライト（Celite）５４５パッドで濾過した。瀘 液を真空下で濃縮し、残留物を、３０％EtOAc-ヘキサンで充填した２５０gのシ リカを使ってクロマトグラかけた。カラムは５０％から８０％のEtOAc-ヘキサン （１リットル毎に１０％づつ変化）で溶出し、１.３３gの黄色油状の固体の、２ -エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（メチルオキシ）メチル-３-（２-シア ノカルボエトキシ）-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸（５７％）を得た （C20H21N3O7（計算値）＝C，５７.８３;H，５.１０；N，１０.１２．（実験値 ＝C，５７.７８；H，５.０８；N，９.９９．）。 e． (±)-２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（メチルオキシ）メチル -３-（２-シアノカルボエトキシ）-５-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン-４- イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン，半水和物 ５mlの乾燥ジクロロメタン中にある、４３３mgの２-エチル-４-（４-ニトロフ ェニル）-６-（メトキシ）メチル-３-（２-シアノカルボエトキシ）-１,４-ジヒ ドロ ピリジン-３-カルボン酸（１.０４mmol）、４０１mgの１-（ジメチルアミノプロ ピル）-３-エチルカルボジイミド 塩酸塩（DMAPECD）(２.０９mmol)、および１ ５３mgの４-ジメチルアミノピリジン（DMAP）(１.２５mmol)の溶液を、室温で１ 時間攪拌した。この反応混合物に、３２８mgのN-(３-アミノプロリル)-４,４ジ フェニルピペリジン（１.２５mmol）を加え、得られた反応溶液を２時間、還流 させる温度で加熱した。この反応溶液を冷却し、５％MeOH-EtOAcで充填した２０ ０gのシリカのカラムにかけた。カラムを１０％から２０％のMeOH-EtOAc（５％ の変化毎に１リットル）で溶出し、５５２mgの黄色の泡沫状固体の、２-エチル- ４-（４-ニトロフェニル）-６-（メチルオキシ）メチル-３-（２-シアノカルボ エトキシ）-５-（Ｎ-（４，４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル）カル ボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン（７７％）を得た（m.p．１２０-１２５ ℃，C40H45N5O6・０.５H2O(計算値)＝C，６８.５５，H，６.６２，N，９.９９． (実験値)＝C，６８.３７；H，６.２６；N，９.９８．）。 f． (±)-２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（メチルオキシ）メチル -５-N-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド- １,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 ２mlの水で作成した４０mgの水酸化ナトリウムの水溶液を、１０mlのジオキサ ンで作成した、５３０mgの２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（メチルオ キシ）メチル-３-（２-シアノカルボエトキシ）-５-（N-（４,４-ジフェニルピ ペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン（０. ７６６mmol）へ加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下 で除去して２０mlの水層（２００mgの水酸化ナトリウム含有）と１０mlのEyOAc 層との間で分配し、分離後に有機層を５mlの水で２回抽出した。水層を一つにあ わせ、酸性化し（濃塩酸でpH=３-４に）、沈んだ油を１０mlのジクロロメタンで ２回抽出した。有機層を一つにし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で 除去し、４７２mg（９７%）の、黄色固体の２-エチル-４-（４-ニトロフェニル ）-６-（メトキシ）メチル-５-N-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロ ピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸を得た(m.p． １２０-１２５℃（分解）、 C37H42N4O6・2H2O（計算値）=C，６５.８６，H，６.８７，N，８.３０．（実験 値）=C，６５.５２; H，７.０５; N，７.８９．)。 g． (±)-５-エチル-4-（４-ニトロフェニル）-２-（メチルオキシ）メチル ）-３-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン）-４-イル）プロピル）カルボキシ アミド-５-カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン,半水和物 ５mlの乾燥ジクロロメタンで作成した、７０.０mgの２-エチル-４-（４-ニト ロフェニル-６-（メチルオキシ）メチル-５-（N-（４,４-ジフェニルピペリジン -４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン 酸（０.１１０mmol）、９０.５gのDCC（０.４３５mmol）、および１６.０mgの D MAP（０.１３２mmol）の混合液を室温で１時間攪拌し、次に５mlの濃アンモニア 水を加えた。得られた混合液を、還流する温度で１６時間加熱し、冷却し、濾過 し、真空下でジクロオメタンを除去し、残留物を５mlの酢酸エチルに溶解した（ 混合液を均一にするために、少量のジクロロメタンを加えた）。酢酸エチル溶液 を、２mlの塩化アンモニウムの飽和水溶液で３回洗浄し、次いで２mlの炭酸ナト リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空下で除去した。 残留物を、２Mのアンモニアのメタノール溶液-メタノール-クロロホルム（１： ２：４０）で充填した２００gのシリカでクロマトグラフィーを行った。カラム を上記の溶媒で溶出し、２１.０mgの、５-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２ -（メチルオキシ）メチル）-３-（Ｎ-（４，４-ジフェニルピペリジン）-４-イ ル）プロピル）カルボキシアミド-５-カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジ ンを得た（黄色固体、m.p．８９℃（分解）C37H43N5O5・０．５H2Ｏ（計算値）= C，６８.７２;H，６.８６;N，１０.８３．(実験値)＝C，６８.４０;H，６.９１; N，１０.４１.）。 h． ４-（２,２,２-トリフルオロエチル）オキシ-３-オキソブタン酸エチル ： ５mlの乾燥THFで作成した、５.００gのトリフルオロエタノール（５０.０mol ）を、２０mlの乾燥THF（水浴）で作成した、４.００gのNaH分散液（６０％）（ １００mol）、１.６１gの臭化テトラブリルアンモニウム（５.０mol）、および ８３０mgのNaIからなる、攪拌した混合液に、０.５時間かけて滴下した。得られ た混合液を０.５時間 攪拌し、-３０℃にまで冷却し、１０mlの乾燥THFで作成した８.２３gの４-クロ ロ-3-オキソブタン酸エチルの溶液（５０.０mol）を上記の反応溶液に０.５時間 かけて滴下した。この反応溶液を、２時間かけて０℃にまで暖めて、室温で３６ 時間攪拌した。この反応液を５mlのエタノールで急冷し、１００mlのEtOAcと、 １００mlの１０％塩酸との間で分配させ、分離して４０mlのEtOAcで２回抽出し 、有機層を一つにして硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗 生成物を、５％のEtOAc-ヘキサンで充填した４００gのシリカでクロマトグラフ にかけた。カラムを５から２５％のEtOAc-ヘキサン（５％の変化毎に１リットル ）で溶出させ、８.７５g（７７％）の、かすかに黄色の油である、４-（２,２, ２-トリフルオロエチル）オキシ-３-オキソブタン酸エチルを得た。生成物は分 光学的特徴付けの後で次の段階に供した。 i． ４-（２,２,２-トリフルオロエチル）オキシ-３-オキソブタン酸２-シア ノエチル ４.０４gの４-（２,２,２−トリフルオロエチル）オキシ-３-オキソブタン酸 エチル（１７.７mol）および２.５５gの３-ヒドロキシプロピオニトリル（３５. ９mol）の混合液を、浴槽温度１３５-１５０℃の還流温度で、１０トールで６時 間加熱した。還流濃縮装置を蒸留装置と取り替えて、生成物を減圧下で蒸留し、 ４.２６ｇ（９６％）の目的生成物（粘性のある油；b.p．１５５-１５８℃（１. ５））を得た。生成物を分光学的特徴付けの後に、次の段階に供した。 j． (±)-６-メチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２,２,２-トリフル オロエチル）オキシ）メチル-５-カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３ -カルボン酸： ５mlのエタノールで作成した、１.０７gの４-（２,２,２-トリフルオロエチル ）オキシ-３-オキソブタン酸２-シアノエチル（４.２３mol）および３９１mgの 酢酸アンモニウム（５.０８mol）の混合液を還流温度で１５分間加熱し、冷却後 、その反応液に２-(p-ニトロベンジルイジノ)アセトアセトアミド（４.２３mol ）を加えた。 得られた混合液を還流温度で４.５時間加熱させ、冷却後、５mlの水で作成した ４０６mgのNaOH(１０.２mol)を反応溶液に加えた。得られた混合液を室温で０. ５時間攪拌してた。溶媒を真空下で除去し、残留物を２０mlのEtOAcと２０mlの 水（３００mgのNaOHを含有）との間で分配し、分離後有機層を１０mlの水（１５ ０mgのNaOHを含有）で２回抽出した。水層を一つにして、濾過し、濃塩酸でpHを ２-３に調整し、一方の有機層は５０mlのEtOAcで１回、続いて２０mlのEtOAcで ２回抽出した。EtOAc抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除 去した。粗生成物は酢酸エチルによる粉末化により結晶化し、４５０mgの６-メ チル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２,２,２-トリフルオロエチル）オキシ ）メチル-５-カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸（２６ ％）を得た（黄色の結晶状固体；m.p．１８４℃（分解），C17H16N3F3O6（計算 値）＝C，４９.１６，H，３.８８、N，１０.１２．(実験値)＝C，４８.８１，H ，３.９７，N，９.８０．）。 k． (±)-６-メチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２,２,２-トリフル オロエチル）オキシ）メチル-５-カルボキシアミド-３-Ｎ-（（４,４-ジフェニ ルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン ： ５mlの乾燥ジクロロメタンで作成した、１０２mgの６-メチル-４-（４-ニトロ フェニル）-２-（（２,２,２-トリフルオロエチル）オキシ）メチル-５-カルボ キシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸（０.２３０mol）、７２.０ mgのN-３-アミノプロピル-４,４-ジフェニルピペリジン（０.２７６mol）、１１ ９mgのDCC（０.５７５mol）、および３１.０mgのDMAP（０.２５３mol）の混合液 を、還流温度で３時間加熱し、冷却後、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留 物を５mlのEtOAcに溶解し、２mlの塩化アンモニウムの飽和溶液で２回、次いで ２mlの炭酸ナトリウムの飽和溶液で１回、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 次いで、２規定のアンモニア（メタノール中）-メタノール-CHCl3（１：２：２ ０）で充填した２００gのシリカに直接かけた。カラムを上記と同じ溶媒系で溶 出し、１４０mgの生成物（８７％、黄色の固体）を得た（m.p．８９℃（分解） ，C37H40N5F3O5（計算値）＝C，６４.２４、H，５.８３、N，１０.１２．(実験 値)＝C，６３.９０、H，５.８７、N，９.６６.）。 l． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-５-（２-シアノカルボエトキシ）-３-（１,１-ジメチル）カル ボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン： １.５mlのt-ブタノールで作成した、１.００gの４-（２-アジドエトキシ）-３ -オキソペンタン酸t-ブチル（４.１０mol）、および濃アンモニア（０.８００g 、２４.６mol）の混合液を、室温で１７時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、 黄色の粘性のある油を得て、これを分光学的に分析した後に次の段階に供した。 １５mlのt-ブタノールで作成した、得られたエナミドおよび０.８５０gの２-ベ ンジルイジノ-３-オクソペンタン酸２-シアノエチルの混合液を、還流温度で５ 時間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカのクロマトグラ フ（EtOAc-ヘキサン１：３）にかけ、８３６mgの６-エチル-４-（４-ニトロフェ ニル）-２-（（２-アジドエチル）オキシ）メチル-5-（２-シアノカルボエトキ シ）-３-（１,１-ジメチル）カルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン（５６％ ）を得た（黄色の粘性油、C25H30F6O7（計算値）＝C，５７.０２，H，５.２５， N，１５.９５．（実験値）＝C，５６.７７，H，５.６７，N，１５.６９.）。 m． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフエニル）-２-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-３-（１,１ジメチル）カルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン -５-カルボン酸： ７.５mlの水で作成した、９１mgの水酸化ナトリウム（２.３mol）を、７.５ml のジオキサンで作成した、８００mgの６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２- （（２-アジドエチル）オキシ）メチル-５-（２-シアノカルボエトキシ）-３-（ １,１-ジメチル）カルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン（１.５２mol）の溶 液に加えた。得られた反応混合液をを室温で３.５時間攪拌した。この反応混合 液を、１０mlのエーテルで洗浄し、次いでエーテル抽出液を水（pH=９-１０の塩 基性）で逆洗浄（back wash）した。水層を一つにし、酸性にし（pH=４）、沈殿 した結晶を回収し黄色固体の目的の酸を得た（６００mg、８３％、m.p．１７０- １７３℃，C22H27N5 ０7（計算値）=C，５５.８０、H，５.７６、N，１４.７８．（実験値）＝C，５ ６.０７，H，５.７６，N，１４.７３.）。 n． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-５-（Ｎ-（４,４−ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル） カルボキシアミド-３-（１,１ジメチル）カルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジ ン： ８mlの乾燥ジクロロメタンで作成した、３００mgの６-エチル-４-（４-ニトロ フェニル）-２-（（２-アジドエチル）オキシ）メチル-３-（１,１ジメチル）カ ルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン-５-カルボン酸（０.６３４mol）、１８ ２mgのDMAPECD、および９３mgのDMAPの混合液を、室温で３時間攪拌した。この 反応混合液をに、２１６mgのN-(３-アミノプロピル)-４,４-ジフェニルピペリジ ン（０.８２４mol）を加え、還流温度で１９時間加熱した。この反応混合液を真 空下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフ（５％のMeOH-EtOAc）にかけて、４０ ０mgの目的の生成物を得た（８６％、黄色泡沫状固体、m.p．６２-６７℃、C42H51 N7O6（計算値）＝C，６７.２６，H，６.８９，N，１３.０７．（実験値）＝C ，６６.９６，H，６.７９、N，１２.８７.）。 o． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル） オキシ）メチル-５-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル） カルボキシアミド-３-（１,１-ジメチル）カルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリ ジン： ３.５mgの酢酸エチルで作成した、１３６mgの６-エチル-４-（４-ニトロフェ ニル）-２-（（２-アジドエチル）オキシ）メチル-５-（Ｎ-（４,４−ジフェニ ルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド-３-（１,１ジメチル）カ ルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン（０.１８０mol）、５７mgのリン酸トリ フェニル、および５mlの水の混合液を、室温で１３時間攪拌した。この反応混合 液を、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカのクロマトグラフ（２規定のアンモニ ア（メタノール中）、-メタノール-CHCl３）にかけ、２５mgのエチル-４-（４- ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル）オキシ）メチル-５-（Ｎ-（４,４- ジフェニルピペリジン-４ -イル）プロピル）カルボキシアミド-３-（１,１ジメチル）カルボエトキシ-１, ４-ジヒドロピリジンを得た（黄色泡沫状固体、m.p．８４-８９℃ C42H53N5O6・ ０.７H2O（計算値）＝C，６８.４９，H，７.４４、N，９.５１.（実験値）=C， ６８.１４，H，７.００、N，９.４１.）。 p． (±)-２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-３-（２-シアノカルボエトキシ）-１,４-ジヒドロピリジン-５- カルボン酸： １０mlのギ酸で作成した、２.９０mgの６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）- ２-（（２-アミドエチル）オキシ）メチル-５-（２-シアノカルボエトキシ）-３ -（１,１-ジメチル）カルボエトキシ-１,４-ジヒドロピリジン（５.５１mol）の 混合液を１.５時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をEtOAcおよび少 量のヘキサンで粉末化し、得られた黄色の沈殿生成物を回収した（７００mg、m. p．１５０℃（分解））。生成物は、分光学的分析後に次の段階に供した。 q． (±)-２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-５-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル） カルボキシアミド-３-（２-シアノカルボエトキシ）-１,４-ジヒドロピリジン： １０mlの乾燥ジクロロメタンで作成した、７００mgのエチル-４-（４-ニトロ フェニル）-６-（（２-アジドエチル）オキシ）メチル-３-（２-シアノカルボエ トキシ）-１,４-ジヒドロピリジン-５-カルボン酸（１.４９mol）、４６１mgのD CC（２.２３mol）、１４５mgのDMAP（１.１９mol）の溶液を、室温で１.５時間 攪拌した。この反応混合液に、５７０mgのN-（３-アミノプロピル）−４,４-ジ フェニルピペリジン（１.９３mol）を加え、この反応混合液を１３時間攪拌した 。この反応混合液を、濾過してフラッシュ・クロマトグラフィー・カラム（シリ カ、MeOH-EtOAc ５-１０％）にかけて、８１５mgの目的生成物を得た（７３％ 、黄色泡沫状固体、m.p．６３-６７℃、C41H46N8O6・H2O(計算値)=C，６４.３８ ，H，６.３３，N，１４.６５.（実験値）=C，６４.７２,H，６.１２，N，１４. ６２.）。 r． (±)-２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-５-（Ｎ-（（４,４−ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル ）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸： ２mlの水で作成した、３０mgの水酸化ナトリウムの溶液を、２mlのジオキサン で作成した、２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-５-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル） カルボキシアミド-３-（２-シアノカルボエトキシ）-１,４-ジヒドロピリジン（ ０.５００mol）の溶液に加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒 を真空下で除去した。残留物を１０mlの水に溶解し、エーテル-ヘキサンの１： １の混合液（１０ml）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし（pH=４）、沈殿し た黄色の固体を回収し、２８３mgの２-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-６-（ （２-アジドエチル）オキシ）メチル-５-（Ｎ-（（４,４-ジフェニルピペリジン -４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボン 酸（８２％）を得た（m.p．１１８℃ （分解），C38H43N7O6（計算値）=C，６ ５.７８，H，６.２６，N，１４.１２.（実験値）＝C，６５.５５，H，６.３１， N，１３.９６．）。 s． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アジドエチル） オキシ）メチル-５-カルボキシアミド-３-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン- ４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン： １５mlの乾燥ジクロロメタンで作成した、６００mgの２-エチル-４-（４-ニト ロフェニル）-６-（（２-アジドエチル）オキシ）メチル-５-（Ｎ-（（４,４-ジ フェニルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピ リジン-３-カルボン酸（０.８６５mol）、DCC（３５７mg、１.７３mol）、及びD MAP（８５mg、０.６９２mol）の溶液を、室温で２時間攪拌した。この反応混合 液に、５２２mgの濃アンモニア水を加え、この反応混合液を室温で３日間攪拌し た。この反応混合液を濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフ（シ リカ、MeOH-EtOAc１:９、１：８、１：４）にかけ、５２８mgの生成物を得た（ ８８％、黄色泡沫状固 体、m.p．８８-９３℃、C38H44N8O5・０.５H2O（計算値）＝C，６５.０３，H， ６.４６、N，１５.９７．（実験値）＝C，６４.８０、H，５.９６，N，１５.８ ８.）。 t． (±)-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル） オキシ）メチル-５-カルボキシアミド-３-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン- ４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン： １mlのEtOAcで作成した、６１mgの６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２- （（２-アジドエチル）オキシ）メチル-５-カルボキシアミド-３-（Ｎ-（４,４- ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロ ピリジン（０.０８８mol）、リン酸トリフェニル(３０mg、０.１１４mol)、及び 水（２.５mg、０.１４１mol）の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を真 空下で濃縮し、クロマトグラフ（シリカ、２規定アンモニア（メタノール中）-M eOH-CHCl３ １：２：２０）にかけて、３２mgの６-エチル-４-（４-ニトロフェ ニル）-２-（（２-アミノエチル）オキシ）メチル-５-カルボキシアミド-３-（N -（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４- ジヒドロピリジンを得た（５５％、黄色固体、m.p．９８-１０３℃、C38H46N6O5 ・１.０H2O．０.２CH2Cl2(計算値)=C，６５.３８、H，６.９５，N，１１.９７． （実験値）＝C，６５.３９，H，６．５８，N，１１.４４.）。 リン酸トリメチルを還元剤として大規模に（３mol）使用し、６-エチル-４-（ ４-ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル）オキシ）メチル-５-カルボキシ アミド-３-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル）プロピル）カルボキ シアミド-１,４-ジヒドロピリジンの収率９３％を実現した。このバッチで得た 生成物は、以下の微量分析データを有していた：C38H46N6O5・１.３H2O（計算値 ）＝C，６６.１２，H，７.１０、N，１２.１８．（実験値）＝C，６６.１７，H ，６.６９，N，１２.０９。 u． ６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル）オキシ ）メ チル-５-カルボキシアミド-３-（Ｎ-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イル） プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジンの鏡像体を、キラセル（C hiracel）ADカラム（２cm）で分離した。セミ・プレップ・カラムの保持時間は カラムにかけた量に依存した。６０mgでは、カラムの保持時間は１２８、及び２ ２８分であった（ヘキサン-エタノール-イソプロパノール（３％ジエチルアミン 含有）、８４：３：１３）。分析キラセル ADカラム（４.６ mm）のカラム保持 時間は、同じ溶媒を使用したときに、３４、及び５４分であった（ピークは広が っていた）。プラスのアイソマーが先に溶出し、次いでマイナスのアイソマーが 溶出した。最終的に選択した鏡像体画分純度は、９９.９％よりも大きかった。 （-）-６-エチル-４-（４−ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル）オキ シ）メチル-５-カルボキシアミド-３-（N-（４,４−ジフェニルピペリジン-４- イル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン：［a］１００＝- ３９.８ （+）-６-エチル-４-（４-ニトロフェニル）-２-（（２-アミノエチル）オキ シ）メチル-５-カルボキシアミド-３-（N-（４,４-ジフェニルピペリジン-４-イ ル）プロピル）カルボキシアミド-１,４-ジヒドロピリジン：［a］１００＝+４ ０.１ 模式図I：6-エチル4-（４−ニトロフェニル）-2-（（2-アミノエチル）オキシ ）メチル-5-カルボキシアミド-3-（Ｎ-（4,4-ジフェニルピペリジン-4-イル）プ ロピル）カルボキシアミド-1,4-ジヒドロピリジン（例9）の調製の合成模式図。 模式図I（続き）：6-エチル4-（４−ニトロフェニル）-2-（（2-アミノエチル ）オキシ）メチル-5-カルボキシアミド-3-（Ｎ-（4,4-ジフェニルピペリジン-4- イル）プロピル）カルボキシアミド-1,4-ジヒドロピリジン（例9）の調製の合成 模式図。 例１０ α1C拮抗薬の効能の決定のためのプロトコール 異なるヒト受容体での化合物の活性を、興味のある受容体を選択的に発現して いる培養細胞株を使って、試験管内で決定した。これらの細胞株は、クローン化 したcDNA、クローン化したゲノムDNA、またはヒト・α-アドレナリン作用性受容 体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体、及びドーパミン受容体をコードした ゲノムDNA及びcDNAの双方を含んだ構築物で、以下のようにして形質転換して作 成した： α1Aヒト・アドレナリン作用性受容体： １５０塩基対の５’非翻訳配列（５’UT）、及び３００塩基対の３’非翻訳配 列（３’UT）を含む、α1A（１７１９bp）の全コード配列（配列認識番号１）を 、ポリリンカで修飾した真核生物発現ベクタ、pCEXV-３のBamHI-ClaI部位にクロ ーニングし、EXJ.HR.と命名した。この構築物は、一部がオーバーラップしてい る、ヒト・リンパ球のゲノムクローン及びヒト海馬cDNAクローンの連結を含んで いた：５’配列は、１.２キロ塩基対のSmaI-XhoIゲノム断片（サブクローニング に際しては、内在性の挿入部由来SmaI部位の代わりに、ベクタ由来のBamHI部位 を使用した）に含まれ、また３’配列は、１.３キロ塩基対のXhoI-ClaI cDNA断 片（ClaI部位はベクタのポリリンカ由来である）に含まれていた。リン酸カルシ ウム法により、LK(tk-)、CHO、及びNIH３T３細胞へ、プラスミドα1A/EXJ（α1A 受容体遺伝子を含む発現ベクタ）、及びプラスミドpGCcos３neo（アミノグリコ シド・トランスフェラーゼ遺伝子を含むプラスミド）を共形質転換して、安定な 細胞株を得た。制御した環境下（３７℃、５％CO2）で、２５mMのショ糖を含む ダルベッコ改変イーグル培地（GIBCO，Grand Island，NY）に１０％ウシ血清、 １００単位/mlのペニシリンg、及び１００μg/mlの硫酸ストレプトマイシンを補 充した培地中で、細胞を単層に増殖させた。次いで、抗生物質G４１８（１mg/ml ）への抵抗性により安定クローンを選択し、膜を回収して、以下に記載する方法 （ラジオリガンド結合アッセイの項を参照）により［3Ｈ］プラゾシンへの結合 能を調べた。 α1Bヒト・アドレナリン作用性受容体： ２００塩基対の５’非翻訳配列（５’UT）、及び６００塩基対の３’非翻訳配 列（３’UT）を含む、α1B（１５６３bp）の全コード配列（配列認識番号３）を 、 pCEXV-３真核細胞発現ベクタのEcoRI部位にクローニングした。この構築物は、 λZapII由来のEcoRI脳幹cDNA断片を含んだ全長断片を、発現ベクタへの連結を含 んだ。上記のようにして、安定クローンを選択した。 ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体： ４００塩基対の５’非翻訳配列（５’UT）、及び２００塩基対の３’非翻訳配 列（３’UT）を含む、α1C（１４０１bp）の全コード配列（配列認識番号５）を 、真核生物発現ベクタをポリリンカで修飾した、pCEXV-3ベクタ由来の真核生物 発現ベクタのKpnI部位にクローニングした。この構築物は、一部がオーバーラッ プした３つの断片（５’側に、０.６キロ塩基対のHincIIクローン、中央に１.８ キロ塩基対の海馬cDNAクローン、３’側に０.６キロ塩基対のPstIゲノムクロー ン）の連結を含んでいた。この海馬cDNA断片は、５’及び３’ゲノムクローンの それぞれ５’及び３’にあるHincII部位及びPstI部位を連結に使うようにして、 ５’及び３’のゲノムクローンとオーバーラップしている。この全長クローンを 、ベクタ（即ちpBluescript）由来、及び３’非翻訳配列由来のそれぞれ５’及 び３’のKpnI部位を使って、発現ベクタのKpnI部位にクローニングした。安定ク ローンを上記した方法と同様にして選択した。 放射性リガンド結合アッセイ： 培養フラスコ中の形質転換細胞を剥離して、５mMトリス-塩酸、５mMEDTA，pH ７.５の緩衝液５mlに移し、超音波処理により溶解した。細胞溶解液を１０００r pm、４℃で５分間遠心し、その上清を２０，０００rpm、４℃で２０分間遠心し た。その沈殿を５０mMトリス-塩酸、１mM MgCl2、０.１％アスコルビン酸、pH７ .５の緩衝液に懸濁した。α１拮抗薬である［3Ｈ］プラゾシン（０.５nM、比放 射能は７６.２Ci/mmol）の、LK(tk-)細胞の膜調製物に対する結合を、最終容積 ０.２５ml、３７℃、２０分間のインキュベーションで行った。非特異的結合は 、１０μMのフェントラミン存在下で決定した。反応は、細胞回収器を使った、G F/Bフィルタ濾過により行った。７つの濃度の試験化合物を使ったルーチン的な 阻害実験は、非線形回帰曲線フィッティングのコンピュータプログラムにより分 析して、Ki値を得た。 α2ヒト・アドレナリン作用性受容体： α2受容体でのα１拮抗薬の効力を決定するために、α2A、α2B、及びα2C受 容体をコードした遺伝子で安定に形質転換されたLM(tk-)細胞株を使用した。α2 A 受容体を発現している細胞株は、L-α2Aと命名し、１９９２年１１月６日にATC C受け入れ番号CRL１１１８０のもとに寄託された。α2B受容体を発現している細 胞株は、L-NGC-α2Bと命名し、１９８９年１０月２５日にATCC受け入れ番号CRL １０２７５のもとに寄託された。α2C受容体を発現している細胞株は、L-α2Cと 命名し、１９９２年１１月６日にATCC受け入れ番号CRL１１１８１のもとに寄託 された。細胞溶解液は、上記した方法（ラジオリガンド結合アッセイ）により作 成し、２５mMのグリシルグリシン緩衝液（pH７．６、室温）に懸濁した。０．５ nMの［3Ｈ］ラウウォルシン（rauwolscine）を使って、平衡競合結合アッセイを 行い、また１０μMのフェントラミンとのインキュベーションにより、非特異的 結合を決定した。結合した放射性リガンドを、細胞回収器を使ったGF/Bフィルタ 濾過により分離した。 ヒト・ヒスタミンH1受容体： ウシH1受容体に対して相同性のある、ヒト・ヒスタミンH1受容体のコード配列 を、ヒト海馬cDNAライブラリより得て、真核生物発現ベクタであるpCEXV-3にク ローニングした。H1をコードしたプラスミドDNAをpcEXV-H１と命名し、１９９２ 年１１月６日に、ATCC受け入れ番号７５３４６のもとに寄託した。この構築物を 、DEAE-デキストラン法によりCOS-７細胞へ形質転換した。７２時間後に細胞を 回収し、５mMトリス-塩酸、５mMEDTA、pH７.５の緩衝液中で超音波処理をして溶 解した。細胞溶解液を、１０００rpm、４℃で５分間遠心し、その上清を３０,０ ００ X g、４℃で２０分間遠心した。その沈殿を３７.８mM NaHPO4、１２.２mM KH2PO4、pH ７.５の緩衝液に懸濁した。ヒスタミンH1拮抗薬である［3H］メピ ラミン（mepyramine）（１nM、比放射能：２４．８Ci/mM）の結合を、最終容積 ０.２５mlで行い、室温で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１ ０μMのメピラミンの存在下で決定した。結合した放射性リガンドは、細胞回収 器を使ったGF/Bフィルタ濾過により分離した。 ヒト・ヒスタミンH2受容体： ヒト・ヒスタミンH1受容体のコード配列を、ヒト胎盤ゲノムライブラリより得 て、真核生物発現ベクタ、pCEXV-３のクローニング部位にクローニングした。H2 をコードしたプラスミドDNAをpcEXV-H２と命名し、１９９２年１１月６日に、AT CC受け入れ番号７５３４６のもとに寄託した。この構築物を、DEAE-デキストラ ン法によりCOS-７細胞へ形質転換した。７２時間後に細胞を回収し、５mMトリス -塩酸、５mMEDTA、pH７.５の緩衝液中で超音波処理をして溶解した。細胞溶解液 を、１０００rpm、４℃で５分間遠心し、その上清を３０,０００ X g、４℃で２ ０分間遠心した。その沈殿を３７.８mM NaHPO4、１２.２mM K2PO4、pH ７.５の 緩衝液に懸濁した。ヒスタミンH1拮抗薬である［3H］チオチジン（tiotidine） （５nM、比放射能：７０Ci/mM）の結合を、最終容積０.２５mlで行い、室温で６ ０分間インキュベーションした。非特異的結合を１０μMのヒスタミンの存在下 で決定した。結合した放射性リガンドは、細胞回収器を使ったGF/Bフィルタ濾過 により分離した。 ヒト・セロトニン受容体： ５HT1D α、５HT1D β、５HT1E、５HT1F受容体：これらの５HT受容体サブタイプ をコードした遺伝子で安定に形質転換された、クローン化したLM(tk-)細胞株の 抽出液を、上記した方法により作成した。５HT１Dα受容体に対する細胞株をLtk -８-３０-８４と命名し、１９９０年４月１７日にATCC受け入れ番号CRL１０４２ １のもとに寄託した。５HT1D β受容体に対する細胞株をLtk-１１と命名し、１９ ９０年４月１７日にATCC受け入れ番号CRL１０４２２のもとに寄託した。５HT1E 受容体に対する細胞株を５HY1E-７と命名し、１９９１年１１月６日にATCC受け 入れ番号CRL１０９１３のもとに寄託した。５HT1H受容体に対する細胞株をL-５- HT1Fと命名し、１９９１年１２月２７日にATCC受け入れ番号CRL１０９５７のも とに寄託した。これら作成物を、１０mM のMgCl２、０.２mM EDTA、１０μMパ ージリン（pargyline）、０.１％アスコルビン酸を食有している、５０mMトリス -塩酸緩衝液（３７℃でのpH７.４）に懸濁した。５nMの［3H］セロトニンの存在 下で３７℃、３０分間のインキュベーションにより、競合結合アッセイを行って 、α１拮抗薬の効力を決定した。非特異的結合は、１０μMのセロトニン存在下 で決定した。結合した放射性リガンドを、細胞回収器を使ったGF/Bフィルタ濾過 により分離した。 ヒト５HT2受容体： ヒト５HT2受容体のコード配列を、ヒト脳皮質のcDNAライブラリより得て、真 核生物発現ベクタ、pCEXV-３のクローニング部位にクローニングした。この構築 物を、DEAE-デキストラン法によりCOS-７細胞へ形質転換した。７２時間後に細 胞を回収し、５mMトリス-塩酸、５mMEDTA、pH７.５の緩衝液中で超音波処理をし て溶解した。この細胞株をL-NGC-５HT2と命名し、１９８９年１０月３１日に、A TCC受け入れ番号CRL１０２８７のもとに寄託した。胞溶解液を、１０００rpm、 ４℃で５分間遠心し、その上清を３０,０００ X g、４℃で２０分間遠心した。 その沈殿を、１０mM のMgSO４、０.５mM EDTA、及び０.１％アスコルビン酸を 含有している、５０mMトリス-塩酸緩衝液（室温でのpH７.７）に懸濁した。５HT2 受容体でのα１拮抗薬の効力を、１nMの［3H］ケタンセリン（ketanserin）を 使用した平衡競合結合アッセイにより決定した。非特異的結合は、１０μMのミ アンセリン（mianserin）の添加により定義した。結合した放射性リガンドは、 細胞回収器を使ったGF/Bフィルタ濾過により分離した。 ヒト・ドーパミンD2受容体： ヒトD２受容体をコードした遺伝子で形質転換したCOS-７細胞の膜調製物を使 い、D２受容体におけるα拮抗薬の効力を決定した。ヒトD２受容体のコード領域 を、ヒト線条体のcDNAライブラリより得て、真核生物発現ベクタ、PCDNAのクロ ーニング部位にクローニングした。D２受容体をコードしたプラスミドDNAをpcEX V-D２と命名し、１９９２年１１月６日に、ATCC受け入れ番号ATC７５３４４のも とに寄託した。この構築物を、DEAE-デキストラン法によりCOS-7細胞へ形質転換 した。７２時間後に細胞を回収し、５mMトリス-塩酸、５mMEDTA、pH７.５の緩衝 液中で超音波処理をして溶解した。細胞溶解液を、１０００rpm、４℃で５分間 遠心し、その上清を３０,０００ X g、４℃で２０分間遠心した。その沈殿を、 １mM EDTA、５mM KCl、１.５ mMCaCl2、４mM MgCl2、及び０.１％アスコルビン 酸を含有した、５０mMトリス-塩酸（pH７.４）に懸濁した。１０μMの（+）ブタ クラモル（Butaclamol）を使用して、細胞抽出液を２nMの［3H］スピペロン（sp iperone）とインキュベーションし、非特異的結合を決定した。 その他のドーパミン受容体は、既知の方法により調製した（D３:Sokoloff，P. ，et al.，Nature,３４7，１４６(１９９０)、ヨーロッパ分子生物学研究所（EM BL）ジェンバンク（GenBank）に、X５３９４４として寄託； D４：Van Tol，H. H.M.，et al.，Nature，３５０，６１０(１９９１)、EMBL ジェンバンクに、X５ ８４９７として寄託； D５：Sunahara，R.K.，et al.，Nature，３５０，６１ ４（１９９１）、EMBLジェンバンクに、X５８４５４-HU HD ５DRとして寄託）。 α1拮抗薬のカルシウムチャンネルにおける活性の決定 グロスマンとフェリー（Glossman & Ferry）が、記載した方法（Methods in E nzymology １０９:５１３-５５０，１９８５）と本質的に同じ方法で、ラット心 筋の膜断片に対する、［3H］ニトレンジピン（nitrendipine）の競合結合アッセ イにより、α１拮抗薬のカルシウムチャンネルでの効力を決定した。簡単にいう と、組織を細かく刻み、０.１mM フェニルメチルスルホニルフルオリドを含有 した５０mMトリス-塩酸（pH７.４）中でホモジナイズした。このホモジネートを １０００rpmで１５分間遠心し、その上清を４５,０００ X gで１５分間遠心した 。この沈殿を緩衝液に懸濁し、もう一度遠心した。膜タンパク質を分割したもの を、１nMの［3H］ニトレンジピンの存在下で、３７℃で３０分間インキュベーシ ョンし、非特異的結合を、１０μMのニフェジピン（nifedipine）存在下で決定 した。結合した放射性リガンドを、細胞回収器を使ったGF/Bフィルタ濾過により 分離した。 例１１ ヒト前立腺におけるα１拮抗薬の機能的特徴 良性前立腺過形成（BPH）の治療における、αアドレナリン作用性拮抗薬の有 効性は、前立腺平滑筋を弛緩させる該薬の能力に関連している。この有効性の指 標は、α１作用薬の試験管内のヒト前立腺組織収縮の誘導に関しての、α１拮抗 薬の拮抗作用の効力を決定することで求められる。更に、作用薬誘導性の平滑筋 収縮を阻害する能力のあるヒトα１受容体を使った結合アッセイにより、サブタ イプ選択的なα１拮抗薬の効力を比較することにより、α１作用性受容体のどの サブタイプが前立腺平滑筋の収縮に関わるのかを決定することが可能である。 方法 BPHの症状を呈した患者の外科手術時に、前立腺アデノーマを得た。これを長 さ１５mm、幅２-４mmの縦方向の筋状に切断し、クレブス（Krebs）の緩衝液（pH ７.４）が入った５mlの器官浴（organ bath）中に懸濁した。この浴を３７℃で 維持し、絶えず５％CO2、９５％O2で酸素処理した。等張力は、コンピュータに 接続されたグラス器具 FT０３ フォース・トランスデューサー（force transd ucer）で測定した。少なくとも３種類の濃度の拮抗薬の存在下または非存在下で ２０分間インキュベーションした後に、種々の濃度のフェニレフリン（phenylep hrine）で組織片を収縮させた。フェニレフリンに対する用量反応曲線を作成し 、拮抗薬効力（pA2）を用量比法で推定した。組織浴中の拮抗薬の内いくつかの 濃度は、クローン化したヒトα1C受容体の膜調製物を使い、分割した浴液による ［3H］プラゾシンの置換を測定することで調べた。この調節は、拮抗薬の組織浴 への吸着、及び／又は拮抗薬を前立腺組織と平衡化する間の代謝による拮抗薬の 損失を見積るのに必要である。 結果 一連のα１拮抗薬に対して測定したpA2値が、α1C受容体アッセイで測定した 、対応したpKi値と非常に高い相関関係にあることを、表１は示している（r=０. ７６）。対照的に、ヒト前立腺pA2値は、α1A、及びα1Bアドレナリン作用性受 容体において測定したpKi値とは非常に低い相関関係にあった（α1Aではr=-０. ０６、α1Bではr=-０.２４）（図２のパネルA-C）。故に、α1Cアドレナリン作 用性受容体の阻害においてより能力のある拮抗薬は、α1Aまたはα1Bアドレナリ ン作用性受容体の阻害においてより能力のある拮抗薬よりも、収縮阻止において 更に効果的である。更に、α1C受容体に対して選択的である拮抗薬は、非選択的 α拮抗薬よりも更に良い治療比を有するであろう。 SNAP５０３６(１１)に関し、前立腺において観測された低pA2値は、組織の吸 着又は代謝に帰することができる。 表２は、α2A、α2B、α2C、ヒスタミンH1、H2、セロトニン５-HT1D α、5-HT1 D β 、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2、ドーパミンD2といったその他の受容体における、 α１拮 抗薬の交差反応性について示している。α1Cにおける結合親和性について、その 他の受容体での親和性と比較したときには、化合物SNAP５０３６、５０４１、及 び５０８９のみが１０倍を越える高い親和性を有している。 表３、４、５は、クローン化したヒト受容体におけるα１作用薬の交差反応性 を示している。表６は、α１作用薬の、ヒト神経受容体とヒトα1C受容体との間 の交差反応性についての比較を示している。 例１２ ラット起立性高血圧症での、α1拮抗薬の機能的特徴 α1Cアドレナリン作用性受容体に対しての高い選択性を有する拮抗薬の特徴で 、上に具体的に示した特徴を有する、数多くの一連の化合物（１５０以上、デー タ非掲載）を同定した。即ち、これらの化合物は、α1Cに対して高い選択性を有 する拮抗薬で、クローン化した、α1A、α1B、α2A、α2B、α2C、ヒスタミンH1 、ドーパミンD2、セロトニン受容体においては１０分の１未満の親和性を有する 拮抗薬である。更にこれらの化合物は、カルシウムチャンネルにおいて１０分の １未満の、低い親和性を有する（非掲載データ）。これらのα1Cアドレナリン作 用性受容体に対し、高選択性である拮抗薬の中より、５つのものを薬剤２１-２ ５と命名し、α1Cアドレナリン作用性受容体に対して更に高選択性である拮抗薬 の特徴付けに使用した。 更に、数多くの選択性α1C拮抗薬は、例１１に示されたフェニレフリン刺激性 のヒト前立腺の収縮を阻害する能力を有している。これはBPHの治療に有益とな る薬剤の評価に対しての、確立されたプロトコールである。 更に出願人らは、試験管内イヌ前立腺モデルを使い、数多くの選択性α1C拮抗 薬を調べたが（Felson，D.，et al.，J.Urol.，１４１，１２３０-１２３３(１ ９８９)）、このモデルはBPH薬剤の有効性を評価するために、よく特徴付けられ ている（非掲載データ）。このモデルにおいて、選択性α1C拮抗薬は、イヌの血 圧を顕著に低下させない投薬量において、尿道圧を上昇させる。対照的に、非選 択性α１拮抗薬は、尿道圧への効果と血圧への効果との間に、分け隔てるほどの 大きな差はない。これらの知見は、選択性α1C拮抗薬には非選択性α１拮抗薬に 比べて、より安全な性質を有しているという、出願人らの仮定を支持する。更に ラット起立性低血圧症モデルを使用して、選択性α１拮抗薬の特徴づけを行った 。このモデルにより、薬剤の血管への影響に関する情報が得られるが、これは該 薬剤が患者にめまいを生じさせる作用の指標上なりえる（Hieble，J.P.，et al. ，Cardiovascular Pharmacology，１５，８４５，１９９０）。出願人らの目的 は、選択性α1C拮抗薬のラット起立性低血圧症への効果を特徴付け、非選択性α １拮抗薬で得られた結果と対比させることにある。 方法 ラット起立性低血圧症モデル オスで成体の、正常圧のSD系ラットをペントバルビタールナトリウム（４５mg /kg、i.v.）で麻酔した。右後肢の大腿静脈をそれぞれ、薬剤投与用、又は血圧 測定用にカニューレ挿入した。心拍数は、血圧パルスによりトリガーされる心拍 測定機で決定した。ラットは、９０度傾けられる板に仰臥位で固定した。血圧と 心拍数とが安定した時に、ラットを、頭を上にして９０度傾けて、６０秒間垂直 にした。傾ける前と比較した、血圧及び心拍数の変化を連続して測定した。ラッ トを仰臥位に戻し、血圧及び心拍数を安定化させた。次に、α1Cアドレナリン作 用性受容体に対して選択的な拮抗薬（薬剤２１、２２、２３、２４、または２５ ）、α1Cアドレナリン作用性受容体に対して非選択的な拮抗薬（プラゾシンまた はテラゾシン）、または生理食塩水の何れかを、静脈のカニューラに、静脈から 丸薬で、または注入により血圧が安定したら投与して、ラットを再び傾けてから 、上記した様にして血圧及び心拍数を記録した。典型的には、生理食塩水で処理 したラットのほとんどが、二回目の傾け時に、傾ける前のレベルの血圧に戻る能 力がより大きかった。二回目の傾け時のデータを、統計的分析に使用した。 結果 表７は、非選択性α１拮抗薬が起立性低血圧症へ顕著な影響を与えるのに対し て、選択性α1C拮抗薬は顕著な影響を与えないことを示している。更に特異的に いうと、プラゾシン及びテラゾシンは、最も低い投薬量（１０μg/kg）において 、一貫して起立状態（orthostasis）を引き起こさせ、ラットの中には、用量依 存性の様式でそのような効果が出るものもある。薬剤２１は、４匹のラット中２ 匹においては最も高い投薬量（１０００μg/kg）においてのみ、起立状態を引き 起こさせ、一方、α1Cアドレナリン作用性受容体に対して特異的なその他の拮抗 薬は、最も高い投薬量においても全く起立状態を引き起こさない。プラセボと、 薬剤２２、２３、２４、２５はいかなる投薬量においても起立状態を引き起こさ なかった。これら全てを考慮すると、起立性低血圧症は、非選択性α１拮抗薬に 関して臨床的に観察されるめまいに寄与すると信じられているため、この結果は 陽性であるといえる。これは更に、選択性α1C拮抗薬は非選択性α拮抗薬に比べ てより安全な性質を有するであろうという出願人らの仮定を支持する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チウ、ジョージ アメリカ合衆国、ニュージャージー州 08807、ブリッジウオーター、ケリー・コ ート 13 (72)発明者 ブランチェック、テレサ・エー アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07666、ティーネック、スタンディッシ ュ・ロード 518 (72)発明者 ベッツェル、ジョン・エム アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07407、エルムウッド・パーク、ミルズ・ ロード 72ビー (72)発明者 ハーティグ、ポール・アール アメリカ合衆国、ニュージャージー州 08540、プリンストン、ノース・バロウ・ プレイス 106

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 良性の前立腺過形成の治療が必要な患者に、当該治療を行う方法であっ て、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体に対する親和性の５０倍を越える高い親 和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合する治療的に有効な量 のα1C拮抗薬を、前記患者に投与することを具備した方法。但し、α1C拮抗薬は 、２,６-ジメチル-４-(４-ニトロフェニル)-１,４-ジヒドロピリジン-３，５-ジ カルボン酸N-［３-(４,４-ジフェニルピペリジン-１-イル)-プロピル］アミドエ ステル塩酸塩水和物でない。 ２． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα2 アドレナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１に記載の方法。 ３． 前記のα1C拮抗薬が、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体に対するとき の親和性と比較して７５倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン 作用性受容体に結合する、請求項１に記載の方法。 ４． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα2 アドレナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項３に記載の方法。 ５． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮抗 薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、 １０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１に記載の方法。 ６． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミンH2 受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合す るときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請 求項１に記載の方法。 ７． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較し て、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１に記載の方法。 ８． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対して も、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性 と比較し て、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１に記載の方法。 ９． 前記のα1C拮抗薬が、良性の前立腺過形成を軽減するのに効果的な投薬 量において、付加的な血圧降下を生じさせない、請求項１に記載の方法。 １０． 前記のα1C拮抗薬が、ラットの体重１キログラム当り１０マイクログ ラムの投与量において、付加的な血圧降下を生じさせない、請求項９に記載の方 法。 １１． 良性の前立腺過形成の治療が必要な患者に、当該治療を行う方法であ って、α1C拮抗薬がヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、及びヒスタミンH1受容 体に対して結合するときの親和性と比較して、１００倍を越える高い親和性をも って、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合する、治療的に有効な量のα1C 拮抗薬を前記患者に投与することを具備した方法。 １２． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、及び ヒトα2アドレナリン作用性受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン 作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い 親和性で結合する、請求項１１に記載の方法。 １３． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１１に記載の方法。 １４． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、 請求項１１に記載の方法。 １５． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C アドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１０分 の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１１に記載の方法。 １６． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１１に記 載の方法。 １７． 前記のα1C拮抗薬が、良性の前立腺過形成を軽減するのに効果的な投 薬量において、付加的な血圧降下を生じさせない、請求項１１に記載の方法。 １８． 前記のα1C拮抗薬が、ラットの体重１キログラム当り１０マイクログ ラム の投与量において、付加的な血圧降下を生じさせない、請求項１７に記載の方法 。 １９． 良性の前立腺過形成の治療が必要な患者に、治療的に有効な量のα1C 拮抗薬を投与することを具備した方法であって、該拮抗薬が、 a)ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体、 及びヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１００倍を 越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且 つ、 b)ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較し て、１００分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容 体に結合する方法。 ２０． 前記のα1C拮抗薬が、 (a)ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、３ ００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合 し、尚且つ、 (b)ヒトα1cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、３００分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受 容体に結合する、 請求項１９に記載の方法。 ２１． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法。 ２２． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、２０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法。 ２３． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、５０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法。 ２４． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法。 ２５． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬 がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、３ ００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法。 ２６． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、 請求項１９に記載の方法。 ２７． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、２０分の１未満の低い親和性をもって結合する、 請求項１９に記載の方法。 ２８． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、５０分の１未満の低い親和性をもって結合する、 請求項１９に記載の方法。 ２９． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親 和性と比較して、１００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９ に記載の方法。 ３０． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1c拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、３００分の１未満の低い親和性をもって結合する 、請求項１９に記載の方法。 ３１． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法 。 ３２． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、２０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法 。 ３３． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、５ ０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方法。 ３４． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方 法。 ３５． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、３００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記載の方 法。 ３６． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記 載の方法。 ３７． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、２０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記 載の方法。 ３８． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、５０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に記 載の方法。 ３９． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、１００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に 記載の方法。 ４０． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、３００分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項１９に 記載の方法。 ４１． 前記のα1C拮抗薬が更に、良性の前立腺過形成を軽減するのに効果的 な投薬量において、血圧を降下させない、請求項１９に記載の方法。 ４２． 前記のα1C拮抗薬が更に、ラットにおいて体重１キログラム当り１０ マイクログラムの量で投与しても血圧を降下させない、請求項４１に記載の方法 。 ４３． 前立腺組織の収縮を阻止することが必要な患者に、当該阻止を行う方 法であって、α1C拮抗薬がヒトα1Bアドレナリン作動性受容体に対して結合する ときの親和性と比較して、５０倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレ ナリン作動性受容体に結合する、治療的に有効な量のα1C拮抗薬を前記患者に投 与することを具備 した方法。但し、α1C拮抗薬は、２,６-ジメチル-４-(４-ニトロフェニル)-１, ４-ジヒドロピリジン-３,５-ジカルボン酸N-［３-(４,４-ジフェニルピペリジン -１-イル)-プロピル］アミドエステル塩酸塩水和物でない。 ４４． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒト α2アドレナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１０分の１未満の低い親和性で結合する、請求項４３に記載の方法。 ４５． 前記のα1C拮抗薬が、α1Bアドレナリン作用性受容体に対して結合す るときの親和性と比較して、７５倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアド レナリン作用性受容体に結合する、請求項４３に記載の方法。 ４６． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒト α2アドレナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項４５に記載の方法 。 ４７． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項４３に記載の方法。 ４８． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、 請求項４３に記載の方法。 ４９． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項４３に記載の方法 。 ５０． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項４３に記 載の方法。 ５１． 前記のα1C拮抗薬が更に、前立腺組織の収縮を軽減するのに効果的な 投薬量において、血圧を降下させない、請求項４３に記載の方法。 ５２． 前記のα1C拮抗薬が更に、ラットにおいて体重１キログラム当り１０ マイ クログラムの量で投与しても血圧を降下させない、請求項５１に記載の方法。 ５３． 前立腺組織の収縮を阻止することが必要な患者に、当該阻止を行う方 法であって、α1C拮抗薬がヒトα1Bアドレナリン作動性受容体、及びヒト・ヒス タミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１００倍を越える高 い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作動性受容体に結合する、治療的に有 効な量のα1C拮抗薬を前記患者に投与することを具備した方法。 ５４． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、及び ヒトα2アドレナリン作用性受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン 作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い 親和性をもって結合する、請求項５３に記載の方法。 ５５． 前記のα1C拮抗薬が更に、カルシウムチャンネルに対しても、α1C拮 抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較して 、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項５３に記載の方法。 ５６． 前記のα1C拮抗薬が更に、ヒト・ドーパミンD２又はヒト・ヒスタミン H2受容体に対しても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合 するときの親和性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、 請求項５３に記載の方法。 ５７． 前記のα1C拮抗薬が更に、いかなるセロトニン受容体に対しても、α1 C 拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項５３に記載の方法 。 ５８． 前記のα1C拮抗薬が更に、ドーパミンD３、D４、又はD５受容体に対し ても、α1C拮抗薬がα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、１０分の１未満の低い親和性をもって結合する、請求項５３に記 載の方法。 ５９． 前記のα1C拮抗薬が更に、前立腺組織の収縮を軽減するのに効果的な 投薬量において、血圧を降下させない、請求項５３に記載の方法。 ６０． 前記のα1C拮抗薬が更に、ラットにおいて体重１キログラム当り１０ マイクログラムの量で投与しても血圧を降下させない、請求項５９に記載の方法 。 ６１． 前立腺組織を、収縮阻止に有効な量のα1C拮抗薬に接触させることを 具備した、前立腺組織の収縮を阻止する方法であって、該拮抗薬が、 a ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及 びヒトヒスタミンH1受容体に結合するときの親和性と比較して、１００倍を越え る高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に結合し、尚且つ、 b ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対するときの親和性と比較して、１ ００分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に結 合する方法。 ６２． 前記のα1C拮抗薬が（a）ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1B アドレナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合する ときの親和性と比較して、３００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアド レナリン作用性受容体に結合し、尚且つ、（b）前記α1Cアドレナリン作用性受 容体に対して結合するときの親和性と比較して、３００分の１未満の低い親和性 をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に結合する、請求項６１に記載の 方法。 ６３． 前立腺組織の収縮を阻止するのに有効な量のα1C拮抗薬を患者に投与 する事を具備した、前立腺組織の収縮を阻止する方法であって、 a ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１ ００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対し て結合し、尚且つ、 b 前記のヒトα1C受容体に対する親和性の１００分の１未満の低い親和性を もって、ヒトα2受容体に結合する方法。 ６４． 前記α1C拮抗薬が、 （a）ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容 体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、 ３００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1C受容体に結合し、尚且つ、 （b）前記のヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和 性と比較して、３００分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン 作用性受容体に対して結合する、請求項６３に記載の方法。 ６５． 化合物の使用であって、該化合物は、 a 前記α1C拮抗薬が、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレ ナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親 和性と比較して、１００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン 作用性受容 体に対して結合し、尚且つ、 b 良性の前立腺過形成の治療のための医薬調剤中にある前記のα1C拮抗薬が 、前記ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１００分の１未満の低い親和性をもって、該化合物がヒトα2アドレナリ ン作用性受容体に対して結合する、該化合物の使用。 ６６． 化合物の使用であって、該化合物は、 a 前記α1C拮抗薬が、ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレ ナリン作用性受容体、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親 和性と比較して、１００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン 作用性受容体に対して結合し、尚且つ、 b 前立腺組織の収縮の阻止のための医薬調剤中にある前記のα1C拮抗薬が、 前記ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較し て、１００分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容 体に対して結合する、該化合物の使用。 ６７． 良性の前立腺過形成の治療にとって有益な薬剤であり、該薬剤の有効 成分がα1C拮抗薬であって、該拮抗薬が、 a ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１ ００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対し て結合し、尚且つ、 b ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、１００分の１未満の低い親和性をもってヒトα2アドレナリン作用性受容 体に結合する、薬剤。 ６８． 前立腺組織の収縮を阻害する有益な薬剤であり、該薬剤の有効成分が α1C拮抗薬であって、該拮抗薬が、 a ヒトα1Aアドレナリン作用性受容体、ヒトα1Bアドレナリン作用性受容体 、及びヒト・ヒスタミンH1受容体に対して結合するときの親和性と比較して、１ ００倍を越える高い親和性をもって、ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対し て結合し、尚且つ、 b ヒトα1Cアドレナリン作用性受容体に対して結合するときの親和性と比較 して、 １００分の１未満の低い親和性をもって、ヒトα2アドレナリン作用性受容体に 結合する、薬剤。
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