JPH10510247A

JPH10510247A - ジヒドロピリミジン類およびその使用

Info

Publication number: JPH10510247A
Application number: JP8516354A
Authority: JP
Inventors: ナガラスナム、ダーナパラン; チュウ、ジョージ; ダール、ティー・ジー・ムラリー; ウォン、ワイ・シー; マルザバディー、モハマッド・アール; グルチョウスキー、チャールズ; ラグー、バーラット; ミャオ、ショウ・ウー
Original assignee: シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション
Priority date: 1994-11-16
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 1998-10-06
Anticipated expiration: 2015-11-16
Also published as: MX9703518A; BG101607A; HUT77941A; EE9700209A; US6248747B1; AU4239896A; BR9509700A; FI972087A7; FI972087L; NZ297278A; CO4950529A1; KR970706823A; IS4481A; MD970227A; CA2205384C; FI972087A0; AR005238A1; US5942517A; EP0790826A4; CZ151297A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒトα_1C受容体の選択的拮抗剤であるジヒドロビリミジン化合物に向けられている。本発明はまた、眼内圧を低下させろため、コレステロール合成を阻害するため、下部尿路組織を弛緩させるため、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1C受容体の拮抗剤が有用であるような何れかの疾病の治療するための、これら化合物の使用に関する。本発明は更に、治療的に有効な量の上記化合物および薬学的に挙可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ジヒドロピリミジン類およびその使用本出願は、１９９４年１１月１６日に出願された米国出願第08／340,611号の一部継続出願であり、その内容は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる、本出願明細書にわたって、種々の文献が括弧中に引用される。本発明が属する技術の現状をさらに十分に説明するために、これらの刊行物の開示の内容の全体が本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。〔発明の背景〕「α_1A」の名称は、１９９５年レセプターおよびイオンチャンネル命名法の補足（ＷatsonおよびＧirdlestone、1995年）で概説されたように既に命名された「α_1C」クローン化サブタイプに関して、ＩＵＰＨＡＲ命名委員会により最近承認された呼称である。しかし、本出願明細書、並びにこれを支持する表および図面にわたって、「α_1A」と最近再命名されたレセプターサブタイプに言及するために、「α_1C」の名称が用いられる。新旧の両命名法においてα_1Cと命名された唯一のレセプターサブタイプが存在するだけなので（すなわち、現在の命名法ではα_1Cは存在しないので）、「α_1C」がこの唯一のレセプターサブタイプの明確な記載である。良性前立腺肥大とも呼ばれる良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は、尿道の障害をもたらす前立組織の瘤状の拡大を特徴とする進行性の病気である。この結果として、排尿の頻度の増加、夜間多尿、不十分な尿の流れおよび尿流出開始の躊躇または遅れをもたらす。慢性的なＢＰＨの結果として、膀胱平滑筋の肥大、不全膀胱および尿管感染の発生の増加を挙げることができる。膀胱出口の障害を導く前立腺腺腫の具体的な生化学的、組織学的および薬理学的性質はまだ知られていない。しかし、ＢＰＨの発達は老齢の男性人口の不可避的な現象であると考えられている。ＢＰＨは７０歳の年令を超える男性の約７０％に観察される。最近、米国では、ＢＰＨの治療に選択される方法は外科手術である（Ｌepor,Ｈ.,Ｕrol.,Ｃli nics Ｎorth Ａmer .,17,651(1990)）。毎年、４０万件を超える前立腺切除が行なわれている（１９８６年のデータ）。明らかに、手術に代わる医学的方法が非常に望まれている。ＢＰＨを治療する手術を制限するものとして、高齢者における手術の死亡率、障害性および刺激性の症状の持続と再発、ならびに手術の著しい費用が挙げられる。 α−アドレナリンレセプター（ＭcＧrath,et al.Ｍed.Ｒes.Ｒev.,9,407-533, 1989)）は、身体全体にわたる組織および器官に関して末梢神経系と中枢神経系に存在する特異的な神経性受容体タンパク質である。これらのレセプターは多くの生理学的な機能を調節する重要なスイッチであるために、医薬開発の重要なターゲットといえる。実際、多くのα−アドレナリン医薬が過去４０年間にわたって開発されてきた。その具体的な例には、クロニジン、フェノキシベンゾアミンおよびプラゾシン（高血圧の治療）、ナフアゾリン（鼻充血緩和剤）およびアプラクロニジン（緑内障の治療）がある。α−アドレナリン医薬は、内因性神経伝達物質のノルエピネフィリンのレセプター活性化特性に類似の働きをするアゴニスト（クロニジンおよびナフアゾリンはアゴニストである）と、ノルエピネフィリンの効果をブロックするように働くアンタゴニスト（フェノキシベンゾアミンとプラゾシンはアンタゴニストである）の２種類の異なるクラスに分けることができる、これらの多くの医薬は効果的ではあるが、不要の副作用を起こす（例えば、クロニジンはその抗高血圧作用の他に乾燥性の口と鎮痛作用を起こす）。過去１５年間、α−アドレナリンリセプター類とそれらの医薬のさらに正確な理解が広範な科学的調査によって進展した。１９７７年以前では、わずかに１つのα−アドレナリンレセプターの存在が知られていただけであった。１９７７年から１９８８年にかけて、少なくとも２つのα−アドレナリンリセプター（α₁ およびα₂）が中枢神経系と末梢神経系に存在することが、科学団体によって受け入れられた、１９８８年以降、分子生物学の新しい技術により、中枢神経系と末梢神経系の全体に存在する少なくとも６つのα−アドレナリンレセプター（α_1A 、α_1B、α_1C、α_2A、α_2Bおよびα_2C）が同定された（Ｂylund,Ｄ.Ｂ.,ＦＡＳＥＢＪ.,6,832(1992)）。多くの場合、体のどの生理学的応答がこれらのリセプターのそれぞれによって調節されているのかは正確には知られていない。さらに、現在のα −アドレナリン医薬は特定のα−アドレナリンレセプターに対して選択的ではない。これらの多くの医薬は、それらの不十分なα−アドレナリンレセプター選択性が原因と思われる厄介なな副作用を起こす。１９７０年代の中頃以降、非選択的なα−アンタゴニストがＢＰＨを治療するために処方されてきた。１９７６年に、Ｍ.Ｃaineら(Ｂrit.Ｊ.Ｕrol.,48,255(1 976))は、非選択的なα−アンタゴニストであるフェノキシベンゾアミンはＢＰＨの症状を緩和するのに有用であることを報告した。この医薬は前立腺に存在するα−リセプターと相互作用を行なうことによりその効果を示すと思われる。しかし、この医薬も目眩や無力症などの顕著な副作用を起こし、長期にわたる患者の治療にはその使用が著しく制限される。さらに最近では、α−アドレナリンアンタゴニストであるプラゾシンとテトラゾシンもＢＰＨを治療するのに有用であることがわかった。しかし、これらの医薬も厄介な副作用を起こす。α_1Cレセプターがヒトの前立腺平滑筋の収縮の媒介を担うことが最近発見された（Ｇluchow ski,Ｃ.et al.,ＷＯ 94/10989,1994;Ｆｏrray,Ｃ.et al.,Ｍol.Ｐharmacol.45,7 03,1994）。この発見は、α_1CアンタゴニストがＢＰＨの治療に効果的であり、副作用の少ない薬剤であろうことを示している。さらに別の研究はα_1Cレセプターも、尿道平滑筋などの他の低部尿管組織に存在するであろうことを示している（Ｆord et al.Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,114,24P,(1995)）。本発明は、クローン化したヒトα_1Cレセプターに対する選択的アンタゴニストであるジヒドロピリミジン化合物に関する。さらに、本発明は、眼圧の低下(Ｚhan, et al.Ｏphthalmol.Ｖis.,Ｓci.,34 Ａbst.#1133,928,1993))、コレステロール合成の阻害(Ｄ'Ｅletto and Ｊavitt,Ｊ.Ｃardiovascular Ｐharmacol.,13(Ｓup pl.2)Ｓ1-Ｓ4,1989)、良性前立腺肥大、インポテンツ（Ｍihle and Ｗyllie,ＥＰ 0 459 666 Ａ2,1991）、交感神経に仲介された痛み（Ｃampbell,ＷＯ 92/144 53,1992）、心臓不整脈（Ｓpiers,et al.,Ｊ.Ｃardiovascular Ｐharmacol.,16, 824-830,1990)）およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用であろうと思われる病気の治療におけるこれら化合物の使用に関する。〔発明の概要〕本発明は、ヒトα_1Cレセプターに対する選択的アンタゴニストである、ジヒドロピリミジン化合物に関する。また、本発明は、眼圧を低下させるため、コレステロール合成を阻害するため、下部尿路組織を弛緩させるため、並びに良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈の治療およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。さらに、本発明は、治療的に有効な量の上記化合物および薬学的に許容されるキャリヤーからなる医薬組成物を提供する。〔発明の詳細な説明〕本発明は下記の構造を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。上記式中、Ａは以下の通りである。上記式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅の各々は独立して、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇ シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ； −ＮＯ₂； − Ｎ₃； −ＣＮ； −ＯＲ₄、−ＯＣＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＨＲ₃、−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂または−ＣＯＯＲ₃であり；または隣接する炭素原子上に存在するＹ₁ 、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅のいずれかの二つがメチレンジオキシ基を構成することができ；上記式中、ＸはＳ；Ｏ；またはＮＲ₃であり；上記式中、Ｒ₁は−Ｈ； −ＮＯ₂； −ＣＮ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＯＲ₃； −（ＣＨ₂）_pＯＲ₃； −ＣＯＲ₃； −ＣＯ₂ Ｒ₃；または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂であり；上記式中、Ｒ₂は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀、−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−モノフルオロアルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ポリフルオロアルキル； −ＣＮ； −ＣＨ₂ＸＲ₃、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₃、− ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）ｐＮ（Ｒ₃）₂、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ₃、または−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＣＸＲ₇；または−ＯＲ₃であり；上記式中、各々のｐは独立して１〜７から選択される整数であり；上記式中、各々のｎは独立して０〜５から選択される整数であり；上記式中、Ｒ₃は独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；上記式中、Ｒ₄は、またはであり；上記式中、Ｚは、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₃；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₃であり；上記式中、各々のＤは独立してＣＨ２；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₃；ＣＯ；またはＣＳであり；上記式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₃；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンジイミダゾリル（ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾズフラニルまたはベンジイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、 −ＯＲ₃、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）であり；上記式中、各々のＶは独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇であり；上記式中、各々のｍは独立して０〜３から選択される整数であり；上記式中、ｏは１〜３から選択される整数であり；上記式中、各々のＲは独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₃〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₃；または−ＯＲ₃であり；上記式中、Ｒ₅は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリール、フラニル、イミダゾリルまたはインドリル； −ＣＯＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＨＲ₃、−ＣＮまたは−ＯＲ₃であり；上記式中、各々のＲ₆は独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；または−ＯＲ₃であり；上記式中、各々のＲ₇は独立して−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリル(ここで該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。)；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルにより置換されている。）であり；そしてＲ₃は−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリル（ここで、該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₃または −ＯＲ₃で置換されている。）；またはである。また、本発明は、ここに記載の化合物の（−）および（＋）鏡像体も提供する。下記の構造：を有する実施態様において、現在のところ好ましい化合物は下記の化合物である。好ましい実施態様において、該化合物は下記の構造を有している。上記式中、ＶはＣＲ₅Ｒ₇またはＮＲ₇から選択され、ｐは１〜３から選択される。本発明は、下記の構造を有する好適な実施態様を提供する。およびさらに、本発明は下記の構造を有する化合物を提供する。さらに、本発明は該化合物が下記の構造を有すると規定する。さらに、本発明は該化合物が下記の構造を有すると規定する。および下記の構造；を有する実施態様において、今回の好ましい化合物は下記のものを包含する。および本発明は下記の構造を有する好適な実施態様を提供する。下記の構造：を有する実施態様において、今回の好ましい化合物は下記のものを包含する。および本発明は下記の構造を有する好適な実施態様を提供する。上記式中、Ｒ₅は−ＣＯ₂ＣＨ₃または−Ｈから選択される。本発明は以下の構造を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。上記式中、Ａは以下の通りである。上記式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅の各々は独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ； −ＮＯ₂； −Ｎ₃ ； −ＣＮ； −ＯＲ₄、−ＯＣＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂または−ＣＯＯＲ₄であり；または隣接する炭素原子上に存在するＹ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅のいずれかの二つはメチレンジオキシ基を構成することができ；上記式中、ＸはＳ；Ｏ；またはＮＲ₄であり；上記式中、Ｂは−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシまたはチオアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル； −ＳＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＲ₄； −（ＣＨ₂）_nＣ₆ Ｈ₅； −ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄； −（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄；または−ＯＲ₄ であり；上記式中、Ｒ₁は−Ｈ； −ＮＯ₂； −ＣＮ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＯＲ₄； −（ＣＨ₂）_pＯＲ₄； −ＣＯＲ₄； −ＣＯ２Ｒ₄；または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂であり；上記式中、Ｒ₂は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−モノフルオロアルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ポリフルオロアルキル； −ＣＮ； −ＣＨ₂ＸＲ₄、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₄、−（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₄）₂、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ₃、または−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂ ）_pＮＨＣＸＲ₇；または−ＯＲ₄であり；上記式中、各々のｐは独立して１〜７から選択される整数であり；上記式中、各々のｎは独立して０〜５から選択される整数であり；上記式中、Ｒ₃はまたはを表わし；上記式中、ＺはＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₄；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₄であり；上記式中、各々のＤは独立してＣＨ₂；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₄；ＣＯ；またはＣＳであり；上記式中、ＷはＣ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₄；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンジイミダゾリル(ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンジイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄ 、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。)であり；上記式中、各々のＶは独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇であり；上記式中、各々のｍは独立して０〜３から選択される整数であり；上記式中、ｏは１〜３から選択される整数であり；上記式中、各々のＲは独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＮＯ₂；− ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₄；または−ＯＲ₄であり；上記式中、Ｒ₄は独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；上記式中、Ｒ₅は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリール、フラニル、イミダゾリルまたはインドリル； −ＣＯＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＮまたは−ＯＲ₄であり；上記式中、各々のＲ₆は独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；または−ＯＲ₄であり；上記式中、各々のＲ₇は独立して−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル（ここで該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニルは、 −Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁ 〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ２Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルにより置換されている。）であり；そしてＲ₃は−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル（ここで、該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、 −Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₄ または−ＯＲ₄で置換されている。）；またはである。また、本発明は、上記の化合物の（−）および（＋）鏡像体も提供する。下記の構造：を有する実施態様において、今回の好ましい化合物は下記のものを包含する。本発明は下記の構造を有する好適な実施態様を提供する。および下記の構造：を有する実施態様において、今回の好ましい化合物は下記のものを包含する。およびまた、本発明は下記の構造を有する好適な実施態様を提供する。上記式中、Ｒ₅は−Ｈまたは−ＣＯ₂ＣＨ₃から選択される。さらに、本発明は、治療的に有効な量のここに記載したいずれかの化合物および薬理学的に許容されるキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。一つの実施態様において、治療的に有効な量は１日につき患者１人当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇ〜約２０ｍｇである。治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの量である。一つの好適な実施態様において、医薬キャリヤーは液体であり、医薬組成物は液体の形であってもよい。同じく好適な他の実施態様において、薬学的に許容されるキャリヤーは固体であり、組成物は散剤または錠剤の形である。さらに好適な実施態様において、医薬組成物はゲルであり、組成物は座薬またはクリームの形である。好適な実施態様において、医薬組成物の化合物は良性前立腺肥大を緩和するのに有効な投与量において血圧の低下をさらに引き起こさない。さらに別の好適な実施態様において、医薬組成物の化合物は１０μｇ化合物／ｋｇ／ラットの投与量においてラットの血圧の低下をさらに引き起こさない。本発明は、良性前立腺肥大を治療するのに有効なここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、良性前立腺肥大に罹患している患者の治療方法を提供する。本発明は、該化合物が良性前立腺肥大を緩和するのに有効な投与量で血圧の低下をさらに引き起こさないことを規定する。一つの実施態様において、該化合物は１０μｇ化合物／ｋｇ／ラットの投与量でラットの血圧の低下をさらに引き起こさない。一つの好適な実施態様において、該化合物は、低部尿管組織を弛緩させることにより良性前立腺肥大の治療を行ない、ここで、特に下部尿路組織は尿道平滑筋である。さらに、本発明は、眼圧を低下させるのに有効なここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、高眼圧に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、コレステロール合成を阻害するのに有効なここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、高コレステロールに関連した疾患に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、α_1Cリセプターの拮抗作用による治療が可能な病気を治療するのにここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、当該病気の治療方法を提供する。さらに、本発明は、インポテンツを治療するのに有効なここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、インポテンツに罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、交感神経に媒介された疼痛または痛みを治療するのに有効なここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、交感神経に媒介された痛みに罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、心臓不整脈を治療するのに有効なここに記載の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、心臓不整脈に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、ここに記載の化合物のいずれかを、良性前立腺肥大を治療するのに有効な５α−リダクターゼ阻害剤と組み合わせて患者に投与することを具備した、良性前立腺肥大に罹患している患者の治療方法を提供する。一つの実施態様において、該５α−リダクターゼ阻害剤はフィナステリドである。医薬組成物は、治療的に有効な量のここに記載の化合物のいずれかを、治療的に有効な量のフィナステリドおよび薬学的に許容されるキャリヤーと組み合わせてなる。一つの好適な実施態様において、ここに記載の化合物の治療的に有効な量は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの量であり、フィナステリドの治療的に有効な量は約５ｍｇである。さらに好適な実施態様において、ここに記載の化合物の治療的な有効量は約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇの量であり、フィナステリドの治療的な有効量は約５ｍｇである。それよりもさらに好適な本発明の実施態様において、ここに記載の化合物の治療的に有効な量は約１ｍｇ〜約２０ｍｇの量であり、フィナステリドの治療的な有効量は約５ｍｇである。さらに、本発明は、下部尿路組織を弛緩させるのに有効な量のここに記載の化合物のいずれかを下部尿路組織に接触させることを具備した、下部尿路組織を緩和させる方法を提供する。一つの好適な実施態様において、下部尿路組織は尿道平滑筋である。本発明は、下部尿路組織を弛緩させるのに有効な量のここに記載の化合物のいずれかを下部尿路組織に接触させることを具備した、下部尿路組織を弛緩させる方法を提供する。一つの好適な実施態様において、下部尿路組織は尿道平滑筋である。本発明は、眼圧の低下、コレステロール合成の阻害、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈の治療、およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気の治療のための医薬組成物の調製における、ここに記載の化合物の使用を提供する、本発明は、下部尿路組織、特に尿道平滑筋を弛緩させるための医薬組成物の調製における、ここに記載の化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、医薬組成物の調製における、ここに記載の化合物の使用を提供し、ここで、該化合物は、眼圧を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈を治療し、およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気を治療するために有効な投与量において、血圧の低下をさらに引き起こさない。さらに、本発明は、医薬組成物の調製に用いられる化合物が１０μｇ化合物／ｋｇ／ラットの投与量において、ラットの血圧の低下をさらに引き起こさないことを規定する。本発明は、眼圧の低下、コレステロール合成の阻害、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈の治療、およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気の治療のための医薬の調製におけるここに記載の化合物の使用を提供する。本発明は、下部尿路組織、特に尿道平滑筋のための医薬の調製におけるここに記載の化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、医薬の調製におけるここに記載の化合物の使用を提供し、ここで、該化合物は、眼圧を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈を治療し、およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気を治療するのに有効な投与量で血圧の低下をさらに引き起こさない。さらに、本発明は、医薬中の化合物が１０μｇの化合物／ｋｇ／ラットの投与量でラットの血圧の低下をさらに引き起こさないことを規定する。本発明は、眼圧の低下、コレステロール合成の阻害、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈の治療、およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気の治療のために有用な医薬を提供し、該医薬の有効成分はここに記載の化合物のいずれかである。さらに、ここに記載の化合物は、眼圧を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺肥大、インポテンツ、心臓不整脈を治療し、およびα_1Cレセプターの拮抗作用が有用と思われる病気を治療するのに有効な投与量において、血圧の低下をさらに引き起こさないことを本発明は規定する。さらに、本発明は、該医薬が１０μｇの化合物／ｋｇ／ラットの投与量でラットの血圧の低下をさらに引き起こさないことを規定する。本発明は、下部尿路組織、特に尿道平滑筋を弛緩させるのに有用な医薬を提供し、該医薬の有効成分はここに記載の化合物のどれでもよい。さらに、本発明は、下部尿路組織を弛緩させるのに有用である該医薬は、下部尿路組織を弛緩させるのに有効な投与量で血圧の低下をさらに引き起こさないことを規定する。さらに、本発明は、下部尿路組織を緩和するのに有用である該医薬が１０μｇの化合物／ｋｇ／ラットの投与量でラットの血圧の低下をさらに引き起こさないことを規定する。また、本発明はここに記載の本出願のすべての化合物の（−）と（＋）の鏡像体を提供する。ここに記載の化合物のすべての薬学的に許容される塩および複合体が本発明に含まれる。塩としては下記の酸および塩基との塩が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸としては、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸および硼酸がある。有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸およびマンデル酸がある。無機塩基としては、アンモニア、ヒドロキシエチルアミンおよびヒドラジンがある。有機塩基としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジンがある。さらに、本発明はここに記載の化合物のすべての水和物および多形層を提供する。さらに、本発明は、治療的に有効な量のここに記載の化合物と薬学的に許容されるキャリヤーとを含有する医薬組成物を提供する。本発明において、「治療的に有効な量」とは、該化合物が効果的である病気に罹患している患者に投与されたときに、病気の低下、軽減または後退を引き起こす該化合物の量である。一実施態様において、治療的に有効な量とは１日につき患者１人当り約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇであり、好ましくは１日につき患者１人当りで約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇであり、最も好ましくは１日につき患者１人当たりで約１ｍｇ〜約２０ｍｇである。本発明の実施において、「薬学的に許容されるキャリヤー」とは、医薬組成物の製造に有用であると当業者に知られている生理学的キャリヤーである。さらに、本発明は、治療的に有効な量のここに記載の化合物のいずれかを、治療的に有効な量のフィナステリドおよび薬学的に許容されるキャリヤーと組み合わせてなる医薬組成物を提供する。一つの好適な実施態様において、該医薬組成物は、１日につき患者１人当たりでここに記載のいずれかの化合物の約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの治療的有効量であり、それに１日につき患者１人当たりでフィナステリドの約５ｍｇの治療的有効量である。本医薬組成物のさらに好適な実施態様は、１日につき患者１人当たりでここに記載のいずれかの化合物の約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇの治療的有効量であり、それに１日につき患者１人当たりでフィナステリドの約５ｍｇ治療的有効量である。本医薬組成物の最も好適な実施態様は、１日につき患者１人当たりでここに記載のいずれかの化合物の約１ｍｇ〜約２０ｍｇの治療効果のある量であり、それに１日につき患者１人当たりでフィナステリドの約５ｍｇ治療効果のある量である。一つの好適な実施態様において、医薬キャリヤーは液体であり、医薬組成物は液体の形であってもよい。同じく好適な他の実施態様において、薬学的に許容されるキャリヤーは固体であり、組成物は散剤または錠剤の形である。さらに別の実施態様において、医薬組成物はゲルであり、組成物は座薬またはクリームの形態である。さらに別の実施態様において、化合物は薬学的に許容される経皮パッチの一部として形成してもよい。固体キャリヤーとしては、調味剤、滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、賦形剤、滑流剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても働くことができる１種類以上の物質を挙げることができ、これは封入材料ともなりうる。散剤においては、キャリヤーは微粉有効成分と混合した微粉固体である。錠剤においては、有効成分は適当な比率の必要な圧縮性を有するキャリヤーと混合して、所望の形と大きさに圧縮される。散剤および錠剤は好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固体キャリヤーとしては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液体キャリヤーは、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の調製に用いられる。この有効成分は、水、有機溶媒、薬学的に許容される油と脂肪の両方または片方の混合物等の薬学的に許容される液体キャリヤーに溶解または懸濁することができる。この液体キャリヤーは他の適当な医薬補助剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、風味剤、沈殿防止剤、増粘剤、色剤、粘度調整剤、安定剤または浸透圧調整剤を含有することができる。経口または非経口投与用の液体キャリヤーの適当な実例としては、水（部分的に上記の添加剤、例えばセルロール誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコール等）およびそれらの誘導体、およびオイル（例えば分画されたココナッツオイルおよびピーナッツオイル）が挙げられる。非経口投与のために、キャリヤーは油状エステル、例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートであってもよい。滅菌液体キャリヤーは、非経口投与用の滅菌液体形の組成物に有用である。加圧組成物用の液体キャリヤーはハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴出薬であってもよい。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、膜内、硬膜外、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。滅菌溶液は静脈内に投与することもできる。前記の化合物は、投与時に滅菌水、食塩水または他の適当な滅菌された注射可能な媒体を用いて溶解または懸濁することのできる滅菌固体組成物として調製してもよい。キャリヤーは、必要でありかつ不活性な結合剤、沈殿防止剤、滑剤、風味剤、甘味剤、保存剤、染料および被覆物を包含することが意図される。前記の化合物は、他の溶質または沈殿防止剤、例えば溶液を等張にするために十分な塩溶液またはグルコース、胆汁塩、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレイン酸エステル、および酸化エチレンに共重合させたその無水物）等を含有する滅菌溶液または懸濁液の形で経口により投与することができる。前記の化合物は、さらに、液体または固体の組成物の形で経口によって投与することができる。経口による投与に適当な組成物としては、固体形、例えばピル、カプセル、顆粒、錠剤および散剤が挙げられ、液体形、例えばシロップ、エリキシルおよび懸濁液が挙げられる。非経口投与に適切な形態には、滅菌溶液、乳濁液および懸濁液がある。最適投与量は当業者によって決められ、使用、製剤の強さ、投与法、および病気の状態の進行とその特定の化合物に応じて変更され得る。治療される特定の患者によるさらに別の因子（例えば年令、体重、性別、食事および投与時間）の結果、投与量の調整が必要となることもあろう。さらに、本発明は、良性前立腺肥大を治療するのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、良性前立腺肥大に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、眼圧を低下させるのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、高眼圧に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、コレステロール合成を阻害するのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、高コレステロールに関連した疾患に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、α_1Cリセプターの拮抗作用による治療が可能な病気を治療するのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、当該病気の治療方法を提供する。さらに、本発明は、インポテンツを治療するのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、インポテンツに罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、交感神経に媒介された痛みを治療するのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、感応的に仲介された痛みに罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、心臓不整脈を治療するのに有効な量の上記の化合物のいずれかを患者に投与することを具備した、心臓不整脈に罹患している患者の治療方法を提供する。さらに、本発明は、良性前立腺肥大を治療するのに有効な量の上記の化合物の何れかを、良性前立腺肥大の治療に有効な５アルファ−リダクターゼ阻害剤と組み合わせて患者に投与することを具備した、良性前立腺肥大に罹患している患者の治療方法を提供する。この５アルファ−リダクターゼ阻害剤はフィナステリドである。患者に投与される量は、α_1Cアンタゴニストと組み合わされて、１日につき患者１人当たりで約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇのフィナステリドである。患者に投与される好ましい量は、α_1Cアンタゴニストと組み合わされて、１日につき患者１人当たりで約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇのフィナステリドである。患者に投与されるさらに好ましい量は、α_1Cアンタゴニストと組み合わされて、１日につき患者１人当たりで約１ｍｇ〜約７ｍｇのフィナステリドである。患者に投与される最も好ましい量は、α_1Cアンタゴニストと組み合わされて、１日につき患者１人当たりで約５ｍｇのフィナステリドである。当業者は、上記の疾患の治療に対する請求された化合物の治療的な潜在能力を決定するために、適当な生物学的アッセイが用いられることを容易に理解するであろう。本発明は以下の実験の詳細から更によく理解されよう。しかし、以下に記載する具体的な方法と結果は、後述の請求の範囲でさらに十分に記載された本発明を単に説明するためのものであることを容易に理解するであろう。〔実験の詳細〕実施例１〜１７について、反応スキーム１に一般的合成製造を記載する。全てのＮＭＲは、３００ＭＨｚＧＥＱＥＰＬＵＳＮＭＲ機械を使用して得た。実施例１１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［３ −（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン〈ａ〉４，４−ジフェニルピペリジン塩酸塩無水ベンゼン（６００ｍＬ）中の４−ピペリドン一水和物塩酸塩（１５．０ｇ、０．０９７６モル）及びＡｌＣｌ₃（１３０ｇ、０．９７６モル、１０．０当量）の混合物を、還流下に４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷（３００ｇ）及び水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、濾過した。固体をトルエンで洗浄し、乾燥して灰白色固体１９．２ｇ（７２％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｂ〉３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリルＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の４，４−ジフェニルピペリジン塩酸塩（０．１９５ｇ、０．７１２ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル、２．６当量）を添加し、次いでアクリロニトリル（０．１３ｍＬ、２．０１ミリモル、２．８当量）を添加した。得られた溶液を室温でアルゴン下で１５分間撹拌し、次いで濃縮した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して黄褐色固体１７０ｍｇ（８７％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションし、精製することなく次の反応で使用した。〈ｃ〉３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンアルゴン下の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（２．００ｇ、６．８９ミリモル）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ₃の溶液（１．０Ｍ、２４．１ｍＬ、２４ミリモル、３．５当量）を室温で添加した。この混合物を４．５時間還流させ、次いで室温に冷却させた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間続けた。この混合物を６ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨ９にまで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−イソプロピルアミン９；１；０→４；１；０．２)によって精製して、黄褐色固体１．３５ｇ（６６％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｄ〉２−（４−メトキシベンジル）−２−チオプソイドウレア塩酸塩０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチオウレア（７．６ｇ、０．１モル）の十分に撹拌した懸濁液に、塩化４−メトキシベンジル（１６ｇ、０．１モル）を１０分間で添加し、混合物を室温にまで加温した。２時間後、混合物を６５℃に加熱し、その温度で５時間維持した。これを室温にまで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍL）で希釈した。生成した白色沈殿物を濾過し、乾燥した（２２．５ｇ、９６％）；融点、１６１〜１６３℃。〈ｅ〉２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル２−プロパノール（４００ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（１５．１ｇ、０．１モル）、アセト酢酸メチル（１２．７７３ｇ、０．１１モル）、ピペリジン（０．４１ｇ、４７６ｍＬ、４．８ミリモル）及び酢酸（０．２８８ｇ、２７４ｍＬ、４．８ミリモル）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。生成した白色固体の２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチルを濾過し、２−プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（２１．８０ｇ、９３％）。〈ｆ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジンＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（８．９６ｇ、０．０４モル）、２−（４−メトキシベンジル） −２−チオプソイドウレア塩酸塩（９．２８ｇ、０．０４モル）及びＮａＯＡｃ（３．２８ｇ、０．０４モル）の混合物を、撹拌し、７０〜７５℃で４．５時間加熱した。この混合物を冷却し、氷−水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（２×６０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油として分離し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕すると黄色固体になった（１１．４ｇ、６６．７％）；融点、１３８〜１３９℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０５，５．７８（ｓ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８，４．２０（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１，６．４０（ｓ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（２ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（２ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（２ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７（２ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₅Ｓについての計算値；Ｃ，５９．００；Ｈ，４，９５；Ｎ，９．８３．実測値；Ｃ，５９．０２；Ｈ，４，９３；Ｎ，９．７７．〈ｇ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１− ［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン０〜５℃の１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（４．５ｇ、０．０１０５モル）、ＮａＨＣＯ₃（３．６９ｇ、０．０４４モル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の十分撹拌した混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４ｇ、０．０１１９モル）を１５分間で添加し、混合物を室温にまで加温した。１０時間後、反応混合物のＴＬＣ分析によって、少量の出発ピリミジンの存在が示され、それで、更にクロロギ酸４− ニトロフェニル（０．６５ｇ、０．００３２モル）を添加し、更に４時間撹拌を続けた二つの層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ 及びヘキサンから再結晶させて、生成物（５．５ｇ、８８．４％）を白色結晶として得た；融点、１５６〜１５７℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６，４．３６（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₉Ｓについての計算値；Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．０８；Ｎ，９．４５．実測値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．２５。〈ｈ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１− ｛Ｎ−［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ− ５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］− ４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．５９２ｇ、１ミリモル）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．４４１ｇ、１．５ミリモル、１．５当量）の溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ中の１０％メタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油として得、これをヘキサン及び数滴のＥｔＯＡｃと共に粉砕すると、白色粉末になった(０．３２ｇ、４３％);融点、７９〜８０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６１−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，８Ｈ），３．１９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９５，４．２２（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７・０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．２９（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₄₂Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．３３ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．０３．実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．２０。実施例２１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［３ −（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン〈ａ〉３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリルＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（３．０ｇ、１８ミリモル）の溶液に、アクリロニトリル（３．１ｍＬ、４４ミリモル、２．５当量）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発物を除去して、純粋な生成物３．８ｇ（褐色油、９９％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｂ〉３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンアルゴン下の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−フェニルピペリジン−１ −イル）プロピオニトリル（５．１ｇ、２４ミリモル）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ₃の溶液（１．０Ｍ、８３ｍＬ、８３ミリモル、３．５当量）を室温で添加した。この混合物を４．５時間還流させ、次いで室温に冷却させた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１３０ｍＬ）を添加し、撹拌を２時間５０〜７０℃で続けた。この混合物を６ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨ９にまで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１．０Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、エーテル（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、そしてフィルターケーキをエーテルで洗浄した。得られた白色固体に水（６０ｍＬ）を添加し、１ＮＮａＯＨでｐＨを１０〜１１に調節し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて、純粋な生成物（薄褐色固体）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｃ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１− ｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジンこの化合物を、実施例１に記載したものと同様の条件を使用して、１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．７７ｇ、１．３ミリモル）、３−［４ −フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．３４ｇ、１．５６ミリモル、１．２当量）から製造し、精製した（０．６３ｇ、７２％）；融点、１２３〜１２４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６５−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１０，４．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０− ７．３４（ｍ，７Ｈ），７．９７（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₃₆Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，６．０４；Ｎ，１０．１１．実測値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．０３。実施例３１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン〈ａ〉３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）プロピルアミン。４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（５．０１ｇ、２２．５ミリモル）を水（１００ｍＬ）に添加し、この溶液を、６ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨ１０〜１１にまで塩基性にした。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ ×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣に、３−プロモプロピルアミン臭化水素酸塩（４．９２ｇ、２２．５ミリモル）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（３．４２ｇ、２４．８ミリモル、１．１０当量）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ＣａＳＯ₄ 乾燥チューブ下で還流下に２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（１００：８：４→１００：２０：８））により精製して、無色油３．２３ｇ（５９％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｂ〉１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル −２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４− ニトロフェニル）ピリミジンこの化合物を、実施例１に記載したものと同様の条件を使用して、１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．５９２ｇ、１ミリモル）、３−［４− シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．２９２ｇ、１．２ミリモル、１．２当量）から製造し、精製した（０．４４５ｇ、６４％）；融点、１４３〜１４４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２４１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８，４．２３（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₆Ｓについての計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．０６．実測値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，５．９０；Ｎ，１１．９２。実施例４１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４ −ニトロフェニル）ピリミジン。〈ａ〉４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン。ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のＨ₂ＳＯ₄（１６ｍＬ）の撹拌した溶液に、４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート（３７．７ｇ、０．１モル）を添加し、この混合物を撹拌し、８時間還流させた。過剰のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を氷と６ＮＮａＯＨとの混合物中に注いだ。更に６ＮＮａＯＨを添加することによって、ｐＨを１０〜１１に調節し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を粘稠な油として分離した。この生成物（２０．２ｇ、９２％）を更に精製することなく使用した。〈ｂ〉３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン。１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（８．５ｇ、０．０３９モル）、３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（１２．７ｇ、０．０５８モル）、炭酸カリウム（１３．４７５ｇ、０．０９５７モル）及びＫＩ（３．２４ｇ、０．０１９５モル）の混合物を撹拌し、２４時間還流させた。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残渣を氷−冷６ＮＮａＯＨ（４００ｍＬ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１２０ｍＬ）で抽出した。一緒にし、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）した抽出液から溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＣＨＣｌ₂／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（２０：２：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．８ｇ、７２％）を粘稠な油として得た。〈ｃ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４ −メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル −６−（４−ニトロフェニル）ピリミジンこの化合物を、実施例１に記載したものと同様の条件を使用して、１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１．０ｇ、１．６９ミリモル）、３−［４ −メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．５６ｇ、２．０３ミリモル、１．２当量）から製造し、精製した（１．０８５ｇ、８８％）；融点、１４０〜１４１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１，４．１５（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₃₈Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₈Ｓについての計算値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．６０．実測値：Ｃ，６２．４１；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．３４．実施例５５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ −［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオキソ−ピリミジン５℃でアルゴン下の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン（０．１４ｇ、０．１８７ミリモル）及びエタンチオール（０．５ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温に加温した。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（５ ×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．０９６ｇ、８２％）；融点、１３０〜１３１℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４９（ｍ，１０Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），９．７６（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１１．０６．実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．０５；Ｎ，１０．８７。実施例６５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ −［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド −１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオキソ−ピリミジンこの化合物を、実施例５に記載した方法を使用して、１，６−ジヒドロ−３− ｛Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−６−（４−ニトロフェニル）−４−メチルピリミジン（０．１５ｇ、０．２２３ミリモル）から製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．１０２ｇ、８３％）；融点、１３４〜１３５℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．７２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７− ７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．８０（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₃ Ｎ₅Ｏ₅Ｓについての計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．７０．実測値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１２．５５。実施例７１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオキソピリミジンこの化合物を、実施例５に記載した方法を使用して、１−｛Ｎ−［３−（４− シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド− １，６−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−６−（４−ニトロフェニル）−４−メチルピリミジン（０．１５ｇ、０．２１５ミリモル）から製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．１１８ｇ、９５％）；融点、１３７〜１３８℃；¹Ｈ− ＮＭＲ（CＤＣｌ₃）：δ １．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．９６−３０６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．８４（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₅Ｓについての計算値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，５．７４；Ｎ，１４．４９．実測値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，５．７４；Ｎ，１４．４８。実施例８５−メトキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−４−メチル−６ −（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオキソピリミジン。この化合物を、実施例５に記載した方法を使用して、１，６−ジヒドロ−６− メトキシカルボニル−３−｛Ｎ−［４−メトキシカルボニル−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］−６−（４−ニトロフェニル）−４−メチルピリミジン（０ .７３０ｇ、１ミリモル）から製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．５７ｇ、９４％）；融点、１３５〜１３６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６２−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），９．７６（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₇ Ｓについての計算値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．４９．実測値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．９１；Ｎ，１１．３１。実施例９１−｛Ｎ−［３−（４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン− １−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオキソピリミジン。〈ａ〉４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン。４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（５．００ｇ、２８．２ミリモル）を、無水アニソール（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ₃（１８．８ｇ、０．１４１モル、５．００当量）の懸濁液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃に３．５時間加熱した。これを室温に冷却し、氷−水中に注意しながら注いだ。この混合物を、６ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨ１１にまで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ中の０．６７ＭＮＨ₃（４：１）で溶離したフラッシュクロマトグラフィーカラムに直接適用して、薄黄色油１．６８３ｇ（２２％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｂ〉３−［４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−１ −イル］プロピオニトリルアクリロニトリル（１．０３ｍＬ、１５．７ミリモル、２．５０当量）を、０ ℃でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン（１．６８ｇ、６．２８ミリモル）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ₃ １：３）により精製して、無色の油１．４１ｇ（７０％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｃ〉３−［４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−１ −イル］プロピルアミンアルゴン下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピオニトリルの撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ₃の溶液（１．０Ｍ、１１．０ｍＬ、２．５当量）を室温で添加した。この混合物を４．５時間還流させ、次いで室温に冷却した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、撹拌を５５〜６０℃で２時間続けた。この混合物を、６ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨ９にまで塩基性にし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル中のＨＣｌ（１．０Ｍ、９．０ｍＬ、２．０当量）で処理した。溶媒を除去し、エーテル（３０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、そしてフィルターケーキをエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体に水（２０ｍＬ）を添加し、１ＮＮａＯＨでｐＨを１０に調節し、次いで水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して白色固体６１０ｍｇ（４３％）を得、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。〈ｄ〉１−｛Ｎ−［３−（４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル −４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ− ２−チオキソピリミジン室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ− ５−メトキシカルボニル−２−［｛（４−メトキシフェニル）メチル｝チオ］− ４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．５９２ｇ、１ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．２７６ｇ、２ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４− （４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．３９０ｇ、１．２ミリモル、１．２当量）の溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を濾過し、５℃に冷却した。これに、エタンチオール（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、室温にまで加温した。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（５×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．４１ｇ、６２％）；融点、１２０〜１２１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．５１（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，1Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７６（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓについての計算値：Ｃ，６３．９１；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．６５．実測値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．３６。実施例１０〈ａ〉４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジンエタノール（２００ｍＬ）中のＨ₂ＳＯ₄（１．６２ｇ、１６．５６ミリモル）の撹拌した溶液に、４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート（２５ｇ、６６．２３ミリモル）を添加し、この混合物を撹拌し、１２時間還流させた。過剰のエタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を氷と６ＮＮａＯＨとの混合物中に注いだ。更に６ＮＮａＯＨを添加することによって、ｐＨを１０〜１１に調節し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を無色の粘稠な油として分離し、¹Ｈ−ＮＭＲによって、これは純粋であることが示され（１４．６８ｇ、９５％）、これを更に精製することなく使用した。〈ｂ〉３−（４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン。１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（３０．５ｇ、０．１３１モル）、３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（４２．９３ｇ、０．１９６モル）、炭酸カリウム（３６．１４ｇ、０．２４１モル）及びＫＩ（１０．８ｇ、０．０６５モル）の混合物を撹拌し、２４時間還流させた。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残渣を氷−冷６ＮＮａＯＨ（４００ｍＬ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１２０ｍＬ）で抽出した。一緒にし、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）したＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液から溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（２０：２：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２４．２ｇ、８３．３％）を粘稠な油として得た。〈ｃ〉１−｛Ｎ−［３−（４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４− メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−チオオキソピリミジンこの化合物を、１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−［｛（４− メトキシフェニル）メチル｝チオ］−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル） −１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．５９２ｇ、１ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２７６ｇ、２ミリモル）、３−［４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．３５０ｇ、１．２ミリモル、１．２当量）、エタンチオール（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）から、実施例１０に記載した方法を使用して製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．２９５ｇ、４７％）。融点、１２５〜１２６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７８（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₇Ｓについての計算値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，５．９８；Ｎ，１１．２３．実測値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，５．９９；Ｎ，１１．４３。実施例１１１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル− ４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．９４０ｇ、２ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．５５２ｇ、４ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．８８２ｇ、３ミリモル、１．５当量）の溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ中の１０％メタノールを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油として得、これをヘキサン及び数滴のＥｔＯＡｃと共に粉砕すると、白色粉末（１．１０ｇ、８８％）になった；融点、９５〜９６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９− ２．５０（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．０８−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆・０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．１６．実測値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．１２。実施例１２５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ −［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン〈ａ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジンＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（１２．４６ｇ、０．０５モル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１０．３２ｇ、０．０６モル）及びＮａＯＡｃ（９．８４ｇ、０．０６モル）の混合物を撹拌し、７０〜７５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、氷−水（３００ｍＬ）中に注いだ。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗製生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン中の１０％→３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（９．８ｇ、６４％）。生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、これはアミン／イミン互変異性体の１９：１混合物であることが示され、これをそのようなものとして次の工程で使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３２，２．３８（２ｓ，３Ｈ），３．５９，３．７０（２ｓ，３Ｈ），３．７０，３．８５（２ｓ，３Ｈ），５．４０，５．６６（ｓ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０，６．０８（ｓ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３，７．４５（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．１０，８．１１（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｂ〉１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。０〜５℃の、１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４ −メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（５．７ｇ、０．０１８７モル）、ＮａＨＣＯ₃（６．２７ｇ、０．０７４モル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の十分に撹拌した混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．７６ｇ、０．０１８６モル）を５分間で添加し、混合物を室温にまで加温した。１０時間後、反応混合物のＴＬＣ分析によって、少量の出発ピリミジンの存在が示され、それで、更にクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６５ｇ、０．００３２モル）を添加し、更に４時間撹拌を続けた。二つの層を分離し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂及びヘキサンから再結晶させて、生成物（１２．８ｇ、８９％）を白色結晶として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；融点、１６８〜１６９℃。分析、Ｃ₂₁ Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₉についての計算値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，３．８６；Ｎ，１１．９１．実測値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，３．９２；Ｎ，１１．８５。〈ｃ〉５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル） −１−｛Ｎ−［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン５℃でアルゴン下の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１− ｛Ｎ−［３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミドピリミジン（０．２０８ｇ、０．３３ミリモル）の撹拌した溶液に、３ＮＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、この混合物を室温にまで加温した。２時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣を１０％ＮａＨＣＯ₃４０ｍＬで処理し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．２０ｇ、９７％）；融点、１９７〜１９８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．２６（ｍ，１１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆ についての計算値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，６．１０；Ｎ，１１．４５．実測値：Ｃ，６６．４８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１１．２５。実施例１３１−｛Ｎ−［３−（４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン− １−イル）プロピル｝］カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．４７ｇ、１ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．５５２ｇ、４ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．３９０ｇ、１．２ミリモル、１．２当量）の溶液を添加し、撹拌を２時間続けた。固体を濾過によって除去し、溶液を０〜５℃に冷却した。６ＮＨＣｌ（２ｍＬ）をこの溶液に添加し、撹拌を続けた。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ １００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃがら結晶化させた（０．５５ｇ、８６％）：融点、１００〜１０２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４４（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒｔ，ＩＨ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₇・０．１２ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．１２ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．１２；Ｎ，１０．５７．実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．１２；Ｎ，１０．２８。実施例１４１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６ −（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（反応スキーム２）室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．４７ｇ、１ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．２７６ｇ、２ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．３３２ｇ、１．２ミリモル、１．２当量）の溶液を添加し、撹拌を２時間続けた。固体を濾過によって除去し、溶液を０〜５℃に冷却した。これに、６ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、撹拌を続けた。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．５５ｇ、８６％）；融点、１８０〜１８１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；δ １．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₈についての計算値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．８０．実測値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，５．９９；Ｎ，１１．４３。実施例１４ａ及び１４ｂ（＋）−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン −１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン、及び（−）−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４− フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（反応スキーム３）〈ａ〉（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジン及び（＋）−１，６ −ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４− ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（±）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（２．６６ｇ、５６ミリモル）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）− （−）−α−メチルベンジルアミン（０．８２ｇ、６．７８ミリモル、１．２当量）の溶液を添加し、撹拌を６時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤としてヘキサン中の５％→３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶離するための第一の主生成物は、（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジンであり、この化合物をイソプロピルエーテルから結晶化させた（０．８５ｇ、３３．６％）；融点、１１９〜１２０℃ ；［α］_D＝−３２９．３２（ＣＨ₂Ｃｌ₂、１０．３ｇ／１００ｍＬ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₂）：δ １．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₆についての計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．３８．実測値：Ｃ，６０．８５：Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．４２。溶離するための第二の主生成物は、（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ −５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジンであり、この化合物をイソプロピルエーテルから結晶化させた（０．９２ｇ、３６．４％）；融点、１３８〜１４０℃；［α］_D＝＋１７１．８１（ＣＨ₂Ｃｌ₂、１１．３１ｇ／１００ｍＬ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６４４（ｓ，３Ｈ），３．９１７（ｓ，３Ｈ），４．９８９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₆についての計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．３８．実測値：Ｃ，６０．９５：Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．３８。〈ｂ〉（＋）−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６− テトラヒドロピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５− メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジン（０．２２６ｇ、０．５ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０７６ｇ、０．５ミリモル）の溶液を撹拌し、４時間還流させ、そして溶媒を蒸発させた。生成物を、溶離剤としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物はアミン− イミン互変異性体の混合物であることが見出された（０．１２０ｇ、７８．７％）；［α］_D＝＋１４．５（ＣＨ₂Ｃｌ₂、６ｇ／１００ｍＬ）。０〜５℃の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の（＋）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（０．１２ｇ、０．３９３ミリモル）及びピリジン（０．５ｍＬ）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０９５ｇ、０．４７２ミリモル）を５分間で添加し、この混合物を室温にまで加温した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。二つの層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１１ｇ、０．８ミリモル）と混合した。これに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．１３８ｇ、０．５ミリモル）の溶液を添加し、この混合物を２時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、溶液を０〜５℃まで冷却した。これに、６ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、撹拌を続けた。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＨＣＯ₃（４×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．１９ｇ、８２％）；融点、１３８〜１４０ ℃；［α］_D＝＋１０８（ＣＨ₂Ｃｌ₂、６．６５ｇ／１００ｍＬ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₈・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．２ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．１５．実測値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．９９。〈ｃ〉（−）−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６− テトラヒドロピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５− メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２ −フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジン（０．３５ｇ、０．７７４ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデ−７−エン（ＤＢＵ）（０．１１７ｇ、０．７７４ミリモル）の溶液を撹拌し、８時間還流させ、そして溶媒を蒸発させた。生成物を、溶離剤としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物、即ち（ −）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル −６−（４−ニトロフェニル）ピリミジンはアミン−イミン互変異性体の混合物であることが見出された（０．１７０ｇ、７２％）。０〜５℃の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の（−）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（０．１５２ｇ、０．５ミリモル）及びピリジン（０．５ｍＬ）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１２１ｇ、０．６ミリモル）を５分間で添加し、この混合物を室温にまで加温した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。二つの層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１６５ｇ、１．２ミリモル）と混合した。これに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．１６６ｇ、０．６ミリモル）の溶液を添加し、この混合物を２時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、溶液を０〜５℃まで冷却した。これに、６ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、撹拌を続けた。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＨＣＯ₃（４×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．１９ｇ、６４％）；融点、１３８〜１４０℃；［α］_D＝−１０６（ＣＨ₂Ｃｌ₂、３．９５ｇ／１００ｍＬ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₈・０．４ＣＨ₂ Ｃｌ₂についての計算値：Ｃ，５８．１８，Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．１６．実測値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．９８。実施例１５１−｛Ｎ−［３−（４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６ −（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．２３５ｇ、０．５ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．１３８ｇ、１ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．１７４ｇ、０．６ミリモル、１．２当量）の溶液を添加し、撹拌を４．５時間続けた。固体を濾過によって除去し、溶液を０〜５℃に冷却した。これに、６ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、撹拌を続けた。１時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に再溶解し、１ＮＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃから結晶化させた（０．１８２ｇ、６０％）；融点、７９〜８０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₈・０．５Ｃ₆Ｈ₁₂・１．２５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，７．０６；Ｎ，１１．５５．実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，７．２０；Ｎ，１１．３３。実施例１６５−ベンジルオキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル− ４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６ −テトラヒドロピリミジン。〈ａ〉２−｛（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸ベンジル。２−プロパノール（５００ｍＬ）中の３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド（１５．０１３ｇ、０．１モル）、アセト酢酸ベンジル（２０．１８ｇ、０．１０５モル）、ピペリジン（０．４１ｇ、４７６ｍＬ、４．８ミリモル）及び酢酸（０．２８８ｇ、２７４ｍＬ、４．８ミリモル）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。生成した白色固体、即ち２−｛（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸ベンジルを濾過し、２−プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（２９．８４ｇ、９２％）；融点、１３７〜１３８ ℃。〈ｂ〉５−ベンジルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ− ４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−｛（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸ベンジル（１６．２６６ｇ、０．０５モル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１０．３２ｇ、０．０６モル）及びＮａＨＣＯ₃（８．４ｇ、０．１モル）の混合物を撹拌し、８５〜９０℃で４８時間加熱した。濾過により固体を除去し、濾液からエタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン中の１０％→ ３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（１１．８ｇ、６２％）を粘稠な油として分離した。生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、これはアミン／イミン互変異性体の１：１混合物であることが示され、これをそのようなものとして次の工程で使用した。〈ｃ〉５−ベンジルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ− ４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。０〜５℃の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニル− １，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリミジン（１０．０ｇ、０．０２６３）及びピリジン（５ｍＬ）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（７．５６ｇ、０．０３８モル）を５分間で添加し、この混合物を室温にまで加温した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。二つの層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテルと共に粉砕して、生成物（１２．８ｇ、８９％）を白色結晶として得た；融点、１４６〜１４７℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１９，５．９２（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₉・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，４．２３；Ｎ，７．３６．実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．０７；Ｎ，７．３０。〈ｄ〉５−ベンジルオキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド −４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１．０９１ｇ、２ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．５５２ｇ、４ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．６６３ｇ、２．４ミリモル、１．２当量）の溶液を添加し、撹拌を２時間続けた。固体を濾過によって除去し、溶液を０〜５℃に冷却した。これに、６ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、撹拌を続けた。３時間後、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、勾配溶離剤として１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物（０．５５ｇ、８６％）を白色フォームとして得た；融点、１００〜１０２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．０２，５．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．６１−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３９（ｍ，１１Ｈ），８．７５（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₈・０．３Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，６．０７，Ｎ，８．３１．実測値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，６．００；Ｎ，８．１８。実施例１７５−メトキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−４−メチル−６ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン。０〜５℃のメタノール（２０ｍＬ）及びＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（０．３２０ｇ、０．４８ミリモル）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２６ｇ）を少しずつ添加し、冷却浴を取り除いた。頻繁な間隔での反応混合物のＴＬＣ分析によって、２時間後に反応が完結したことが示された。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ −１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．２７５ｇ、９９％）を白色固体として残した。この生成物を、更に精製及びキャラクタリゼーションすることなく次の工程で使用した。メタノール（２０ｍＬ）中の１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−４−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．２ｇ、０．３４６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８２ｇ、２ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．４８８ｇ、４ミリモル）の混合物を撹拌し、５時間還流させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中に再溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて、純粋な生成物（０．２０２ｇ、９９％）を白色固体として残した；融点、１３９〜１４１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３２１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．６１−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．７９（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ）；分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃・０．３ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．０５．実測値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．８７。実施例１８５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１− ｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン〈ａ〉３−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−４−オキソペンタン酸２ −シアノエチル。プロピオニル酢酸エチル（２５ｇ、０．１７３モル）及び３−ヒドロキシプロピオニトリル（１８．４８ｇ、０．２６モル）の混合物を撹拌し、２００〜２０５℃で２時間加熱し、生成したエタノールを蒸留によって除去した。残渣を高真空蒸留に付し、０．４ｍｍＨｇで１２０〜１２５℃で留出した画分を捕集して、プロピオニル酢酸２−シアノエチル（２１．５ｇ、７３．４％）を得た。２−プロパノール（４００ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（１４．４６ｇ、０．９５７モル）、プロピオニル酢酸２−シアノエチル（１７．０ｇ、０．１００５モル）、ピペリジン（０．４１ｇ、４７６ｍＬ、４．８ミリモル）及び酢酸（０．２８８ｇ、２７４ｍＬ、４．８ミリモル）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。白色固体である３−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−４−オキソペンタン酸２−シアノエチルを濾過し、２−プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、更に精製することなく使用した（収量：２８．３４ｇ、９７％）；融点、９８〜１００℃。〈ｂ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン。ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の、３−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−４− オキソペンタン酸２−シアノエチル（５．００ｇ、１６．５４ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（３．４２２ｇ、１９．８５ミリモル）及びＮａＨＣＯ₃（２．７８ｇ、３３．０８モル）の混合物を撹拌し、８５〜９０℃で５時間加熱した。濾過により固体を除去し、濾液からエタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃／メタノール（３０：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（２．９５ｇ、５０％）を白色固体として分離した。生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、これはアミン／イミン互変異性体の５：１混合物であることが示され、これをそのようなものとして次の工程で使用した。〈ｃ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。０〜５℃の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（２．６４ｇ、７．３６ミリモル）及びピリジン（１．１９ｍＬ、１４．７２ミリモル）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．４８５ｇ、７．３６ミリモル）を５分間で添加し、この混合物を室温にまで加温した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。二つの層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（２５：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（１．７０ｇ、４４％）を粘稠な油として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８ −２．９２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｄ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（４ −ニトロフェニル）ピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４ −ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．９４０ｇ、２ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．５５２ｇ、４ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４ −フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．８８２ｇ、３ミリモル、１．５当量）の溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ中の１０％メタノールを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油として得、これをヘキサン及び数滴のＥｔＯＡｃと共に粉砕すると白色粉末（１．７１ｇ、８０％）になった。融点、６２〜６３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５８− ２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２ −７．３３（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₈・０．１Ｃ₆Ｈ₁₂・０．５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．２７；Ｎ，１２．９３．実測値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．２７；Ｎ，１２．１１。実施例１９（＋）−５−カルボキシアミド−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（反応スキーム４）。〈ａ〉３−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−４−オキソペンタン酸２ −シアノエチルプロピオニル酢酸エチル（２５ｇ、０．１７３モル）及び３−ヒドロキシプロピオニトリル（１８．４８ｇ、０．２６モル）の混合物を撹拌し、２００〜２０５℃で２時間加熱し、生成したエタノールを蒸留によって除去した。残渣を高真空蒸留に付し、０．４ｍｍＨｇで１２０〜１２５℃で留出した画分を捕集して、プロピオニル酢酸２−シアノエチル（２１．５ｇ、７３．４％）を得た。２−プロパノール（４００ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（１４．４６ｇ、０．９５７モル）、プロピオニル酢酸２−シアノエチル（１７．０ｇ、０．１００５モル）、ピペリジン（０．４１ｇ、４７６ｍＬ、４．８ミリモル）及び酢酸（０．２８８ｇ、２７４ｍＬ、４．８ミリモル）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。生成した白色固体である３−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−４−オキソペンタン酸２−シアノエチルを濾過し、２−プロパノール（２× ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（２８．３４ｇ、９７％）；融点、９８〜１００ ℃。〈ｂ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン。ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の、３−｛（４−ニトロフェニル）メチレン｝−４− オキソペンタン酸２−シアノエチル（５．００ｇ、１６．５４ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（３．４２２ｇ、１９．８５ミリモル）及びＮａＨＣＯ₃（２．７８ｇ、３３．０８ミリモル）の混合物を撹拌し、８５〜９０℃で５時間加熱した。濾過により固体を除去し、濾液からエタノールを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃／メタノール（３０：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（２．９５ｇ、５０％）を白色固体として分離した。生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析によって、これはアミン／イミン互変異性体の５：１混合物であることが示され、これをそのようなものとして次の工程で使用した。〈ｃ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。０〜５℃の、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（２．６４ｇ、７．３６ミリモル）及びピリジン（１．１９ｍＬ、１４．７２ミリモル）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．４８５ｇ、７，３６ミリモル）を５分間で添加し、この混合物を室温にまで加温した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。二つの層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（２５：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（１．７０ｇ、４４％）を粘稠な油として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８ −２．９２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｄ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−( ４−ニトロフェニル)−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１７．５ｇ、３３．４３ミリモル）の撹拌した溶液に、（Ｒ）−（＋） − ａ−メチルベンジルアミン（４．８６ｇ、４０．１１ミリモル）を添加し、撹拌を１６時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（２０：３）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶離するための第一の主生成物は、（＋）−５− （２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジンであり、粘稠な油（６．１１ｇ、３６．２％）として得られた：［α］_D＝＋２９９．５（ｃ＝１．９５、ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。溶離するための第二の主生成物は、（−）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル −１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−｛Ｎ− ［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジンであり、粘稠な油（５．９２ｇ、３５％）として得られた；［α］_D＝−１０５．１（ｃ＝３．９、ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｅ〉（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ −２−メトキシ−４−エチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン。トルエン（４０ｍＬ）中の（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）− ４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）− １−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミドピリミジン（２．６２ｇ、５．１８２ミリモル）の撹拌した溶液に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン（０．２３７、１．５５ミリモル）を添加し、得られた溶液を９０℃で３．５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤として９：１ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン１．３２ｇ（７１％）を得た；［α］_D＝＋４．０（ｃ＝３．２５、ＣＨＣｌ₃）。〈ｆ〉（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。０〜５℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（１．６２ｇ、４．５２ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．６６３ｇ、５．４３ミリモル）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．０９４ｇ、５．４３ミリモル）を５分間で添加し、この混合物を室温にまで加温した。３時間後、溶媒を蒸発させた。生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（２５：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（２．２５ｇ、９５％）を白色固体として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；［α］_D＝＋３１７．２（ｃ＝３．９、ＣＨＣｌ₃）。〈ｇ〉（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１− ｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン。室温でアルゴン雰囲気下の、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（＋）−５−（２ −シアノエトキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ −６−（４−ニトロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（３．６０ｇ、６．８７８ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン− １−イル］プロピルアミン（２．４７ｇ、８．９４ミリモル、１．３当量）の溶液を添加し、撹拌を１２時間続けた。この混合物を０℃に冷却し、６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）。この混合物を室温にまで加温させ、撹拌を５時間続けた。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として酢酸エチル（８００ｍＬ）及び続いてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（９０／８／４）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４．４０ｇ、９８．５％）を白色粉末として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．９５（ｍ，１２Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７０−８．９０（ｍ，２Ｈ）；［α］_D＝＋１１２．１（ｃ＝２．１５、ＣＨＣｌ₃）；この生成物を更に分析することなく次の工程で使用した。〈ｈ〉（＋）−５−カルボキシアミド−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４ −メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン。０℃のアセトン（５０ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４ −エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−（４−ニトロフェニル）− ２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（４．４０ｇ、６．８ミリモル）の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、２７．２ｍＬ、４当量）を滴下方式で添加し、出発物質が消失するまで（１時間）撹拌を続けた。混合物からアセトンの大部分を減圧下で０℃の温度を維持しながら蒸発させ、１Ｎ塩酸を添加することによって残渣をｐＨ７．０に調節した。生成した（＋）−４ −エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−（４−ニトロフェニル）− ２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を濾過し、真空中で乾燥した（３．５９ｇ、８９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０ −２．４０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；この生成物を更に分析することなく次の工程で使用した。無水ジクロロメタン中の（＋）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−６−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．３５０ｇ、０．５９ミリモル）、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２６４ｇ、１．１８１ミリモル、２当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４４３ｇ、１．１８１ミリモル、２当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。これに、４０％アンモニア水（０．６ｍＬ）を添加し、撹拌を１２時間続けた。この混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥した（硫酸マグネシウム）ジクロロメタン溶液から溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（５００／１６／８）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．２４ｇ、６９％）を白色粉末として得た；融点、１０７〜１０９℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｂｒｍ，２Ｈ，ＮＨ₂ ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｔ，１Ｈ）；［α］_D＝＋１１５．７１（ｃ＝１．４、ＣＨＣｌ₃）；分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₇・０．８Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，６．２４；Ｎ，１３．８４．実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，６．０７；Ｎ，１３．６４。実施例２０（＋）−５−カルボキシアミド−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン− １−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（反応スキーム５）。〈ａ〉３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−４−オキソペンタン酸ベンジルプロピオニル酢酸ベンジル（３６．３ｇ、１７６ミリモル）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７６ミリモル）、ピペリジン（０．８６ｍＬ、９０ミリモル）及び酢酸（０．４９ｍＬ、９．０ミリモル）の溶液を、ディーン・シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使用して水を除去しながら５時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。これを水（１００ｍＬ）で続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて、薄黄色シロップ（６０．２ｇ）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。〈ｂ〉５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンＤＭＦ（１９０ｍＬ）中の、３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−４−オキソペンタン酸ベンジル（１６．０ｇ、４８．０ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１６．６５ｇ、９７．０２ミリモル）、ＮａＨＣＯ₃ （１６．３ｇ、１３０．２ミリモル）の懸濁液を、７０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで水（４×１００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜３０％）により精製して、５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４ −ジフルオロフェニル）ピリミジン（１０．６ｇ、５８％）を無色油として得た。ＮＭＲ分析によって、これはアミン／イミン互変異性体の混合物であることが示され、これをそのまま次の工程で使用した。〈ｃ〉５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ −２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６− ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１７．０ｇ、４４．０４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（６．９９ｇ、５７．２５ミリモル）の十分に撹拌した溶液に、クロロギ酸４− ニトロフェニルの粉末（１１．５４ｇ、５７．２５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜３０％）により精製して、５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１２．６ｇ、５０％）を無色の粘稠な油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．１４（ＡＢ_q， δ_A＝５．０８，δ_B＝５．２０，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｄ〉５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ −１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミド−２−メトキシ− ６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル− １，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１− ［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１２．６ｇ、２２．８６ミリモル）の撹拌した混合物に、（Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルアミン（３．５３ｍＬ、２７．４４ミリモル）の溶液を室温で添加した。撹拌を１２時間続けた。溶媒を真空中で除去した。黄色の残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られたジアステレオマーの混合物を、９：１石油エーテル：エーテル→４：１石油エーテル：エーテルでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより分離した。溶離のための第一の主生成物は、（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミド−２ −メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった。無色油、Ｒｆ＝０．３１（４：１石油エーテル：エーテル）、重量＝３．８ｇ（６０％）、［α］_D＝＋２６７．０５（ｃ＝０．７６、ＣＨＣｌ₃）、¹Ｈ−ＮＭＲ：δ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ＡＢ_q，δ_A＝５．００，δ_B＝５．１９，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．３６（ｍ，１３Ｈ）。溶離のための第二の主生成物は、（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル） −４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった。無色油、Ｒｆ＝０．２２（４：１石油エーテル：エーテル）、重量＝３．２ｇ（５１．２％）、［α］_D＝−１４６．８９（ｃ＝０．３８、ＣＨＣｌ₃）、¹Ｈ−ＮＭＲ：δ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ＡＢ_q，δ_A＝５．０２，δ_B＝５．１９，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．３４（ｍ，１３Ｈ）。〈ｅ〉（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２ −メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジントルエン（１０ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４− エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［（２−フェニル）エチル］｝カルボキシアミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１．８３ミリモル、１．０ｇ）の撹拌した溶液に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン（０．８１ミリモル、０．１２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を還流下で５時間加熱し、次いで室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離システムとして３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。（＋）− ５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン０．５６ｇを得た（７７％）。〈ｆ〉（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６− ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４− ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）− １，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１７．０ｇ、４４．０４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（６．９９ｇ、５７．２５ミリモル）の十分に撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（１１．５４ｇ、５７．２５ミリモル）の粉末を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜３０％）により精製して、（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１９．３ｇ、７６％）を無色の粘稠な油として得た。〈ｇ〉（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４ −フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ −１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンＴＨＦ（５ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）− １−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．５５ｇ、１．１２ミリモル）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．３１ｇ、１．１２ミリモル）の溶液を室温で添加した。撹拌を１２時間続けた。水（２ｍＬ）中の１０％ＨＣｌの溶液を添加し、２時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。これを１０％ＫＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₂で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、（＋）−５ −（ベンジルオキシカルボニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４− エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン −１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（０．７３ｇ、９６．６％）を白色泡状化合物として得、その純度をその塩酸塩としてキャラクタリゼーションした。これを、更に精製することなく次の工程で使用した。分析、Ｃ₃₇Ｈ₄₁ＣｌＦ₂Ｎ₄Ｏ₆・０．５ＣＨＣｌ₃についての計算値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，５．４３；Ｎ，７．２７．実測値：Ｃ，５８．１１；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．６４。〈ｈ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３ −（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソピリミジン− ５−カルボン酸。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１４ｇ、２０重量％）の懸濁液に、（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンの溶液を、室温で一定で撹拌しながら添加した。Ｈ₂を充満させたバルーンを取り付け、反応混合物を４８時間撹拌した。黒色の懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１ −｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸を白色固体として得た。融点、１８４〜１８６℃；［α］_D＝＋１４２．２（ｃ＝０．２５、ＣＨＣｌ₃）。この純度をＨＣｌ塩として燃焼分析により検査した。分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅ＣｌＦ₂Ｎ₄Ｏ₆・０．３ＣＨＣｌ₃についての計算値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．５３．実測値：Ｃ，５５．３４；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．１３。〈ｉ〉（＋）−５−カルボキシアミド−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４ −エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロ −２−オキソピリミジン−５−カルボン酸（０．２２ｇ、０．３７５ミリモル）の溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ、１．１２ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．１２ミリモル）をアルゴン下で添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで３滴の飽和ＮＨ₄ＯＨを添加し、溶液を４８時間撹拌した。この溶液を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、５−カルボキシアミド−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（０．１ｇ、４５％）をベージュ色の固体として得た。ＨＣｌ塩としてキャラクタリゼーションした。融点、１３６〜１３８Ｃ。［α］_D＝＋１１１．４４（ｃ＝０．１８、ＭｅＯＨ）；δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９２− ２．１（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３３（ｍ，８Ｈ），８．８０（ｂｒｔ，１Ｈ）；分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅ＣｌＦ₂Ｎ₄Ｏ₆・１．０ＣＨＣｌ₃についての計算値：Ｃ，５０．３５；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．４７．実測値：Ｃ，５０．４０；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．１３。実施例２１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−４−メチル− ２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩（反応スキーム７）。〈ａ〉１−ベンジル−４−シアノ−４−（２−ピリジル）ピペリジン。トルエン（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ベンジルアミン（Ｅ．Ｓｚａｒｖａｓｉ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１１（２），１１５−１２４，１９７６年）（６０ｇ、２２ミリモル）、２ −ピリジルアセトニトリル（２．５１ｍＬ、２２ミリモル）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２６ｇ、０．７ミリモル）の混合物に、水酸化ナトリウム溶液（Ｈ₂Ｏ４．８６ｍＬ中２．４３ｇ）を２０分間かけて添加した。この反応混合物を６５℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、水１０ｍＬを添加し、溶液を酢酸エチル（４５ｍＬ）と水とに分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：３）により精製することによって、標記の化合物６．２ｇ（８７％）を赤色固体として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。〈ｂ〉１−ベンジル−４−カルボキシアミド−４−（２−ピリジル）ピペリジン１−ベンジル−４−シアノ−４−（２−ピリジル）ピペリジン（４．５ｇ、１４．３ミリモル）に、濃Ｈ₂ＳＯ₄１０ｍＬを添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、氷片で希釈し、砕いた氷の中に注いだ。次いでこの混合物を５０％ＮａＯＨ溶液で注意深く中和した。この反応混合物をクロロホルム（３×２５ｍＬ）で繰り返し抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物４．５ｇ（９５％）を得、これをそのようなものとして次の工程のために使用した；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。〈ｃ〉１−ベンジル−４−（２−ピリジル）−ピペリジン無水メタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−カルボキシアミド−４ −（２−ピリジル）ピペリジン（４．５ｇ、１３．５ミリモル）に、ＨＣｌガスを０℃で１５分間溶液を通してバブリングさせた。次いで、この反応混合物を２４時間還流させた。これを室温にまで冷却し、濃縮し、５０％ＮａＯＨで中和し、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で繰り返し抽出した。次いで、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：４）により、生成物１．７２ｇ（５０％）をシロップとして得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．８−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。〈ｄ〉３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（反応スキーム６）乾燥メタノール（２５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−ピリジル）−ピペリジン（３．６２ｇ、１２．９ミリモル）に、１０％水酸化パラジウム（１．９ｇ）を添加し、溶液を２００ｐｓｉで２４時間水素化した。この溶液をセライト上で濾過し、濃縮して、４−（２−ピリジル）−ピペリジン２．１ｇ（９９％）を得、これをそのようなものとして次の工程のために使用した。メタノール中の３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（２０ｇ、９１．３ミリモル）、炭酸カリウム（３７．８５ｇ、２７３．９ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．９０ｇ、１００ミリモル）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬと水５０ｍＬとの間に分配させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４．５：０．５）による粗製生成物の精製によって、生成物１７．５ｇ（８０％）を薄黄色油として得た。ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ −（２−ピリジル）ピペリジン（１．８６ｇ、１１．４ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（２．８２ｇ、１１．４ミリモル）及び炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９ミリモル）を添加し、溶液を２４時間還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、クロロホルム４０ｍＬと水５ｍＬとの間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、４：１）により精製して、必要とする生成物１．８６ｇ（４９％）を無色の油として得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，８Ｈ），２．２１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．１５ｇ、０．４５ミリモル）に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、ジクロロメタン２５ｍＬ中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン０．０９８ｇ（１００％）を得、これをそのようなものとして次の工程（工程ｈ）のために使用した。〈ｅ〉２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチルベンゼン（１５０ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１４．２ｇ、０．１モル）、アセト酢酸メチル（１２．２ｇ、０．１０５モル）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５ミリモル）及び酢酸（０．３０ｇ、５ミリモル）の混合物を撹拌し、ディーン・シュタルクトラップで８時間還流させた。ベンゼンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（５０ｍＬ）、飽和重硫酸カリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜１５％)によって精製した。生成物である２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（０．９８ｇ、９８．３％）を、黄色油として得、これを更にキャラクタリゼーションすることなく次の工程で使用した。〈ｆ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン｝ −３−オキソ酪酸メチル（８．８ｇ、３６．６ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（９．４ｇ、５５ミリモル）及びＮａＨＣＯ₃（１２．３ｇ、０．１４６モル）の混合物を撹拌し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５×３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン中の１０％→２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（３．８２ｇ、３０．２％）を油として分離した；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３２，２．３９（２ｓ，３Ｈ），３．５８，３．６４（２ｓ，３Ｈ），３．７２，３．８５（２ｓ，３Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．１３−７．８（ｍ，４Ｈ）。〈ｇ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６− ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン(２．８２ｇ、９．５２ミリモル)及び４−ジメチルアミノピリジン（１．１６ｇ、９．５２ミリモル）の溶液に、０〜５℃で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８２ｇ、９．０４ミリモル）を添加し、混合物を室温にまで加温した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜１５％)により精製して、生成物（３．７２、８４．７％）を白色結晶として得た；融点、１７２〜１７４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．０−７．３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｈ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−４ −メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１− イル］プロピル｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４ −ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．０４ｇ、０．０８６ミリモル）に、３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．０３８ｇ、０．１７ミリモル）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、２ｍＬの６ＮＨＣｌを添加した後更に１時間撹拌した。１０％ＫＯＨ水溶液で中和した後、反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４．５：０．５）によって精製して、シロップとして０．０４０ｇ（８９％）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．７３−２．１１（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ジクロロメタン４ｍＬ中のこの遊離塩基（０．０４ｇ、０．０７ミリモル）に、エーテル中の１ＮＨＣｌを５ｍＬ添加し、溶液を減圧下で濃縮した。エーテルからの再結晶により、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩０．０４６ｇ（９８％）を白色固体として得た；融点、１７０〜１７４℃；分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・１．０Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．３０．実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．１０。実施例２２６−（３，４−ベンゾフラザン−１−イル）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩（反応スキーム８）〈５−メチルベンズフルオキサン〉４−メチル−２−ニトロアニリン（１００ｇ、０．６５０モル）を、飽和アルコール性水酸化ナトリウム溶液（１．５０Ｌ）中に懸濁させた。この懸濁液に、冷却（５℃）しながら市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を、赤色が消失するまで添加した。生成したふわふわした黄色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶させて、５−メチルベンズフルオキサン（８８．２ｇ、８９％収率）を薄色の固体として得た。〈５−メチルベンゾフラザン〉還流ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の５−メチルベンズフルオキサン（８８．２ｇ、０．５９モル）に、Ｐ（ＯＥｔ）₃（１５０ｍＬ）を滴下により添加した。添加が完結したとき、還流を更に１時間続けた。ロータリー蒸発によって溶媒を除去し、残渣と水（２００ｍＬ）と共に振盪させ、一晩（０〜５℃で）放置した。このようにして得られた褐色の固体を濾過し、水で洗浄し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、５−メチルベンゾフラザン（７０ｇ、８７％）を白色針状物として得た。〈５−ジブロモメチルベンゾフラザン〉５−メチルベンゾフラザン（７０ｇ、０．５２モル）、ＮＢＳ（３２５ｇ）及び過酸化ベンゾイル（０．５ｇ）を、水分を排除しながら四塩化炭素（１．５Ｌ）中で撹拌しながら３０時間還流させた。この反応混合物を水（２×０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ₄）し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフイー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１５０）処理して、標記化合物１２２ｇ（８０％）を得た。得られた白色固体を、更にキャラクタリゼーションすることなく次の工程で使用した。〈５−ホルミルベンゾフラザン〉ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のジブロモメチルベンゾフラザン（１２２ｇ、４１８ミリモル）の還流混合物に、水２Ｌ中のＡｇＮＯ₃（１６３ｇ）を添加した。還流を２時間続けた。この混合物を冷却し、セライトを通過させる濾過によりＡｇＢｒを除去し、溶媒を小体積まで濃縮した。得られた溶液をトルエン（１０×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、８：１０００）処理して、標記アルデヒド４８．２ｇ（７８％）を白色固体として得た。〈ａ〉２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチルベンゼン（３０ｍＬ）中の、５−ホルミルベンゾフラザン（０．６ｇ、４．１ミリモル）、アセト酢酸メチル（０．５２ｇ、４．５ミリモル）、ピペリジン（０．０１９ｇ、０．２２５ミリモル）及び酢酸（０．０１４ｇ、０．２２５ミリモル）の混合物を撹拌し、ディーン・シュタルクトラップで８時間還流させた。ベンゼンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（５０ｍＬ）、飽和重硫酸カリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜１５％）によって精製した。生成物である２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（０．９８ｇ、９８．３％）を油として得、これを更にキャラクタリゼーションすることなく次の工程で使用した。〈ｂ〉６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジンＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２−｛（ベンゾフラン−５−イル）メチレン｝−３ −オキソ酪酸メチル（１．０２ｇ、４．１ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１．０６ｇ、６．２ミリモル）及びＮａＨＣＯ₃（１．３ｇ、１６．４ミリモル）の混合物を撹拌し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（５×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン中の１０％→２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（０．５２ｇ、４３％）を油として分離した；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３８，２．４２（２ｓ，３Ｈ），３．６０，３．６６（２ｓ，３Ｈ），３．７４，３．８２（２ｓ，３Ｈ），５．５３，５．６８（２ｓ，１Ｈ），６．３１，６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０−７．８（ｍ，３Ｈ）。〈ｃ〉６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の６−（ベンゾフラン−５−イル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチルピリミジン（０．４８５ｇ、１．６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、０〜５℃で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３０７ｇ、１．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温にまで加温した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜１５％）により精製して、生成物（０．６６５ｇ、８９％）を白色結晶として得た；融点、１８０〜１８３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）。〈ｄ〉６−（３，４−ベンゾフラザン−５−イル）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン −１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ中の６−（ベンゾフラザン−５−イル）−１，６ −ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４− ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）に、３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．０３７ｇ、０．１７ミリモル）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、２ｍＬの６ＮＨＣｌを添加した後更に１時間撹拌した。１０％ＫＯＨ水溶液で中和した後、反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４．５：０．５）によって精製して、シロップとして０．０４０ｇ（８９％）を得た；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．７４−２．１０（ｍ，７Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．７８（ｍ，４Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ）。ジクロロメタン４ｍＬ中のこの遊離塩基（０．０４ｇ、０．０７ミリモル）に、エーテル中の１ＮＨＣｌを５ｍＬ添加し、溶液を減圧下で濃縮した。エーテルからの再結晶により、６−（３，４−ベンゾフラザン−５−イル）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル） −ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩０．０４０ｇ（８７％）を白色固体として得た；融点、２００〜２０４℃；分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₅・２．５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，４９．７７；Ｈ，５．８８．実測値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，５．２０。実施例２３６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−ペンチル）−２，４−ジメチルピペリジン（反応スキーム９）。〈ａ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２，４− ジメチル−５−メトキシカルボニルピリミジン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（１．５３ｇ、１６．２ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３３ｇ、１１．８ミリモル）の溶液及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の｛２−（３，４− ジフルオロフェニル）メチレン｝−３−オキソ酪酸メチル（２．６ｇ、１０．８ミリモル）の溶液を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．１ｇ、２１．５ミリモル）を添加した。この混合物を１００〜１０２℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、６０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で（溶離剤：酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィー処理して、生成物を５９％収率（１．８ｇ）で黄色固体として得た；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）； δ １．９８（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０５（３Ｈ，ｍ）。〈ｂ〉１−（５−クロロペンチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル） −１，６−ジヒドロ−２，４−ジメチル−５−メトキシカルボニルピリミジンＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（９０ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、２．２５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の上記の黄色固体（０．６ｇ、２．１４ミリモル）の溶液を０℃で添加した。２０分後に、１−ブロモ−５−クロロペンタン（１ｍＬ、ｄ１．４０８、７．５９ミリモル）を添加した。次いでこの反応混合物を一晩還流させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上で（溶離剤：酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィー処理して、生成物を７５％収率（０．６１４ｇ）で黄色油として得た；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４２−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１５（３Ｈ，ｍ）。〈ｃ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−ペンチル）−２，４−ジメチルピペリジン。上記の黄色油（０．６６７ｇ、１．７３ミリモル）、４−メトキシカルボニル −４−フェニルピペリジン（０．７６ｇ、３．４７ミリモル）、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ、３．４７ミリモル）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、一晩還流させた。次いで、未溶解の固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で（溶離剤：８０：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中２Ｍアンモニア）フラッシュクロマトグラフィー処理して、標記化合物を７８％収率（０．７６８ｇ）で黄色油として得た：ＣＩＭＳ、ｍ／ｚ５６８（ＭＨ⁺）；¹ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２３−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７７−２．１３（８Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６１３（３Ｈ，ｓ），３．６１５（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．３５（３Ｈ，ｍ）。この遊離塩基を、２当量のエーテル中の１ＭＨＣｌで処理して、このＨＣｌ塩を黄色フォームとして得た：融点、１７０〜１７６℃。分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｆ₂Ｎ₃ Ｏ₄・２ＨＣｌ・２．３Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．１６．実測値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．８６。実施例２４（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−４− メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４− メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．８９４ｇ、２ミリモル）、３−［４−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１− イル］プロピルアミン（０．５１７ｇ、２．２ミリモル）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、２ｍＬの６ＮＨＣｌを添加した後更に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％ＫＯＨ水溶液で処理することによって塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）によって精製し、シロップとして１．２０ｇ（９７％）を得た。この遊離塩基を２０ｍＬの無水エーテル中に溶解し、０〜５ ℃に冷却し、そして１０ｍＬのエーテル中の１ＮＨＣｌで処理した。白色粉末を濾過し、乾燥して、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）− ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン二塩酸塩を得た;融点、２００〜２０６℃；［α］_D＝＋９１（ｃ＝１．１５ｇ、クロロホルム１００ｍＬ中）；分析、Ｃ₂₇ Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．４ＣＨＣｌ₃についての計算値：Ｃ，４８．１８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．１８．実測値：Ｃ，４８．３４；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．０８。実施例２５（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）− ピペリジン−１−イル］−（２−ヒドロキシプロピル）｝カルボキシアミド−５ −メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４ −メチルピリミジン二塩酸塩〈ａ〉３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］（２−ヒドロキシプロピル）フタルイミドＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、４−（２−ピリジル）ピペリジン（３．２５ｇ、１９．９０ミリモル）及び２，３−エポキシプロピルフタルイミド（４．４４９ｇ、２１．８９ミリモル）の混合物を撹拌し、７０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１０００／２８／１４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６．１５ｇ、８４％）を粘稠な油として得た。〈ｂ〉３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピルアミンメタノール（１５ｍＬ）中の、３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１ −イル］（２−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（１．３５ｇ、３．６８ミリモル）及びヒドラジン（０．５８８ｇ、１８．４ミリモル）の混合物を撹拌し、４．５時間還流させた。これを冷却し、濾過し、そして固体をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液から溶媒を蒸発させて、生成物（０．８５ｇ、９８％）を粘稠な油として得た。〈ｃ〉（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−（２−ヒドロキシプロピル）｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（１０５ｍｇ、０．２３ミリモル）、３−［４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピルアミン（５０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％ＫＯＨ水溶液で処理することによって塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）によって精製し、シロップとして１２０ｍｇ（９７％）を得た。エーテル中の１ＮＨＣｌで処理することによって、ＨＣｌ塩を製造した；融点、２１５〜２２０℃；［α］_D＝＋４１（ｃ＝１．１５ｇ、メタノール１００ｍＬ中）；分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ₂・０．８ＭｅＯＨについての計算値：Ｃ，５２．００；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．９０．実測値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，５．７０；Ｎ，１０．５３。実施例２６及び実施例２７（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−フルオロ）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩。（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−ヒドロキシ）プロピル］｝カルボキシアミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン（０．５０ｇ、０．９２ミリモル）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．２２２ｇ、１．３８ミリモル、１．５当量）及びベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を、７０℃で乾燥アルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析により、出発物質の完全な消失が示された、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／メタノール中の２Ｍアンモニア（５００／１６／８）を使用するシリカゲル（２０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種のジアステレオマーの混合物として２種の生成物を得た。これらのジアステレオマーを、アイソクラチック条件（０．５％ＤＥＡを含有する９０％ヘキサン及び１０％エタノール）を使用する、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）Ａ３、４．６×２５０ｍｍカラム上でのキラルＨＰＬＣ分離により精製した。第一の生成物（実施例２６）についての保持時間は１２．９７分であり、第二の生成物（実施例２７）についての保持時間は１６．１８分であった。これらの生成物の一緒にした収率は（６５ｍｇ＋６５ｍｇ）２４％であった。エーテル中の１ＮＨＣｌで処理することによって、ＨＣｌ塩を製造した；実施例２６：融点、１３２〜１３４℃；［α］_D＝＋１０８（ｃ＝０．７１５ｇ、クロロホルム１００ｍＬ中）；分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃Ｃｌ₂・２．０Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．１２．実測値：Ｃ，５３．２８；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．９６。実施例２７：融点、１３０〜１３２℃；［α］_D＝＋１００（ｃ＝０．７ｇ、クロロホルム１００ｍＬ中）；分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃Ｃｌ₂・１．５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．２８．実測値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．００。注：実施例２６及び２７は、ピリミジン部分で（＋）鏡像異性体から誘導される２種のジアステレオマー生成物及びフルオロメチレンキラル中心に関して２種の可能性のある鏡像異性体化合物である。実施例２８（＋）−５−カルボキシアミド−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキシアミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン〈ａ〉３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルフタルイミドＤＭＦ（１Ｌ）中の塩酸４−シアノ−４−フェニルピペリジン（１１１ｇ、０．５モル）、３−ブロモプロピルフタルイミド（１３５．３９ｇ、０．５０５モル）、炭酸カリウム（２７６．４２ｇ、２モル）およびヨウ化カリウム（５．４ｇ）の混合液を、１００−１１０℃で８時間攪拌し加熱した。約８０％の溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。溶媒をジクロロメタン溶液から蒸発させ、そして残渣をイソプロパノール（４００ｍＬ）で処理し、冷却した。光沢のある黄色結晶生成固形物を濾取し、氷冷イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させた（１６８．６ｇ、９０％）。融点９６−９８℃。〈ｂ〉３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンメタノール（１．５Ｌ）中の３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１ −イル）プロピルフタルイミド（１１２ｇ、０．３モル）の溶液に、ヒドラジン（３０ｍＬ）を添加し、そして混合物を攪拌し、そして２０時間還流した。それを冷却し、形成された白色固形物を濾過し、そしてさらにメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液から溶媒を蒸発させ、そして残渣を真空下で４時間乾燥させた、クロロホルム（５００ｍＬ）をこれに添加し、１時間攪拌し、そして濾過した。白色固形物をさらにクロロホルム（２００ｍＬ）で洗浄し、混合濾液から溶媒を蒸発させて、生成物を油状物として残した（７０ｇ、９６％）。〈ｃ〉２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−３−オキソペンタン酸ベンジルベンゼン（１Ｌ）中のプロピオニル乳酸ベンジル（１５７ｇ、０．７５８モル）、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０７．６５ｇ、０．７５８モル）および酢酸ピペリジン（５．４９ｇ、３８ミリモル）の溶液を室温で、９６時間攪拌した。その混合液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、光沢のある黄色シロップ状物として生成物を得た。さらに精製することなく、これを次の段階に使用した。〈ｄ〉５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンエタノール（８００ｍＬ）中の２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−３−オキソペンタン酸ベンジル（８０．０ｇ、０．２４１モル）、ヘミ硫酸Ｏ−メチルイソウレア（６３．８ｇ、０．３６２モル、１．５当量）、ＮａＨＣＯ₃（６０．４８ｇ、０．７２モル）の懸濁液を、６０−７０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後、混合液を濾過し、そして固形物をエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を混合濾液から蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％−３０％）により残渣を精製して、５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４ −エチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンを光沢のある黄色油状物として得た（３９ｇ、４２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ解析は、それがアミン／イミン互変異性体の混合物であることを示し、次の段階で同様に使用した。〈ｅ〉５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ −２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６− ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（２２．５ｇ、５９．３ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（９．３ｇ、７５．８ミリモル）の十分に懸濁された溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１５．３ｇ、７５．８ミリモル）の粉末を０℃で添加した。反応混合液を１２時間室温で攪拌し、そしてその後水（５０ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを、６Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによって１０−１１に調整した。ジクロロメタン層を分離して乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。溶媒を真空で蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／ヘキサン、２０％−５０％）によって精製し、生成物を粘性の油状物として得た（（３２．０ｇ、９８％）。〈ｆ〉５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ −１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６− （２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニル）−４− エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（３２ｇ、５８．１７ミリモル）の十分に懸濁された溶液に、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（９．１６、７５．６ミリモル）を室温で添加し、そして攪拌を１２時間続けた。混合液をさらにジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして０．５ＮＮａＯＨ溶液（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生じたジアステレオマーの混合物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、トルエン中の３％ＥｔＯＡｃ）によって分離した。溶出する最初の主要な生成物は（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル） −４−エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった（１２．１５ｇ、３８％）。［α］_D＝＋２１４（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝１．５ｇ）。溶出する第２の主要生成物は別のジアステレオマーであり、それを単離させる努力はなされなかった。〈ｇ〉（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２ −メトキシ−４−エチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジントルエン（２５０ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４ −エチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１１．１５ｇ、２０．４１ミリモル）の十分に懸濁された溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（４．０４ｇ、２６．５３ミリモル）を添加し、そして混合液を室温で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤として３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（２，４ −ジフルオロフェニル）ピリミジンを粘性油状物として得た（６．１５ｇ、７８％）。〈ｈ〉（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチル−１，６− ジヒドロ−２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４− ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）− １，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（４．１ｇ、１０．６２ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．６９ｇ、１３．８０ミリモル）の粉末の十分に懸濁された溶液に、４−ニトリフェニルクロロホルメート（２．７８ｇ、１３．８０ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を１２時間攪拌し、そして０．５ＮＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル上で、溶出剤としてジクロロメタン／ヘキサン（２０％−５０％）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチル−１，６ −ジヒドロ−２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４ −ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（５．３７ｇ、９２％）を粘性油状物として得た。〈ｉ〉（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４− エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（６．５０ｇ、１１．８１ミリモル）および３−［４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１ −イル］プロピルアミン（３．６０ｇ、１５．３６ミリモル）の混合液を室温で１８時間攪拌した。それを０℃に冷却し、そして水（２ｍＬ）中の１０％ＨＣｌを添加し、そして２時間攪拌した。混合液を０．５ＮＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＳｉＯ₂ 上で、溶出剤としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ３（１００／２／１）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンを白色発泡固形物として得た（７．０５ｇ、９３％）。〈ｊ〉６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３ −（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキシピリミジン−５−カルボン酸ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（２．１ｇ）の懸濁液に、メタノール（１００ｍＬ）中の（＋）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ −［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（７．５５ｇ、１１．２ｍＬ）溶液を加え、そして混合液を８０ｐｓｉで１４時間、水素化した。黒色懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてＭｅＯＨ（２．０Ｌ）およびメタノール／クロロホルム（１：２、２００ｍＬ）で十分に洗浄した。溶媒を混合濾液から蒸発させて、生成物（＋）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ− ２−オキソピリミジン−５−カルボン酸を白色固形物として得た（６．０６ｇ、９８％）。それをさらに精製することなく、次の段階に使用した。〈ｋ〉（＋）−５−カルボキサミド−６−（２，４−ジフルオロフェニル） −４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１− イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の（＋）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−｛Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ− ２−オキソピリミジン−５−カルボン酸（６．３０ｇ、１１．１８ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．２９ｇ、２２．３６ミリモル、２当量）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３．４１ｇ、２７．９５ミリモル、２．５当量）の混合液を室温で２時間攪拌した。これに、４０％アンモニア溶液（６．１３ｇ、５当量）を添加し、そして攪拌を１２時間続けた。混合液を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を乾燥させた（硫酸ナトリウム）ジクロロメタン溶液から蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上で、溶出剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た（５．４５ｇ、８７％）。融点２１０−２１１℃。その化合物（３００ｍｇ）の一部をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、０−５℃に冷却し、そしてエーテル（１０ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで、続いて無水エーテル（２０ｍＬ）で処理した。形成された白色粉末を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（３２０ｍｇ、１００％）。融点１９６ −９７℃。［α］_D＝＋１２６（１００ｍＬの１：１クロロホルム／ＭｅＯＨ中でｃ＝０．５０５ｇ）。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₆Ｏ₃Ｆ₂Ｃｌと算定：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１４．２４。実測：Ｃ，５９．３３；Ｈ，５．６７；Ｎ，１４．３２。実施例２９（＋）−５−カルボキサミド−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンジ二塩酸塩〈ａ〉４−メトキシアセト酢酸２−シアノエチル４−メトキシアセト酢酸メチル（５０ｇ、０．３４２モル）および３−ヒドロキシプロピオニトリル（３１．６１ｇ、０．４４４モル）の混合液を、蒸留設備で１６０−１８０℃に加熱した。その温度を、メタノールの蒸留が止まるまで２時間維持した。残渣の黄色油状物の４−メトキシアセト酢酸２−シアノエチル（５６．４ｇ、９０％）を、さらなる精製なしで使用した。〈ｂ〉２［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−３−オキソ−４− メトキシ酪酸２−シアノエチルベンセン（５００ｍＬ）中の４−メトキシアセト酢酸２−シアノエチル（１７．８ｇ、０．１２５モル）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．５ｇ、６．２６ミリモル）、酢酸（０．３７６ｇ、６．２６ミリモル）、およびピペリジン（０．５３３ｇ、６．２６ミリモル）の溶液に、モレキュラーシーブ（２００ｇ）を添加し、そして混合液を室温で２４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロロホルム／酢酸エチル（１００：５）を使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を油状物として得た（２９ｇ、７５％）。〈ｃ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンエタノール（４００ｍＬ）中の２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−３−オキソ−４−メトキシ酪酸２−シアノエチル（２９ｇ、０．０９４ミリモル）、ヘミ硫酸Ｏ−メチルイソウレア（２１ｇ、０．１２１モル、１．３当量）、ジメチルアミノピリジン（２９．６７ｇ、０．２４３モル、２．５当量）の懸濁液を５０−５５℃で、６時間攪拌した。溶媒を混合濾液から蒸発させ、そして残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％−３０％）によって精製して、５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンを光沢のある黄色油状物として得た（１０．３ｇ、３１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ分析は、アミン／イミン互変異性体であることを示し、そして次の段階にあるものとして使用された。〈ｄ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１０．５ｇ、２８．７４ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）ピリミジン（６．９５ｇ、３４．４９ミリモル）の十分に攪拌された溶液に０℃で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．２１ｇ、３４．４９ミリモル）の粉末を添加した。反応混合液を１２時間、室温で攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／ヘキサン、２０％−５０％）によって精製して、生成物を粘性油状物として得た（６．５ｇ、４３％）。〈ｅ〉５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の５−（２−シアノエトキシカルボニル）− ４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（６．５ｇ、１２．２５ミリモル）の十分に攪拌された溶液にＲ−（＋）−α− メチルベンジルアミン（１．７８ｇ、１４．７ミリモル）を室温で添加し、そして攪拌を１２時間継続した。溶媒を蒸発させて、そして残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ヘキサン中の１０−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。溶出する第１の主要生成物は、（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル） −４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（２．５４ｇ、４４．５％）であった。［α］_D＝＋１７７．８（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝９．２ｇ）。溶出する第２の主要生成物は別のジアステレオマーであり、それを単離させる努力はなされなかった。〈ｆ〉（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ −２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジントルエン（８０ｍＬ）中の（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）− ４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（２．８０ｇ、５．４６ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（０．２５０ｇ、１．６４ミリモル）を添加し、混合液を１時間、７５℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤として３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル −６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジンを粘性油状物として得た（０．８２ｇ、４０．５％）。〈ｇ〉（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）− １−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリミジン（０．８２ｇ、２．２４ミリモル）および４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３２９ｇ、２．６９モル）の十分に攪拌された溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．５４３ｇ、２．６９ミリモル）の粉末を室温で添加た。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／ヘキサン（２０％−５０％）を用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４− ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．８０ｇ、６７％）を粘性油状物として得た。〈ｈ〉（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−４ −メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（０．４４ｇ、０．８３ミリモル）および３−［４−（２−ピリジル）ピペリジン −１−イル］プロピルアミン（０．２１８ｇ、０．９９６ミリモル）の混合液を室温で１２時間攪拌した。それを０℃に冷却し、そして水（２ｍＬ）中の１０％ＨＣｌを添加し、そして２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（１００／２／１）を用いたＳｉＯ₂上でカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−（２− シアノエトキシカルボニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンを白色発泡固形物として得た（０．４１ｇ、８３％）。〈ｉ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸Ｏ℃で、アセトン（５ｍＬ）中の（＋）−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ− ［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン（０．３４ｇ、０．５７ミリモル）の攪拌された混合液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１．７１ｍＬ）を滴加し、そして出発材料が消えるまで（１時間）、攪拌を継続した。混合液から得られたアセトンのほとんどを、減圧下で温度を０℃に維持させながら蒸発させ、１Ｎ塩酸を添加することにより、残渣をｐＨ７．０に調整した。形成された６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ −［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸の白色沈殿を濾過し、そして真空下で乾燥させた（０．３０ｇ、９６％）。〈ｊ〉（＋）−５−カルボキサミド−６−（３，４−ジフルオロフェニル） −４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン− １−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ −２−オキソピリミジン−５−カルボン酸（０．３０ｇ、０．５５ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボキサミド（０．２１２ｇ、１．１ミリモル、２当量）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１３４ｇ、１．１ミリモル、２当量）の混合液を室温で、２時間攪拌した。これに、４０％アンモニア水溶液（０．６４ｇ、１０当量）を添加し、そして１２時間攪拌を継続した。混合液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた（硫酸ナトリウム）ジクロロメタン溶液から溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た（０．２３２ｇ、７８％）。エーテル中の１ＮＨＣｌで処理することによって、この化合物のＨＣｌ塩を製造した。融点９５− ９７℃。［α］Ｄ＝＋１３９（１００ｍＬクロロホルムでｃ＝２．１ｇ）。解析、Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄Ｆ₂Ｃｌ₂．２．２Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，４９．５０；Ｈ，５．９１；Ｎ，１２．８３。実測：Ｃ，４９．５０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．４３。実施例３０（＋）−５−メトキシカルボニル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４− メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンジメタノール（２０ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）− ４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１ −イル）プロピル］｝カルボキサミド−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸（０．３０ｇ、０．５５ミリモル）、塩酸１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２１２ｇ、１．１ミリモル、２当量）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１３４ｇ、１．１ミリモル、２当量）の混合液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させたジクロロメタン溶液から溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た（２７８ｍｇ、９１％）。エーテル中の１ＮＨＣｌで処理することによって、この化合物のＨＣｌ塩を製造した。融点１８０−１８４℃。［α］_D＝＋１２２（１００ｍＬメタノールでｃ＝１．２５ｇ）。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃ ₅ Ｎ₅Ｏ₅Ｆ₂Ｃｌ₂．１．０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５１．８６；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．８０。実測：Ｃ，５２．１４；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．５３。実施例３１（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）−（２−オキソ）プロピル］｝カルボキサミド−５− メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４− メトキシメチルピリミジンジ二塩酸塩〈ａ〉２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−３−オキソ−４ −メトキシ酪酸メチルベンゼン（１．５Ｌ）中の４−メトキシアセト酢酸メチル（８４．３２ｇ、０．５７７モル）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（８２ｇ、０．５７７ミリモル）、および酢酸ピペリジン（５．８６ｇ、０．０６８モル）の溶液を、モレキュラーシーブ（４００ｇ）に添加し、そして混合液を室温で４８時間攪拌した。濾過によりモレキュラーシーブを除去し、そして溶媒を減圧下で濾液から蒸発させた。残渣を、クロロホルム／酢酸エチル（１００：３）を用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を油状物として得た（６７ｇ、４７％）。〈ｂ〉５−メトキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンエタノール（４００ｍＬ）中の２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−３−オキソ−４−メトキシ酪酸メチル（７．５０ｇ、２７．７５ミリモル）、ヘミ硫酸０−メチルイソウレア（７．１７ｇ、４１．６３ミリモル、１．５当量）、炭酸水素ナトリウム（６．９９ｇ、８３．２５ミリモル、３当量）の懸濁液を５０−５５℃で６時間攪拌した。混合濾液から、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％−３０％）によって精製して、５−メトキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンを光沢のある黄色油状物として得た（４．３ｇ、４７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ分析は、アミン／イミン互変異性体であることを示し、そして次の段階にあるのと同様に使用した。〈ｃ〉５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ²Ｃｌ²（１００ｍＬ）中の５−メトキシカルボニル−１，６−ジヒドロ− ２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（４．３ｇ、１３．１８ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２．０９ｇ、１７．１３ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．４５ｇ、１７．１３ミリモル）の粉末を０℃ で添加した。反応混合液を１２時間室温で攪拌し、そして形成された固形物を濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発させ、そして残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／ヘキサン、２０％−５０％）によって精製して、生成物を粘性油状物として得た（３．８５ｇ、５９％）。〈ｄ〉５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ− １−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（３．８２ｇ、７．７７ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１．１３ｇ、９．３３ミリモル、１．２当量）を室温で添加し、そして攪拌を１２時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ 、ヘキサン中の１０−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。溶出する最初の主要な生成物は（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６− ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンであった（１．７４ｇ）４４．５％）。［α］_D＝＋２０５．５（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝５．１ｇ）。溶出する第２の主要生成物は別のジアステレオマーであり、それを単離させる努力はなされなかった。〈ｅ〉（＋）−５−メトキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ −４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジントルエン（４０ｍＬ）中の（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［２−フェニル）エチル］｝カルボキサミド−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１．７４ｇ、３．６７ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（０．２５０ｇ、１．６４ミリモル）を添加し、そして混合液を７０−８０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤として９：１ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−メトキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンを粘性油状物として得た(１．１１ｇ、９２．５％)。〈ｆ〉（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の（＋）−５−メトキシカルボニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（１．１１ｇ、３．４ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．５４ｇ、４．４２ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．８９１ｇ、４．４２ミリモル）の粉末を室温で添加した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（２０％−５０％）を用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、（＋）−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１，６ −ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４ −ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１．３０ｇ、７８％）を粘性油状物として得た。［α］_D＝＋２６２．２（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝２．３ｇ）。〈ｇ〉（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−ヒドロキシ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジンテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルピリミジン（０．４５０ｇ、０．９１ミリモル）および３−［４−（２−ピリジル）ピペリジン −１−イル］−２−ヒドロキシプロピルアミン（０．２８０ｇ、１．１９ミリモル）の溶液を室温で２４時間攪拌した。２ｍｌの６ＮＨＣｌを添加した後、反応混合液をさらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、１０％ＫＯＨ水溶液で処理して塩基化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出液を炭酸カリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）によって精製して、０．５１４ｇ（９８％）をシロップとして得た。〈ｈ〉（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−オキソ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジン二塩酸塩 −７８℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１７４ｇ、２．２３ミリモル）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１３５ｇ、１．０７ミリモル）を添加し、そして混合液を３分間攪拌した。これに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２ −ヒドロキシ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジン（０．５１ｇ、０．８８９ミリモル）を添加し、そして攪拌を１５分間継続した。これを室温に加温し、そして５ｍＬの水を添加した。１ＮＮａＯＨを添加することによって、混合液のｐＨを１０−１１に調整し、そしてジクロロメタン層を分離した。水層をさらにジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合ジクロロメタン抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）によって精製して、０．３２ｇ（６３％）の生成物をシロップとして得た。［α］_D＝＋１２２（１００ｍＬＣＨＣｌ₂でｃ＝０．５５ｇ）。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ₂．２．５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，４８．７７；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．１６。実測：Ｃ，４８．７１；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．８７。実施例３２および実施例３３（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−ヒドロキシミノ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジン二塩酸塩のシンおよびアンチ異性体メタノール（５ｍＬ）中の（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ −［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−オキソ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジン（０．１４ｇ、０．２２ミリモル）、塩酸ヒドロキシアミン（１９．６ｍｇ、０．２８ミリモル）、および酢酸ナトリウム（７４．８ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と混合し、そして水で洗浄した。このジクロロメタン溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（クロロホルム：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。溶出する最初の生成物は、実施例３２であるオキシムヒドロキシルおよびピペリジン（３０ｍｇ）についてのシン異性体であった。［α］_D ＝＋９４．１（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝０．５２８ｇ）。ＨＣｌ塩は、エーテル中の１ＮＨＣｌで処理して製造された。融点９０−９２℃。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃₄ Ｎ₆Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ₂．１．５Ｈ₂Ｏ．０．６ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，４７．６５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．２６。実測：Ｃ，４７．６７；Ｈ，５．５６；Ｎ，１１．３６。溶出する第２の生成物は、実施例３３であるオキシムヒドロキシルおよびピペリジン（７０ｍｇ）についてのアンチ異性体であった。［α］_D＝＋１０４（１００ｍＬＣＨＣｌ３でｃ＝０．３ｇ）。ＨＣｌ塩は、エーテル中の１ＮＨＣｌで処理して製造された。融点１０３−１０５℃。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ₂ ．２．２Ｈ₂Ｏ．０．２２ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，４７．７４；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．８４。実測：Ｃ，４８．０１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．５７。実施例３４（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−メトキシイミノ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジン二塩酸塩メタノール（５ｍＬ）中の（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ −［３−（４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−（２−オキソ）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチルピリミジン（３０ｍｇ、０．０４７ミリモル）、塩酸Ｏ−メトキシアミン（７．７８ｍｇ、０．０９３ミリモル）、および酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と混合し、そして水で洗浄した。このジクロロメタン溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（クロロホルム：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。ただ１つの異性体生成物がこの精製によって検出された（２０ｍｇ、７１％）。［α］_D＝＋９８（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝０．４ｇ）。ＨＣｌ塩は、エーテル中の１ＮＨＣｌで処理して製造された。融点１０９−１１２℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ₂．２．３Ｈ₂Ｏ．０．４６ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，４６．９３；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．１５。実測：Ｃ，４７．０８；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．８８。実施例３５（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−カルボキサミドフェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］｝カルボキサミド− ５−アセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４− メチルピリミジン二塩酸塩〈ａ〉３−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４− ペンタンジオンベンジル（１５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４．２ｇ、２６．２ミリモル）、２，４−ペンタンジオン（２．６２ｇ、２６．２ミリモル）、ピペリジン（０．４３０ｇ、５ミリモル）の混合液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで８時間還流しながら攪拌した。ベンゼンを蒸発させ、黄色油状残渣である２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオンは、さらなる精製なしに次の段階で使用された。〈ｂ〉６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２ −メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジンＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−｛（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチレン｝−２，４−ペンタンジオン（２６．２ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（３．２２ｇ、３９．３ミリモル）、およびＮａＨＣＯ₃（６．６ｇ、７８．６ミリモル）の混合液を９５−１００℃で６時間還流しながら攪拌した。混合液を濾過し、固形物残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を混合濾液から蒸発させ、勾配溶出剤としてヘキサン中の１０％−２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、生成物を油状物として取り出した（２．８０ｇ、３６％）。〈ｃ〉６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２ −メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン０−５℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチルピリミジン（２．８ｇ、９．３８ミリモル）およびピリジン（１０ｍＬ）の混合液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８８６ｇ、９．３８ミリモル）を添加し、そして混合液を室温に加温させた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、１０％−１５％）によって残渣を精製して、生成物を白色粉末（４．０ｇ、９２％）として得た。〈ｄ〉６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン０−５℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（４．０ｇ、８．６３ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、６ＮＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を添加し、そして混合液を室温に加温させた。２時間後、溶媒を蒸発させ、真空下で生成物を乾燥させた。生成物を純粋な単一成分として得、そしてさらなる精製を必要としない（３．８８ｇ、１００％）。〈ｅ〉（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（２−カルボキサミドフェニル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］｝カルボキサミド−５−アセチル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（３，４，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−アセチル−４−メチル−１−［（４− ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（４４．９ｍｇ、０．１ミリモル）および３−［４−（２−カルボキサミドフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルアミン（２６．２ｍｇ、０．１ミリモル）の混合液を室温で１０時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。それをジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解させ、氷冷０．５ＮＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶出剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を使用したシリカゲル上の分取薄相クロマトグラフィによって精製して、生成物を白色粉末（６０ｍｇ、９３％）として得た。ＨＣｌ塩は、エーテル中の１ＮＨＣｌで処理して製造されて、二塩酸塩として生成物を得た。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₆Ｏ₄Ｃｌ₂Ｆ₃０．４Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．８８。実測：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．５３。実施例３６塩酸１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル）−エチル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン〈ａ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４ −ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（１０ｇ）の十分に攪拌された溶液に、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、そして攪拌を３時間継続した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を減圧下で乾燥させて、生成物を白色粉末（９．７ｇ、１００％）として得た。融点、１８５−１８６℃。〈ｂ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（２−ブロモエチルアミノカルボニル）ピリミジンＴＨＦ／水（５０ｍＬ／５ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）− １，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．５ｇ、１．１１８ミリモル）、臭化水素酸２−ブロモエチルアミン（０．４５８ｇ、２．２３７ミリモル）、および炭酸カリウム（２．０ｇ）の混合液を室温で１時間攪拌した。その後、減圧下でほとんどの溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水（１００ｍＬおよび１００ｍＬ）の間に分配した。ジクロロメタン層を取り出し、氷冷０．５ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を蒸発させて、生成物を白色粉末の単一の生成物として得た（０．４８ｇ、１００％）。融点１５９−１６０℃。〈ｃ〉塩酸１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［２−（４−（４− フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エチル］｝カルボキサミド−５− メトキシカルボニル−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソピリミジンＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（２−ブロモエチルアミノカルボニル）ピリミジン（４３ｍｇ、０．１ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（５７ｍｇ、０．１５ミリモル）、炭酸カリウム（３００ｍｇ）およびヨウ化カリウム（３０ｍｇ）の混合液を室温で２０時間攪拌した。固形物材料を濾過により除去し、濾液から溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を使用したシリカゲル上の分取薄相クロマトグラフィによって精製し、生成物を、エーテル中の１ＮＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に変換される粘性油状物として得た。融点１５９−１６０℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃．１ＨＣｌ．０．８Ｅｔ₂Ｏと算定：Ｃ，５７．２７；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．５６。実測：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．７９。実施例３７１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−５ −メトキシカルボニル−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −オキソピリミジン塩酸塩〈ａ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（３−ブロモプロピルアミノカルボニル）ピリミジンＴＨＦ／水（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４ −メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（１．０ｇ、２．２３７ミリモル）、臭化水素酸３−ブロモプロピルアミン（０．９７９ｇ、４．４７４ミリモル）、および炭酸カリウム（４．０ｇ）の混合液を室温で１時間攪拌した。その後、ほとんどの溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび水（１００ｍＬおよび１００ｍＬ）の間に分配した。ジクロロメタン層を取り出し、氷冷０．５ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を蒸発させて、生成物を白色粉末の単一の生成物 (０．９８ｇ、１００％)として得て、¹Ｈ−ＮＭＲによって確認した。〈ｂ〉塩酸１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［３−（４−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジンＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（３−ブロモプロピルアミノカルボニル）ピリミジン（４４．６ｍｇ、０．１ミリモル）、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（２８．７ｍｇ、０．１５ミリモル）、炭酸カリウム（３００ｍｇ）、およびヨウ化カリウム（３０ｍｇ）の混合液を室温で２０時間攪拌した。固形物材料を濾過によって取り除き、濾液から溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を使用したシリカゲル上の分取薄相クロマトグラフィによって精製して、生成物を、エーテル中の１ＮＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に変換される粘性油状物として得た。融点１６０−１６４℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃．１ＨＣｌ．０．８Ｅｔ₂Ｏと算定：Ｃ，５７．２７；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．５６。実測：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．７５；Ｎ，８．７９。実施例３８〈ａ〉（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６− ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メトキシカルボニル］ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中の（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（０．６ｇ、１．５ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３２ｇ、２．６６ミリモル）の十分に攪拌された溶液に、室温でメチルクロロホルメート（０．２ｍＬ、２．６６ミリモル）を添加した。真空で溶媒を除去し、そして残渣を、溶出系として３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、０．４５ｇ（７８％収量）の（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル− １，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１− メトキシカルボニル］ピリミジンを無色油状物として得た。〈ｂ〉（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−エチル−２−オキソ− ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［メトキシカルボニル］ピリミジン −５−カルボン酸２０ｍＬのＭｅＯＨ中の（−）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル） −１−［メトキシカルボニル］ピリミジン（０．４５ｇ、１．１８ミリモル）の溶液に、０．０５ｇの炭素上の１０％Ｐｄを添加し、生じる懸濁液を１００ｐｓｉ下で１２時間水素化した。その後、セライトのパッドを通して触媒を濾過し、そしてＭｅＯＨで十分に洗浄した。全てのＭｅＯＨ洗浄液を収集し、そして溶媒を真空で除去して、０．４２ｇ（９９％収量）の（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−エチル−２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ −［メトキシカルボニル］ピリミジン−５−カルボン酸を、さらなる精製なしに次の反応に使用される白色油状物として得た。〈ｃ〉（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキサミド−１−メトキシカルボニル−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン２０ｍＬＣＨ₂Ｃｌ₂中の（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−エチル −２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［メトキシカルボニル］ピリミジン−５−カルボン酸（１．１８ミリモル、０．４ｇ）および３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン（１．２３ミリモル、０．３４ｇ）の溶液に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．１６ミリモル、０．１５ｇ）を添加し、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．８４ミリモル、０．５４ｇ）を添加し、そして生じる溶液を室温でアルゴン下、２日間攪拌した。その後、溶液を分液ロートに移し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２× ２０ｍＬ）で、そしてその後ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて、オフホワイトの固形物を得た。それを、溶出剤としてＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル）−４− フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキサミド−１−メトキシカルボニル−４−エチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジンを白色固形物として得た（０．５５ｇ、７９％収量）。融点５３−５５℃。[ α]_D＝＋４８．５（ｃ＝０．４３、ＣＨＣｌ３）。それは、ＨＣｌ塩と特徴付けられた。解析、Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ．０．４ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，５５．２３；Ｈ，５．５２：Ｎ，８．２０。実測：Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．９９。実施例３９（＋）−１−３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ −１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３ −カルボニル］アミノ｝−プロピル−４−フェニル−ピペリジン−５−カルボン酸メチルエステル〈ａ〉（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ− ２−オキソ−５−メトキシ−カルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン５ｍＬのクロロホルム中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１．５ミリモル、０．６６ｇ）の十分に攪拌された溶液に、３ｍＬのクロロホルム中の臭素（１．５ミリモル、０．０９ｍＬ）の溶液を０℃で添加し、そして溶液を１．５時間かけて室温達しさせた。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を再度ＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて、０．８１ｇの（＋）−６− （３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ −５−メトキシカルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンを黄色発泡体として得た。それは、なんら精製されることなく次の段階に使用された。〈ｂ〉（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ− １，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン− ３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステル（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−オキソ−５−メトキシ−カルボニル−４−ブロモメチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジン（１．５ミリモル、０．８１ｇ）を油浴で３時間（浴温度１３０℃）加熱した。それによって得られた茶色残渣をＣＨＣｌ₃ で洗浄し、そして（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３− カルボン酸−４−ニトロフェニルエステルを、さらに精製することなく次の段階に使用される光沢のある茶色固形物として得た（粗製物重量０．５１ｇ）。〈ｃ〉（＋）−１−３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５ −ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピル−４−フェニル−ピペリジン−５ −カルボン酸メチルエステル１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステル（０．３０ミリモル、０．１３ｇ）および３−［４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１− イル）プロピルアミン（０．３２ミリモル、０．０９ｇ）の溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂から９：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨに続く）によって精製して、（＋）−１ −３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピル−４−フェニル−ピペリジン−５−カルボン酸メチルエステルを光沢のある黄色固形物として得た（０．１２ｇ、７０％）。［α］_D＝１２８．１（ｃ＝０．５２５、ＣＨＣｌ₃）。それは、ＨＣｌ塩と特徴付けられた。融点１４２−１４５℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₂Ｃｌ．０．２３ＣＨＣｌ₃ と算定：Ｃ，５５．５５；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．８７。実測：Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．５２。実施例４０（−）−１−３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ −１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３ −カルボニル］アミノ｝−プロピル−４−フェニル−ピペリジン−５−カルボン酸メチルエステル同様の方法で、（−）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル］ピリミジンで出発して、（−）−１−３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−カルボニル］アミノ｝−プロピル−４−フェニル−ピペリジン−５−カルボン酸メチルエステルを製造した（全収量２７％）。融点１６２−１６５℃。［α］_D＝−１２１．３（ｃ＝０．５２、ＣＨＣｌ₃）。実施例４１（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−カルボキサミド−４−メチル −６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン〈ａ〉１−（２−カルボキサミドフェニル）ピペラジン丸底フラスコに入れた１−（２−シアノフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、８．０ミリモル）に濃硫酸（１５ｍＬ）を添加し、そして生じるスラリーを室温で４８時間攪拌した。反応混合液を破砕氷上にゆっくりと注ぎ、そしてその後ＮａＯＨの５０％溶液で塩基化（ｐＨ９）した。水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。１−（２−カルボキサミドフェニル）ピペラジンをオフホワイト固形物として得た（１．２ｇ、７３％）。これはさらに精製することなく次に段階に使用された。質量スペクトル２０６（Ｍ＋１、１００％）。燃焼分析がその塩酸塩で得られた。解析：Ｃ₁₁Ｈ₁₇ Ｎ₃ＯＣｌ．０．３ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，４３．２３；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．３０。実測：Ｃ，４３．５８；Ｈ，５．７０；Ｎ，１２．７９。〈ｂ〉（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−カルボキサミド− ４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン２５ｍＬの無水アセトン中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）− １，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（３−ブロモプロピルアミノカルボニル）ピリミジン（０．４３５ｇ、１．０ミリモル）および１−（２−カルボキサミドフェニル）ピペラジン（０．４ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、粉末Ｋ₂ＣＯ₃（０．６９ｇ、５．０ミリモル）およびＫＩ（０．１７ｇ、１．０ミリモル）を添加し、そして生じる懸濁液を１０時間加熱して還流した。ＴＬＣは、生成物の完全な形成を示した（Ｒ_f＝０．４、３：０．５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に溶解させた（１０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、分離された有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。それによって得られた残渣を、抽出系としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５：１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製した。（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−カルボキサミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジンを明るい黄色粉末として得た（０．４８ｇ、８４％収量）。生成物は、その二塩酸塩と分析された。融点１９０− １９３℃。［α］_D＝９８．８（ｃ＝０．３１、ＭｅＯＨ）。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆ Ｆ₂Ｏ₅Ｃｌ₂．０．３５ＥｔＯＡｃと算定：Ｃ，５２．１６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．４６。実測：Ｃ，５１．８４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．０５。実施例４２１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（Ｎ−ベンズイミダゾリル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−カルボキサミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−ピリミジン１０ｍＬの無水アセトン中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１ −（３−ブロモプロピルアミノカルボニル）ピリミジン（４３ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に、４−（Ｎ−ベンズイミダゾリル）−ピペリジン（３２．６ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、続いてＮａＨＣＯ₃（４１ｍｇ、０．３ミリモル）およびＫＩ（１６ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。生じる懸濁液を１０時間加熱して還流し、その後室温に冷却した。真空中で溶媒を除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃを、続いてＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（Ｎ−ベンズイミダゾリル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキサミド−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−ピリミジンを油状物として得た（１５ｍｇ、２６％収量）。その後それによって得られた生成物を、２ｍＬのクロロホルムに溶解させ、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１Ｍ）０．５ｍＬを室温で添加した。溶媒を真空中で除去し、そしてＨＣｌ塩が燃焼分析によって特徴付けられた。融点１６８−１７２℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₆Ｆ₂Ｏ₅Ｃｌ：０．７５ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，５０．４３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１１．８６。実測：Ｃ，５０．８４；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．４６。実施例４３（−）−６−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル）−１−カルボキサミド−４−エチル−５−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン〈ａ〉５−メチルベンズフロキサン飽和アルコール性水酸化ナトリウム溶液（１．５０ｌ）に、４−メチル−２− ニトロアニリン（１００ｇ、０．６５０モル）を懸濁させた。この懸濁液に、冷却（５℃）しながら、赤色が消えるまで市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加した。形成された毛羽立った黄色沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶化して、５−メチルベンズフロキサン（８８．２ｇ、８９％収量）を光沢のある固形物として得た。〈ｂ〉５−メチルベンゾフラザンＥｔＯＨ（７５ｍＬ）を還流させながら、５−メチルベンズフロキサン（８８．２ｇ、０．５９モル）に、Ｐ（ＯＥｔ）₃（１５０ｍＬ）を滴加した。添加を完了させて、還流をさらに１時間継続した。回転蒸発によって、溶媒を除去し、そして残渣を水（２００ｍＬ）で振盪し、そして一夜（０−５℃）で静置させた。それにより得られた茶色の固形物を濾過し、水で洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、５−メチルベンゾフラザン（７０ｇ、８７％）を白色針状物として得た。〈ｃ〉５−ジブロモメチルベンゾフラザン５−メチルベンゾフラザン（７０ｇ、０．５２モル）、ＮＢＳ（３２５ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．５ｇ）を、湿度を排除して、２日間、四塩化炭素（１．５ｌ）中で攪拌しながら還流させた。反応混合物を水（２×０．５Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１５０／Ｌ）でクロマトグラフィにかけて、１２２ｇ（８０％の標記化合物をピンク色の固形物として得た。５−トリブロモメチルベンゾフラザン（１７ｇ、９％）もピンク色の固形物として単離された。〈ｄ〉５−フロミルベンゾフラザンＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−ジブロモメチルベンゾフラザン（１２２ｇ、４１８ミリモル）の還流混合液に、２Ｌの水中のＡｇＮＯ₃（１６３ｇ）を添加した。添加を完了させて、還流をさらに２時間継続した。混合液を冷却し、そして形成されたＡｇＢｒを濾過によって除去した。生じる溶液を少量に濃縮して、トルエンで抽出した（１０×３００ｍＬ）。抽出液を濃縮し、そして収集された残渣をシリカゲル（３ｋｇ）、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８／１０００）上でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（４８．２ｇ、７８％）を白色固形物として得た。〈ｅ〉３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−２−プロピオニルアクリル酸２−シアノエチルベンゼン（１．５Ｌ）中の５−ホルミルベンゾフラザン（２５．０ｇ、１６８．８ミリモル）、３−オキソ−ペンタン酸２−シアノエチル（３１．４ｇ、２０３ミリモル）、および酢酸ピペリジン（１．２２ｇ、８．４０ミリモル）の混合液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで２４時間還流した。ベンゼンを蒸発させ、そして残渣をシリカ（２００ｇ）、（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃＝５／１００）上でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（３２．３６、６２．１％収量）をオレンジ色油状物として得た。〈ｆ〉６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４−エチル− ２−メトキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸２−シアノエチルＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−２−プロピオニルアクリル酸２−シアノ−エチル（１９ｇ、６４．４８ミリモル）、硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１５．３ｇ、８８．９ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（２１．３ｇ、１７５ミリモル）を６５℃で、６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（〜３００ｇ）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上でクロマトグラフィにかけて、８ｇの標記化合物をオレンジ色油性固形物として得た。この反応を何回も繰り返し、そして収量は、５％と３８％の間であった。〈ｇ〉６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４−エチル− ２−メトキシ−６Ｈ−ピリミジン−１，５−ジカルボン酸５−（２−シアノ−エチル）エステル１−（４−ニトロ−フェニル）エステルＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍＬ）中の６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５− イル−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸２−シアノエチル（３．６２ｇ、１０．１９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ、１２．２ミリモル）の溶液に、０℃でクロロギ酸４ −ニトロフェニル（２．４６ｇ、１２．２２ミリモル）を添加した。反応混合液をゆっくりと室温に温め、その温度で、それを２０時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ（〜６０ｇのＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ＝１００／３）によって精製して、標記化合物（１．９６ｇ、３７％収量）を黄色固形物として得た。〈ｈ〉６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４−エチル− ２−メトキシ−１−（１−フェニル−エチル−カルバモイル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸２−シアノエチルエステルＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中の６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５− イル−４−エチル−２−メトキシ−６Ｈ−ピリミジン−１，５−ジカルボン酸５ −（２−シアノエチル）エステル１−（４−ニトロフェニル）エステル（２．２ｇ、４．２２ミリモル）および（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１．３６ｍＬ、１０．６ミリモル）の溶液を室温で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（１００ｇ）（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）上でクロマトグラフィにかけて、標記化合物の２つのジアステレオマーを得た（総量で１．０３ｇ、４９％）。〈ｉ〉６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４−エチル− ２−メトキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（−）−２−シアノエチルベンゼン（１５ｍＬ）中の６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４−エチル−２−メトキシ−１−（１−フェニル−エチル−カルバモイル） −１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（−）−２−シアノエチルエステル（５５７ｍｇ、１．１１ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（８２．５ｍＬ、０．５５ミリモル）の溶液を５０ ℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜３０ｇ）（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ₃＝４０／１０／１）上でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（２７０ｍｇ、６８．５％収量）を黄色固形物として得た。この化合物で回転は観察されなかった。〈ｊ〉（−）−６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４− エチル−２−メトキシ−６Ｈ−ピリミジン−１，５−カルボン酸５−（２−シアノエチル）エステル１−（４−ニトロ−フェニル）エステルＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｍＬ）中の６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５− イル−４−エチル−２−メトキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（−）−２−シアノエチル（２２０ｍｇ、０．６２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８１ミリモル）の溶液に、０℃で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１６４ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。反応混合液を、それが２４時間攪拌される室温にゆっくりと加温した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（〜３０ｇのＳｉＯ₂）、ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ＝３８／１）にかけて、標記化合物（３０１ｍｇ、９３％収量）を黄色固形物として得た。〈ｋ〉（−）−６−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル）− １−カルボキサミド−４−エチル−５−｛Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル −４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］｝カルボキサミド−２−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（−）−６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル−４−エチル−２−メトキシ−６Ｈ−ピリミジン−１，５−ジカルボン酸５−（２−シアノエチル）エステル１−（４−ニトロフェニル）エステル（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）に、アンモニア（気体）を気球（バルーン）で、室温で導入した。それを室温で１４時間攪拌した。反応混合液のＴＬＣおよび¹ＨＮＭＲは、反応が完了したことを示した。ＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。それを６時間攪拌した後、ＨＣｌ溶液（６Ｎ、４ｍＬ）を添加した。それを室温で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして次の段階に直接使用される白色固形物を得た。上記段階から得られた粗生成物である、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９６ｍｇ、０．５ミリモル）の混合物を室温で４時間攪拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−４−フェニル− ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（５ｇ）（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＨ中の２ＮＮＨ₃＝２５０／２／１）上でクロマトグラフィにかけて、標記化合物を白色固形物として得た（１０．８ｍｇ、３段階で１０％収量）。［α］_D＝−３０３．９。標記化合物の塩酸化物がエーテル中のＨＣｌ２で作成された。この塩の融点：１４０−１４３℃。Ｃ₃₀ Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₆＋１．０ＨＣｌ＋０．６エーテルと算定：Ｃ，５８．０３％；Ｈ，６．３１％；Ｎ，１４．６２％。実測：Ｃ，５８．０７％；Ｈ，６．０８％；Ｎ，１４．６６％。実施例４４塩酸６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［３−（３’，６’−ジヒドロー［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピルカルバモイル］−４− メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン〈ａ〉臭化１−（３−アミノプロピル）−４−［ピリジ−２−イル］ピリジン臭化水素酸塩ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の２，４’ −ジピリジル（５．０ｇ、３２．０ミリモル）および臭化水素酸３−ブロモプロピルアミン（７．０ｇ、３２．０ミリモル）の溶液を、９０−９５℃で１時間加熱した。冷却後、生じた白色固形物を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。母液を濃縮してＥｔ₂Ｏを除去し、そしてその後９０−９５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして白色残渣をＥｔ₂Ｏで粉砕し（１００．０ｍＬ）、そして濾過した。塩の総重量は、１１．６ｇ（９７％）であった。〈ｂ〉３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル −１’−イル）−プロピルアミン２０．０ｍＬＭｅＯＨ中の臭化水素酸臭素１−（３−アミノプロピル）−４− ［ピリジ−２−イル］ピリジン（０．６６ｇ、１．７５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ₄（０．１０１ｇ、２．６２ミリモル）を少量に分けて添加した。反応混合液を３０分間攪拌し、そしてその後６ＭＨＣｌ溶液で急冷した。その溶液を２０．０ｍＬに濃縮し、そして５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基化した。ＣＨＣｌ₃ （５×３０．０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして溶媒を除去して、３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’ −イル）−プロピルアミンを油状物として得た（０．３７ｇ、９６％収量）。これは、精製なしにすぐに次の段階に使用される。〈ｃ〉塩酸６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［３−（３’，６ ’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４−ビピリジニル−１’−イル）−プロピルカルバモイル］−４−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−メトキシカルボニル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−２− オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン（２０ｍｇ、０．０４５ミリモル）および３−（３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１−イル）−プロピルアミン（９．７ｍｇ、０．０４５ミリモル）の溶液を、室温で３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／１５）で分離して、標記化合物（２１ｍｇ、８９％収量）を黄色固形物として得た。塩酸塩は、エーテル中のＨＣｌで作られた。この塩の融点：２４２−２４４℃。Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂＋２．０ＨＣｌ＋１．０５ＣＨＣｌ３＋１．０５エーテルと算定：Ｃ，４８．３２％；Ｈ，５．３５％；Ｎ，８．７４％。実測：Ｃ，４８．１０％；Ｈ，５．１３％；Ｎ，８．７２％。実施例４５６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−イミダゾル−１−イル−プロピルカルバモイル）−４−メチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ −ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−メトキシカルボニル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−２− オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（４０ｍｌ、０．３４ミリモル）の溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／１５）で分離して、標記化合物（８０ｍｇ、８４％収量）を白色固形物として得た。標記化合物の塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌで作成した。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂＋０．３Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５４．７４％；Ｈ，４．９９％；Ｎ，１５．８９％。実測：Ｃ，５４．９２％；Ｈ，４．６５％；Ｎ，１５．７７％。塩の融点：２２１−２２４℃。実施例４６塩酸６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛Ｎ−［３−（２−フェニルイミダゾル−１−イル）−プロピル］｝カルボキサミド−４−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジンＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−（３−ブロモプロピルアミノカルボニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２−フェニルイミダゾール（３２．３ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＣｓＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１ミリモル）の混合液を、室温で２日間攪拌した。固形物を濾取した。溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／１）で分離して、標記化合物（４１ｍｇ、３７％収量）を白色油性固形物として得た。標記化合物の塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌで作成した。塩の融点：２７８−２８２℃。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂＋２．０ＨＣｌ＋０．２５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５２．２３％；Ｈ，４．６０％；Ｎ，１１．６０％。実測：Ｃ，５２．２１％；Ｈ，４．６９％；Ｎ，１１．１１％。実施例４７および実施例４８（＋）−および（−）−３，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル） −ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル −２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩〈ａ〉２−アセチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルベンゼン（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３ミリモル）、アセト酢酸メチル（０．８１ｍＬ、７．５ミリモル）および酢酸ピペリジン（４５ｍｇ、０．３１ミリモル）の混合液を、Ｄｅａｎ− Ｓｔａｒｋトラップで１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜５０ｇ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／６）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（８２５ｍｇ、５１％収量）をシスおよびトランス異性体の混合物として（黄色油状物）得た。〈ｂ〉２−メトキシ−４−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエタノール（２０ｍＬ）中の２−アセチル−３−（３，４，５−トリフルオロ −フェニル）−アクリル酸メチル（６７０ｍｇ、２．６０ミリモル）、ヘミ硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（４４８ｍｇ、３．６３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（４０７ｍｇ、３．６３ミリモル）の混合液を、６５℃で２日間攪拌した。形成された固形物を濾取した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（３０ｇ）（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ＝９／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（３９０ｍｇ、４８％収量）を光沢のある黄色油状物として得た。Ｃ₁₄ Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₃と算定：Ｃ，５３．５０％；Ｈ，４．２０％；Ｎ，８．９０％。実測：Ｃ，５３．２４％；Ｈ，４．２０％；Ｎ，８．６０％。〈ｃ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−４−メチル− ６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチル（３８５ｍｇ、１．２３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１９５ｍｇ、１．６０ミリモル）の溶液に、室温で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３２２ｍｇ、１．６０ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌した。形成された白色固形物を濾取した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（〜２０ｇ）（ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₂ＯＨ＝９／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（２０６ｍｇ、３５％収量）を白色固形物として得た。Ｃ₂₁Ｈ₁６Ｎ₃Ｏ₇ Ｆ₃＋１．０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５０．７１％；Ｈ，３．６５％；Ｎ，８．４５％。実測：Ｃ，５０．８３％；Ｈ，３．２９％；Ｎ，８．３３％。〈ｄ〉１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４− メチル−ピリミジン（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）および３−［４−（２−ピリミジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルアミン（１６ｍｇ、０．０７８ミリモル）の混合液を、室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜５ｇ）（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（１６ｍｇ、５７％収量）を光沢のある固形物として得た。〈ｅ〉１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］ −プロピル｝カルボキサミド−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン二塩酸塩先の段階で得られた１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］ −プロピル｝カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解させ、そして濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）を添加して反応混合液を中和した。これをＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして濃縮して、標記化合物（１６ｍｇ、定量的）を光沢のある固形物として得た。標記化合物の塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌで作成した。Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃＋２．０ＨＣｌ＋４．０ＴＨＦ＋０．８ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，５４．０２％；Ｈ，６．６９％；Ｎ，７．１９％。実測：Ｃ，５４．００％；Ｈ，６．４８％；Ｎ，７．４２％。〈ｆ〉（＋）−、および（−）−３，６−ジヒドロ−１−｛Ｎ−［４−（２ −ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４ −メチルピリミジン二塩酸塩先の段階で合成された、ラセミ性１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ− ［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルボキサミド− ５−メトキシカルボニル−２−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩のキラルＨＰＬＣ分離法（カラム：キラルバックＡＳ）によってエナンシオマーを分離した。（＋）異性体：［α］_D＝＋８０．４（１００ｍＬジクロロメタンでｃ＝０．２ｇ）。（−）異性体：［ α］_D＝−８２．２。標記化合物の塩酸塩が、エーテル中のＨＣｌで作成された。実施例４９（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１− イル］プロピル｝カルボキサミド−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル） −ピリミジン二塩酸塩〈ａ〉２−メトキシアセチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルベンゼン（１００ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、６２．５ミリモル）、４−メトキシアセト酢酸メチル（９．７ｍＬ、７５．０ミリモル）、および酢酸ピペリジン（４５０ｍｇ、３．１ミリモル）の混合液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで８時間還流した。形成された白色固形物（いくつかの副産物）を濾取した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜１Ｋｇ）（トルエン／ｔ−ブチルメチルエーテル＝８／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（４．５ｇ、２５％収量）をシスおよびトランス異性体の混合物として（白色固形物）得た。〈ｂ〉１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンエタノール（２０ｍＬ）中の２−メトキシアセチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸メチル（６．０ｇ、２０．８ミリモル）、ヘミ硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（３．６ｇ、２９．２ミリモル）、および４− ジメチルアミノピリジン（３．６ｇ、２９．２ミリモル）の混合液を、６５℃で１２時間攪拌した。形成された固形物を濾取した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（〜１ｋｇ）（ヘキサン／エーテル＝２／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（４．０ｇ、５６％収量）を光沢のある無色油性固形物として得た。〈ｃ〉１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（３．２４ｇ、９．４１ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．３８ｇ、１１．３ミリモル）の溶液に、室温で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．２８ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌した。形成された白色固形物を濾取した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン／エーテル＝１／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（３．７０ｇ、７７％収量）を黄色固形物として得た。〈ｄ〉（＋）−、および（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−［Ｎ−（２−メチルベンジル）］カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル− ４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン（３．８０ｇ、７．４６ミリモル）および（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．０２ｇ、１６．４ミリモル）の混合液を、室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（トルエン／ｔ−ブチルメチルエーテル＝５／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物を黄色油状固形物として得た。より極性の低い異性体については（１．８１ｇ、５０％収量）：［α］_D＝＋１６４．３。より極性の高い異性体については（１．７９ｇ、５０％収量）：［α］_D＝−８６．２。〈ｅ〉（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メトキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンベンゼン（１０ｍＬ）中の（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−［Ｎ−（２−メチルベンジル）］カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（１．８１ｇ、３．８１ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（０．２８ｍＬ、１．９０ミリモル）の混合液を、室温で４日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜５００ｇ）（ヘキサン／エーテル＝２．５／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（１．２ｇ、９１％収量）を黄色油状物として得た。この化合物で回転は観察されなかった。〈ｆ〉（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン（１．２０ｇ、３．４９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５１ｇ、４．１８ミリモル）の溶液に、室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．８４ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１２時間攪拌した。形成された白色固形物を濾取した。シリカゲル上の粗生成物を精製する試みは、所望の生成物を出発材料に加水分解するのみだった。粗生成物は、なんらさらなる精製なしに次の段階に使用された。〈ｇ〉（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１− イル］）−プロピル｝カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（＋）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジンおよび３−［４−（２−ピリジル）− ピペリジン−１−イル］−プロピルアミン（２１５ｍｇ、１．０５ミリモル）の混合液を、室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／１５）上でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（１１５ｍｇ、２段階で２２％収量）を黄色油状物として得た。〈ｈ〉（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル− ４−メトキシメチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］）−プロピル｝カルボキサミド−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン二塩酸塩先の段階から得られた１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン− １−イル］）−プロピル｝カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンをＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で４時間攪拌した。ＫＯＨ溶液（１Ｎ）を添加して、反応混合液を中和した。これをＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして濃縮して、標記化合物（１０６ｍｇ、９４％収量）を光沢のある油性固形物として得た。［α］_D＝＋７８．６（１００ｍＬジクロロメタンでｃ＝０．５ｇ）。標記化合物の塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌで作った。Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₅Ｏ₅Ｆ₃＋３．８ＨＣｌ＋１．８ＥｔＯＡｃと算定：Ｃ，４８．４４％；Ｈ，５．８０％；Ｎ，８．０２％。実測：Ｃ，４８．１９％；Ｈ，５．３８％；Ｎ，８．３２％。実施例５０（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１− イル］−プロピル｝カルボキサミド−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン二塩酸塩〈ａ〉（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メトキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンベンゼン（１０ｍＬ）中の（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−［Ｎ−（２−メチルベンジル）］カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（１．７９ｇ、３．８０ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（０．２８ｍＬ、１．９０ミリモル）の混合液を、室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜５００ｇ）（ヘキサン／エーテル＝２．５／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（０．９２ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。この化合物に回転は観察されなかった。〈ｂ〉（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（０．９２ｇ、２．６７ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４６ｇ、３．７４ミリモル）の溶液に、室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．７５ｇ、３．７４ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で２日間攪拌した。形成された白色固形物を濾取した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン／エーテル＝３／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（１．０１ｇ、７９％収量）を黄色固形物として得た。〈ｃ〉（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル −４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１− イル］プロピル｝カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）− ピリミジン（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン（３００ｍｇ、０．５９ミリモル）および３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルアミン（１６０ｍｇ、０．７７ミリモル）の混合液を、室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ₃＝２０／２／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（２９０ｍｇ、８３％収量）を黄色油状物として得た。〈ｄ〉（−）−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル− ４−メトキシメチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキサミド−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン二塩酸塩（−）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバモイル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（２９０ｍｇ、０．４９ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で１０時間攪拌した、ＫＯＨ溶液（１Ｎ）を添加して、反応混合液を中和した。これをＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして濃縮して、標記化合物（１８０ｍｇ、６４％収量）を光沢のある油性固形物として得た。［α］_D ＝−３１．４（１００ｍＬジクロロメタンでｃ＝０．４４ｇ）。標記化合物の塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌで作った。Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₅Ｏ₅Ｆ₃＋２．０ＨＣｌ＋０．８エーテル＋０．８ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，５０．５９％；Ｈ，５．７８％；Ｎ，９．２２％。実測：Ｃ，５０．８６％；Ｈ，５．８２％；Ｎ，８．７５％。実施例５１１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルボキサミド−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン二塩酸塩〈ａ〉２−アセチル−３−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルベンゼン（１０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３ミリモル）、アセト酢酸メチル（０．８１ｍＬ、７．４ミリモル）および酢酸ピペリジン（３８ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合液を、室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（〜５０ｇ）（ヘキサン／エーテル＝５／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（１．６０ｇ、定量的）をシスおよびトランス異性体の混合物（無色油状物）として得た。〈ｂ〉１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンエタノール（１０ｍＬ）中の２−アセチル−３−（２，４，５−トリフルオロ −フェニル）−アクリル酸メチル（１．６０ｇ、６．２０ミリモル）、ヘミ硫酸水素Ｏ−メチルイソウレア（１．０７ｇ、８．６８ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．０６ｇ、８．６８ミリモル）の混合液を、６５℃で２日間攪拌した。形成された固形物を濾取した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲル（〜５０ｇ）（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ＝９／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（９８２ｍｇ、５６％収量）を光沢のある無色油性固形物として得た。〈ｃ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍｌ）中の１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（６００ｍｇ、１．９１ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ、２．２９ミリモル）の溶液に、室温で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４６２ｍｇ、２．２９ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。形成された白色固形物を濾取した。濾液を濃縮して、シリカゲル（〜５０ｇ）（ヘキサン／エーテル＝４／１）でクロマトグラフィにかけて、標記化合物（１４３ｍｇ、１６％収量）を白色固形物として得た。〈ｄ〉１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルバモイル−６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メトキシ−４−メチル−１ −（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリミジン（７０ｍｇ、０．１４６ミリモル）および３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（４６ｍｇ、０．２２０ミリモル）を、室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ₃＝２０／２／１）で分離して、標記化合物（５９ｍｇ、７２％収量）を黄色油状物として得た。〈ｅ〉１，２，３，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−２−オキソ−１−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］ −プロピル｝カルボキサミド−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル−ピリミジン二塩酸塩１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−１ −｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝カルバモイル−６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（５９ｍｇ、０．１１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で６時間攪拌した。ＫＯＨ溶液（１Ｎ）を添加して、反応混合液を中和した。これをＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして濃縮して、標記化合物（５０ｍｇ、８７％収量）を白色固形物として得た。標記化合物の塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌで作った。Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₄Ｆ２＋２．０ＨＣｌ＋１．０Ｃ₆Ｈ₁₂＋１．０ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，４９．６８％；Ｈ，５．５２％；Ｎ，８．５２％。実測：Ｃ，４９．２２％；Ｈ，６．１１％；Ｎ，８．５９％。塩の融点：２３９−２４３℃。実施例５２４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）プロピルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル〈ａ〉８−ベンジル−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−オールＮ−ベンジルトロピノン（１４．４ｇ、６６．７ミリモル）を、臭化フェニルマグネシウム（１００ｍＬ、ＴＨＦ中の０．１Ｍ）の溶液に、滴加（適切に）した。添加は、穏やかな還流を維持するような速度で継続した。いったん添加を完了すると、反応混合液は、１９時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、２００ｍＬの破砕した氷に注ぎ、塩化アンモニウムで飽和し、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₂）させ、真空中で溶媒を除去し、そして粗生成物をＣＨＣｌ₃で充填された５００ｇのシリカでクロマトグラフィにかけた。カラムは、ＣＨＣｌ₃（１Ｌ）、５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ₃ （１Ｌ）、１０％（１Ｌ）、２０％（１Ｌ）、３０％（１Ｌ）、５０％（１Ｌ）、１００％ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で溶出して、１１．８ｇ（４０％）の所望の生成物をわずかに黄色の油性固形物として得た。解析、Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₁Ｏ₁と算定：Ｃ，８１．８７；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．７７。実測：Ｃ，８１．６３；Ｈ，８．０１；Ｎ，４．７０。〈ｂ〉３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール９５％エタノール５０ｍＬ中の５．１０ｇの８−ベンジル−３−フェニル−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１７．４ミリモル）、３．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合液を６０−７０℃（浴温度）で１６時間、圧縮ボンベ（２００ｐｓｉ）で水素化した。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し、そして固形物を３×３０ｍＬのメタノールで洗浄した。混合有機抽出物を濃縮し、そして粗生成物をＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−イソプロパノール（３０：２：１）で充填された３００ｇのシリカでクロマトグラフィにかけた。カラムを、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−イソプロパノール２５：２：１（１Ｌ）、２０：２：１（１Ｌ）および１５：２：１（１Ｌ）で溶出して、３．１６ｇ（８９％）の所望の生成物をわずかに黄色の油性固形物として得た。解析、Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₁Ｏ₁と算定：Ｃ，７６．８１；Ｈ，８．４３；Ｎ，６．８９。実測：Ｃ，７６．５７；Ｈ，８．５３；Ｎ，６．８０。〈ｃ〉４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（３−ヒドロキシ −３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）プロピルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル１０ｍＬのエタノール中の２４３ｍｇの３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．２ミリモル）、６４０ｍｇの１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛３−ブロモプロピル｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ −ピリミジン（１．４４ミリモル）、１９７ｍｇのＫ₂ＣＯ₃（１．４４ミリモル）、結晶量（２、３個の結晶）のＫＩの混合液を、還流温度で、４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、粗生成物を、分取ＴＬＣ（２０００ミクロン、１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、２９０ｍｇ（４３％）の所望の生成物をわずかに黄色の粘性油状物として得た。解析、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅＋１．０メタノールと算定：Ｃ，６１．９９；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．３３。実測：Ｃ，６２．１２；Ｈ，６．０２；Ｎ，９，５８。最小ＥｔＯＡｃおよび過剰１ＮＨＣｌでの１５０ｍｇの遊離塩基をエーテルに溶解することによって添加されて塩酸塩を製造した。溶媒を留去し、そして分離油状物をエーテルで破砕して、塩酸塩をわずかに黄色の粉末として得た。解析、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅＋１．０ＨＣｌ＋１．２Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５７．５０；Ｈ，６．０１；Ｎ，８．９４。実測：Ｃ，５７．７６；Ｈ，５．８２；Ｎ，８．５０。実施例５３および実施例５４１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（Ｎ−（３−（３−イミダゾル−１−イル）プロピル）アミノ）プロピルカルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２− オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩および塩酸１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（Ｎ−（３−（２−インドル− ３−イル）エチル）アミノ）プロピルカルボキサミド−５−メトキシカルボニル −２−オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン２つの別々の反応容器に、１ｍＬのアセトニトリル中の８９ｍｇの１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛３−ブロモプロピル｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン（０．２００ミリモル）、０．２００ミリモルの以下の求核試薬（２５．０ｍｇの１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、２５ｍｇのトリプタミン）、８９ｍｇのＫ₂ＣＯ₃の混合液を、還流温度で、２−５日間加熱し、分取− ＴＬＣにかけ、そしてＣＨＣＬ₃−ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ₃（１０：１：１）で溶出して、標記化合物を得た。標記化合物を最小のＥｔＯＡｃに溶解させることによって塩酸塩を製造し、そしてエーテル中の過剰な１ＮＨＣｌを、沈殿が見えなくなるまで添加した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（Ｎ−（３−（３−イミダゾル−１−イル）プロピル）アミノ）プロピルカルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２ −オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン二塩酸塩（１２ｍｇ）：解析、Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₆Ｏ₄＋２．０ＨＣｌ＋０．６エーテル＋０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，４９．３１；Ｈ，５．７６；Ｎ，１３．１２。実測：Ｃ，４９．０７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．２８。塩酸１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（Ｎ−（３−（２−インドル−３−イル）エチル）アミノ）プロピルカルボキサミド−５−メトキシカルボニル−２− オキソ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリミジン（２３ｍｇ）：解析、Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄＋１．０ＨＣｌ＋３．７ＴＨＦと算定：Ｃ，６０．５８；Ｈ，７．２５；Ｎ，８．４５。実測：Ｃ，６０．８４；Ｈ，７．２１；Ｎ，８．４８。実施例５５６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メトキシカルボニル−５−（３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル）−２，４−ジメチルピリミジン〈ａ〉３−オキソ−２−（３，４−ジフルオロベンジリデニル）酪酸ベンジル３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７．１ｇ、５０ミリモル）、アセト酢酸ベンジル（１２．４８ｇ、６５ミリモル）、酢酸（０．１５ｇ、２．５ミリモル）、ピペリジン（０．２１２ｇ、２．５ミリモル）およびベンゼン（３００ｍＬ）の混合液をディーン−スタークトラップ下で一夜還流した。溶媒を除去した後、その後残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₂、水で洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（溶出剤：１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィして、８７％収量（１３．７ｇ）で生成物を黄色固形物として得た。〈ｂ〉５−ベンジルオキシカルボニル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２，４−ジメチルピリミジンＤＭＦ（１０ｍＬ）中の塩酸アセトアミジン（１．４２ｇ、１５ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカリウム３級−ブトキシド（１．２３ｇ、１１ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記黄色固形物（３．１６ｇ、１０ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合液を１５分間、０℃で攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．８ｇ、２０ミリモル）を添加した。混合液を１００−１１０℃で、２時間加熱した。冷却後、それを２ＮＮａＯＨ水溶液で急冷し、そしてエーテルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でクロマトグラフィにかけて、生成物を４２％収量（１．５ｇ）で、オフホフイト固形物として得た。〈ｃ〉５−ベンジルオキシカルボニル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジンＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５９ｍｇ、鉱油中６０％、１．４７ミリモル）の攪拌スラリーに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上述のオフホワイト固形物（０．５ｇ、１．４ミリモル）の溶液を、０℃で添加した。５分後、メチルクロロホルメート（０．１６ｇ、１．７ミリモル）を０℃で添加した。攪拌を室温で３０分間継続した。混合液をブラインで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させて、定量的収量の生成物を黄色固形物として得た。〈ｄ〉５−カルボキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジンメタノール（２０ｍＬ）中の上述の黄色固形物（０．６３ｇ、１．５２ミリモル）の溶液を、パラジウム（６３ｍｇ、Ｃ上５％）の存在下でＨ₂バルーンで水素化させた。反応は室温で３０分間行われた。その後、触媒を濾取し、そして溶媒を真空中で除去して、生成物を９９％収量（０．４８７ｇ）でホフホワイト固形物として得た。〈ｅ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メトキシカルボニル−５−（３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピルアミノカルボニル）−２，４−ジメチルピリミジン上述のオフホワイト固形物（０．０７０ｇ、０．２２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０ｇ、０．３３ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０６０ｇ、０．３０ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の混合液を、室温で０．５時間攪拌した。３ −（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．０７５ｇ、０．２７ミリモル）を添加した後、混合液を一夜還流した。混合液にさらに２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：８５：１５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、標記化合物を４２％収量（０．０５２ｇ）で白色固形物として得た。融点５５−５７℃。解析、Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅・０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，６０．５２；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．９６。実測：Ｃ，６０．６１；Ｈ，６．０９；Ｎ，８．９４。実施例５６６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−（３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル）−１−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン〈ａ〉５−ベンジルオキシカルボニル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メトキシメチル−２，４−ジメチルピリミジンＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（２４ｍｇ、鉱油中６０％、０．６ミリモル）の撹拌されたスラリーに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシカルボニル −６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２，４−ジメチルピリミジン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）溶液を０℃で添加した。１０分後、クロロメチルメチルエーテル（０．０４３ｍＬ、０．５７ミリモル）を０℃で添加した。攪拌は、室温で３時間継続させた。混合液をブラインで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させて、生成物を４４．５％収量で黄色油状物として得た。〈ｂ〉５−カルボキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メトキシメチル−２，４−ジメチルピリミジンメタノール（２０ｍＬ）中の上述の黄色油状物（０．１７ｇ、０．４３ミリモル）の溶液を、パラジウム（３４ｍｇ、Ｃ上５％）の存在下でＨ２バルーンで水素化させた。反応は室温で０．５時間行われた。その後、触媒を濾取し、そして溶媒を真空中で除去して、生成物を１００％収量（０．１３ｇ）でホフホワイト固形物として得た。〈ｃ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−（３ −（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル）−１−メトキシメチル−２，４−ジメチルピリミジン５−カルボキシ−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，６−ジヒドロ −１−メトキシメチル−２，４−ジメチルピリミジン（０．１３ｇ、０．４２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８４ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１６ｇ、０．８２ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の混合液を室温で０．５時間攪拌した。３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．１７ｇ、０．６２ミリモル）を添加した後、混合液を一夜還流した。混合液にさらに２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：８０：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、標記化合物を３２％収量（０．０７５ｇ）で光沢のある黄色固形物として得た。融点５３−５７℃。解析、Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ４・０．２５ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，６２．７１；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．３６。実測：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．７９；Ｎ，９．１９。実施例５７１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−６−（４ −ニトロフェニル）−ピリミジン〈ａ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４ −ニトロフェニル）−ピリミジンナトリウム（０．５５ｇ、２３．９ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と反応させた。その後、酢酸ホルムアミジン（２．２９ｇ、２２．０ミリモル）および２−（４−ニトロベンジリデニル）アセト酢酸メチル（５．００ｇ、２０．１ミリモル）を添加するときに、溶液を氷水浴によって冷却した。混合液を室温で３時間攪拌した。生成物を黄色粉末（４．６８ｇ、８０％）として濾取した。それを、乾燥ＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）中のＰ−トルエンスルホン酸１水和物（６．７ｇ、３５．２ミリモル）と混合し、そして１１０℃で３時間加熱した。氷水（４５０ｍＬ）を添加し、そしてトシル化物としての生成物をオフホワイト固形物として濾取した（５．５５ｇ、７８％）。〈ｂ〉１−（５−クロロペンチル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン上述の固形物（２．４４ｇ、５．４５ミリモル）を、水素化ナトリウム（６０％油分散液、４８０ｍｇ、１２．０ミリモル）を含有する乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に添加し、氷水浴によって冷却した。その後、１−ブロモ−５−クロロペンタン（３ｍＬ、２２．８ミリモル）を添加した。混合液を室温で７時間攪拌した後、氷水を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出して、暗い油状物（４．４５５ｇ）を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ₃Ｎ（１５：１５：１）で溶出するシリカゲル（１２０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、茶色油状物（１．４３ｇ、６９％）を得た。〈ｃ〉１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリミジン上述の油状物（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）を、氷水浴によって冷却した乾燥グライム（４ｍＬ）中の４−メトキシ−カルボニル−４−フェニルピペリジン（１２７ｍｇ、０．５８ミリモル）およびヨウ化カリウム（１０６ｍｇ、０．６４ミリモル）と混合した。その後、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、６０％油分散液、０．６０ミリモル）を添加した。混合液を還流しながら一夜加熱し、そしてさらにＫＩ（１０６ｍｇ）を添加した。還流を、さらに２日間継続させた。氷水を添加した。ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出して、茶色油状物（１５８ｍｇ）を得た。これをＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎ（２０：１：１）で溶出させるシリカゲル（１６ｇ）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、黄色油状物を得た（８９ｍｇ、２７％）。解析、Ｃ₃₁Ｈ₃₈ Ｎ₄Ｏ₆ ・３／４Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，６４．６２；Ｈ，６．９１；Ｎ，９．７２。実測：Ｃ，６４．５６；Ｈ，６．８４；Ｎ，９．７６。実施例５８６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−ペンチル）−２，４ −ジメチル−５−メチルアミノカルボニル−ピリミジン〈ａ〉３−オキソ−２−（２，４−ジフルオロベンジリデニル）酪酸ベンジル２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７．１ｇ、５０ミリモル）、アセト酢酸ベンジル（１２．４８ｇ、６５ミリモル）、酢酸（０．１５ｇ、２．５ミリモル）、ピペリジン（０．２１２ｇ、２．５ミリモル）および２−プロパノール（３００ｍＬ）の混合液を室温で２日間攪拌した。溶媒を除去した後、その後残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ₃、水で洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル（溶出剤：１：５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を９１％収量（１４．３ｇ）で黄色固形物として得た。〈ｂ〉５−ベンジルオキシカルボニル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２，４−ジメチルピリミジンＤＭＦ（２０ｍＬ）中の塩酸アセトアミジン（２．８４ｇ、３０ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカリウム３級−ブトキシド（２．４６ｇ、２２ミリモル）の溶液、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記黄色固形物（６．３２ｇ、２０ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合液を１５分間、０℃で攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７．６ｇ、４０ミリモル）を添加した。混合液を１００−１１０℃で、２時間加熱した。冷却後、それを２ＮＮａＯＨ水溶液で急冷し、そしてエーテルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を４２％収量（１．５ｇ）で、オフホワイト固形物として得た。〈ｃ〉５−ベンジルオキシカルボニル−１−（５−ブロモペンチル）−６− （２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２，４−ジメチルピリミジンＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１２３ｍｇ、鉱油中６０％、３．０８ミリモル）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上述のオフホワイト固形物（１．０ｇ、２．８ミリモル）およびＨＭＰＡ（０．５ｇ、２．８ミリモル）の溶液を、０℃で添加した。１５分後、１，５−ジブロモペンタン（１．５３ｍＬ、１１．２ミリモル）を添加した。その後、混合液を３０分間還流した。固形物を濾取した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を７８％収量（１．１ｇ）で黄色油状物として得た。〈ｄ〉５−ベンジルオキシカルボニル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）ペンチル）−２，４−ジメチル−ピリミジン上述の黄色油状物（１．６２ｇ、３．２ミリモル）、４−メトキシカルボニル −４−フェニルピリミジン（１．４ｇ、６．４ミリモル）、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ、３．０ミリモル）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合液を、一夜還流した。その後、未溶解の固形物を濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：８０：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を６６％収量（１．３６g）で黄色油状物として得た。〈ｅ〉５−カルボキシル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６− ジヒドロ−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１ −イル）−プロピル）−２，４−ジメチル−ピリミジンメタノール（２０ｍＬ）中の上述の黄色油状物（０．３６ｇ、０．５６ミリモル）の溶液を、パラジウム（３６ｍｇ、Ｃ上５％）の存在下でＨ₂バルーンで水素化させた。反応は室温で３０分間行われた。その後、触媒を濾取し、そして溶媒を真空中で除去して、生成物を定量的収量（０．３１ｇ）でホフホワイト固形物として得た。〈ｆ〉６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−（５ −（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−ペンチル）−２，４−ジメチル−５−メチルアミノカルボニル−ピリミジン上述のオフホワイト固形物（０．２４４ｇ、０．４４ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１２ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１３ｇ、０．６６ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。塩化水素メチルアミン（０．０８９ｇ、１．３２ミリモル）を添加した後、混合液を室温で一夜攪拌した。混合液にさらに２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、標記化合物を２２％収量（０．０５５ｇ）で黄色油状物として得た。遊離の塩基を、エーテル中の２当量の１ＭＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を光沢のある黄色固形物として得た。融点１５２−１５５℃。解析、Ｃ₃₂Ｈ₄₀ Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂・２ＨＣｌ・１．６Ｈ₂Ｏ・０．８ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，５１．５７；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．３３。実測：Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．９１；Ｎ，７．２７。実施例５９６（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４（Ｓ）−メチル）ペンチル−２，４−ジメチルピリミジン〈ａ〉（Ｓ）−（＋）−３−メチルピペリジン酢酸エチル（３００ｍＬ）中の（＋）−マンデル酸（４５．６４ｇ、０．３ミリモル）の混合液を、溶解まで加熱し、そして３−メチルピペリジン（２９．７５ｇ、０．３ミリモル）で処理した。混合液を室温にさせてから、濾過した。この結晶材料を１：１酢酸エチル−エーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルから得られるこの塩を２回再結晶化して、光学的に純粋な塩を５６％収量（２１．７ｇ）で得た。〈ｂ〉（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ベンゾイル−３−メチルピペリジン上述の塩（２１ｇ、０．０８８モル）を、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ、２００ｍＬ）に溶解した。溶液を３℃に冷却し、そして塩化ベンゾイル（１２．５ｇ、０．０８９モル）を１０分間で滴加した。添加を完了した後、混合液を分液ロートに移し、そしてエーテルで抽出した。混合抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして濃縮して、純粋なアミドを９８％収量（１７．２ｇ）で得た。［α ］_D＝＋４５．９（ｃ１．００、ＣＨ₃ＯＨ）。〈ｃ〉（Ｓ）−（−）−２−メチル−１，５−ジブロモペンタン上述のアミド粉末に、三臭化リン（７．８１ｍＬ、ｄ２．８５、０．０８２ミリモル）を５℃で２０分かけて激しく攪拌しながら添加した。添加後、混合液を室温に温め、そしてＢｒ₂（４ｍＬ、０．０８２モル）を１０分かけて滴加した。その後、混合液を室温で一夜静置させ、そして真空（０．５−１ｍｍＨｇ）下で、加熱温度が８０℃に達するまで蒸留した。蒸留物をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、連続して水（２０ｍＬ）、濃硫酸（４×３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、２×４０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、ヘキサン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして濃縮して、生成物を３１％収量（６．４ｇ）で明るい黄色の液状物として得た。〈ｄ〉１−（５−ブロモ−４（Ｓ）−メチルペンチル）−６（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル− ２，４−ジメチルピリミジンＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（４７ｍｇ、鉱油中６０％分散、１．１７ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロ−フェニル） −１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン（０．３ｇ、１．０７ミリモル）およびＨＭＰＡ（０．１９３ｇ、１．０７ミリモル）の溶液を０℃で添加した。１０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（−）−２−メチル−１，５−ジブロモペンタン（０．８６ｇ、３．５３ミリモル）の溶液を添加した。その後、混合液を１０分間還流した。形成された固形物を濾取した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を３６％収量（０．１６９ｇ）で黄色油状物として得た。〈ｅ〉６（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ −５−メトキシカルボニル−１−（５−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４（Ｓ）−メチル）ペンチル−２，４−ジメチルピリミジン上述の黄色油状物（０．１６９ｇ、０．３８ミリモル）、４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（０．１６７ｇ、０．７６ミリモル）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０５７ｇ、０．３８ミリモル）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合液を、一夜還流した。その後、未溶解の固形物を濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を１１％収量（０．０２５ｇ）で黄色油状物として得た。遊離の塩基を２当量のエーテル中の１ＭＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を明るい黄色固形物として得た。融点１５５−１５８℃。解析、Ｃ₃₃Ｈ₄₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，５９．７２；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．３３。実測：Ｃ，５９．４７；Ｈ，６．６６；Ｎ，６．１０。実施例６０６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−１−（３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル−２，４−ジメチルピリミジン〈ａ〉１−（３−ブロモメチルベンジル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジンＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（３１ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．７７ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）− １，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン（０．３ｇ、１．０７ミリモル）およびＨＭＰＡ（０．１９３ｇ、１．０７ミリモル）の溶液を０℃で添加した。１５分後、α，α’−ジブロモ−ｍ−キシレン（０．９９ｇ、３．７５ミリモル）を添加した。その後、混合液を１５分間還流した。固形物を濾取した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を９１％収量（０．４５ｇ）で黄色油状物として得た。〈ｂ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１−（３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル−２，４−ジメチルピリミジン上述の黄色油状物（０．４５ｇ、０．９７ミリモル）、４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（０．４２ｇ、１．９ミリモル）、炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９７ミリモル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合液を、一夜還流した。その後、未溶解の固形物を濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を１７％収量（０．１０ｇ）で黄色油状物として得た。遊離の塩基を２当量のエーテル中の１ＭＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩をオフホフイト固形物として得た。融点１８１−１８３℃。解析、Ｃ₃₅ Ｈ₃₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・２ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，６０．６９；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．０７。実測：Ｃ，６０．７３；Ｈ，５．７７；Ｎ，５．９４。実施例６１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１−（５−（３−フェニルプロピルアミノ）ペンチル）−ピリミジン１−（５−ブロモペンチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６ −ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン（０．１８６ｇ、０．４３３ミリモル）、３−フェニル−１−プロピルアミン（０．１２ｇ、０．８９ミリモル）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．１７ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（７０ｍｇ、０．４６ミリモル）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合液を、一夜還流した。その後、未溶解の固形物を濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：２０：１０ｖ／ｖ／ｖＣＨＣｌ₃−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を５４％収量（０．１１４ｇ）で黄色油状物として得た。遊離の塩基をエーテル中の２当量の１ＭＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩をオフホワイト固形物として得た。融点９５−９７℃。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ・０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，５７．１５；Ｈ，６．３９；Ｎ，７．０２。実測：Ｃ，５７．０９；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．８５。実施例６２（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−（４− ヒドロキシ−５−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）− ５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン〈ａ〉３−ブロモプロピルエポキシドＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ペンテン（２．１５ｇ、１４．４ミリモル）の溶液にＭＣＰＢＡ（３．０ｇ、１７．３ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。室温で一夜攪拌した後、混合液を氷および２ＮＮａＯＨ溶液の混合液に注いだ。分離した水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。その後、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮混合物を、シリカゲル（溶出剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を９２％収量（２．１９ｇ）で光沢のある黄色液状物として得た。〈ｂ〉１−（４，５−エポキシペンチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジンＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（７８ｍｇ、鉱油中６０％分散）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ −５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン（０．５ｇ、１．７８ミリモル）およびＨＭＰＡ（０．３ｍＬ、１．７８ミリモル）の溶液を０℃で添加した。２０分後、上述の光沢のある黄色液状物（０．６ｇ、３．６ミリモル）を添加した。その後、混合液を２時間還流した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：１００：５ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２．０Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を６２％収量（０．４ｇ）で黄色油状物として得た。〈ｃ〉６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−（４ −ヒドロキシ−５−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−）イルペンチル） −５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン上述の黄色油状物（０．４８ｇ、１．３２ミリモル）、４−（２−ピリジル）ピペリジン（０．３２ｇ、１．９８ミリモル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合液を、一夜還流した。その後、濃縮された混合液を、シリカゲル（溶出剤：８０：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、４つ全てのジアステレオマーを４３％収量（０．３ｇ）で得た。キラルＨＰＬＣ分離で、ＨＣｌ塩に変換される標記エナンシオマーを得た。［α］_D＝１２０．６（ｃ０．７、ＭｅＯＨ）。融点１６３−１６５℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・３ＨＣｌ・０．７ＣＨＣｌ₃と算定：Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．５６；Ｎ，７．７９。実測：Ｃ，４９．４１；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．３８。実施例６３６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１−（５−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１− イル）−４−オキソ）ペンチルピリミジンＣＨ₂Ｃｌ₂（０．２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（８ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液を、−７８℃で添加した。３分間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中の６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシ −５−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチルピリミジン（３０ｍｇ、０．０５７ミリモル）の溶液を混合液に添加し、さらに１５分間攪拌した。混合液をトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）で処理し、そしてさらに５分間攪拌した。その後、それを室温まで温めさせた。水を添加した後、それを１ＮＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出剤：１００：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２．０Ｍアンモニア）で精製して、標記化合物を４３％収量（１３ｍｇ）で黄色油状物として得た。遊離の塩基をエーテル中の３当量の１ＭＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を光沢のある黄色固形物として得た。融点１３５−１３７℃。解析、Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・３ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ・０．９ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ，４８．１１；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．５１。実測：Ｃ，４７．９９；Ｈ，６．０８；Ｎ，７．３５。実施例６４（＋）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−５− メトキシカルボニル−６−メチル−３−（５−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）ペンチル−２（１Ｈ）−ピリミドン〈ａ〉３−（５−ブロモペンチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２（１Ｈ） −ピリミドンＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２３ｍｇ、鉱油中６０％分散、５．８ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メチル−ピリミジン（０．６ｇ、１．９ミリモル）およびＨＭＰＡ（０．３３ｍｇ、９．４ミリモル）の溶液を０℃で添加した。２０分後、１，５−ジブロモペンタン（１．７５ｇ、１．９ミリモル）を添加した。その後、混合液を２時間還流し、水で急冷した。混合液を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、６ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で処理し、そして室温で１時間攪拌した。その後、それを分離し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル（溶出剤：８０：２０ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物を７３％収量（０．６２ｇ）で黄色油状物として得た。〈ｂ〉（＋）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−３−（５−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）−ペンチル−２（１Ｈ）−ピリミドン３−（５−ブロモペンチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）− ３，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリミドン（０．３ｇ、０．７ミリモル）、４−（２−ピリジル）ピペリジン（０．２２ｇ、１．４ミリモル）、炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．１ｇ、０．７ミリモル）およびアセトン（２０ｍＬ）の混合液を、一夜還流した。その後、未溶解の固形物を濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：８０：２０ｖ／ｖ酢酸エチル−メタノール中の２．０Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、ラセミ生成物を８５％収量（０．３ｇ）で黄色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ分離で、ＨＣｌ塩に変換される標記エナンシオマーを得た。［α］_D＝１２２（ｃ４．１、ＭｅＯＨ）。融点１２５−１２７℃。解析、Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ・０２Ｅｔ₂Ｏと算定：Ｃ，５２．８６；Ｈ，６．３２；Ｎ，８．５６。実測：Ｃ，５２．６６；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．１５。実施例６５４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−３−（３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１− イル）プロピルオキシカルボニル）−２（１Ｈ）−ピリミドン〈ａ〉１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−ピリジル）ピペリジンアセトン（１０ｍＬ）中の４−（２−ピリジル）ピペリジン（２００ｍｇ、１．２３ミリモル）、３−ブロモプロパノール（１３５ｍＬ、１．４９ミリモル）、炭酸カリウム（６２０ｍｇ、４．４９ミリモル）および触媒量のヨウ化ナトリウムの混合液を、還流で一夜加熱した。濾過に続いて溶媒を蒸発させて、明るい茶色油状物（３２４ｍｇ）を得、そしてＣＨＣｌ３に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎ（２０：１：１）で抽出するシリカゲル（２０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、明るい茶色の固形物を得た（１６６ｍｇ、６１％）。〈ｂ〉４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−５ −メトキシカルボニル−６−メチル−３−（３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）−プロピルオキシカルボニル）−２（１Ｈ）−ピリミドン乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン（７２ｍｇ、０．３３ミリモル）および４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−２（１Ｈ）−ピリミジン（１５２ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を還流で一夜加熱した。溶媒を蒸発させた後得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（１００：３：３）で抽出するシリカゲル（１８ｇ）でフラッシュクロマトグラフィにかけて、オフホフイトの固形物（１３３ｍｇ、７５％）を得た。それを、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そしてエーテル中の１ＭＨＣｌ（０．６ｍＬ）で処理して、オフホワイトの固形物を得た。融点１５４℃（分解）。解析、Ｃ₂₇Ｈ₂ ₉ Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ，４９．４７；Ｈ，５．３８；Ｎ，８．５５。実測：Ｃ，４９．４８；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．３５。実施例６６塩酸（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−シアノ−４−（フェニル）シクロヘキシ−１−イル］エチル｝カルボキサミド−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジン〈ａ〉２−［４−シアノ−４−（フェニル）シクロヘキシ−１−イル］エチルアミンベンゼン（２００ｍＬ）中の４−フェニル−４−シアノシクロヘキサノン（５．００ｇ、２５．０９ミリモル）およびエチレンジアミン（５．５８）およびｐ− トルエンスルホン酸の混合物を、ディーン−ストーク装置で４時間還流し、そして形成された水を除去した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をメタノールに再溶解させ、そして０℃に冷却した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を分割して添加し、そして混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、そして乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を真空下で乾燥させて、生成物が油状物として残った（５．２ｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲは、この生成物が純粋であることを示し、そしてシス／トランス異性体を、約９：１の比率で含有することが分かった。これを次の段階に使用した。〈ｂ〉塩酸（＋）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−｛Ｎ−［４−シアノ−４−（フェニル）シクロヘキシ−１−イル］エチル｝カルボキサミド−５− メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリミジンテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（＋）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−メトキシメチル−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピリミジン（０．２２０ｇ、０．４４８ミリモル）、２−［４−シアノ−４−（フェニル）シクロヘキシ−１−イル］エチルアミン（０．１３０ｇ、０．５３８ミリモル）の溶液を室温で、２４時間攪拌した。２ｍＬの６ＮＨＣｌを添加した後さらに１時間反応混合液を攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして１０％ＫＯＨ溶液で処理することで、残渣を塩基化し、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。混合抽出液を炭酸カリウム上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取薄相クロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア、９０：８：４）によって精製した。微量生成物としてより極性の低い化合物のオーダーで、主要生成物としてより極性の高い化合物のオーダーで２つの可能な異性体を得た（収量：１６ｍｇ微量および１６０ｍｇ主要異性体）。エーテル中の１ＮＨＣｌで処理してＨＣｌ塩を得た。微量異性体ＨＣｌ塩：融点１２４ −１２６℃。［α］_D＝＋１１２（１００ｍＬＣＨＣｌ₃でｃ＝０．２１ｇ）。解析、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₅Ｏ₅Ｆ₂Ｃｌ・０．５クロロホルム．０．５エーテルと算定：Ｃ，５４．６１；Ｈ，５．５７；Ｎ，９．８０。実測：Ｃ，５４．４３；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．５４。主要異性体ＨＣｌ塩：融点１３６−１３８℃。［α］_D＝＋１４２（１００ｍＬＣＨＣｌ３でｃ＝０．２１ｇ）。解析、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₅Ｏ₅Ｆ₂ Ｃｌ・０．４クロロホルムと算定：Ｃ，５４．８４；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．５２。実測：Ｃ，５５．１６；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．４２。実施例６７本発明の化合物の経口用組成物の特定の具体例として、ここに記載された１つの化合物の１００ｍｇを十分に微細に分割されたラクトースと配合し、総量５８０〜５９０ｍｇのサイズ０の硬質ゲルカプセルに充填する。クローン化したヒトアドレナリン性受容体での薬理学上のプロフィールＬ−タイプのカルシウムチャンネルでと同様に６つのクローン化ヒトアルファ −１およびアルファ−２受容体サブタイプでの本発明の選択化合物について結合アフィニティを測定した。これらの実験のプロトコールは以下に示される。 α₁アンタゴニストの効力を決定するためのプロトコール異なるヒト受容体での化合物の活性は、目的の受容体を選択的に発現する培養されたセルラインを使用して in vitro で測定した。これらのセルラインは、ヒトα−アドレナリン性受容体を以下のとおりにコードするゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡの両方を含むクローン化ｃＤＮＡまたはクローン化ゲノムＤＮＡまたは構築物をトランスフェクトさせることによって製造される。 α_1Aヒトアドレナリン性受容体：１５０塩基対の５’未翻訳配列（５’ＵＴ）、および３００塩基対の３’未翻訳配列（３’ＵＴ）を含むα１Ａの全コード領域（１７１９ｂｐ）は、ＥＸＪ．ＨＲ．と呼ばれるポリリンカー−修飾真核生物の発現ベクターｐＣＥＸＶ−３のＢａｍＨＩおよびＣｌａＩ部位にクローン化された。構築は、部分的な重複ヒトリンパ球ゲノムおよび海馬のｃＤＮＡクローンのライゲーションを含む。５’配列は、１．２ｋｂＳｍａＩ−ＸｈｏＩゲノム断片に含まれ（ベクター由来のＢａｍＨＩ部位が、内部挿入由来ＳｍａＩ部位の代わりにサブクローン化に使用された）、そして３’配列は、１．３ｋｂＸｈｏＩ−ＣｌａＩｃＤＮＡ断片に含まれた（ＣｌａＩ部位はベクターポリリンカー由来である。）。適切なセルラインは、燐酸カルシウム法を使用して、プラスミドα１Ａ／ＥＸＪ（α１Ａ受容体遺伝子を含む発現ベクター）およびプラスミドｐＧＣｃｏｓ３ｎｅｏ（アミノグルコシドトランスフェラーゼ遺伝子を含むプラスミド）を、ＬＭ（ｔｋ−）、ＣＨＯおよびＮＩＨ３Ｔ３細胞にコトランスフェクションすることによって得られた。細胞は、２５ｍＭグルコースを含み、１０％子牛血清、１００単位／ｍＬペニシリンｇおよび１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンで補足されたダルベッコの改変イーグル培地（ＧＩＢＣＯ、ニューヨーク、グランドアイランド）で単層として、制御環境（３７℃、５％ＣＯ₂）で、育成された。その後、適切なクローンは、抗生物質Ｇ−４１８（１ｍｇ／ｍＬ）に対する耐性で選択され、そして膜は、以下に記載されるとおり（「放射性リガンド結合アッセイ」参照）、回収され、そしてその［³Ｈ］プラゾシンを結合する能力についてアッセイされた。 α_1Bヒトアドレナリン性受容体：２００塩基対の５’未翻訳配列（５’ＵＴ）、および６００塩基対の３’未翻訳配列（３’ＵＴ）を含むα１Ｂの全コード領域（１５６３ｂｐ）は、ｐＣＥＸＶ−３真核生物の発現ベクターのＥｃｏＲＩ部位にクローン化された。構築は、λＺａｐＩＩ由来のＥｃｏＲＩ脳幹ｃＤＮＡ断片を含む全長を発現ベクターにライゲーションすることを含む。適切なセルラインは、以下に記載されるように選択された。 α_1Cヒトアドレナリン性受容体：４００塩基対の５’未翻訳配列（５’ＵＴ）、および２００塩基対の３’未翻訳配列（３’ＵＴ）を含むα_1Cの全コード領域（１４０１ｂｐ）は、ポリリンカー−修飾ｐＣＥＸＶ−３由来の真核生物の発現ベクターＥＸＪ．ＲＨ３のＫｐｎＩ部位にクローン化された。構築は、３つの部分的重複断片：５’の０．６ｋｂＨｉｎｃＩＩゲノム断片、中央の１．８ＥｃｏＲＩ海馬のｃＤＮＡクローン、および３’０．６ｋｂＰｓｔＩゲノムクローンのライゲーションを含む。海馬のｃＤＮＡ断片は、５’および３’ゲノムクローンで重複するので、ｃＤＮＡクローンの５’および３’末端でのＨｉｎｃＩＩおよびＰｓｔＩ部位が、それぞれライゲーションに利用された。この全長クローンは、ベクター（すなわち、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ）および３’−未翻訳配列からそれぞれ由来するその断片の５’および３’ＫｐｎＩ部位を使用して、発現ベクターのＫｐｎＩ部位でクローン化された。適切なセルラインは、上述のとおりに選択された。放射性リガンド結合アッセイ：培養フラスコから得られる感染細胞を５ｍＬの５ｍＭトリス−ＨＣｌおよび５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．５に掻き取り、超音波で溶解させた。細胞溶解物を１０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心し、そして上清を３００００×ｇで２０分間、４℃で遠心した。ペレットを５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ₂および０．１％アスコルビン酸（ｐＨ７．５）中に懸濁させた。ＬＭ（ｔｋ−）細胞の膜標品にα１アンタゴニスト［３Ｈ］プラゾシン（０．５ｎＭ、比放射能７６．２Ｃｉ／ミリモル）を結合するのは、最終量０．２５ｍＬで行われ、そして３７℃で２０分間インキュベートされた。非特異的結合が、１０μＭペントラアミンの存在下で測定された。反応は、細胞採取機を使用してＧＦ／Ｂ濾材を通す濾過によって停止された。規定どおり７つの濃度の試験化合物よりなる阻害試験は、非線状退縮カーブフィッテングコンピュータプログラムを使用して解析されて、Ｋｉ値を得た。 α₂ヒトアドレナリン性受容体：α₂受容体でのα₁アンタゴニストの効力を測定するために、α_1A、α_2Bおよびα_2C受容体をコードする遺伝子で安定にトランスフェクトされたＬＭ（ｔｋ−）セルラインが使用された。α_2A受容体を発現するセルラインは、Ｌ−α_2Aと設計され、１９９２年１１月６日にＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ１１１８０で寄託された。α_2B受容体を発現するセルラインは、Ｌ− α_2Bと設計され、１９８９年１０月２５日にＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ１０２７５で寄託された。α_2C受容体を発現するセルラインは、Ｌ−α_2Cと設計され、１９９２年１１月６日にＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１１１８１で寄託された。細胞溶解物は、上述のとおり作成され（放射性リガンド結合アッセイを参照）、２５ｍＭグリシルグリシン緩衝液（室温でｐＨ７．６）に懸濁された。平衡競合結合アッセイが［³Ｈ］ラウロルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ、ヨヒンビン）（０．５ｎＭ）を用いて行われ、１０μＭフェントールアミンでインヒュベートすることによって、非特異的結合が測定された。結合された放射性リガンドは、細胞採取機を使用してＧＦ／Ｂ濾材を通した濾過によって分離された。カルシウムチャンネルでのα₁アンタゴニストの活性の測定カルシウムチャンネルでのα₁アンタゴニストの効力は、基本的には Glossman および Ferry（MethodsinEnzymology109:513-550,1985）に記載されたとおりに、ラットの心筋の膜断片についての［³Ｈ］ニトレンジピンの競合結合アッセイで測定された。要するに、組織を細かく切り、そして０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で均質化した。均質化物を１０００ｇで１５分間遠心し、生じる上清を４５，０００ｇで１５分間遠心した。４５，０００ｇのペレットを、緩衝液に懸濁させ、そして２回遠心した。アリコートの膜タンパク質を、［³Ｈ］ニトレンジピン（１ｎＭ）を存在させて３０分間３７℃でインキュベートし、そして非特異的結合が、１０μＭニフェジピンの存在で測定された。結合された放射性リガンドは、細胞採取機を使用してＧＦ／Ｂ濾材を通した濾過によって分離された。クローン化ヒトアルファアドレナリン性受容体およびラットカルシウムチャンネルを用いて、上述の化合物を分析した。好ましい化合物は選択的α_1Cアンタゴニストであることが分かった。化合物１９−２３の結合アフィニティは、以下の表に例示される。クローン化ヒトα_1a、α_1bおよびα_1c受容体での化合物１９−２３の結合アフィニティ

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１２月９日【補正内容】であり；上記式中、Ｚは、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₃；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₃であり；上記式中、各々のＤは独立してＣＨ２；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₃；ＣＯ；またはＣＳであり；上記式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₃；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリル（ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾズフラニルまたはベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクコアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、 −ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）であり；上記式中、各々のＶは独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇あり；上記式中、各々のｍは独立して０〜３から選択される整数であり；上記式中、ｏは１〜３から選択される整数であり；上記式中、各々のＲは独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₃；または−ＯＲ₃であり；上記式中、Ｒ₅は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、上記式中、ＺはＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₄；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₄であり；上記式中、各々のＤは独立してＣＨ₂；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₄；ＣＯ；またはＣＳであり；上記式中、ＷはＣ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₄；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリル (ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、 −ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄ 、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。)であり；上記式中、各々のＶは独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇であり；上記式中、各々のｍは独立して０〜３から選択される整数であり；上記式中、ｏは１〜３から選択される整数であり；上記式中、各々のＲは独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₄；または−ＯＲ₄であり；上記式中、Ｒ₄は独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；上記請求の範囲１．下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩：ここで、Ａは次の通りである。但し、上記式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅の各々は独立して、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ； −ＮＯ₂； −Ｎ₃； −ＣＮ； −ＯＲ₃、−ＯＣＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＨＲ₃、−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂または−ＣＯＯＲ₂であり；または隣接する炭素原子上に存在するＹ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅のいずれかの二つがメチレンジオキシ基を構成することができ；Ｘは、Ｓ；Ｏ；またはＮＲ₃であり；Ｒ₁は、−Ｈ； −ＮＯ₂； −ＣＮ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₂〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＯＲ₃； −（ＣＨ₂）_pＯＲ₃； −ＣＯＲ₃； −ＣＯ₂Ｒ₃；または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂であり；Ｒ₂は、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−モノフルオロアルキルまたはＣ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ポリフルオロアルキル； −ＣＮ； −ＣＨ₂ＸＲ₃、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₃、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₃）₂、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ₃、または−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＣＸＲ₇；または−ＯＲ₃であり；各々のｐは、独立して１〜７から選択される整数であり；各々のｎは、独立して０〜５から選択される整数であり；Ｒ₃は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；Ｒ₄は、下記のとおりであり；または但し、上記式において、Ｚは、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₃；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₃であり；各々のＤは、独立してＣＨ₂；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₃；ＣＯ；またはＣＳであり；Ｗは、Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₃；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリル（ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾズフラニルまたはベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇ シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）であり；各々のＶは、独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇ であり；各々のｍは、独立して０〜３から選択される整数であり；ｏは、１〜３から選択される整数であり；各々のＲは、独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₃；または−ＯＲ₃であり；Ｒ₅は、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリール、フラニル、イミダゾリルまたはインドリル； −ＣＯＯＲ₃ 、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＨＲ₃、−ＣＮまたは−ＯＲ₃であり；各々のＲ₆は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；または−ＯＲ₃であり；各々のＲ₇は、独立して−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリル（ここで該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃ ）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルにより置換されている。）であり；そしてＲ₃は−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリル（ここで、該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１-ベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₃または −ＯＲ₃で置換されている。）；またはである。２０．下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩：ここで、Ａは次の通りである。但し、上記式において、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅の各々は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ； −ＮＯ₂； −Ｎ₃； −ＣＮ； −ＯＲ₄、−ＯＣＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂または−ＣＯＯＲ₄であり；または隣接する炭素原子上に存在するＹ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅のいずれかの二つはメチレンジオキシ基を構成することができ；Ｘは、Ｓ；Ｏ；またはＮＲ₄であり；Ｂは、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシまたはチオアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル； −ＳＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＲ₄； −（ＣＨ₂）_nＣ₆Ｈ₅； − ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄； −（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄；または−ＯＲ₄であり；Ｒ₁は、−Ｈ； −ＮＯ₂； −ＣＮ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＯＲ₄； −（ＣＨ₂）_pＯＲ₄； −ＣＯＲ₄； −ＣＯ₂Ｒ₄；または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂であり；Ｒ₂は、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−モノフルオロアルキルまたはＣ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ポリフルオロアルキル； −ＣＮ； −ＣＨ₂ＸＲ₄、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₄、−（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₄）₂、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ₃、または−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＣＸＲ₇；または−ＯＲ₄であり；各々のｐは、独立して１〜７から選択される整数であり；各々のｎは、独立して０〜５から選択される整数であり；Ｒ₃はまたはを表わし；Ｚは、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₄；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₄であり；各々のＤは、独立してＣＨ₂；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₄；ＣＯ；またはＣＳであり；Ｗは、Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₄；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリル（ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、− ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）であり；各々のＶは、独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇ であり；各々のｍは、独立して０〜３から選択される整数であり；ｏは、１〜３から選択される整数であり；各々のＲは、独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₄；または−ＯＲ₄であり；Ｒ₄は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；上記式中、Ｒ₅は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリール、フラニル、イミダゾリルまたはインドリル； −ＣＯＯＲ₄、 −ＣＯＲ₄、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＮまたは−ＯＲ₄であり；各々のＲ₆は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；または−ＯＲ₄であり；各々のＲ₇は、独立して−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル（ここで該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニルは、−Ｈ、− Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ２Ｒ₄または −ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルにより置換されている。）であり；そしてＲ₃は、−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル（ここで、該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１-ベンゾイミダゾリニルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、 −Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクコアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＯＲ₄で置換されている。）；またはである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９ 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２１３ 401/14 ２１３ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ 453/02 453/02 491/048 491/048 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ダール、ティー・ジー・ムラリーアメリカ合衆国、デラウエア州 19711、ニューアーク、ヒッチンズ・ファーム、イースト・ペリーウィンクル・レーン 32 (72)発明者ウォン、ワイ・シーアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07102、ニューアーク、コロンビア・ストリート 34 (72)発明者マルザバディー、モハマッド・アールアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07450、リッジウッド、ウッドランド・アベニュー 153 (72)発明者グルチョウスキー、チャールズアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07470、ウェイン、チョップイン・ドライブ 153 (72)発明者ラグー、バーラットアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07601、ハッケンザック、プロスペクト・アベニュー 260、アパートメント 367 (72)発明者ミャオ、ショウ・ウーアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07432、ミッドランドパーク、プロスペクト・ストリート 82

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩：ここで、Ａは次の通りである。但し、上記式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅の各々は独立して、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ； −ＮＯ₂； −Ｎ₃； −ＣＮ −ＯＲ₃、−ＯＣＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＨＲ₃、−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂または−ＣＯＯＲ₂であり；または隣接する炭素原子上に存在するＹ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄ およびＹ₅のいずれかの二つがメチレンジオキシ基を構成することができ；Ｘは、Ｓ；Ｏ；またはＮＲ₃であり；Ｒ₁は、−Ｈ； −ＮＯ₂； −ＣＮ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＯＲ₃； −（ＣＨ₂）_pＯＲ₃； −ＣＯＲ₃； −ＣＯ₂Ｒ₃；または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂であり；Ｒ₂は、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−モノフルオロアルキルまたはＣ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ポリフルオロアルキル； −ＣＮ； −ＣＨ₂ＸＲ₃、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₃、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）ｐＮ（Ｒ₃）₂、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ₃、または−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＣＸＲ₇；または−ＯＲ₃であり；各々のｐは、独立して１〜７から選択される整数であり；各々のｎは、独立して０〜５から選択される整数であり；Ｒ₃は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；Ｒ₄は、下記のとおりであり；または但し、上記式において、Ｚは、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₃；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₃であり；各々のＤは、独立してＣＨ₂；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₃；ＣＯ；またはＣＳであり；Ｗは、Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₃；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンジイミダゾリル（ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾズフラニルまたはベンジイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇ シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）であり；各々のＶは、独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇ であり；各々のｍは、独立して０〜３から選択される整数であり；ｏは、１〜３から選択される整数であり；各々のＲは、独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₃）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −Ｃ〇₂Ｒ₃；または−ＯＲ₃であり；Ｒ₅は、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリール、フラニル、イミダゾリルまたはインドリル； −ＣＯＯＲ₃ 、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＨＲ₃、−ＣＮまたは−ＯＲ₃であり；各々のＲ₆は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；または−ＯＲ₃であり；各々のＲ₇は、独立して−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリル（ここで該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃ ）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルにより置換されている。）であり；そしてＲ₃は−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリル（ここで、該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯ₂Ｒ₃または−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₃または −ＯＲ₃で置換されている。）；またはである。２．請求項１の化合物の（−）エナンショマー。３．請求項１の化合物の（＋）エナンショマー。４．下記の構造を有する請求項１に記載の化合物５．下記の構造を有する請求項４に記載の化合物６．下記の構造を有する請求項５に記載の化合物ここで、ＶはＣＲ₅Ｒ₇またはＮＲ₇から選択され、ｐは１〜３である。７．請求項６の化合物であって、下記の群から選択される化合物。および８．下記の構造を有する請求項４に記載の化合物。９．下記の構造を有する請求項５に記載の化合物。１０．下記の構造を有する請求項９に記載の化合物。１１．下記の構造を有する請求項１に記載の化合物。１２．下記の構造を有する請求項１１に記載の化合物。１３．下記の構造を有する請求項１に記載の化合物。１４．下記の構造を有する請求項１３に記載の化合物。１５．下記の構造を有する請求項１４に記載の化合物。１６．下記の構造を有する請求項１に記載の化合物１７．下記の構造を有する請求項１６に記載の化合物。１８．下記の構造を有する請求項１６に記載の化合物１９．下記の構造を有する請求項１８に記載の化合物。ここで、Ｒ₅は−ＣＯ₂ＣＨ₃ または −Ｈから選択される。２０．下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩：ここで、Ａは次の通りである。但し、上記式において、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅の各々は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクコアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ； −ＮＯ₂； −Ｎ₃； −ＣＮ； −ＯＲ₄、−ＯＣＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂または−ＣＯＯＲ₄であり；または隣接する炭素原子上に存在するＹ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄およびＹ₅のいずれかの二つはメチレンジオキシ基を構成することができ；Ｘは、Ｓ；Ｏ；またはＮＲ₄であり；Ｂは、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルコキシまたはチオアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル； −ＳＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＲ₄； −（ＣＨ₂）_nＣ₆Ｈ₅； − ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄； −（ＣＨ₂）_nＮＨＲ₄；または−ＯＲ₄であり；Ｒ₁は、−Ｈ； −ＮＯ₂； −ＣＮ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＯＲ₄； −（ＣＨ₂）_pＯＲ₄； −ＣＯＲ₄； −ＣＯ₂Ｒ₄；または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂であり；Ｒ₂は、−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−モノフルオロアルキルまたはＣ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ポリフルオロアルキル； −ＣＮ； −ＣＨ₂ＸＲ₄、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₄、−（ＣＨ₂）_pＮＨＲ₄、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₄）₂、−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮ₃、または−ＣＨ₂Ｘ（ＣＨ₂）_pＮＨＣＸＲ₇；または−ＯＲ₄であり；各々のｐは、独立して１〜７から選択される整数であり；各々のｎは、独立して０〜５から選択される整数であり；Ｒ₃はまたはを表わし；Ｚは、Ｃ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；ＣＨ₂；Ｏ；ＣＯ；ＣＯ₂；ＣＯＮＲ₄；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ₂；またはＮＲ₄であり；各々のＤは、独立してＣＨ₂；Ｏ；Ｓ；ＮＲ₄；ＣＯ；またはＣＳであり；Ｗは、Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝ＮＯＲ₄；置換または未置換のフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンジイミダゾリル（ここで該フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニルまたはベンジイミダゾリルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇ シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）であり；各々のＶは、独立してＯ；Ｓ；ＣＲ₅Ｒ₇；Ｃ（Ｒ₇）₂；またはＮＲ₇ であり；各々のｍは、独立して０〜３から選択される整数であり；ｏは、１〜３から選択される整数であり；各々のＲは、独立して−Ｈ； −Ｆ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂ 〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル； −Ｎ（Ｒ₄）₂； −ＮＯ₂； −ＣＮ； −ＣＯ₂Ｒ₄；または−ＯＲ₄であり；Ｒ₄は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；上記式中、Ｒ₅は−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリール、フラニル、イミダゾリルまたはインドリル； −ＣＯＯＲ₄、 −ＣＯＲ₄、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＮまたは−ＯＲ₄であり；各々のＲ₆は、独立して−Ｈ；直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；または−ＯＲ₄であり；各々のＲ₇は、独立して−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル（ここで該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニルは、−Ｈ、− Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または −ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルにより置換されている。）であり；そしてＲ₃は、−Ｈ；置換または未置換のベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル（ここで、該ベンジル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルまたは２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニルは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、 −Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇モノフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇ポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニル、直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇モノフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇ポリフルオロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＯＲ₄、−ＣＯＲ₄、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＣＯＮ（Ｒ₄）₂で置換されている。）；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；置換または未置換の直鎖または分岐鎖のＣ₂〜Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₂〜Ｃ₇シクロアルキルまたはシクロアルケニル（ここで、該アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、−Ｈ、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリール、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₄または−ＯＲ₄で置換されている。）；またはである。２１．請求項２０の化合物の（−）エナンショマー。２２．請求項２０の化合物の（＋）エナンショマー２３．下記の構造を有する請求項２０に記載の化合物。２４．下記の構造を有する請求項２３に記載の化合物。２５．下記の群から選択される、請求項２４に記載の化合物。および２６．下記の構造を有する請求項２０に記載の化合物。２７．下記の構造を有する請求項２０に記載の化合物。２８．下記の構造を有する請求項２７に記載の化合物。ここで、Ｒ₅は −Ｈまたは−ＣＯ₂ＣＨ₃から選択される。２９．治療的に有効な量の請求項１または２０に記載の化合物と、薬学的に許容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。３０．請求項２９に記載の薬学的組成物であって、前記治療的に有効な量が、約0.01ｍｇ〜約500ｍｇである組成物。３１．請求項３０に記載の薬学的組成物であって、前記治療的に有効な量が、約0.1ｍｇ〜約60ｍｇである組成物。３２．請求項３１に記載の薬学的組成物であって、前記治療的に有効な量が、約１ｍｇ〜約20ｍｇである組成物。３３.請求項２９に記載の薬学的組成物であって、前記キャリアが液体であり、前記組成物は溶液である組成物。３４.請求項２９に記載の薬学的組成物であって、前記キャリアが固体であり、前記組成物が錠剤である組成物。３５.請求項２９に記載の薬学的組成物であって、前記キャリアがゲルであり、前記組成物が座薬である組成物。３６．請求項２９〜３５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は良性前立腺肥大を緩和するのに有効な投与量において、血圧低下を起こさない組成物。３７．請求項３６の薬学的組成物であって、前記化合物は、ラットの体重１キログラム当たり10マイクログラムの化合物の投与において、ラットに血圧低下を起こさない組成物。３８．良性前立腺肥大に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、良性前立腺肥大を治療するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。３９．請求項３８に記載の方法であって、前記化合物は、良性前立腺肥大を緩和するのに有効な投与量において血圧低下を起こさない方法。４０．請求項３９に記載の方法であって、前記化合物は、ラットの体重１キログラム当たり10マイクログラムの化合物の投与において、ラットに血圧低下を起こさない組成物。４１．請求項３８に記載の方法であって、前記化合物は、下部尿路組織を弛緩させることによって良性前立腺肥大を治療する方法。４２．請求項４１に記載の方法であって、下部尿路組織は尿道平滑筋である方法。４３．眼内圧亢進に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、眼内圧を低下させるために有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。４４．高コレステロールに関連した疾患に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、コレステロール合成を阻害するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。４５．α１Ｃ受容体の拮抗作用による治療に反応する疾病に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、当該疾病を治療するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。４６．インポテンツに罹患している患者を治療する方法であって、インポテンツを治療するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。４７．交感神経に媒介された疼痛に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、交感神経に媒介された疼痛を治療するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。４８．心臓不整脈に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、心臓不整脈を治療するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。４９．良性前立腺肥大に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対して、良性前立腺肥大を治療するのに有効な量の請求項７，１０，１２，１５，１７または２５の化合物を投与することを具備した方法。５０．請求項４９に記載の方法であって、前記化合物は、下部尿路組織を弛緩させることによって良性前立腺肥大を治療する方法。５１．請求項５０に記載の方法であって、前記尿路組織は尿道平滑筋である方法。５２．良性前立腺肥大に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対し、５−アルファレダクターゼ阻害剤と組み合わせて、良性前立腺肥大を治療するのに有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。５３．請求項５２に記載の方法であって、５−アルファレダクターゼがフィナステリド(finasteride)である方法。５４．良性前立腺肥大に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に対し、５−アルファレダクターゼ阻害剤と組み合わせて、良性前立腺肥大を治療するのに有効な量の請求項７，１０，１２，１５，１７または２５の化合物を投与することを具備した方法。５５．請求項５４に記載の方法であって、５−アルファレダクターゼがフィナステリド(finasteride)である方法。５６．治療的に有効な量のフィナステリドと組み合わされた治療的に有効な量の請求項１または２０の化合物と、薬学的に許容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物。５７．請求項５６に記載の薬学的組成物であって、前記治療的に有効な量の請求項１または２０の化合物が約0.01ｍｇ〜約500ｍｇの量であり、前記治療的に有効な量のフィナステリドが約５ｍｇである組成物。５８．請求項５７に記載の薬学的組成物であって、前記治療的に有効な量の請求項１または２０に記載の化合物が約0.1ｍｇ〜約60ｍｇの量であり、前記治療的に有効な量のフィナステリドが約５ｍｇである組成物。５９．請求項５７に記載の薬学的組成物であって、前記治療的に有効な量の請求項１または２０に記載の化合物が約１ｍｇ〜約20ｍｇの量であり、前記治療的に有効な量のフィナステリドが約５ｍｇである組成物。６０．下部尿路組織を弛緩させる方法であって、該下部尿路組織を、下部尿路組織を弛緩させるのに有効な量の請求項１または２０の化合物に接触させることを具備した方法。６１．請求項６０に記載の方法であって、前記下部尿路組織は尿道平滑筋である方法。６２．患者の下部表路組織を弛緩させる方法であって、前記患者に対して、ｋぶ如意迂路組織を弛緩させるために有効な量の請求項１または２０の化合物を投与することを具備した方法。６３．請求項６２に記載の方法であって、前記下部尿路市式は尿道平滑筋である方法。