JPH10502627A - ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法 - Google Patents

４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法

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Abstract

(57)【要約】 水性アルコール溶液からの結晶化による４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β， １０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２ Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３− フェニルプロピオネート三水和物の製造法 本発明は４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α −イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法に関する。 顕著な抗癌及び抗白血病特性を有する４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキ シ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ− タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート及びその製造は ヨーロッパ特許ＥＰ−０，２５３，７３８及びＥＰ−０，３３６，８４１に記載 されている。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β ，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオネート三水和物は無水生成物の安定性より実質的に高い安定 性を有することが見いだされた。 本発明に従えば、水及び炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの混合物 から４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７ β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピオネートを結晶化させ、得られる生成物を続いて限定された 温度、圧力及び湿度の条件下で乾燥することにより４−アセトキシ−２α−ベン ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９ −オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水 和物を得ることができる。 本発明の方法を実行するために、 −最初にクロマトグラフィーにより精製される４−アセトキシ−２α−ベンゾイ ルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オ キソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを好まし くは４０〜６０℃の温度において炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中に溶解し 、 −場合により、減圧下における共蒸留により残留クロマトグラフィー溶媒を除去 し、蒸留される溶媒の体積を純粋なアルコールで置換し、 −同温度において場合により精製された水を加え、 −次いで、場合により結晶化を開始し、０℃近辺の温度に冷却した後に、かくし て得られる４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α −イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物結 晶から、得られる結晶を分離し、次いでそれらを制御された湿度の大気中で減圧 下で乾燥する のが特に有利であり得る。 一般に精製４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３ α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオネートは過剰の脂肪族アルコール中に溶解される 。アルコールの量は、用いられる４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ −１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートに対して８〜１２重量 部であるのが好ましい。 一般にアルコールの蒸留は、撹拌するのが困難な高粘度のシロップが得られる まで、４０℃近辺の温度において減圧下で行われる。この操作を数回繰り返すの が有利であり得、それは用いられる精製生成物に含有される残留溶媒の除去に導 く。 残留溶媒の除去が完了した後、得られるシロップを４−アセトキシ−２α−ベ ンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ− ９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートに 対して３．５〜６重量部の量のアルコールに取り上げる。 場合により不溶性不純物を濾過により分離した後、好ましくは精製された水を 、水／アルコールの重量比が２／１近辺となるように加える。 結晶化を開始させ、次いで混合物を０℃近辺の温度にゆっくり冷却する。 結晶化する４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３ α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物を、好ましくは濾過又は遠心分離 により分離し、次いで乾燥する。乾燥は４〜７ｋＰａの減圧下で、４０℃近辺の 温度において、制御された湿度の大気中で行われ、相対的湿度は８０℃近辺であ る。 本方法の実行のために、結晶化をアスコルビン酸の存在下で行うのが有利であ り得、それは精製４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ キシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン− １３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートをアルコールに溶解する間に加えられ る。最高１重量％のアスコルビン酸を用いることができる。 本方法の実行のために、エタノールをアルコールとして用いるのが特に有利で ある。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β ，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオネートの三水和物の構造 はＸ−線回折により、熱重量分析により、及び示差走査熱量測定により確認する ことができる。 さらに特定的に、熱重量分析は４０〜１４０℃において６．１％の質量損失を 示し、それは１分子の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０− エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エ ン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート当たり３分子の水に相当する。 示差走査熱量測定によるバルク水（ｂｕｌｋ ｗａｔｅｒ）及び水和水を検定 する方法は、バルク水の不在、及び水和物の解離に相当する１３２．６℃におけ る吸熱信号を示す。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β ，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（ ２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオネート三水和物はもはや吸湿性を有する性質を示さない。 安定性試験は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ キシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン− １３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物が４℃、２５℃及び３５℃に おいて９０℃の相対湿度を有する大気中で最高１８カ月、その結晶形態が改変さ れずに安定であることを示す。 同じ条件下で、結晶形態が異なる無水４−アセトキシ−２α−ベンゾ イルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９− オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは三水 和物の形態にゆっくり変化する。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１ その力価が９２．４％である３０３ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ キシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ −タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（０．３１４ モル）及び２．８７５ｋｇの無水エタノール（ｄ＝０．７９）を光から保護され た反応器中に導入する。４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０ −エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１− エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが完全に溶解するまで、混合物 を４０℃において加熱する。次いで撹拌限界のシロップが得られるまでエタノー ルを１２ｋＰａ近辺の圧力で蒸留する。シロップに０．９８３ｋｇのエタノール を加え、同条件下で再び蒸留を行う。得られるシロップに１．２５７ｋｇのエタ ノールを加え、完全に溶解するまで５０℃において加熱する。混合物を熱濾過し 、次いで温度を５０℃に保持しながら４．３９ｋｇの精製水を１時間かけて加え る。結晶化が開始された後、混合物を４時間かけて０℃に冷却する。結晶を濾過 により分離し、０．９０９ｋｇ及び次いで０．６０６ｋｇのエタノール−水混合 物 （重量により１−２）を用いて洗浄し、次いで３８℃において減圧下で（５．０ ７ｋＰａ）、８０％の相対湿度における大気中で４８時間乾燥する。かくして２ ６６．５ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３ α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物が得られ、その分析は、その高性 能液体クロマトグラフィー力価が９８．７％（乾燥状態に基づいて）であり、含 水率が６．１５％であることを示す。実施例２ 力価が９２．５％の１１０．０ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タ キセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート及び０．２２２４ ｇのアスコルビン酸を３５℃近辺の温度で１３４０ｃｍ3のエタノールに溶解す る。導入されたエタノールの約７０％を減圧下で（８ｋＰａ）、２０℃近辺の温 度において蒸留する。混合物を［欠文］５０℃に加熱し、次いで濾過する。フィ ルターを７０．５ｃｍ3のエタノールで３回洗浄し、次いで８６０．５ｃｍ3の精 製水を５０℃において１５分かけて加える。混合物に４−アセトキシ−２α−ベ ンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ− ９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三 水和物の数個の結晶を播種し、次い で３０分間撹拌する。次いで８６０．５ｃｍ3の精製水を５０℃において３時間 かけて加え、次いで０℃近辺の温度に３時間かけて冷却する。次いでスラリを濾 過する。フィルターケークを３３０ｇの水−エタノール混合物（重量により２− １）、次いで２２０ｇの同混合物を用いて洗浄し、次いで減圧下で（５ｋＰａ） 、３８℃において、８０％の相対湿度における大気下で乾燥する。かくして１１ ０．２ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α −イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ キシ−３−フェニルプロピオネート三水和物が９８％の収率で得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フーケ， エリー フランス・エフ−94100サンモールデフオ セ・アベニユードウボヌール90 (72)発明者 マンダール， ベルナデツト フランス・エフ−41110マリユール−シユ ール−シエール・ルムーラン−フーイエ （番地なし) (72)発明者 ターイユピエ， イザベル フランス・エフ−94700メゾン−アルフオ ール・アベニユーガンベツタ121 (54)【発明の名称】 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１，７β，10β−トリヒドロ キシ−９−オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１， ７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イ ル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ −３−フェニルプロピオネートを水及び炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの混 合物から結晶化させ、次いで得られる生成物を温度、圧力及び湿度の限定された 条件下で乾燥することを特徴とする４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキ セ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法。 ２．水／アルコール重量比が２／１近辺であることを特徴とする請求の範囲第 １項に記載の方法。 ３．アルコールがエタノールであることを特徴とする請求の範囲第１又は２項 に記載の方法。 ４．乾燥を４０℃近辺の温度で、４〜７ｋＰａの圧力において、及び相対湿度 が８０℃近辺である大気中で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方 法。 ５．結晶化をアスコルビン酸の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の方法。
JP50415896A 1994-07-08 1995-07-07 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート三水和物の製造法 Expired - Fee Related JP3753155B2 (ja)

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