JPH10512871A - （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法 - Google Patents
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
水／アルコール溶液からの結晶化による（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法。
Description
【発明の詳細な説明】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキ
シ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−タキセ−１１−エン−１３α−イル
三水和物の製造法
本発明は（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３
α−イル三水和物の製造法に関する。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ
キシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル
（又はパクリタキセル）は、注目すべき抗癌及び抗白血病性を有する。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ
キシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル
は、いちいの樹皮から単離するか、あるいはバッカチンＩＩＩから又は１０−デ
スアセチルバッカチンＩＩＩから、ヨーロッパ特許出願ＥＰ ０，３３６，８４
０又はＥＰ ０，４００，９７１あるいはＰＣＴ国際出願ＷＯ ９４／０７８７
８にさらに特定的に記載されている方法に従って製造することができる。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ
キシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル
三水和物が無水の生成物の安定性より顕著に優れた安定性を有することが見いだ
された。
本発明に従えば、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−
５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エ
ン−１３α−イルを水及び炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの混合物から結晶
化し、次いで得られる生成物を減圧下で乾燥し、次いで２５℃近辺の温度で２０
％より高い相対湿度に保持すると、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタ
キセ−１１−エン−１３α−イル三水和物を得ることができる。
本発明の方法を行うために、
−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ
キシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル
を炭素数が１〜３の脂肪族アルコールに溶解又は懸濁させ、
−該溶液又は懸濁液を、場合により炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を含有し
ていることができる水で処理し、
−得られる結晶を分離し、次いで
−それを減圧下で乾燥し、次いで
−場合によりそれを２５℃近辺の温度で相対湿度が２０％より高い雰囲気中に保
持する
のが特に有利であり得る。
一般に、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３
α−イルは過剰の脂肪族アルコール、好ましくはメタノールに溶解される。アル
コールの量は、用いられる（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１
１−エン−１３α−イルに対して６〜１２重量部が好ましい。
一般に水は、水／アルコールの重量比が３／１〜１／３となるように加えられ
る。加えられる水は最高１０％（ｗ／ｖ）の無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウ
ムを含み、結晶の分離の前に反応混合物のｐＨが７以上、好ましくは７〜８であ
るようにすることができる。
結晶化する（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，
２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１
３α−イル三水和物は、好ましくは濾過又は遠心分離により分離され、次いで乾
燥される。乾燥は１〜７ｋＰａの減圧下に、４０℃近辺の温度で行われ、得られ
る生成物は場合により、相対湿度が２０％より高い雰囲気中に、及び０〜６０℃
、好ましくは２５
℃近辺の温度に保持されることができる。
該方法を行うために、アスコルビン酸の存在下で結晶化を行うのが有利であり
得、それは（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３
α−イルのアルコールへの溶解又は懸濁の間に加えられる。最高１重量％のアス
コルビン酸を用いることができる。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポ
キシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル
三水和物を、熱重量分析及び示差熱量分析（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃａｌ
ｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ）ならびにＸ−線回折により調べた。
さらに特定的に、熱重量分析は２５〜１４０℃で６％程度の質量の損失を示し
、それは（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０
−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α
−イルの１分子当たり３分子の水に相当する。
本発明の方法を行うために、例えばヒドロキシル官能基が保護されているパク
リタキセル中間体に導くヨーロッパ特許ＥＰ ０，３３６，８４０又はＥＰ ０
，４００，９７１あるいは国際ＰＣＴ出願ＷＯ ９４／０７８７８に記載の方法
に従って得られる半−合成パクリタキセルを
用いる場合、タキサン環及び側鎖のヒドロキシル官能基から保護基を除去した後
に得られる（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３
α−イル溶液又は懸濁液を直接処理することができる。例えば国際ＰＣＴ出願Ｗ
Ｏ ９４／０７８７８の条件下で処理することにより、中間体（４Ｓ，５Ｒ）−
３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキ
サゾリジン−５−カルボン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９
−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イルが得られ、そこにおいて保護基はメ
タノール中で三フッ化酢酸を用いて除去することができる。
続く実施例は本発明を例示するものである。実施例１
９８％の純度の５．０１４ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−
メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸
４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソタキセ−１１−エン
−１３α−イル（４．５２ミリモル）及び５０ｃｍ3のメタノールを光から保護
された反応器に導入する。撹拌された白色懸濁液に７ｃｍ3の三フッ化酢酸を迅
速に加える。温度は約３５℃に上昇する。約５℃の温度に冷却した後、１１０ｃ
ｍ3の６％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。ｐＨは７に等しい。
結
晶を焼結ロート上の濾過により分離し、１５ｃｍ3のメタノール／水混合物（体
積により３０／７０）で４回洗浄する。減圧下に、３５℃において乾燥した後、
純度が９３．１％であり、約４．８％の水を含有する３．６７６ｇの（２Ｒ，３
Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，
１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７
β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イルが得られる。
得られる生成物を図１に示される粉末Ｘ−線図により特性化する。
純粋な生成物の収率は、用いられたエステルに対して８９．３％である。
２０％より高い相対湿度条件下に保持されると、生成物は約６％の含水量で安
定化する。図２に示されるＸＲＰＤ図（粉末Ｘ−線図）は、かくして得られる生
成物が三水和物の形態にあることを示している（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−
９−オキソタキセ−１１−エン−１３α−イル三水和物における含水量の理論的
値は５．９５％）。
粉末Ｘ−線図は、コバルト対−陰極管（ｃｏｂａｌｔ ａｎｔｉ−ｃａｔｈｏ
ｄｅ ｔｕｂｅ）（λＫα1＝１．７８８９Å）を有するＰｈｉｌｉｐｓ ＰＷ
１７００R機を用いて得られ、スウィープは５° ２−θの初期スウィープ角、
４０° ２−θの最終スウィープ角において、０．０２°０ ２−θの増加で、
増加当たり１秒の速度において、及びシリコンパステルを用いて行う。実施例２
純度が９８％の３．００６ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−
メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸
４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソタキセ−１１−エン
−１３α−イル（２．７０ミリモル）及び３０ｃｍ3のメタノールを光から保護
された反応器に導入する。撹拌された白色懸濁液に６．３ｃｍ3の９９％三フッ
化酢酸を加える。約５℃の温度に冷却した後、７．５ｃｍ3の脱イオン水を１５
分かけて加える。結晶を焼結ロート上の濾過により分離し、５℃において５ｃｍ3
のメタノール／水混合物（体積により８０／２０）で３回洗浄する。３５℃に
おいて減圧下で乾燥した後、純度が９７．８％であり、約６．８％の水を含有す
る１．９８９ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン
−１３α−イルが得られる。
収率は用いられたエステルに対して８４．３％である。
─────────────────────────────────────────────────────
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ
Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ
，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，
ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ルベイエ，フランク
フランス・エフ−94320テイエ・リユポー
ル−セザンヌ２
(72)発明者 タイユピエ，イザベル
フランス・エフ−94700メゾンアルフオー
ル・アベニユーガンベツタ121
(54)【発明の名称】 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，10−
ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−
オキソ−タキセ−11−エン−13α−イル三水和物の製造法
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル プロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０− エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α− イルを水及び炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの混合物から結晶化し、次いで 得られる生成物を減圧下で乾燥し、次いで場合により２０％より高い相対湿度条 件下に保持することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾ イルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキ セ−１１−エン−１３α−イル三水和物の製造法。 ２．水／アルコール重量比が３／１〜１／３であることを特徴とする請求の範 囲第１項に記載の方法。 ３．アルコールがメタノールであることを特徴とする請求の範囲第１及び２項 に記載の方法。 ４．乾燥を減圧下に４０℃近辺の温度において行い、そして生成物を相対湿度 が２０％より高い雰囲気下で約６％の水において安定化することを特徴とする請 求の範囲第１項に記載の方法。 ５．結晶化をアスコルビン酸の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の方法。 ６．該方法を、その１３−ヒドロキシ官能基が保護されているバッカチンＩＩ Ｉのエステル化から得られるエステルに直接その場で、保護β−フェニルイソセ リン誘導体を用いて保護基の除去の後に行うことを特徴とする請求の範囲第１項 に記載の方法。 ７．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル プロピオン酸４，１０−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０− エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−９−オキソタキセ−１１−エン−１３α− イル三水和物。
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