JPH10503512A - イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ） ［ここで、Ｒ₁は水素、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ、アルキルカルボニルを表わし、Ｒ₂及びＲ₃は特にハロゲン、メルカプト、アシル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、Ｒ₄、−ＯＲ₄（ここで、Ｒ₄は特に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノ、−（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀（ｍ１は０〜４、ｍ２は０〜２であり、Ｘは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、Ｒ₁₀はアルキル、アルケニル又はアリールを表わす。）を表わす。）を表わし、Ｙは置換されていてもよいアリールを表わす。］の化合物（これらの化合物はその全ての異性体形態及び塩類の形態にある。）並びに薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、 それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 本発明は、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中 間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） ［ここで、 Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミル、ジオキソール、アリ ール、アリールカルボニル、アリールチオ及びアルキルカルボニル基（ここで、 アルキル基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する。）を 表わし、Ｒ₁により表わされ得る基の全てにおいてアリール及びアルキル基はハ ロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、遊離の、塩形成された、エステル化された 若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも６個 の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基によ り置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、 多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハ ロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、フェノキシ、 フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキ シ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒド ロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、ト リフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ ルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されてい てもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されてい てもよく、 Ｒ₂及びＲ₃は同一であっても異なっていてもよく、 （ａ）ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、エステル 化された若しくはアミド化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−Ｐ（Ｏ） （ＯＲ）₂基（ここで、Ｒは水素原子、アルキル又はフェニル基を表わす。）、 並びに （ｂ）Ｒ₄及び−ＯＲ₄基 ｛ここで、 ・Ｒ₄は次式 −（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀ （ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、 Ｘ−Ｒ₁₀はアミノ基を表わすか、或いは Ｘは単結合又は−ＮＲ₁₁−、−ＮＲ₁₁−ＣＯ−、−ＮＲ₁₁−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ Ｒ₁₁−ＣＯ−ＮＲ₁₀−及び−Ｎ＝ＣＲ₁₁−ＮＲ₁₀−基を表わし且つＲ₁₀はアルキ ル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキ シル基、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア ルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニルア ルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の 、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シアノ、 ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同 一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）及びアリール基 （ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により 置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により 置換されていてもよく、 Ｒ₁₁及びＲ₁₀は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びＲ₁₀につい て定義した意味から選択される。） の基を表わすか、或いは ・Ｒ₄は水素原子；アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基（これらの 基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素 又は窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい 。）；アミノ若しくはカルバモイル基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個 若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記の ような−（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀基により置換されていてもよい。 ）；３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、 Ｒ₄により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基 は、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ基、 −ＳＯ₃Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカル ボキシ基、 −アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニ ルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチ オ、ハロアルコキシ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、 アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、アリールオ キシ及びアリールアルコキシ基（ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキ シル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、ハロアル キル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基、置換されていても よいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエス テル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原 子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換さ れていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフル オルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及び テトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）か ら選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、 及び −次式 （ここで、 Ｒ₆及びＲ₇又はＲ₈及びＲ₉は同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −アミノ酸、 −多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（ハロゲン原子 、ヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択 される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、 −アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基（ここで、線状又は分 岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも６個の炭素原子を含有し、またこれ らのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子、ヒ ドロキシル、ニトロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、 アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個 の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基によ り置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原 子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成され た若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１ 個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により 置換されていてもよい。）、及び −前記のような−（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀基 から選択されるか、或いは Ｒ₆及びＲ₇又はＲ₈及びＲ₉はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒に なって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（これ らの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の その他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニ トロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハ ロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含 有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されてい てもよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される １個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基によ り置換されていてもよい。）を形成するか、或いは Ｒ₈及びＲ₉は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或い はＲ₈又はＲ₉の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ キシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ₈及びＲ₉について上で定義した意味から 選択されるか、或いはＲ₈及びＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ てフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。） の基 から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝ から選択され、 Ｙは次式 −Ｙ₁−Ｂ−Ｙ₂ ｛ここで、Ｙ₁はアリール基（ジオキソール基並びにＲ₂及びＲ₃により表わされ 得る基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし、 ＢはＹ₁とＹ₂の間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−（ｐは１、２又は３の値 を表わす。）の一つを表わし、 Ｙ₂は、次のように、 ・Ｂの意味及びＹ₂がＹ₁と同一であろうと又は異なっていようとも、Ｙ₂はＹ₁に ついて前記した意味から選択されるか、或いは ・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、 シアノ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカル ボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基又は前記のような−（ ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀基を表わす ように定義される。｝ の基を表わす。］ の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、 −用語「線状又は分岐状のアルキル基」とは、好ましくは次の基：メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブ チル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘ キシル基も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルケニル基」とは、好ましくは次の基：ビニル、ア リル、１−プロペニル、ブテニル及び特に１−ブテニル又はペンテニル基の一つ を示す。 −用語「線状又は分岐状のアルキニル基」とは、好ましくはエチニル、プロパル キル、ブチニル又はペンチニル基を示す。 １個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル基としては、例えば、次の基 ：メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピル オキシプロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる 。 −用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃 素原子も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルコキシ基」とは、好ましくはメトキシ、エトキシ 、プロポキシ又はイソプロポキシ基を示すが、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ 基も表わすことができる。 −用語「アシル基」とは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアシル基、 例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが 、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル 基も表わすことができる。 −用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する 基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、 ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。 −用語「シクロアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基 、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。 −用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオ ルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、ア ルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上によ り置換されている基を示す。 −用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフ ルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基における ように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の １個以上により置換されている基を示す。 −用語「ジオキソール基」とは、多くとも６個の炭素原子及び２個の酸素原子を 含有する炭素環式基、例えば１，３−ジオキソラン基若しくはジオキサン基、又 はアリール置換基に結合した２個の酸素原子を含有する炭素環式基、例えば１， ３−ベンゾジオキソリル基を示すことができる。 −用語「アリール基」とは、５，６若しくは７員の不飽和単環式基又は８〜１４ 員の縮合環からなる炭素環式若しくは複素環式の基を示す。複素環式基は酸素、 窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有することができ、ま たこれらの複素環式基が１個よりも多い複素原子を含有するときはこれらの複素 環式基の複素原子は同一であっても異なっていてもよいことを理解されたい。 このようなアリール基の例としては、次の基：フェニル、ナフチル、２−チエ ニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、２−ピリ ジル及び３−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテ トラゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、 オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキソゾリル基、そして硫黄、窒素及び酸 素原子から選択される少なくとも１個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例 えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニ ル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル 、インドリル、インドリニル、キノリル又はイソキノリル、プリニル基を挙げる ことができる。 −用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がそれぞれこれら の基について前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリ ールアルキル基の例としては、次の基：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェ ニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、２−チエニルメチルのような チエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリジル エチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定 的でない基の例の列挙において、例えばフェニルエチル、フェニルプロピル及び フェニルブチル基のようなフェニルアルキルにおけるように、アルキル基が正に そのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい 。 −用語「アリールアルケニル及びアリールアルキニル基」とは、そのアルケニル 又はアルキニル基及びアリール基がそれぞれこれらの基について上でに定義した 意味を取り得るような基を示す。このようなアリールアルケニル基の例としては 、例えば、アリールアルキル基の上記の例であってそのアルキル基をアルケニル 基により置き換えたようなもの、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基で ある。これらの基において、フェニル基はさらにナフチル、ピリジル基又は上で 定義したようなアリール基の一つにより置き換えることができることを理解され たい。また、アリールアルキニル基の例としては、例えばフェニルエチニル基が 挙げられる。 アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば上で定義したよ うなアリールアルキル基を挙げることができる。 アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば上で定義した ようなアリールアルケニル基を挙げることができる。 −用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるよ うに、アリール基が前記した通りのものである基を示す。 −用語「アリールアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばベンジルオキシ、フ ェニルエトキシ又はフェニルイソプロポキシ基におけるように、アリール基及び アルコキシ基が上で定義したような基を表わすような基を示す。 −用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ、ピリジルチ オ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ又はＮ−メチルイミダゾリルチオ基に おけるように、アリール基が前記した通りの基を表わすような基を示す。 −用語「アルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばメチルチオ、エチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチ ルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基におけるように、アルキル基 が前記した通りのものであるような基を示す。例えば、ヒドロキシメチルチオ又 はアミノエチルチオ基のように置換されていてもよい。 −用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、ト リフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ 基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲ ン原子の１個以上により置換されているような基を示す。 −用語「アリールアルキルチオ基、即ちアリール基により置換されたアルキルチ オ基」とは、例えば、ベンジルチオ又はフェネチルチオ基を示す。 前記したようなＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄により表わされ又は保有され得る基の全 てにおいて、硫黄原子は、一方ではアルキルチオ、アリールチオ及びシクロアル キルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよ いし、或いは、他方ではアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、 アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又 はアリールスルホニル基を与えるように酸化されていてもよい。 −用語「アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは、その線状又は 分岐状のアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を有するような基 を示し且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアルキルチ オ基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホ ニル、エチルスルホニル基が挙げられる。 −用語「アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは、そのアリール 基が例えばアリール基について前記した意味を有するような基を表わし且つチオ 基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアリールチオ基を示す。例 えば、フェニルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリジルスルフィニル若しく はスルホニル、ピリミジルスルフィニル若しくはスルホニル、イミダゾリルスル フィニル若しくはスルホニル、又はＮ−メチルイミダゾリルスルフィニル若しく はスルホニル基が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物において定義された基の任意の置換基の一つ以上により表わ され又は保持され得るカルバモイル及びアミノ基は、以下において、窒素原子に ２個の同一であっても異なっていてもよい基が結合しているような基を示す。結 合する基は、アミノ基を与えるためには水素原子から、またモノアルキル−又は ジアルキルアミノ基を与えるために前記のようなアルキル基（その線状又は分岐 状のアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。）から選択される。また、こ れらの基の全ては前記のように及び後記のように置換されていてもよい。 Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉により表わすことができる炭素環式又は複素環式基は、 これらの基について上で定義した意味、特に次の意味：フェニル、ベンジル、フ ェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル 、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基を表すこ とができる。これらの基は、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピペラ ジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又 はベンジルピペラジニルのように前記したような１個以上の基により置換されて いてもよい。 一方でＲ₆及びＲ₇、他方でＲ₈及びＲ₉、さらにＲ₁₄及びＲ₁₅は、前記のよ うに、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成するときは 、それは、例えば、次の環：ピロリル、イミダゾリル、インドリル、インドリニ ル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダ ゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピンの一つである。これ らの基は、前記したような１個以上の基により、特に塩素及び弗素原子、次の基 ：メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキ シ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどから選択される １個以上の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、フル オルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニ ルピペラジニル又はベンジルピペラジニルのようなものである。後者の２個の基 いおいて、フェニル及びベンジル基は、アリール、アリールアルキル及びアリー ルアルケニル基において前記したように、例えばクロルフェニル又はトリフルオ ルフェニルにおけるように置換されていてもよい。 一方でＲ₆及びＲ₇、他方でＲ₈及びＲ₉がそれぞれそれらが結合している窒素原 子と一緒になって形成できる複素環は、好ましくは飽和の複素環を表わす。 同様に、式（Ｉ）の化合物においては、カルバモイル又はアミノ基は、窒素原 子により保持される基が同一又は異なったものであり、脂肪族又は環状の鎖を表 すことができ、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ₆、Ｒ₇ 、Ｒ₈及びＲ₉について前記したような複素環を形成することができる。 置換されていてもよいアミノ基及び置換されていてもよいカルバモイル基は、 それぞれ、窒素に結合した１個又は２個の水素原子が前記のような基から選択さ れる１個又は２個の基により置換できる基を意味する。 従って、置換されていてもよいアミノ基は、例えば、モノアルキルアミノ基に ついてはメチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノにおけるように、 さらにジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチ ルエチルアミノにおけるように、前記したようなアルキル基から選択される１個 又は２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基を示す。これらの アルキル基は、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基のよ うに、前記のように置換されていてもよい。 用語「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、限定的ではなくて、例示 としてのみ示せば、前記したような置換されていてもよい１個又は２個のアルキ ル基が、特に、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルのようなＮ− モノアルキルカルバモイル基、又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ エチルカルバモイルのようなＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロ キシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ −（ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、さらにはフェニルカルバモイル、ピ リジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ モイル、ピリジルメチルカルバモイル基などを形成するように窒素原子上に置換 していてもよいカルバモイル基を表わす。さらに、置換アルキル基のうちでも、 カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバモイルアルキル基 を形成するように、前記のようなカルバモイル基によって置換されたアルキル基 を挙げることができる。 アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってもよく、この基は好ましく はｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基 である。 ｍ１が０、１、２、３又は４を表わすかどうかによって、−（ＣＨ₂）_m1−基 は単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン又はブチレン基を 表わす。 式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、当業者に知られた種々の基より塩形成 又はエステル化することができる。それらのうちでも、例えば、下記のものが挙 げられる。 −塩形成用の化合物のうちでは、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウ ム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例 えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ エチルエルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメ チル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシ ルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ スチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基。 −エステル化用の化合物のうちでは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコ キシカルボニル基を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば 、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメ チル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基に おけるように、例えばハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、アルコキシ、アシ ル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基によ り置換することができる。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安恩香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス ルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタン ジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、アリールジスルホン酸など により形成される塩類であってよい。 本発明の好ましい化合物において、Ｒ₂及びＲ₃が共に硫黄基を表わすときは、 Ｒ₂及びＲ₃は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄基は必ずしも同 じ酸化数を有するものではない。 また、本発明の主題は、次式（Ｉ_A） ［ここで、 Ｒ_1Aは水素原子、ヒドロキシル、アルコキシル、ホルミル、ジオキソール、ア リール、アリールカルボニル、アリールチオ基及びアルキルカルボニル基（ここ で、アルキル基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する。 ）を表わし、Ｒ_1Aにより表わされ得る基の全てにおいてアリール及びアルキル基 はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ 及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しく はアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭 素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置 換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及び フェニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を 含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成され た若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択 される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の 同一又は異なった基により置換されていてもよく、 Ｒ_2A及びＲ_3Aは同一であっても異なっていてもよく、 （ａ）ハロゲン原子、次の基：メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若 しくはエステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基、並びに （ｂ）Ｒ_4A及び−ＯＲ_4A基 ｛ここで、 ・Ｒ_4Aは次式 −（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_A−Ｒ_10A （ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、 Ｘ_A−Ｒ_10Aはアミノ基を表わすか、或いは Ｘ_Aは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ_11A−基を表わし且つＲ_10Aはアルキル、アルケ ニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ ル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオ ルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、アリール基（ハロゲン原 子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びア ルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有す る１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていても よい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていても よい。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、 Ｒ_11Aは水素原子又はＲ_10Aについて定義した意味を表わす。） の基を表わすか、或いは ・Ｒ_4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基（これらの基は線状若し くは分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは 窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。） 、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しく は異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜６個の炭素原子を 含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ_4Aにより表わされ得る基 の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＯ₃Ｈ、遊離の、 塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 −−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル 、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基（これらの 基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、アリール、アリールアルキル、ア リールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基（ ここで、アリール基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭 素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩 形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（ 多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったア ルキル基により置換されていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル基（ハロ ゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びア ルコキシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化 されたカルボキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。 ）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。 ）、及び −−次式 （ここで、 Ｒ_6A及びＲ_7A又はＲ_8A及びＲ_9Aは同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル 基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、 −アリール及びアリールアルキル基（ここで、その線状又は分岐状のアルキル基 は多くとも４個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキ ル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、 多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ 基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なっ たアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上 の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換さ れていてもよい。） から選択されるか、或いは Ｒ_6A及びＲ_7A又はＲ_8A及びＲ_9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一 緒になって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（ これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上 のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、 ニトロ、シアノ，トリフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するア ルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有 する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていて もよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化された カルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒド ロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の 基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換され ていてもよい。）を形成するか、或いは Ｒ_8A及びＲ_9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或 いはＲ_8A又はＲ_9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジ ルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ_8A及びＲ_9Aについて上で定義した意 味から選択されるか、或いはＲ_8A及びＲ_9Aはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。） の基 から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝ から選択され、 Ｙ_Aは次式 −Ｙ_1A−Ｂ−Ｙ_2A ｛ここで、Ｙ_1Aはアリール基（これはジオキソール基並びにＲ_2A及びＲ_3Aにより 表わされ得る基から選択される１個以上の基のより置換されていてもよい。）を 表わし、 ＢはＹ_1AとＹ_2Aの間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−〇−、−ＮＨ− ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−（ｐは１、２又は３の値を 表わす。）の一つを表わし、 Ｙ_2Aは、次のように、 ・Ｂの意味及びＹ_2AがＹ_1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Ｙ_2AはＹ_1A について前記した意味から選択され、或いは ・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ_2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若し くはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基又は前記のような−（ＣＨ₂）_m3 −Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_A−Ｒ_10A基を表わす ように定義される。｝ の基を表わす。］ の化合物［この式（Ｉ_A）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー 及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ_A）の化合物の 無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ） の化合物にある。 本発明の特定の主題は、次式（Ｉ_B） ［ここで、 Ｒ_1Bは水素原子、アルコキシ、ジオキソール、フェニル、ベンゾイル及びフェ ニルチオ基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多く とも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、 シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラ ゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし 、 Ｒ_2B及びＲ_3Bは同一であっても異なっていてもよく、 （ａ）ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ基、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するア ルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベンゾイル基、並びに （ｂ）Ｒ_4B及び−ＯＲ_4B基 ｛ここで、 ・Ｒ_4Bは次式 −（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B （ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、 Ｘ_B−Ｒ_10Bはアミノ基を表わすか、或いは Ｘ_Bは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ_11B−基を表わし、Ｒ_10Bはメチル、エチル、プ ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、 チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル基 及びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも４個の炭素 原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、 シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニ ル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するア ルコキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換 されていてもよく、Ｒ_11Bは水素原子又はＲ_10Bについて定義した意味を表わす。 ） の基を表わすか、或いは ・Ｒ_4Bは水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル、次の基：シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピ リミジニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオ ルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、− ＳＯ₃Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ基、 −多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシル オキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基（これらの基の全てはそ れ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、シアノ、ニトロ及びフェニル基から選択される１個以上の基により置 換されていてもよい。）、及び −−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピ リミジニル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒ ドロフラニル基（これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換さ れていてもよい。）、 −−次式 （ここで、 Ｒ_6B及びＲ_7B又はＲ_8B及びＲ_9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以 上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、フェニル、ベンジル 、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニ ル基から選択されるか、或いは 一方でＲ_6B及びＲ_7B、他方でＲ_8B及びＲ_9Bはそれぞれそれらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の 基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペ ラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、ア ゼピン、インドリル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シ アノ，アシル、トリフルオルメチル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアル キル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミ ド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択さ れる１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。）から選択され る） の基 から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝ から選択され、 Ｙ_Bはフェニル基（ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ、遊離の、塩形成 された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、 テトラゾリル基及び前記のような−（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B基か ら選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わす。］ の化合物［この式（Ｉ_B）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー 及びジアステレオマーの形態にあり得る。］並びに式（Ｉ_B）の化合物の無機及 び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合 物にある。 本発明の全く特別の主題は、次の条件： ・Ｙがフェニル基（一緒になってジオキソールを形成する２個の基により置換さ れていてもよく、またハロゲン原子、アルコキシ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基から選択される １個以上の基により置換されていてもよい。）を表わすこと、又は ・Ｒ_2B及びＲ_3Bの少なくとも一方が次の基： −前記のような−（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B基、 −遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ 基により置換されたアルキル基、 −ホルミル基、 −遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ 基、及び −アリール基 から選択されること の一方又は両方が満たされる前記の式（Ｉ_B）の化合物［この式（Ｉ_B）の化合物 はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり 得る。］並びに式（Ｉ_B）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基 との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。 前記のような−（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B基は、特に、Ｘ_B−Ｒ_{10 B} 基が下記の基： （ここで、ｎ３は０〜３の整数を表わし、Ｖは単結合又は−ＮＨ−及び−Ｏ−基 を表わし、Ｖ₁及びＶ₂は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲ ン原子、特に塩素又は臭素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、Ｖ₄ は水素原子又はアルキル若しくはアルケニル基、特にメチル、エチル、プロピル 、ブチル、ビニル又はアリルを表わす。） を表わす基を表わすことができる。 従って、前記のような−（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B基は、例えば 、次の基： を表わすことができるが、これらに限定されない。 本発明のさらに特定の主題は、 Ｒ₁が水素原子、アルコキシ、ジオキソール、フェニル、ベンゾイル及びフェ ニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を 含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ₂及びＲ₃が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、遊離の、塩 形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステ ル化されたカルボキシ基、ホルミル基、次の基：テトラゾリル、フェニル、フェ ニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、多くとも４個の炭素原 子を含有するアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスルフ ィニル基から選択され、これらの全ての基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多 くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ基及びフェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多 くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。） から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、 Ｙがフェニル基（一緒にジオキソールを形成する２個の基により及び１個以上 のハロゲン原子により置換されていてもよい。）を表わす 式（Ｉ_C）の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその 全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり 得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基と の付加塩にある。 さらに、本発明の特定の主題は、 Ｒ₁が水素原子、１，３−ジオキソラン、フェニル、ベンゾイル及びフェニル チオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有 するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ₂がハロゲン原子、アルキルチオ基（線状又は分岐状のアルキル基は多くと も４個の炭素原子を含有し、フェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多くとも ４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）により 置換されていてもよい。）及びフェニルチオ基（フェニル基はアルコキシにより 置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ₃がホルミル又は遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド 化されたカルボキシ基を表わし、 Ｙがハロゲン原子により及び一緒にジオキソールを形成する２個の基により置 換されてたフェニル基を表わす 式（Ｉ_D）の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその 全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり 得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基と の付加塩にある。 本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記の化合物： ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド、 ・４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２ ，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カル ボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２ −イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並びに ・これらの塩類 に相当する式（Ｉ）の化合物が挙げられる。 また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物の製造方法にあり、こ れは、 ・次式（II） （ここで、Ｒ'₁はＲ₁について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能 基は保護基により保護されていてもよい。） の化合物に次式（III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ’はＹについて前記した意味を有 するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。） の化合物を反応させて次式（IV₁） （ここで、Ｒ'₁及びＹ’は前記の意味を有する。） の化合物を得、式(IV₁)の化合物をハロゲン化反応に付して次式（IV₂） （ここで、Ｒ'₁、Ｈａｌ及びＹ’は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは ・次式（VIII） （ここで、Ｈａｌは前記の意味を有する。） の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させるか又は保護基Ｐを作用さ せて次式（IX） （ここで、Ｈａｌは前記の意味を有し、、Ｗは−ＣＨ₂−Ｙ’（Ｙ’は前記の通 り。）か又は窒素原子の保護基を示すＰを表わす。） の化合物を得、この式（IX）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで 次式（Ｘ）、(Ｘ')、（XI）、(XII)又は（XII'） （ここで、Ｌ₁及びＬ'₁は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなア ルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。） の求電子性化合物と反応させて次式（XIII） （ここで、Ｈａｌ及びＷは前記の意味を有し、Ｒ"₁はアリール−若しくはアルキ ル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシメチル又はアリール チオ基（ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意の 反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）を表わす。） の化合物を得、式(IV₂)及び（XIII）の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン −金属交換反応に付し、次いでＣＯ₂又はＤＭＦ又は次式（Ｖ_a）、（Ｖ_b）、(VI_a )、(VI_b)若しくは（VI_c） （ここで、Ｚ₁は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を 表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、ａｌ ｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。） の求電子性化合物を反応させて次式（Ｉ₁） 又は次式（XIV） （上記の式(Ｉ₁)及び(XIV)において、Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｈａｌ、Ｙ’及びＷは前記の 意味を有し、Ｚ₃はカルボキシ、ホルミル基、は前記のようなＳ−Ｚ₁又は 記の意味を有する。）を表わす。） の化合物をそれぞれ得、式(Ｉ₁)又は(XIV)の化合物においてＺ₃がホルミル基又 はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式（VII ） Ｚ₂−Ｓ−Ｍ （VII） （ここで、Ｓは硫黄原子を表わし、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のような金 属を表わし、Ｚ₂は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基 を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。） の化合物を反応させて次式（Ｉ₂） 又は次式（XV） （上記の式(Ｉ₂)及び（XV）において、Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｙ’、Ｚ₂及びＷは前記の意 味を有し、Ｚ₄はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。） の化合物をそれぞれ得、式(Ｉ₂)及び（XV）の化合物においてＺ₄がホルミル基を 表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式（Ｉ₃） 又は次式（Ｉ₄） （上記の式(Ｉ₃)及び(Ｉ₄)において、Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｚ₂、Ｙ’及びＷは前記の意 味を有し、Ｚ₅はＣＨ₂ＯＨ基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多く とも６個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基 を表わす。） の化合物をそれぞれ得、式（XV）又は式(Ｉ₄)において、Ｗが前記のようなＰを 表わす場合には、前記のようなＰによりブロックされたアミン官能基を遊離化さ せた後に、前記のような式(III)の化合物を反応させて次式（Ｉ₅） （ここで、Ｒ"₁及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒ"₂及びＲ"₃の一方は前記のよう なＺ₄又はＺ₅を無関係に表わし且つ他方は前記のようなＳ−Ｚ₂を表わす。） の化合物を得るか、或いは ・次式（XVI） （ここで、Ｒ'₁は前記の意味を有し、Ｒ'₂及びＲ'₃はそれぞれＲ₂及びＲ₃につい て前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されて いてもよい。） の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させて次式（Ｉ'） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃及びＹ’は前記の意味を有する。） の化合物を得、得られた式(Ｉ₁)、(Ｉ₂)、(Ｉ₃)、(Ｉ₄)、(XIV)、（XV）、(Ｉ₅) 及び(Ｉ')はそれ自体式（Ｉ）の化合物であることができ、さらに式（Ｉ）の化 合物又はその他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要 に応じて下記の転化反応： （ａ）酸官能基のエステル化反応、 （ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 （ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化反応、 （ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 （ｅ）酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化 反応、 （ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 （ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基 のアルコキシ官能基への転化反応、 （ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 （ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 （ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 （ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 （ｌ）アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの 酸化反応、 （ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミ ン官能基への転化反応、 （ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、 反応（ここで、Ｌ₁は前記の通りである。）、 （ｐ）酸官能基の次式 の官能基への転化反応、 （ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 、 （ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応、 （ｓ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、 （ｔ）無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、 （ｕ）ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とするものであ り、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナ ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。 本発明を実施するのに好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で行う ことができる。式(III)の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原 子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わすことができる。前記のような式（II） 、（VIII）、（XVI）、（XV）及び(Ｉ₄)のイミダゾール化合物｛式（XV）及び( Ｉ₄)の化合物の場合には、ＷがＰを表わすときには、窒素原子を脱保護した後に ｝と前記のような式(III)の化合物とを縮合させて、それぞれ、前記のような式( IV₁)及び式（IX）の化合物（ＷがＹ’を表わすとき）、式(Ｉ₅)及び式(Ｉ')の化 合物をそれぞれ得るための反応は、例えばジメチルホルムアミド或いはまたジメ チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジメチルス ルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流温度で又は周囲温度で、好ましくは攪 拌しながら行うことができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム若 しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウ ムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラートナトリウム若しくはカリ ウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。 前記のような式(IV₁)の化合物の式(IV₂)の化合物へのハロゲン化反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、特に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＮＢＳを使用し又は酢酸中 でＢｒ₂を使用することによって行うことができる。 前記のような式(IV₂)、（IX）及び（XIII）の化合物は、ｎＢｕＬｉ又はＥｔ ＭｇＢｒのような有機金属化合物とＴＨＦのような溶媒中でほぼ−７８℃（ｎＢ ｕＬｉの場合）の温度で及び周囲温度（ＥｔＭｇＢｒの場合）で反応させること によってハロゲン原子上でのハロゲン−金属交換反応に付すことができる。 式（IV₂）及び式（XIII）の化合物からそれぞれ式(Ｉ₁)及び式(XIV)の化合物 へのＣＯ₂によるカルボキシル化反応及びＤＭＦによるホルミル化反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、即ちＴＨＦ中で周囲温度で行うことができる。 Ｚ₁及びＺ₂は、同一であっても異なっていてもよく、Ｚ₁−Ｓ−及びＺ₂−Ｓ− がＲ₂及びＲ₃について前記したような相当する意味を表わすようなアルキル、ア ルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により 保護されていてもよい。 Ｌ₁及びＬ'₁は、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ"₁が前記したＲ₁の意 味から選択される相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリー ル基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよ い。 前記のような式(IV₂)又は（XIII）の化合物と前記のような式(VI_a)、(VI_b)又 は(VI_c)の化合物とからそれぞれ相当する前記の式(Ｉ₁)又は(XIV)の化合物を得 るための反応は、ＴＨＦ中で周囲温度でＥｔＭｇＢｒを金属化剤として使用する ことによって同等の態様で行うことができる。 式(IV₂)及び（XIII）の化合物と式(Ｖ_a)又は(Ｖ_b)の化合物との反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、即ち、、例えばＴＨＦ中で周囲温度で行うことが できる。 式（IX）の化合物と式（Ｘ）、(Ｘ')、（XI）、(XII)及び（XII'）の化合物と の反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばＴＨＦ中で周囲温度 で行うことができる。 前記のようなＰにより保護された前記のような式（XV）及び式(Ｉ₄)の化合物 のアミン官能基は、当業者に知られた通常の条件下で遊離化でき、特に、Ｐが− ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃基を表すときは、水素原子はＴＦＡ中 で又は弗化物イオンの存在下に遊離化できる。 けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール、エ タノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しく はカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。 式(Ｉ₂)及び（XV）の化合物のそれぞれ式(Ｉ₃)及び式(Ｉ₄)の化合物への還元 又は酸化反応は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。 Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｒ'₂、Ｒ”₂、Ｒ'₃及びＲ"₃の意味に従って、式(Ｉ₁)、(Ｉ₂)、( Ｉ₃)、(Ｉ₄)、(Ｉ₅)、(XIV)、(XIV)及び(Ｉ')の化合物は、式（Ｉ）の化合物を 構成し、又は前記のような反応（ａ）〜（ｕ）のうちの一つ又は二つ以上の反応 に付すことによって式（Ｉ）のその他の化合物に転化することができる。 この場合に、前記の反応のある種の化合物により保有され得る種々の反応性官 能基は、必要ならば、保護することができる。それらの保護基は、例えば、適当 な保護基により保護できるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミ ノ及びモノアルキルアミノ基である。 反応性官能基の保護の限定的でない下記の例を挙げることができる。 −ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばｔ−ブチル、トリメチルシリ ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベン ジル又はアセチルにより保護することができる。 −アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ ル、フタルイミド基又はペプチドの化学から知られるその他の基により保護する ことができる。 −ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケタール若しくはジエチル ケタール、エチレンジオキシケタール又はジエチルチオケタール若しくはエチレ ンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保 護することができる。 −前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で例え ば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下 に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。 −酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ −ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成され るエステルの形で保護することができる。 式(Ｉ₁)、(Ｉ₂)、(Ｉ₃)、(Ｉ₄)、(Ｉ₅)、(XIV)、（XV）及び(Ｉ')の化合物に 所望により又は必要に応じて付すことができる反応は、以下に示すように行うこ とができる。 （ａ）前記のような化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対し てエステル化反応を行うことができる。これは当業者に知られた通常の方法によ り行うことができる。 （ｂ）前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望な らば、当業者に知られた通常の条件下に、特に、例えばメタノールのようなアル コール媒体中で苛性ソーダ若しくは苛性カリによる又は塩酸若しくは硫酸による 酸又はアルカリ加水分解によって行うことができる。 つ保護されていてもよいアルキル又はアリール基を表すことができる。）に対す 、水素原子、次の基：アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド 、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル、遊離 の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシから選 択され、これらのアルキル、アルキルチオ及びアリール基は前記のように置換さ れていてもよく且つ保護されていてもよい。）の作用によって行うことができる 。 このような反応は、特に実験の部に記載のように又は当業者に知られた通常の 方法により行われる。 （ｄ）前記のような化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に 知られた通常の条件下に、例えば、硫酸と氷酢酸と水との混合物（これらの三者 の化合物は等割合であるのが好ましい。）のような酸媒体中で又は苛性ソーダ、 エタノール及び水の混合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基 に転化することができる。 （ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の 条件に従って、例えばＳＯＣｌ₂に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上 記のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって 行うことができる。 特に、次式 の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でＳＯＣｌ₂の作用 によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式 のアミンを反応させることにより得ることができる。 このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウ エッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。 （ｆ）前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基 は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法によりアルコール官能基に還元す ることができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば 、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ ン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによっ てアルコール官能基に還元することができる。 前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水 素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。 （ｇ）前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望 ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒 中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下 の水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル 官能基に転化することができる。 （ｈ）前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通 常の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マン ガンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアル デヒド又は酸官能基に転化することができる。 （ｉ）及び（ｊ）ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基の ニトリル基への転化反応は、特にＲ₃及びＲ₄のために、当業者に知られた通常の 条件下で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法（Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍ．１９７１，ｐ．７３３）によって行われる。 （ｋ）前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知ら れた通常の条件下で、例えば、次の参照文献：コジマ他 Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅ ｔｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３３，ｐ．３３７（１９７１）に記載のようにして、例 えばナトリウムアジドのような金属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル 官能基に付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる。 （ｌ）前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所 望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はｍ−クロル過 安息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような 溶媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するス ルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。 スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と 反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。 スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰 の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。 （ｍ）前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基 は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で相当するスルホキシミン官能 基に転化することができる。スルホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を 以下に説明するが、これらに限定されない。 しかして、例えば、Ｎ−（アリールスルホニル）スルホキシミンのような化合 物であって、例えば，Ｘ’により表わされるアリール基がトルエン基である場合 のものを製造するためには、このスルホキシミンは、例えば、次の文献：Ｃ．Ｒ ．ジョンソン他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．９５，ｐ．４２８７（１９７３）に記載のよ うに、相当するスルホキシド，即ち−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃に窒化ｐ−トルエンスルホ ニルを好ましくは銅の存在下に作用させることによて得ることができる。 また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献：Ｋ．アクタガワ他、Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，ｐ．２２８２（１９８４）に記載のように、Ｎ−トシ ルスルフィルイミン（これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンＴの作用に よって製造される。）を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸 化剤により処理することからなる。 （ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬に より前記した条件下で行うことができる。 マンガンを使用して行うことができる。 で水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。 （ｐ）酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官 能基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸 クロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、ＣｕＣ≡Ｎを作用させて 作用によって次式 の基に転化することによって行うことができる。 （ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 は、例えば、塩化メチレン中で例えばＮ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）を作 用させることによりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応 をトリフルオル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物 中で行うことにより達成することができる。 特に、上記の（ｃ）及び（ｑ）において説明したように、下記の反応図式を示 すことができる。 （これらの化合物において、Ｒ'₁及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒは前記のよう に置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表す。） （ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の 還流下に行うことができる。 （ｓ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の 条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ 酸又はトリフルオル酢酸により行われる酸加水分解によって或いは接触水素化に よって行うことができる。 フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。 使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許ＢＦ２,４９９,９９ ５号に見出される。 （ｔ）前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、 例えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基を使用するけん反応に付 すことができる。 （ｕ）前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、 ラセミ体を分割することによって製造することができる。 このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。 式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。 前記の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体に対する拮抗性を付与されて おり、従って特にエンドセリンの作用効果の抑制剤、特にエンドセリンにより誘 発された血管収縮性及び高血圧作用の抑制剤である。特に、抗虚血作用が顕著で あり、エンドセリンの血管収縮活性は除去される。 また、式（Ｉ）の化合物は、全ての種類の細胞のレベルで、特に平滑筋細胞、 ニューロン細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激効果に対抗することが できる。 従って、これらの性質は、これらを治療上使用するのを正当化させ、従って本 発明の主題は前記の式（Ｉ）により定義される化合物［この式（Ｉ）の化合物は その全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態に あり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又 は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。 本発明の特定の主題は、前記の式(Ｉ_A)及び式(Ｉ_B)により定義される化合物［ この式(Ｉ_A)及び式(Ｉ_B)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマ ー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式(Ｉ_A)及び式(Ｉ_B) の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加 塩よりなる薬剤にある。 また、本発明のさらに特定の主題は、前記の式(Ｉ_C)により定義される化合物 ［この式(Ｉ_C)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアス テレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式(Ｉ_C)の化合物の製薬上許容で きる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。 さらに、本発明のさらに特定の主題は、前記の式(Ｉ_D)により定義される化合 物［この式(Ｉ_D)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア ステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式(Ｉ_D)の化合物の製薬上許容 できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある 。 また、本発明の一層特定の主題は、後記の実施例に記載の化合物、特に下記の 式（Ｉ）の化合物： ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド、 ・４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２ ，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カル ボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２ −イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並びに ・これらの製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加 塩 よりなる薬剤にある。 本発明の主題である薬剤は、例えば、あらゆる血管痙縮の治療に、脳出血後の 治療に、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療に、並びに腎不全の治療に使用する ことができる。また、これらの薬剤は、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療に、血管 形成後の狭窄の再発の予防に、アテローム性動脈硬化症及びある種の形態の高血 圧症、特に肺動脈高血圧症の治療に、並びに喘息の治療に使用することもできる 。 さらに、本発明の主題の薬剤は、骨粗髭症、前立腺過形成の治療に及びニュー ロン防護剤として使用することができる。 また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有す る製薬組成物まで及ぶ。 上記のような製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若し くは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射に より投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい る製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用 製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これら は通常の方法で調製される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される 補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マ グネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植 物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは 乳化剤、保存剤と配合することができる。 通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成 人について経口投与で１日当たり１〜３００ｍｇであってよく、又は静脈内経路 で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。 式（II）及び(XVI)のある種の出発化合物は、既知であって、例えばヨーロッ パ特許ＥＰ０，１６８，９５０に記載のように製造することができる。 式（II）及び(XVI)のその他の出発物質は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６ ５，３６８に記載のように製造することができる。 式（II）及び(XVI)のある種の出発化合物は、市販製品であり、たとえば、式 （II）の下記の物質： ２−フェニルイミダゾール（アルドリッチ社） がそうである。 式(XVI)の市販製品の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８又はＥＰ ０，５０３，１６２に記載されている。 また、式（II）及び(XVI)のある種の化合物は、特に、式（II）の化合物から 、例えば、前記の（ａ）〜（ｕ）の反応の一つ以上を前記のような条件下に行う ことによって製造することもできる。 また、式(XVI)のある種の化合物は、前記の式（II）の化合物を一ハロゲン化 して次式（Ｐ₁） （ここで、Ｒ'₁及びＰは式（II）の化合物について示した意味を有する。） の化合物となし、式(Ｐ₁)の化合物を、当業者に知られたハロゲン−金属反応に 従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に、例えば式（XIII）の 化合物から式(XIV)の化合物に至るまでの前記した同じタイプの反応によって、 適当な求電子化合物と反応させることにより得ることができる。 式（VIII）の出発化合物は、市販されており、例えばアルドリッチ社からの２ ，４，５−トリブロムイミダゾールであり、又は当業者に知られた通常の方法に より製造することができる。 式(Ｖ_a)、(Ｖ_b)、(VI_a)、(VI_b)及び(IV_c)の出発物質は市場で入手でき、 特に ・式(Ｖ_a)又は（XI）の化合物 −ｓｅｃ−ブチルジスルフィド −エチルジスルフィド −イソプロピルジスルフィド −メチルジスルフィド −ベンジルジスルフィド −フェニルジスルフィド −プロピルジスルフィド ・式(Ｖ_b)又は(XII)の化合物 −メタンチオスルホン酸メチル −ベンゼンチオスルホン酸フェニル ・式(VI_a)の化合物 −クロルぎ酸メチル −クロルぎ酸ベンジル −クロルぎ酸イソブチル −クロルぎ酸エチル −クロルぎ酸Ｎ−プロピル ・式(VI_b)の化合物 −炭酸ジメチル −炭酸ジエチル ・式(VI_c)の化合物 −しゅう酸ジ−ｔ−ブチル −しゅう酸ジエチル −しゅう酸ジメチル が挙げられる。 式（Ｘ）、(Ｘ')及び（XII'）の出発化合物は市販製品であって、特に ・式（Ｘ）の下記の化合物 −ベンズアルデヒド又はブタナール ・式(Ｘ')の下記の化合物 −塩化ベンゾイル又はブチリル ・式（XII'）の下記の化合物 −塩化メシル −塩化トシル が挙げられる。 式(III)の化合物のいくつかの製造方法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６ ５，３６８に記載されている。 また、式(III)の化合物の製造例が文献に記載されており、その例は特に米国 特許第４，８８０，８０４号に又は例えば参照文献Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｉｎｄ． Ｎｏ．７、１９８７年７月（ホワード及びコルクホーン）、ｐ．６１２〜６１７ に示されている。 特に、塩化６−クロルピペロニルである式(III)の化合物は、ジャンセン社か ら商業的に入手できる。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての式(IV₁)、(IV₂)、（XI II）、(XIV)及び（XV）（ここで、Ｙ’がハロゲン原子及びジオキソール基から 選択される１個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、その 随意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）の化合物にある。 従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる 疾患の治療を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途 にある。 本発明のさらに特定の主題は、エンドセリンにより誘発される高血圧症の治療 を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途にある。 本発明のさらに特定の主題は、全ての血管痙縮の治療並びに脳出血後及び腎不 全の治療を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途に ある。 また、本発明の主題は、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を 意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途にある。 下記の実施例は本発明を例示するものであり、それを何ら制限するものではな い。例１ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）メチル）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサア ルデヒド工程１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２，４，５−トリブロム−１Ｈ−イミダゾール ２５ｇの２，４，５−トリブロムイミダゾールを５００ｍｌのジメチルホルム アミドに導入し、４．３ｇの水素化ナトリウムを添加する。周囲温度で１０分間 攪拌し続ける。次いで、１８．４ｇの塩化クロルピペロニル、次いで２５ｇの沃 化ナトリウムを反応媒体に添加し、周囲温度で１５分間攪拌し続ける。 最後に反応媒体を３ｌの水に注入し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで２ ５０ｍｌのエタノール、２５０ｍｌのイソプロパノール、次いで最後に２５０ｍ ｌのイソプロピルエーテルにより順次に洗浄する。 乾燥した後、３１．５ｇの所期の化合物（クリーム色固体）を集めた。Ｍｐ＝ ２２５℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） ＝Ｃ−ＮＨの不存在 芳香族＋複素環 １６２４−１５０６−１４９７−１４８５工程２ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール 上記工程１で得た４．７３ｇの化合物を１００ｍｌの塩化メチレン／硫酸エー テル混合物（２０／８０）に導入し、これに３．５ｍｌの臭化エチルマグネシウ ムを滴下し、反応媒体を周囲温度で３０分間攪拌し続ける。 次いで、得られた反応媒体に２．９ｇのベンゼンチオスルホン酸フェニルを導 入する。周囲温度で２時間攪拌し続ける。 反応媒体を希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十 分に水洗し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を得た。これを５０ｍｌのエタ ノール中でペースト状にして精製する。このようにして、３．３５ｇの所期化合 物を得た。 Ｍｐ＝１６５℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） 複素環＋芳香族 １５８５−１５０８−１４８４ 微量分析 工程３：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサ アルデヒド 上記工程２で得た６．４ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入 し、９．３ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で３ ０分間攪拌し続ける。 次いで、得られた反応媒体に５等量のジメチルホルムアミドを導入する。 周囲温度で２時間攪拌し続ける。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗 し、次いで乾燥した後、褐色固体を集めた。これを溶離剤として塩化メチレンを 使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。５ｇの所期化合 物を得た。Ｍｐ＝１５５℃。その５００ｍｇを２５ｍｌのエタノールから再結晶 し、遠心分離し、次いで乾燥し後、４２０ｍｇの所期化合物（白色固体）を得た 。Ｍｐ＝１５５℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） Ｃ＝Ｏ １６６９ 芳香族＋複素原子 １６２７−１５８０−１５０５−１４８５ 微量分析 例２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）− １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド ６２０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに 導入し、これに１．８ｍｌの４−メトキシベンゼンメタンチオールをゆっくりと 添加する。周囲温度で１５分間攪拌し続ける。 次いで、このように形成されたチオラートに、３．８ｇの例１の化合物を２５ ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これらの条件下に２ 時間３０分攪拌し続ける。 最後に、反応媒体を０．１Ｎの苛性ソーダ液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、 十分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色樹脂状物を集めた。これを溶離剤として 塩化メチレン８０／シクロヘキサン２０混合物、次いで塩化メチレン＋２０％酢 酸エチルの混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製す る。 ２個の画分、即ち１．９７ｇの所期化合物Ａ（Ｍｐ＝１３５℃）及び同じ操作 条件下で生じる１．９８ｇの第二生成物Ｂ：１−（（６−クロル−１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニ ル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒドを集めた 。Ａの検査 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） Ｃ＝Ｏ １６６０ 芳香族＋複素環 １６１１−１５８０−１５１３−１５０５−１４８５ 微量分析 Ｂの検査 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） フェニルＳの不存在 Ｃ＝Ｏ １６５５ 芳香族＋複素環 １６１２−１５８５−１５１２−１５０８−１４８５例３ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド工程１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−１Ｈ−イミタゾール 例２の工程２におけるように操作する。例１の工程１で得た６ｇの化合物を３ ００ｍｌの塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（６０／２４０）に導入すること により出発し、これに４．６ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下し、次いで全 体を周囲温度で３０分間攪拌し続け、次いで、得られた反応媒体に１００ｍｌの 氷冷水を導入する。 精製し、抽出し、洗浄し、次いで乾燥した後、３．３５ｇの所期化合物（均質 クリーム色固体）を集めた。Ｍｐ＝１５０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） 複素環＋芳香族 １６２６−１５０８−１４８４工程２ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 例１の工程３におけるように操作する。上記の工程１で得た９００ｍｇの化合 物を１０ｍｌのテトラヒドロフランに導入して開始し、１．７ｍｌの臭化エチル マグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で１５分間攪拌し続ける。 次いで、反応媒体に０．９ｍｌ、即ち５等量のジメチルホルムアミドを導入す る。周囲温度で２時間攪拌する。 希塩酸を添加することにより反応媒体を加水分解し、抽出し、洗浄し、次いで 乾燥した後、クリーム色固体を集めた。これを溶離剤として塩化メチレン＋５％ 酢酸エチルの混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製 する。このようにして６３０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３６℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） Ｃ＝Ｏ １６７０ 芳香族＋複素原子 １６２５−１５１０−１４８５例４ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５ −カルボキサアルデヒド 例２におけるように操作する。９０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを１０ ｍｌのテトラヒドロフランに導入して開始し、これに０．２６ｍｌの４−メトキ シベンゼンメタンチオールをゆっくりと添加する。 次いで、このように形成されたチオラートに、５８０ｍｇの例３の化合物を５ ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入し、これらの条件下に２時 間３０分攪拌し続ける。例２におけるように処理することによって、褐色樹脂状 物を集めた。これを溶離剤として塩化メチレン９５／酢酸エチル５混合物を使用 してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製し、４００ｍｇの生成物を 得た。これを２０ｍｌのエタノールから再結晶して精製する。Ｍｐ＝１６０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） Ｃ＝Ｏ １６６４ 芳香族＋複素環 １６１０−１５８４−１５１３−１５０６−１４８３ 微量分析 例５：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸工程１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール １．４４ｇの２−フェニルイミダゾールを３０ｍｌのジメチルホルムアミドに 溶解し、５５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを少量づつ添加し、全体を周 囲温度で１５分間放置し、次いで２．０５ｇの塩化６−クロルピペロニルを添加 し、反応媒体を周囲温度で終夜放置する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、５ ０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、７０ｍｌの塩化メチレンにより３回 抽出し、次いで乾燥し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカで クロマトグラフィーする。このようにして、２．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ ＝１６３℃。工程２ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール 上記工程１で得た２．８ｇの化合物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、次い で３．６ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを少量づつ添加し、反応媒体を周囲温度 で終夜放置する。次いで、有機相を１Ｎ苛性ソーダ液、次いで塩化ナトリウム飽 和溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発させ、エーテル中でペースト状にした後、３ ．３ｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝１７３℃。工程３ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−フェニル-１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記工程２で得た７０６ｍｇの化合物を１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに 溶解してなる溶液に、７５０μｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液 を周囲温度で滴下し、反応媒体を周囲温度で３０分間放置し、次いで過剰の ＣＯ₂を溶液中に３０分間吹き込む。飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解 し、次いで２Ｎ臭化エチルマグネシウム溶液によりｐＨ１まで酸性化し、酢酸エ チルにより抽出する。乾燥し、蒸発させた後、残留物を塩化メチレンから再結晶 して３１０ｍｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝２１５℃。例６ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 例５の工程２で得た３．７ｇの化合物を８０ｍｌの無水テトラヒドロフランに 溶解してなる溶液に、５．２ｍｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液 を周囲温度で滴下し、反応媒体を周囲温度で２０分間放置し、次いで５ｍｌの無 水ジメチルホルムアミドを添加し、全体を周囲温度でさらに２時間放置する。飽 和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、蒸 発させた後、固体残留物をエーテル中でペースト状にし、２．５ｇの所期化合物 を得た。Ｍｐ＝１４８℃。例７ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 例６の化合物から出発して例２におけるように操作を行う。 ６３５μｌのｐ−メトキシベンジルチオールを５０ｍｌのジメチルホルムアミ ドに溶解してなる溶液に２５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを添加し、反 応媒体を周囲温度で１５分間放置し、１．７ｇの例６の化合物を添加し、次いで 全体を周囲温度で４時間放置し、ジメチルホルムアミドを蒸発させる。残留物を １Ｎ苛性ソーダ液で溶解させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、次い で溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン２／８混合物を使用してシリカでク ロマトグラフィーする。１．３１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２０℃。例８ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸メチル 例７の化合物から出発して例９におけるように操作を行う。 ６００ｍｇの例７の化合物を塩化メチレンに溶解してなる溶液に３０ｍｌのメ タノール、１２０μｌの酢酸、２．２５ｇの酸化マンガン及び３００ｍｇのシア ン化ナトリウムをそれぞれ添加する。反応媒体を周囲温度で９６時間攪拌し、次 いで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させる。４１０ｍｇの所期化合物を得た 。Ｍｐ＝１５８℃。例９ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル） −４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）− １Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル ９７０ｍｇの例２の化合物を塩化メチレン／メタノール（２５ｍｌ／１００ｍ ｌ）混合物に導入し、次いで５ｇの酸化マンガン、５００ｍｇのシアン化ナトリ ウム及び２００μｌの酢酸を順次に添加する。次いで周囲温度で７２時間攪拌す る。 反応媒体を分離し、塩化メチレンで洗浄し、次いで真空下に濃縮する。 粗生成物を、溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカに迅速に通して精製 する。 ９１０ｍｇの組成の所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。これを１００ｍｌの エタノールから再結晶する。分離し、次いで乾燥した後、８１５ｍｇの所期化合 物（白色固体）を集めた。Ｍｐ＝１３０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） エステル １６９９−１４３６ 芳香族＋複素環 １６１０−１５８４−１５１３−１５０５−１４８３ 微量分析 例１０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチ オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 例９で得た５００ｍｇの化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（１ ５ｍｌ／２０ｍｌ）に導入し、１５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。周囲温 度で４８時間攪拌する。 次いで反応混合物を２Ｎ塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、十 分に水洗し、次いで乾燥した後、３４０ｍｇのクリーム色残留物を集めた。これ を溶離剤として酢酸エチル５０／塩化メチレン５０混合物を使用してシリカでク ロマトグラフィーする。 ２０ｍｌのエタノールから再結晶して精製し、分離し、乾燥した後、１８０ｍ ｇの所期化合物（白色固体）を集めた。Ｍｐ＝１８０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） −ＯＨ ３５１０ −Ｃ＝Ｏ １７０４−１６５９ 共役系 １６１０−１５８０−１５１３−１５０５−１４８３ 微量分析 例１１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸メチル 例８におけるように操作を行う。１ｇの例４の化合物を塩化メチレン／メタノ ール混合物（２０ｍｌ／５０ｍｌ）に導入して開始し、次いで６ｇの酸化マンガ ン、７５０ｍｇのシアン化ナトリウム及び４００μｌの酢酸を順次に添加する。 次いで周囲温度で４８時間攪拌する。 例９におけるように処理して、７００ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２３ ℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） エステル １７００ 芳香族＋複素環 １６１１−１５８０−１５１３−１５０５−１４８３例１２ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸 例１０におけるように操作を行う。６００ｍｇの例１１の化合物をエタノール ／テトラヒドロフラン混合物（２５ｍｌ／３０ｍｌ）に溶解し、次いで５０ｍｌ の１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度で４８時間攪拌し続ける。 例１０におけるように処理することにより、３１０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１９５℃。 ＩＲ：ヌジョール（ｃｍ^-1） 一般吸収ＯＨ／ＮＨ −Ｃ＝Ｏ １６９０ 芳香族＋複素環 １６１０−１５８３−１５１３−１５０８−１４８８ 微量分析 例１３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 例２におけるように操作を行う。５５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを ５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで１．４ｍｌの４−メトキシベン ゼンチオールを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し続ける。 次いで、このように形成されたチオラートに、３．７ｇの例１の化合物を５０ ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入する。これらの条件下に１ 時間３０分攪拌し続ける。 例２におけるように処理して、二つの画分、即ち３．０２ｇの蝕化合物及び６ ００ｍｇの例１６の化合物を得た。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） −Ｃ＝Ｏ １６６３ 芳香族＋複素環 １５９３−１５８０−１５７０−１５０５−１４９４− １４８４ Ｓ−φ−ＣＨ₃ 例１４ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸メチル 例９におけるように操作を行う。１ｇの例１３の化合物を塩化メチレン／メタ ノール混合物（２０ｍｌ／１００ｍｌ）に溶解し、次いで５ｇの酸化マンガン、 ５００ｍｇのシアン化ナトリウム及び３００μｌの酢酸を順次に添加する。 周囲温度で２４時間攪拌し続ける。 例９におけるように処理することによって、８２０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１４０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） エステル １７０４ 芳香族＋複素環 １５９３−１５７５−１５０５−１４９４−１４８３例１５ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸 例１０におけるように操作を行う。７８０ｍｇの例１４の化合物をエタノール ／テトラヒドロフラン混合物（２０ｍｌ／３０ｍｌ）に溶解し、次いで２０ｍｌ の１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度で４時間３０分攪拌し続ける。 例１０におけるように処理することにより、５５０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１７０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） −ＯＨ／ＮＨ複合 −Ｃ＝Ｏ １６８６ 芳香族＋共役系 １５９２−１５７３−１５０３−１４９３ 微量分析 例１６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５ −カルボキサアルデヒド この例１６の化合物（６００ｍｇ）は前記の例１３の製造中に得られた。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） −Ｃ＝Ｏ １６６３ 芳香族＋複素環 １５９３−１５７５−１５０５−１４９５−１４８４ Ｓ−ψ−ＣＨ₃ 例１７ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５ −カルボン酸メチル 例９におけるように操作を行う。４７０ｍｇの例１６の化合物を塩化メチレン ／メタノール混合物（１０ｍｌ／５０ｍｌ）に溶解し、次いで２．５ｇの酸化マ ンガン、２５０ｍｇのシアン化ナトリウム及び２００μｌの酢酸を順次に添加す る。 周囲温度で２４時間攪拌し続ける。 例９におけるように処理することによって、３１５ｍｇの所期化合物を得た 。Ｍｐ＝１３０℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） エステル １７０２ 芳香族＋複素環 １５９３−１５７５−１５０５−１４９４−１４８３例１８ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５ −カルボン酸 例１０におけるように操作を行う。２８０ｍｇの例１７の化合物をエタノール ／テトラヒドロフラン混合物（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、次いで２０ｍｌ の１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度で５時間攪拌し続ける。 例１０におけるように処理することにより、２４０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１１０℃。 ＩＲ：ヌジョール（ｃｍ^-1） −Ｃ＝Ｏ １６４８ 芳香族＋複素原子 １５９３−１５７３−１５０５−１４８９ 微量分析 例１９：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２− （フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール ８２０ｍｇの例１３の化合物を５０ｍｌのエタノールに導入し、６０ｍｇの水 素化硼素ナトリウムを添加する。 周囲温度で３０分間攪拌し続ける。 ０．５ｍｌの酢酸、次いで５０ｍｌの氷冷水を添加する。 １０分間攪拌した後、反応媒体を分離し、水洗し、乾燥し、７００ｍｇの粗生 成物を集めた。これをイソプロパノールから再結晶し、次いで分離し、２０ｍｌ のエタノールで洗浄する。 ４１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４６℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） −ＯＨ ３６００ ＋ 会合 共役系 １６２７−１５９４−１５８３−１５７５−１５０５−１４９４− １４８４ 微量分析 例２０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボキサアルデヒド 例２におけるように操作を行う。４ｇの例６の化合物から出発し、６４０ｍｇ の５０％油中水素化ナトリウム及び１．６４ｍｌの４−メトキシチオフェノール を使用し、しかして４．０５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１６℃。例２１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボン酸メチル 例９におけるように操作を行う。２ｇの例２０の化合物から出発し、１０ｇの 酸化マンガン、１ｇのシアン化ナトリウム、２００ｍｌのメタノール、４０ｍｌ の塩化メチレン及び６００μｌの酢酸を使用する。このようにして、１．６４ｇ の所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６１℃。例２２ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボン酸 例１０におけるように操作を行う。１ｇの例２１の化合物から出発し、２５ｍ ｌの１Ｎ苛性ソーダ液、２５ｍｌのエタノール及び５０ｍｌのテトラヒドロフラ ンを使用する。このようにして、６９２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０ ℃。例２３ ：２−ベンゾイル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸メチル工程１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−α−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール 例１の工程２におけるように操作を行う。例１の工程１で得た９．５ｇの化合 物を塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（１００ｍｌ／３５０ｍｌ）に導入し、 ７．３ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で２０分 間攪拌する。 次いで、反応媒体に１０ｍｌのベンズアルデヒドを導入する。 周囲温度で２時間攪拌し続ける。 例１の工程２におけるように処理して、５．３４ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） −ＯＨ ３６０３ ＋ 一般吸収 芳香族＋複素原子 １６２７−１６０３−１５０５−１４８４工程２ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ（フェニルメチル））−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボキサアルデヒド 例１の工程３におけるように操作を行う。上記の工程１で得た５．３ｇの化合 物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、１１ｍｌの臭化エチルマグネシ ウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で１５分間攪拌する。 次いで、反応媒体に５ｍｌのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で２ 時間攪拌し続ける。 例１の工程３におけるように処理して、２．０６７ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） Ｃ＝Ｏ １６７４ −ＯＨ複合 ３５９６ 芳香族＋複素環 １６２８−１６０２−１５０５−１４８５工程３ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−（α−ヒドロキシ（フェニルメチル））−４−（（４−メトキシフェニ ル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 例２におけるように操作を行う。３９０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを ５０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液から出発し、これに１ｍｌの ４−メトキシベンゼンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で１５分間攪拌 する。 次いで、このように形成されたチオラートに、上記工程２で得た２．６ｇの化 合物を２２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これら の条件下に攪拌し続ける。 例２におけるように処理して、２．１５ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） Ｃ＝Ｏ １６６７ −ＯＨ ３５９８ ＋ 会合 芳香族＋複素環 １５９３−１５７４−１５０５−１４９４−１４８４工程４ ：２−ベンゾイル-１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸メチル 例９におけるように操作を行う。上記の工程３で得た２．１５ｇの化合物を２ ００ｍｌのメタノールに導入し、次いで１１ｇの酸化マンガン、１．１ｇのシア ン化ナトリウム及び７００μｌの酢酸を順次に添加する。 次いで、周囲温度で４８時間攪拌する。 例９におけるように処理して、１．３２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６６ ℃。 ＩＲ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） ＯＨの不存在 Ｃ＝Ｏ １７１６−１６５３ 芳香族＋複素環 １５９７−１５７９−１５０８−１４９５例２４ ：２−ベンゾイル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸 例１０におけるように操作を行う。４００ｍｇの例２３の化合物をエタノール ／テトラヒドロフラン混合物（３０ｍｌ／３０ｍｌ）に導入し、これに１０ｍｌ の１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度で４８時間攪拌する。 例１０におけるように処理して、３８５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１ ０℃。 ＩＲ：ヌジョール（ｃｍ^-1） 一般吸収 ＯＨ／ＮＨ −Ｃ＝Ｏ １６７９−１６５２ 芳香族＋複素環 １５９０−１５７２−１５０３−１４８５ 微量分析 例２５：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸 例８の化合物から出発して例１０におけるように操作を行う。 ７４０ｍｇの例８の化合物をテトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物（５０ｍ ｌ／５０ｍｌ）に導入し、反応媒体を周囲温度で９６時間放置し、次いで蒸発さ せ、３０ｍｌの水で溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化し、濾過する。 このようにして、４４０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０℃。例２６ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド工程Ａ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミ ダゾール 例１の工程１におけるようにして得た２０ｇの化合物を２００ｍｌのジクロル メタン及び５００ｍｌのエーテルに溶解してなる溶液に１５．６ｍｌの臭化エチ ルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液を添加し、全体を周囲温度で２０時間攪拌す る。２００ｍｌの１Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、 乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた中間体アルデヒドを２００ｍｌのトルエン で溶解し、２０ｍｌのエチレングリコールを添加し、１６時間加熱還流する。溶 媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で溶解し、酢酸エチルで 抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減下圧下に蒸発させる。残留物をイソプ ロピルエーテル中でペースト状にし、次いで濾過し、減圧下に乾燥し、１３．５ ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１８８℃。工程Ｂ ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボキサアルデヒド 上記工程Ａで得た１０ｇの化合物を２００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し 、１０ｍｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液を添加しする。反応媒 体を周囲温度で２０分間攪拌し続ける。次いで、得られた反応媒体に１０ｍｌの ジメチルホルムアミドを添加し、周囲温度で２時間攪拌する。反応媒体を２００ ｍｌの希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水 洗し、乾燥し、イソプロピルエーテル中でペースト状にした後、７．６ｇの所期 化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｃ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド ３．１５ｍｌの３，４−ジメトキシチオフェノールを２００ｍｌのジメチルホ ルムアミドに溶解してなる溶液に１．１ｇの水素化ナトリウムを添加し、全体を 周囲温度で２０分間攪拌する。工程Ｂで得た７．６ｇの化合物を添加し、周囲温 度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を２００ｍｌの塩化アン モニウムの飽和水溶液で溶解させ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥し 、溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテルでペースト状にし、濾過し、 ５．２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４９℃。例２７ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル ５．０５ｇの例２６の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（１００ｍｌ ／５００ｍｌ）に導入し、次いで２２ｇの酸化マンガン、２．２ｇのシアン化ナ トリウム及び１．５ｍｌの酢酸を順次に添加し、次いで全体を周囲温度で７２時 間攪拌する。濾過した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカで クロマトグラフィーした後、４．１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。例２８ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 例２７で得た１ｇの化合物を１００ｍｌのエタノールに導入し、５０ｍｌの２ Ｎ苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発さ せ、残留物を氷冷水混合物で溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し 、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。６５０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１５５℃。例２９ ：製薬組成物の例 下記の処方の錠剤を調製した。 例１０の化合物・・５０ｍｇ 補助剤・・・・・・１錠２００ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）薬理学的結果 エンドセリンのＢ受容体に対する活性の研究 ラットの後部皮質＋小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。 ２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３００００Ｇで１５分間遠 心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離す る）。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍ ｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。 その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５００ ００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０^-5 Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の ５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、５０％抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、１０^-5Ｍのエンドセリンを添加することによって決定され る（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し 、減圧下に濾過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５０）として、即ち、被検受容体に結合してい る比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表され る）として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたＩＣ５０（ナノモル）を以下の表Ｉに示す 。 エンドセリンのＡ受容体に対する活性の研究 ラットの心臓（心室）から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍ Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。 ２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３００００Ｇで１５分間遠 心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離す る）。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍ ｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。 その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５００ ００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０^-5 Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の ５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、５０％抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、１０^-5Ｍのエンドセリンを添加することによって決定され る（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し 、減圧下に濾過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５０）として、即ち、被検受容体に結合してい る比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される ）として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたＩＣ５０（ナノモル）を以下の表IIに示す 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＦ ＡＤＦ ＡＤＴ ＡＤＴ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ） ［ここで、 Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミル、ジオキソール、アリ ール、アリールカルボニル、アリールチオ及びアルキルカルボニル基（ここで、 アルキル基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する。）を 表わし、Ｒ₁により表わされ得る基の全てにおいてアリール及びアルキル基はハ ロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、遊離の、塩形成された、エステル化された 若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも６個 の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基によ り置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、 多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ、ハロ アルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、フェノキシ、フ ェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ 、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロ キシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリ フルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカル ボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていて もよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていて もよく、 Ｒ₂及びＲ₃は同一であっても異なっていてもよく、 （ａ）ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、エステル 化された若しくはアミド化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−Ｐ（Ｏ） （ＯＲ）₂基（ここで、Ｒは水素原子、アルキル又はフェニル基を表わす。）、 並びに （ｂ）Ｒ₄及び−ＯＲ₄基 ｛ここで、 ・Ｒ₄は次式 −（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀ （ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、 Ｘ−Ｒ₁₀はアミノ基を表わすか、或いは Ｘは単結合又は−ＮＲ₁₁−、−ＮＲ₁₁−ＣＯ−、−ＮＲ₁₁−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ Ｒ₁₁−ＣＯ−ＮＲ₁₂−及び−Ｎ＝ＣＲ₁₁−ＮＲ₁₂−基を表わし且つＲ₁₀はアルキ ル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキ シル基、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア ルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニルア ルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の 、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シアノ、 ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同 一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）及びアリール基 （ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により 置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により 置換されていてもよく、 Ｒ₁₁及びＲ₁₂は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びＲ₁₀につい て定義した意味から選択される。） の基を表わすか、或いは ・Ｒ₄は水素原子；アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基（これらの 基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素 又は窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい 。）；アミノ若しくはカルバモイル基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個 若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記の ような−（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀基により置換されていてもよい。 ）；３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、 ・Ｒ₄により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール 基は、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、メルカプトシアノ、アジド、ニトロ基、 −ＳＯ₃Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカル ボキシ基、 −アルキル、アルケニル、アルコキシ、、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケ ニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキル チオ、ハロアルコキシ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する。） 、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、アリール オキシ及びアリールアルコキシ基（ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロ キシル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、ハロア ルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基、置換されていて もよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエ ステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素 原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換 されていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキ シル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフ ルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及 びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。） から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。） 、及び −次式 （ここで、 Ｒ₆及びＲ₇又はＲ₈及びＲ₉は同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −アミノ酸、 −多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（ハロゲン原子 、ヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択 される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、 −アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基（ここで、線状又は分 岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも６個の炭素原子を含有し、またこれ らのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子、ヒ ドロキシル、ニトロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、 アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個 の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基によ り置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子 、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された 若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個 以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置 換されていてもよい。）、及び −前記のような−（ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀基 から選択されるか、或いは Ｒ₆及びＲ₇又はＲ₈及びＲ₉はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒に なって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（これ らの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の その他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシ ル、ニトロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原 子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換さ れていてもよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド 化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハ ロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩 形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択 される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の 基により置換されていてもよい。）を形成するか、或いは Ｒ₈及びＲ₉は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或い はＲ₈又はＲ₉の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ キシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ₈及びＲ₉について上で定義した意味から 選択されるか、或いはＲ₈及びＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ てフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。） の基 から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝ から選択され、 Ｙは次式 −Ｙ₁−Ｂ−Ｙ₂ ｛ここで、Ｙ₁はアリール基（ジオキソール基並びにＲ₂及びＲ₃により表わされ 得る基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし、 ＢはＹ₁とＹ₂の間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−（ｐは１、２又は３の値を表 わす。）の一つを表わし、 Ｙ₂は、次のように、 ・Ｂ及びＹ₂の意味がＹ₁と同一であっても異なっていても、Ｙ₂はＹ₁について前 記した意味から選択されるか、或いは ・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ₂は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、 シアノ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカル ボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基又は前記のような−（ ＣＨ₂）_m1−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ−Ｒ₁₀基を表わす ように定義される。｝ の基を表わす。］ の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 ２． 次式（Ｉ_A） ［ここで、 Ｒ_1Aは水素原子、ヒドロキシル、アルコキシル、ホルミル、ジオキソール、ア リール、アリールカルボニル、アリールチオ基及びアルキルカルボニル基（ここ で、アルキル基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する。 ）を表わし、Ｒ_1Aにより表わされ得る基の全てにおいてアリール及びアルキル基 はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ 及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しく はアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭 素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置 換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及び フェニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を 含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された 若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択さ れる１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよく、 Ｒ_2A及びＲ_3Aは同一であっても異なっていてもよく、 （ａ）ハロゲン原子、次の基：メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若 しくはエステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基、並びに （ｂ）Ｒ_4A及び−ＯＲ_4A基 ｛ここで、 ・Ｒ_4Aは次式 −（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_A−Ｒ_10A （ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、 Ｘ_A−Ｒ_10Aはアミノ基を表わすか、或いは Ｘ_Aは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ_11A−基を表わし且つＲ_10Aはアルキル、アルケ ニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ ル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオル メチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、アリール基（ハロゲン原子 、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアル コキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１ 個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい 。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい 。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、 Ｒ_11Aは水素原子又はＲ_10Aについて定義した意味を表わす。） の基を表わすか、或いは ・Ｒ_4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基（これらの基は線状若し くは分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは 窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。） 、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しく は異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜６個の炭素原子を 含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、 ・Ｒ_4Aにより表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール 基は、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＯ₃Ｈ、遊離の、 塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 −−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル 、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基（これらの 基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、アリール、アリールアルキル、ア リールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基（ ここで、アリール基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭 素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形 成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多 くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアル キル基により置換されていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲ ン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアル コキシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化さ れたカルボキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。） から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。） 、及び −−次式 （ここで、 Ｒ_6A及びＲ_7A又はＲ_8A及びＲ_9Aは同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル 基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、 −アリール及びアリールアルキル基（ここで、線状又は分岐状のアルキル基は多 くとも４個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキル基 はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、多く とも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（ 多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったア ルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエス テル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロ キシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基 により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されて いてもよい。） から選択されるか、或いは Ｒ_6A及びＲ_7A又はＲ_8A及びＲ_9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一 緒になって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（ これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上 のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、 ニトロ、シアノ，トリフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するア ルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有す る１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていても よい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロ キシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基 により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されて いてもよい。）を形成するか、或いは Ｒ_8A及びＲ_9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或 いはＲ_8A又はＲ_9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジ ルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ_8A及びＲ_9Aについて上で定義した意 味から選択されるか、或いはＲ_8A及びＲ_9Aはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。） の基 から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝ から選択され、 Ｙ_Aは次式 −Ｙ_1A−Ｂ−Ｙ_2A ｛ここで、Ｙ_1Aはアリール基（これはジオキソール基並びにＲ_2A及びＲ_3Aにより 表わされ得る基から選択される１個以上の基のより置換されていてもよい。）を 表わし、 ＢはＹ_1AとＹ_2Aの間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ− ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−（ｐは１、２又は３の値を 表わす。）の一つを表わし、 Ｙ_2Aは、次のように、 ・Ｂ及びＹ_2Aの意味がＹ_1Aと同一であっても異なっていても、Ｙ_2AはＹ_1Aについ て前記した意味から選択され、或いは ・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ_2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若し くはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基又は前記のような−（ＣＨ₂）_m3 −Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_A−Ｒ_10A基を表わす ように定義される。｝ の基を表わす。］ の化合物［この式(Ｉ_A)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式(Ｉ_A)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１に記載の 式（Ｉ）の化合物。 ３． 次式（Ｉ_B） ［ここで、 Ｒ_1Bは水素原子、アルコキシ、ジオキソール、フェニル、ベンゾイル及びフェ ニルチオ基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多く とも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、 シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラ ゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし 、 Ｒ_2B及びＲ_3Bは同一であっても異なっていてもよく、 （ａ）ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ基、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するア ルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベンゾイル基、並びに （ｂ）Ｒ_4B及び−ＯＲ_4B基 ｛ここで、 ・Ｒ_4Bは次式 −（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B （ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、 Ｘ_B−Ｒ_10Bはアミノ基を表わすか、或いは Ｘ_Bは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ Ｏ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ_11B−基を表わし、Ｒ_10Bはメチル、エチル、プ ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、 チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル基 及びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原 子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、 シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニ ル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するア ルコキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換 されていてもよく、Ｒ_11Bは水素原子又はＲ_10Bについて定義した意味を表わす。 ） の基を表わすか、或いは ・Ｒ_4Bは水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル、次の基：シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピ リミジニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオ ルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、− ＳＯ₃Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ基、 −多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシル オキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基（これらの基の全てはそ れ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、シアノ、ニトロ及びフェニル基から選択される１個以上の基により置 換されていてもよい。）、及び −−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピ リミジニル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒ ドロフラニル基（これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換さ れていてもよい。）、 −−次式 （ここで、 Ｒ_6B及びＲ_7B又はＲ_8B及びＲ_9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以 上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、フェニル、ベンジル 、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニ ル基から選択されるか、或いは 一方でＲ_6B及びＲ_7B、他方でＲ_8B及びＲ_9Bはそれぞれそれらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の 基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペ ラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、ア ゼピン、インドリル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シ アノ，アシル、トリフルオルメチル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアル キル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミ ド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択さ れる１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。）から選択され る） の基 から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝ から選択され、 Ｙ_Bはフェニル基（ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ、遊離の、塩形成 された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、 テトラゾリル基及び前記のような−（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B基か ら選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わす。］ の化合物［この式(Ｉ_B)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式(Ｉ_B)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項１に記載の 式（Ｉ）の化合物。 ４． 次の条件： ・Ｙがフェニル基（ハロゲン原子及びジオキソールから選択される１個以上の基 により置換されていてもよい。）を表わすこと、又は ・Ｒ_2B及びＲ_3Bの少なくとも一方が次の基： −請求項３に記載のような−（ＣＨ₂）_m3−Ｓ（Ｏ）_m2−Ｘ_B−Ｒ_10B基、 −遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ 基により置換されたアルキル基、 −ホルミル基、 −遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ 基、及び −アリール基 から選択されること の一方又は両方が満たされる請求項３に記載の式(Ｉ_B)の化合物［この式(Ｉ_B)の 化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態 にあり得る。］並びに式(Ｉ_B)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機 塩基との付加塩に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ５． Ｒ₁が水素原子、アルコキシ、ジオキソール、フェニル、ベンゾイル及び フェニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原 子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ₂及びＲ₃が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、遊離の、塩 形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステ ル化されたカルボキシ基、ホルミル基、次の基：テトラゾリル、フェニル、フェ ニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、多くとも４個の炭素原 子を含有するアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスルフ ィニル基から選択され、これらの全ての基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、 多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びフェニル基（これ自体はヒドロキシル又は 多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。 ）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、 Ｙがフェニル基（一緒にジオキソールを形成する２個の基により及び１個以上 のハロゲン原子により置換されていてもよい。）を表わす 式(Ｉ_C)の化合物に相当する、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合 物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア ステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 ６． Ｒ₁が水素原子、１，３−ジオキソラン、フェニル、ベンゾイル及びフェ ニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を 含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ₂がハロゲン原子、アルキルチオ基（その線状又は分岐状のアルキル基は多 くとも４個の炭素原子を含有し、フェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多く とも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）に より置換されていてもよい。）又はフェニルチオ基（フェニル基はアルコキシに より置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ₃がホルミル又は遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド 化されたカルボキシ基を表わし、 Ｙがハロゲン原子により及び一緒にジオキソールを形成する２個の基により置 換されてたフェニル基を表わす 式(Ｉ_D)の化合物に相当する、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合 物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア ステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 ７． 下記の式に相当する式（Ｉ）の化合物： ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ 一イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド、 ・４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２ ，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カル ボン酸、 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２ −イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並びに ・これらの無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 ８． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類を製造するにあた り、 ・次式（II） （ここで、Ｒ'₁はＲ₁について請求項１に記載した意味を有するが、その任意の 反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。） の化合物に次式（III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ’はＹについて請求項１に記載し た意味を有するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよ い。） の化合物を反応させて次式（IV₁） （ここで、Ｒ'₁及びＹ’は前記の意味を有する。） の化合物を得、式(IV₁)の化合物をハロゲン化反応に付して次式(IV₂) （ここで、Ｒ'₁、Ｈａｌ及びＹ’は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは ・次式（VIII） （ここで、Ｈａｌは前記の意味を有する。） の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させるか又は保護基Ｐを作用さ せて次式（IX） （ここで、Ｈａｌは前記の意味を有し、Ｗは−ＣＨ₂−Ｙ’（Ｙ’は前記の通り 。）か又は窒素原子の保護基を示すＰを表わす。） の化合物を得、この式（IX）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで 次式（Ｘ）、(Ｘ')、（XI）、(XII)又は（XII'） （ここで、Ｌ₁及びＬ'₁は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなア ルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。） の求電子性化合物と反応させて次式（XIII） （ここで、Ｈａｌ及びＷは前記の意味を有し、Ｒ"₁はアリール−若しくはアルキ ル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシメチル又はアリール チオ基（ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意の 反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）を表わす。） の化合物を得、式(IV₂)及び（XIII）の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン −金属交換反応に付し、次いでＣＯ₂又はＤＭＦ又は次式（Ｖ_a）、（Ｖ_b）、（V I_a）、（VI_b）若しくは（VI_c） （ここで、Ｚ₁は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を 表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、ａｌ ｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。） の求電子性化合物を反応させて次式（Ｉ₁） 又は次式（XIV） （上記の式（Ｉ₁）及び(XIV)において、Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｈａｌ、Ｙ’及びＷは前記 の意味を有し、Ｚ₃はカルボキシ、ホルミル基、前記のようなＳ−Ｚ₁又は 記の意味を有する。）を表わす。） の化合物をそれぞれ得、式（Ｉ₁）又は(XIV)の化合物においてＺ₃がホルミル基 又はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式（VI I） Ｚ₂−Ｓ−Ｍ （VII） （ここで、Ｓは硫黄原子を表わし、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のような金 属を表わし、Ｚ₂は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基 を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。） の化合物を反応させて次式（Ｉ₂） 又は次式（XV） （上記の式（Ｉ₂）及び（XV）において、Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｙ'、Ｚ₂及びＷは前記の 意味を有し、Ｚ₄はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。） の化合物をそれぞれ得、式（Ｉ₂）及び（XV）の化合物においてＺ₄がホルミル基 を表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式（Ｉ₃） 又は次式（Ｉ₄） （上記の式(Ｉ₃)及び(Ｉ₄)において、Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｚ₂、Ｙ'、及びＷは前記の意 味を有し、Ｚ₅はＣＨ₂ＯＨ基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも ６個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表 わす。） の化合物をそれぞれ得、式（XV）又は式（Ｉ₄）において、Ｗが前記のようなＰ を表わす場合には、前記のようなＰによりブロックされたアミン官能基を遊離化 させた後に、前記のような式(III)の化合物を反応させて次式（Ｉ₅） （ここで、Ｒ"₁及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒ"₂及びＲ"₃の一方は前記のよう なＺ₄又はＺ₅を無関係に表わし且つ他方は前記のようなＳ−Ｚ₂を表わす。） の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) （ここで、Ｒ'₁は前記の意味を有し、Ｒ'₂及びＲ'₃はそれぞれＲ₂及びＲ₃につい て請求項１に記載した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により 保護されていてもよい。） の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させて次式（Ｉ'） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ_'2、Ｒ'₃及びＹ’は前記の意味を有する。） の化合物を得、得られた式(Ｉ₁)、(Ｉ₂)、(Ｉ₃)、(Ｉ₄)、(XIV)、（XV）、(Ｉ₅) 及び(Ｉ')はそれ自体式（Ｉ）の化合物であることができ、さらに式（Ｉ）の化 合物又はその他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要 に応じて下記の転化反応： （ａ）酸官能基のエステル化反応、 （ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 （ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化反応、 （ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 （ｅ）酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化 反応、 （ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 （ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基 のアルコキシ官能基への転化反応、 （ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 （ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 （ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 （ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 （ｌ）アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの 酸化反応、 （ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミ ン官能基への転化反応、 （ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、 反応（ここで、Ｌ₁は前記の通りである。）、 （ｐ）酸官能基の次式 の官能基への転化反応、 （ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 、 （ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応、 （ｓ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、 （ｔ）無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、 （ｕ）ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付する（このようにして得られる 式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ マー異性体の形態にあり得る。）ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物並びにそ れらの塩類の製造法。 ９． 請求項１に記載の式（Ｉ）により規定される化合物［この式（Ｉ）の化合 物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形 態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸と の又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 １０． 請求項２又は３記載の式(Ｉ_A)及び式(Ｉ_B)により定義されるの化合物並 びに式(Ｉ_A)及び式(Ｉ_B)の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無 機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 １１． 請求項４〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）により規定される化合物並び に式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩 基との付加塩よりなる薬剤。 １２． 請求項９〜１１のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分と して含有する製薬組成物。 １３． 新規な工業用化合物としての式(IV₁)、(IV₂)、（XIII）、(XIV)及び（X V）（ここで、Ｙ’がハロゲン原子及びジオキソール基から選択される１個以上 の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、その随意の反応性官能基 は保護基により保護されていてもよい。）の化合物。 １４． エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療を意図した製薬 組成物の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 １５． エンドセリンにより誘発される高血圧症の治療、全ての血管痙縮の治療 並びに脳出血後及び腎不全の治療、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発 の予防を意図した製薬組成物の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物 の使用。