ES2214504T3 - Nuevos derivados del imidazol, su procedimiento de preparacion, los nuevos productos intermedios obtenidos, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LOS PRODUCTOS DE FORMULA (I) EN LOS QUE: R{SUB,1} REPRESENTA HIDROGENO, HIDROXI, ALCOXI, FORNILO, DIOXOL, ARILO, ARILCARBONILO, ARILTIO, ALQUILCARBONILO, R{SUB,2}, R{SUB,3} REPRESENTAN PARTICULARMENTE HALOGENO, MERCAPTO, ACILO, CARBOXI, NITRO, CIANO, AMINO, CARBAMOILO, R{SUB,4}, ALQUILO, ALQUELINO, ALQUILINO, ACILO, AMINO, ,M1} S(O){SUB,M2} X REPRESENTA UN ENLACE SENCILLO O CO NH -, Y R{SUB,10} REPRESENTA ALQUILO, ALQUENILO O ARILO, E Y REPRESENTA ARILO EVENTUALMENTE SUSTITUIDO, ENCONTRANDOSE ESTOS PRODUCTOS BAJO TODAS LAS FORMAS ISOMERAS Y LAS SALES, SU UTILIZACION COMO MEDICAMENTOS.

Description

Nuevos derivados del imidazol, su procedimiento de preparación, los nuevos productos intermedios obtenidos, su aplicación como medicamentos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol, a su procedimiento de preparación, a los nuevos productos intermedios obtenido, a su aplicación como medicamentos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

El documento WO 94/02474 describe derivados antagonistas de receptor de la endotelina.

La presente invención tiene por objeto productos de fórmula (I):

1

en la que:

R_{1} representa el átomo de hidrógeno, el radical alcoxi, 1,3-dioxolano, dioxano, fenilo, benzoilo y feniltio en los que el radical fenilo está eventualmente sustituido con un radical hidroxilo o alcoxi que contiene como máximo 4 átomos de carbono;

R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes se eligen entre átomos de halógeno; el radical carboxi libre, salificado o esterificado por un radical alquilo que contiene como máximo 4 átomos de carbono; el radical formilo; y los radicales tetrazolilo, fenilo, feniltio, fenil-sulfonilo, fenil-sulfinilo, alquilo que contiene como máximo 4 átomos de carbono, alquiltio, alquil-sulfonilo y alquil-sulfinilo, estando todos estos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios radicales elegidos entre átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi que contienen como máximo 4 átomos de carbono, carboxi libre salificado o esterificado y el propio fenilo eventualmente sustituido con un radical hidroxilo o alcoxi que contiene como máximo 4 átomos de carbono;

e Y representa el radical 1,3-benzodioxolil cuya parte fenilo está sustituida con uno o varios átomos de halógeno, aceptando que R_{1} no representa un radical dioxolano o dioxano cuando R_{2} y R_{3} representan un átomo de halógeno, estando los citados productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras, y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

En los productos de fórmula (I) y en lo que sigue:

- el término radical alquilo lineal o ramificado designa con preferencia los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pero puede igualmente representar un radical pentilo o hexilo y particularmente isopentilo e isohexilo;

- el término radical alquenilo lineal o ramificado designa con preferencia un radical vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo y particularmente 1-butenilo o pentenilo;

- el término radical alquinilo lineal o ramificado designa con preferencia un radical etinilo, propargilo, butinilo o pentinilo.

Entre los radicales alquilos interrumpidos por uno o varios heteroátomos, se pueden citar, por ejemplo, los radicales metoxi-metilo, metoxi-etoxi-metilo, propil-tiopropilo, propiloxi-propilo, propil-tioetilo y metil-tiometilo;

- el término átomo de halógeno designa con preferencia el átomo de cloro, pero puede también representar un átomo de flúor, de bromo o de yodo;

- el término radical alcoxi lineal o ramificado designa con preferencia radicales metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, pero puede también representar un radical butoxi lineal, secundario o terciario;

- el término radical acilo designa con preferencia un radical que posee de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, los radicales formilo, acetilo, propionilo, butirilo o benzoilo, pero igualmente el radical pentanoilo, hexanoilo, acriloilo, crotonoilo o carbamoilo;

- el término radical aciloxi designa, por ejemplo, un radical en que el radical acilo tiene los valores indicados anteriormente y designa con preferencia un radical formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi o benzoiloxi;

- el término radical cicloalquilo designa con preferencia los radicales ciclopropilo, ciclobutilo y muy particularmente los radicales ciclopentilo y ciclohexilo;

- el término radical halo-alquilo designa con preferencia los radicales en los que el radical alquiloxi es tal como se define anteriormente y está sustituido con uno o varios átomos de halógeno tal como se define con anterioridad como, por ejemplo, en bromoetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o también pentafluoroetilo;

- el término radical halo-alcoxi designa con preferencia los radicales en que el radical alcoxi es tal como se define anteriormente, y está sustituido con uno o varios átomos de halógeno tal como se define con anterioridad como, por ejemplo, bromoetoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o también pentafluoroetoxi;

- el término radical dioxol puede designar, bien un radical carboxicíclico que contiene hasta 6 átomos de carbono y 2 átomos de oxígeno, por ejemplo el radical 1,3-dioxolan-2-ilo o también el radical dioxano, o ya un ciclo carbocíclico que contiene 2 átomos de oxígeno juntos con un sustituyente arílico, por ejemplo el radical 1,3-benzo-dioxolilo;

- el término radical alquiltio designa con preferencia los radicales en los que el radical alquilo es tal como se define anteriormente como, por ejemplo, en metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, isopentiltio o isohexiltio, eventualmente sustituido como, por ejemplo, en hidroxi-metiltio o aminoetil-tio;

- el término radical halo-alquiltio designa con preferencia los radicales en los que el radical alquilo es tal como se define anteriormente y está sustituido con uno o varios átomos de halógeno tal como se define con anterioridad como, por ejemplo, en bromoetiltio, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, o también pentafluoroetiltio,

- el término radical aril-alquiltio o alquiltio sustituido con arilo representa, por ejemplo, el radical benciltio o fenetiltio.

En todos los radicales que pueden representar o llevar R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, tales como los definidos con anterioridad, los átomos de azufre pueden no estar oxidados como en los radicales alquiltio, ariltio, cicloalquiltio tal como por ejemplo, ciclohexiltio, o por el contrario, estar oxidados para dar los radicales alquil-sulfinilo, cicloalquilsulfinilo, aril-sulfinilo, alquil-sulfonilo, cicloalquil-sulfonilo o aril-sulfonilo:

- los términos radical alquil-sulfinilo y alquil-sulfonilo designan los radicales alquiltio en que el radical alquilo lineal o ramificado puede representar, por ejemplo, los valores indicados anteriormente para el radical alquilo y en los que el radical tio está oxidado a radical sulfinilo o sulfonilo. Se pueden citar, por ejemplo, los radicales metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, metil-sulfonilo o etil-sulfonilo;

- el término radical aril-sulfinilo y aril-sulfonilo designa los radicales ariltio, en los que el radical arilo puede representar, por ejemplo, los valores indicados anteriormente para el radical arilo y en los que el radical tio está oxidado a radical sulfinilo o sulfonilo tal como, por ejemplo, en los radicales fenil-sulfinilo o -sulfonilo, piridil-sulfinilo o
-sulfonilo, pirimidil-sulfinilo o -sulfonilo, imidazolil-sulfinilo o -sulfonilo o imidazolil-sulfinilo o -sulfonilo o N-metil-imidazolil-sulfinilo o -sulfonilo.

Los radicales carbamoilo y amino que pueden representar o llevar uno o varios de los sustituyentes eventuales de los radicales definidos en los productos de fórmula (I) y en lo que sigue, designan radicales en los que al átomo de nitrógeno se unen dos radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre el átomo de hidrógeno, para dar el radical amino; los radicales alquilo tales como los definidos anteriormente, para dar los radicales monoalquil- o dialquil-amino en los que los radicales alquilos lineales o ramificados contienen de 1 a 6 átomos de carbono, estando todos estos radicales eventualmente sustituidos así como se indica anteriormente y se hará más adelante.

Los radicales carbocíclicos o heterocíclicos que pueden representar R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} pueden tomar los valores definidos anteriormente para estos radicales y en particular fenilo, bencilo, fenetilo, naftilo, indolilo, indolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolino, piperazinilo, pudiendo estos radicales estar sustituidos con uno o varios radicales tales como los definidos anteriormente como, por ejemplo, en metil-piperazinilo, fluorometil-piperazinilo, etil-piperazinilo, propil-piperazinilo, fenil-piperazinilo o bencil-piperazinilo.

Cuando R_{6} y R_{7}, por una parte, R_{8} y R_{9} por otra parte o R_{14} y R_{15} por otra, tales como los definidas con anterioridad, forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo, se trata, por ejemplo de un ciclo pirrolilo, imidazolilo, indolilo, indolinilo, purinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, azepino, estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales tales como los definidos precedentemente y en particular con uno o varios radicales elegidos entre átomos de cloro y de flúor, los radicales metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, benzoilo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, como por ejemplo en metil-piperazinilo, fluorometil-piperazinilo, etil-piperazinilo, propil-piperazinilo,
fenil-piperazinilo, o benzil-piperazinilo; en estos dos últimos radicales, los radicales fenilo y bencilo, pueden estar sustituidos como se indicó precedentemente en los radicales arilo, aril-alquilo y aril-alquenilo como, por ejemplo, en clorofenilo, o trifluorofenilo.

El heterociclo que pueden formar R_{6} y R_{7}, por una parte, R_{8} y R_{9} por otra parte, respectivamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, representa con preferencia un heterociclo saturado.

Igualmente, en los productos de fórmula (I), los radicales carbamoilo o amino son tales que los radicales llevados por el átomo de nitrógeno son idénticos o diferentes, pueden representar cadenas alifáticas o cicladas o pueden formar con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidas un heterociclo, así como se ha definido con anterioridad para R_{6}, R_{7}, R_{8}, y R_{9}.

El radical amino eventualmente sustituido designa así el radical amino eventualmente sustituido con uno o dos radicales alquilo elegidos entre los radicales alquilo tales como los definidos con anterioridad como, por ejemplo, por monoalquil-amino en metil-amino o etil-amino o isopropil-amino o por ejemplo, por dialquil-amino en dimetil-amino, dietil-amino o también metil-etil-amino, estando estos radicales alquilo eventualmente sustituidos, tal y como se indicó anteriormente, como, por ejemplo, los radicales metoxi-metilo, metoxi-etilo y etoxi-etilo.

Como ejemplo y de forma no exhaustiva, el término radical carbamoilo eventualmente sustituido designa los radicales carbamoilo eventualmente sustituidos en el átomo de nitrógeno por uno o dos radicales alquilo eventualmente sustituidos, así como se define anteriormente, para formar especialmente un grupo N-monoalquil-carbamoilo tal como N-metil-carbamoilo, N-etil-carbamoilo, o un grupo N,N-dialquil-carbamoilo, tal como N,N-dimetil-carbamoilo, N,N-dietil-carbamoilo; un grupo N-(hidroxi-alquil-carbamoilo, tal como N-(hidroxi-metil)-carbamoilo, N-(hidroxi-etil)-carbamoilo, fenil-carbamoilo; piridil-carbamoilo; benzil-carbamoilo; N-metil-N-fenil-carbamoilo; piridil-metil-carbamoilo. Por otra parte, entre los radicales alquilos sustituidos, se pueden citar igualmente los radicales alquilos sustituidos con un radical carbamoilo tal como se define anteriormente, para formar un grupo carbamoil-alquilo tal como carbamoil-metilo, o carbamoil-etilo.

El radical amino puede ser un radical alcoxi-carbonil-amino, siendo entonces este radical con preferencia el radical terc-butiloxi-carbonil-amino o el radical benziloxi-carbonil-amino.

El o los radicales carboxi de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados por los grupos diversos conocidos por el especialista, entre los cuales se pueden citar, por ejemplo:

- entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio, o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metil-amina, propil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, N,N-dimetil-etanol-amina, tris-(hidroxi-metil)-amino-metano, etanol-amina, piridina, picolina, diciclohexil-amina, morfolina, benzil-amina, procaina, lisina, arginina, histidina y N-metil-glucamina;

- entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxi-carbonilo tal como, por ejemplo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, terc-butoxi-carbonilo o benziloxi-carbonilo, pudiendo estos radicales alquilos estar sustituidos con radicales elegidos, por ejemplo,

entre átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxi-propilo, metoxi-metilo, propioniloxi-metilo, metiltio-metilo, dimetilamino-etilo, benzilo o fenetilo.

Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico y ascórbico; los ácidos alquil-monosulfónico tales como, por ejemplo, los ácidos metano-sulfónico, etano-sulfónico, propano-sulfónico, alquil-disulfónicos, tales como, por ejemplo, los ácidos metano-disulfónico, alfa, beta-etano-disulfónico, los ácidos aril-monosulfónicos tales como el ácido benceno-sulfónico y los ácidos aril-disulfónicos.

Cuando R_{2} y R_{3} representan ambos un grupo de azufre, siendo R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes, en los productos preferidos de la invención, estos grupos con azufre no tienen necesariamente el mismo grado de oxidación.

La invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmulas (I) tal como se definen anteriormente en la que:

R_{1} representa el átomo de hidrógeno, el radical 1,3-dioxolano, fenilo, benzoilo y feniltio en los que el radical fenilo está eventualmente sustituido con un radical hidroxilo o alcoxi que contienen como máximo 4 átomos de carbono;

R_{2} representa un átomo de halógeno, un radical alquiltio en el que el radical alquilo lineal o ramificado, contiene como máximo 4 átomos de carbono, está eventualmente sustituido con un radical fenilo como tal, eventualmente sustituido con un radical alcoxi y el radical feniltio en el que el radical fenilo está eventualmente sustituido con un radical alcoxi;

R_{3} representa un radical formilo o carboxi libre, esterificado, salificado o amidificado, e

Y representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno y con dos radicales que forman juntos un radical dioxol,

estando los citados productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

Entre los productos objeto de la invención, pueden citarse muy particularmente los productos de fórmula (I) que responden a las fórmulas siguientes:

- 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxi-fenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído;

- ácido 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(4-metoxifenil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro 1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((3,4-dimetoxifenil)-tio)-2-(1,3-dioxolan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxílico;

así como sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos o con las bases minerales u orgánicas.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de productos de fórmula (I), tales como los definidos anteriormente, caracterizado porque:

bien se somete un compuesto de fórmula (II):

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2

en la que R'_{1} tiene el significado indicado anteriormente para R_{1}, en el que las funciones eventuales reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, a una reacción con un compuesto de fórmula (III):

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3

en la que Hal representa un átomo de halógeno, e

Y' tiene el significado indicado anteriormente para Y, en el que las funciones eventuales reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, para obtener el producto de fórmula (IV_{1}):

4

en la que R'_{1} e Y' tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (IV_{1}) que se puede someter a una reacción de halogenación, para obtener el producto de fórmula (IV_{2}):

5

en la que R'_{1}, Hal e Y' tienen los significados indicados anteriormente;

bien se somete un compuesto de fórmula (VIII)

6

en la que Hal tiene el significado indicado anteriormente, o ya a una reacción con el compuesto de fórmula (III) tal como se define con anterioridad,

o bien a la acción de un grupo protector P, para obtener un producto de fórmula (IX):

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7

en la que Hal tiene el significado indicado con anterioridad y W representa, bien -CH_{2}-Y' con Y' tal como se definió anteriormente, o bien P que representa un grupo protector del átomo de nitrógeno, producto de fórmula (IX) que se somete a una reacción de cambio halógeno-metal y luego a una reacción con un electrófilo de fórmula (X), (X'), (XI), (XII) o (XII'):

(X)L_{1}-CHO

(X')L_{1}-CO-Cl

(XI)(-S-L_{1})_{2}

(XII)L_{1}SO_{2}-S-L'_{1}

(XII')L_{1}SO_{2}-Cl

en las que L_{1} y L'_{1}idénticos o diferentes, representan un radical alquilo, alquenilo o arilo, tales como los definidos con anterioridad, para obtener un producto de fórmula (XIII):

8

en la que Hal y W tienen los significados indicados anteriormente, R''_{1} representa un radical aril- o alquil-carbonilo, aril- o alquil-hidroxi-metilo o ariltio en los que los radicales arilo y alquilo tienen los significados indicados anteriormente y en los que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas con grupos protectores,

productos de fórmula (IV_{2}) y (XIII) que se pueden someter a una reacción de cambio halógeno-metal en uno de los átomos de halógeno y luego a una reacción con CO_{2} o DMF o un compuesto electrófilo de fórmula (V_{a}), (V_{b}), (VI_{a}), (VI_{b}) o (VI_{c}):

9

en las que Z_{1} representa un radical alquilo, alquenilo o arilo. eventualmente sustituidos, en los que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas con grupos protectores y alk representa un radical alquilo que contiene como máximo 4 átomos de carbono;

para obtener respectivamente el compuesto de fórmula (I_{1}):

10

o el compuesto de fórmula (XIV):

11

en las que R'_{1}, R'' _{1}, Hal, Y' y W tienen los significados indicados anteriormente y Z_{3} representa el radical carboxi, formilo, S-Z_{1} tal como se define anteriormente, o el radical K-O-alk en el que K representa el radical -

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- ó -

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- y alk tiene el significado indicado anteriormente;

compuestos de fórmula (I_{1}) o (XIV) que cuando Z_{3} representa un radical formilo o carboxi esterificado, se le puede someter a una reacción con un compuesto de fórmula (VII):

(VII)Z_{2}-S-M

en la que S representa un átomo de azufre, M representa un metal tal como sodio, potasio o cobre y Z_{2} representa un radical alquilo, alquenilo o arilo, eventualmente sustituido, en las que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas con grupos protectores para obtener respectivamente el compuesto de fórmula (I_{2}):

12

o el compuesto de fórmula (XV):

13

en las que R'_{1}, R''_{1}, Y', Z_{2} y W tienen los significados indicados anteriormente, y Z_{4} representa el radical formilo o carboxi esterificado, productos de fórmulas (I_{2}) y (XV) que cuando Z_{4} representa el radical formilo, se le puede someter a una reacción de oxidación o de reducción para obtener respectivamente un producto de fórmula (I_{3}):

14

o un producto de fórmula (I_{4}):

15

en las que R'_{1}, R''_{1}, Z_{2}, Y' y W tienen los significados indicados anteriormente, y Z_{5} representa el radical CH_{2}OH o el radical carboxi libre o esterificado con un radical alquilo lineal o ramificado, que contiene como máximo 6 átomos de carbono, productos de fórmula (XV) o (I_{4}) que, en el caso en que W representa P tal como se definió anteriormente y después de la liberación de la función amina bloqueada por P tal como se define con anterioridad, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) tal como se definió anteriormente, para obtener un producto de fórmula (I_{5}):

16

en la que R''_{1} e Y' tienen los significados indicados anteriormente, y R''_{2} y R''_{3} representan indiferentemente el uno Z_{4} ó Z_{5} tales como se definieron anteriormente, y el otro S-Z_{2}, tal como se definió con anterioridad,

bien un compuesto de fórmula (XVI):

17

en la que R'_{1} tiene el significado indicado anteriormente y R'_{2} y R'_{3} tienen los significados indicados anteriormente respectivamente para R_{2} y R_{3} en las que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, se somete a una reacción con el compuesto de fórmula (III) tal como se definió con anterioridad, para obtener un producto de fórmula (I'):

18

en la que R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} e Y' tienen las definiciones indicadas anteriormente;

productos de fórmulas (I_{1}), (I_{2}), (I_{3}), (I_{4}), (XIV), (XV), (I_{5}) e (I') que pueden ser productos de fórmula (I) y que, para obtener productos de fórmula (I) u otros, se pueden someter, si se desea y si es necesario, a una o varias de las reacciones de transformaciones siguientes, en un orden cualquiera:

a) una reacción de esterificación de función ácido;

b) una reacción de saponificación de función éster en función ácido;

c) una reacción de transformación de función éster en función acilo;

d) una reacción de transformación de la función ciano en función acido;

e) una reacción de transformación de función ácido en función amida, y luego eventualmente en función tioamida,

f) una reacción de reducción de la función carboxi en función alcohol;

g) una reacción de transformación de función alcoxi en función hidroxilo, o también de función hidroxilo en función alcoxi;

h) una reacción de oxidación de función alcohol en función aldehído, ácido o cetona;

i) una reacción de transformación del radical formilo en radical carbamoílo;

j) una reacción de transformación del radical carbamoílo en radical nitrilo;

k) una reacción de transformación de radical nitrilo en tetrazolilo;

l) una reacción de oxidación del grupo alquiltio o ariltio en el sulfóxido o la sulfona correspondientes;

m) una reacción de transformación de función sulfuro, sulfóxido o sulfona en la función sulfoximina correspondiente;

n) una reacción de transformación de la función oxo en función tioxo;

o) una reacción de transformación del radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

- en radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- y luego, si es necesario, de nuevo en radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

- con L_{1} tal como se define anteriormente;

p) una reacción de transformación de función ácido en función

19

q) una reacción de transformación de la función \beta-ceto-sulfóxido en función \alpha-ceto-tioéster;

r) una reacción de transformación de un carbamato en urea y especialmente de un sulfonil-carbamato en sulfonil-urea,

s) una reacción de eliminación de grupos protectores que pueden llevar las funciones reactivas protegidas;

t) una reacción de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal correspondiente;

u) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados;

estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.

En condiciones preferentes de realización de la invención, el procedimiento descrito anteriormente puede llevarse a cabo de la forma siguiente. En el producto de fórmula (III), el átomo de halógeno representa con preferencia un átomo de bromo, pero puede igualmente representar un átomo de cloro o de yodo. La reacción de condensación de los imidazoles de fórmulas tales como las definidas anteriormente (II), (VIII), (XVI), (XV) e (I_{4}) (en el caso de productos de fórmulas (XV) e (I_{4}), cuando W representa P y después de la desprotección del átomo de nitrógeno), con el compuesto de fórmula (III) tal como se define con anterioridad, para obtener respectivamente los productos de fórmulas (IV_{1}), (IX) cuando W representa Y', (I_{5}) e (I') tales como los definidos anteriormente puede realizarse en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetil-formamida o también dimetil-acetamida, tetrahidrofurano, dimetoxi-etano o dimetil-sulfóxido a reflujo del disolvente o a la temperatura ambiente, con preferencia bajo agitación; la reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o de potasio o también de carbonato de sodio o de potasio, metilato o etilato o terc-butilato de sodio o de potasio.

La reacción de halogenación del compuesto de fórmula (IV_{1}) tal como se define anteriormente en compuesto de fórmula (IV_{2}) tal como se define con anterioridad, puede realizarse en las condiciones usuales del especialista y de modo particular por bromación con ayuda de NBS en CH_{2}Cl_{2} o también Br_{2} en ácido acético.

Los compuestos de fórmulas (IV_{2}), (IX) y (XIII) tales como se definen anteriormente pueden someterse a una reacción de cambio halógeno-metal en el átomo de halógeno por reacción con un compuesto órgano-metálico tal como el nBuli o EtMgBr en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78ºC para el Buli y temperatura ambiente para EtMgBr.

Las reacciones de carboxilación por CO_{2} y de formilación por DMF de los compuestos de fórmulas (IV_{2}) y (XIII) respectivamente en compuestos de fórmulas (II) y (XIV) pueden realizarse según las condiciones usuales del especialista, o bien, por ejemplo, en THF a temperatura ambiente.

Z_{1} y Z_{2}, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo, alquenilo o arilo de tal manera que Z_{1}-S- y Z_{2}-S- representen los valores correspondientes definidos anteriormente para R_{2} y R_{3} en las que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores.

L_{1} y L_{1}' idénticos o diferentes, representan un radical alquilo, alquenilo o arilo de tal manera que R_{1} representa los valores correspondientes elegidos entre los valores de R_{1} tales como los definidos anteriormente en los que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores.

La reacción del compuesto de fórmula (IV_{2}) o (XIII) tal como las definidas anteriormente, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula respectiva (I_{1}) o (XIV) tales como las definidas con anterioridad, puede realizarse de una manera idéntica utilizando EtMgBr como agente de metalización en THF a temperatura ambiente.

La reacción de los compuestos de fórmula (IV_{2}) y (XIII) con los compuestos de fórmula (V_{a}) o (V_{b}) puede llevarse a cabo según las condiciones usuales del especialista, bien, por ejemplo, en THF a temperatura ambiente.

La reacción del compuesto de fórmula (IX) con los compuestos de fórmulas (X), (X'), (XI), (XII) y (XII') puede realizarse según las condiciones usuales del especialista o bien, por ejemplo, en THF a temperatura ambiente.

La función amina de los compuestos de fórmulas (XV) e (I_{4}) tal como se define anteriormente, protegida por P tal como se define con anterioridad, puede liberarse en las condiciones usuales conocidas por el especialista y particularmente cuando P representa el radical -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-Si(CH_{3})_{3}, el átomo de hidrógeno puede liberarse en TFA o también en presencia de ion fluoruro.

La reacción de saponificación puede realizarse según los métodos usuales conocidos por el especialista, tales como, por ejemplo, en un disolvente tal como metanol, o etanol, dioxano o dimetoxi-etano, en presencia de sosa o de potasa o también de carbonato de cesio.

Las reacciones de reducción u oxidación de los productos de fórmulas (I_{2}) y (XV) respectivamente en productos de fórmulas (I_{3}) e (I_{4}) pueden llevarse a cabo según los métodos usuales conocidos por el especialista

Según los valores de R'_{1}, R''_{1}, R'_{2}, R''_{2}, R'_{3}, R''_{3}, los productos de fórmulas (I_{1}), (I_{2}), (I_{3}), (I_{4}), (I_{5}), (XIV), (XV) e (I') forman parte o no de productos de fórmula (I) y pueden dar productos de fórmula (I), o transformarse en otros productos de fórmula (I) sometiéndose a una o varias de las reacciones a) a u) indicadas anteriormente.

Así, las diversas funciones reactivas que pueden llevar ciertos compuestos de las reacciones definidas anteriormente, pueden, si es necesario, estar protegidas: se trata, por ejemplo, de radicales hidroxilo, acilo, carboxi libres o también amino y monoalquil-amino que pueden protegerse por los grupos protectores apropiados.

Puede citarse la lista siguiente no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas:

- los grupos hidroxilo pueden protegerse, por ejemplo, por los radicales alquilo tales como terc-butilo, trimetil-sililo, terc-butil-dimetil-sililo, metoxi-metilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo;

- los grupos amino pueden protegerse, por ejemplo, por los radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxi-carbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos;

- los grupos acilos tal como el grupo formilo pueden protegerse, por ejemplo, en forma de cetales o de tiocetales cíclicos o no cíclicos tales como dimetil o dietil-cetal o etilén-dioxi-cetal, o dietil-tiocetal o etilen-ditiocetal;

- las funciones ácido de los productos descritos anteriormente, pueden ser, si se desea, amidificadas por una amina primaria o secundaria, por ejemplo, en cloruro de metileno en presencia, por ejemplo, de hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilamino-propil) carbo-diimida a la temperatura ambiente:

- las funciones ácido pueden protegerse, por ejemplo, en forma de ésteres originados con los ésteres fácilmente escindibles tales como los ésteres bencílicos o terc-butílicos o ésteres conocidos en la química de los péptidos.

Las reacciones a las que los productos de fórmula (I_{1}), (I_{2}), (I_{3}), (I_{4}), (I_{5}), (XIV) e (I'_{1}), tales como los definidos anteriormente pueden someterse, si se desea o si es necesario, y pueden realizarse, por ejemplo, como se indica a continuación.

a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de esterificación en las eventuales funciones carboxi, que pueden llevarse a cabo según los métodos usuales conocidos por el especialista.

b) Las eventuales transformaciones de funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente, pueden, si se desea, realizarse en condiciones usuales conocidas por el especialista, particularmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo, mediante sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también por ácido clorhídrico o sulfúrico.

c) La reacción de adición en la función éster -

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- O -E_{1}

en la que E_{1} puede representar un radical alquilo, arilo, eventualmente sustituido y eventualmente protegido en función acilo

20

E_{2} puede realizarse especialmente por acción del anión carbonado

21 en el que E_{2}, E_{3} y E_{4}, idénticos o diferentes, se eligen entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquil, alquil-tioarilo, alquil-sulfóxido, aril-sulfóxido, alquil-sulfona, aril-sulfona, acilo, carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado, estando los radicales alquilo, alquiltio y arilo eventualmente sustituidos y eventualmente protegidos, así como se indicó anteriormente.

Esta reacción se realiza especialmente tal y como se describe en la parte experimental, o según los métodos usuales conocidos por el especialista.

d) Las funciones eventuales ciano de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, transformarse en función ácido en las condiciones usuales conocidas por el especialista, por ejemplo, mediante una doble hidrólisis realizada en medio ácido tal como, por ejemplo, en una mezcla de ácido sulfúrico, ácido acético glacial y agua, estando estos tres componentes, con preferencia, en proporciones iguales, o también en una mezcla de sosa, de etanol y de agua a reflujo.

e) La reacción de transformación de función ácido en función amida puede realizarse especialmente por formación inicial de un cloruro de ácido según las condiciones usuales conocidas por el especialista y, por ejemplo, mediante acción de SOCl_{2} y luego amidificación, como anteriormente, o también por amidificación directa del ácido anterior.

De modo especial se puede obtener el radical

22

transformando la función ácido en cloruro de ácido, especialmente por acción de SOCl_{2} en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno o benceno y luego haciendo actuar la amina

23

La amida así obtenida puede entonces, si se desea, transformarse en tioamida por acción especialmente del reactivo de LAWESSON en tolueno,

f) las eventuales funciones carboxi libre o esterificado de los productos descritos con anterioridad pueden, si se desea, reducirse a función alcohol por los métodos conocidos por el especialista: las eventuales funciones carboxi esterificado pueden, si se desea, reducirse a función alcohol por los métodos conocidos por el especialista y de modo particular mediante hidruro de litio y de aluminio en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.

Las eventuales funciones carboxi libre de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, reducirse a función alcohol de modo especial mediante hidruro de boro.

g) Las eventuales funciones alcoxi tales como especialmente metoxi de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, transformarse en función hidroxilo en las condiciones usuales conocidas por el especialista, por ejemplo, mediante tribromuro de boro en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o también por ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o por ácido trifluoro-acético a reflujo.

h) Las eventuales funciones alcohol de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, transformarse en función aldehído o ácido por oxidación en las condiciones usuales conocidas por el especialista, tales como, por ejemplo, mediante acción de óxido de manganeso, para obtener los aldehídos, o del reactivo de Jones para acceder a los ácidos.

i) j) Las reacciones de transformación del radical formilo en radical carbamoilo y de radical carbamoilo en radical nitrilo, se llevan a cabo especialmente para R_{3} y R_{4} según las condiciones usuales conocidas por el especialista, tales como, por ejemplo, paso por el ceto-nitrilo y desplazamiento por una amina (Chem. Comm. 1971, p. 733).

k) Las eventuales funciones nitrilo de los productos descritos con anterioridad pueden, si se desea, transformarse en tetrazolilo, en las condiciones usuales conocidas por el especialista tales como, por ejemplo, aziduro de sodio o un aziduro de trialquil-estaño sobre la función nitrilo, asi como se indica en el método descrito en el artículo de referencia como sigue:

J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. coll. 1). Los eventuales grupos alquiltio o ariltio de los productos descritos con anterioridad pueden, si se desea, transformarse en las funciones sulfóxido o sulfona correspondientes, en las condiciones usuales conocidas por el especialista, tales como, por ejemplo, por los perácidos como, por ejemplo, ácido peracético o ácido metacloro-perbenzoico o también por ozono, oxona o peryodato de sodio en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno o dioxano a la temperatura ambiente.

La obtención de la función sulfóxido puede favorecerse por una mezcla equimolar del producto que contiene un grupo alquiltio o ariltio y un reactivo tal como especialmente un perácido.

La obtención de la función sulfona puede favorecerse mediante una mezcla del producto que contiene un grupo alquiltio o ariltio con un exceso de reactivo tal como especialmente un perácido.

m) Las eventuales funciones sulfuro, sulfóxido o sulfona de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, transformarse en las funciones sulfoximina correspondientes en las condiciones usuales conocidas por el especialista: ejemplos no exhaustivos de preparación de productos que contienen una función sulfoximina se describen a continuación.

Así, por ejemplo, para la preparación de compuestos tales como las N-(aril-sulfonil)-sulfoximinas y, por ejemplo, en el caso en que el grupo arilo que representa X'es un radical tolueno, la sulfoximina puede obtenerse por acción del nitruro de para-toluen-sulfonilo sobre el sulfóxido correspondiente o sea -S(O)CH_{3} con preferencia en presencia de cobre, así como se indica, por ejemplo, en la referencia siguiente:

J.A.C.S., 95, pp. 4287 (1973) JOHNSON C.R. et al.

Otro método igualmente utilizado consiste en tratar la N-tosil-sulfil-imina, preparada a partir del sulfuro mediante acción, por ejemplo, de cloramina "T", por un agente oxidante como, por ejemplo, hipoclorito de sodio en condiciones de transferencia de fase, así como se indica, por ejemplo, en la referencia siguiente:

J. Org. Chem., 49 , pp. 2282 (1984) AKUTAGAWA K. et al.

n) La reacción de transformación de función oxo en función tioxo puede realizarse especialmente por el reactivo de LAWESSON en las condiciones definidas con anterioridad.

o) La reacción de transformación del radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

- en el radical

L_{1}-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

-

puede realizarse especialmente por el óxido de manganeso en dioxano.

La reacción inversa de transformación del radical

L_{1}-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- en el radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

- que

puede realizarse especialmente por borohidruro de sodio en etanol.

p) La reacción de transformación de la función ácido en función tetrazolil-carboxi puede realizarse, por ejemplo, mediante transformación previa de la función ácido en cloruro de ácido así como se indica anteriormente, y luego por acción de Cu-C\equivN, según las condiciones usuales conocidas por el especialista, sobre el cloruro de ácido así obtenido; se obtiene así el radical -

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

-C\equivN que se puede transformar en radical

24

por ejemplo, por acción del compuesto Sn(Bu)_{3}N_{3} en tolueno;

q) La reacción de transformación de la función \beta-ceto-sulfóxido en función \alpha-ceto-tioéster, puede realizarse por bromación en \alpha del ceto-sulfóxido, por ejemplo, por acción del NBS en, por ejemplo, cloruro de metileno y luego por una reacción de PUMMERER realizada en una mezcla de ácido trifluoro-acético y de cloruro de metileno o también una mezcla de ácido sulfúrico y dioxano.

Particularmente, como se definió anteriormente en c) y q), se puede realizar el esquema de reacción siguiente:

25

compuestos en los que R'_{1} e Y' tienen los significados indicados con anterioridad, y R representa un radical alquilo o arilo, eventualmente sustituidos, así como se indicó anteriormente.

r) La reacción de transformación de un carbamato en urea y de modo especial de un sulfonil-carbamato en sulfonil-urea, puede llevarse a cabo, por ejemplo, a reflujo de un disolvente como, por ejemplo, tolueno en presencia de la amina adecuada.

s) La eliminación de grupos protectores tales como, por ejemplo, los indicados anteriormente, puede efectuarse en las condiciones usuales conocidas por el especialista, de modo particular mediante una hidrólisis ácida efectuada con un ácido tal como uno de los denominados clorhídrico, benceno-sulfónico o para-toluén-sulfónico, fórmico o trifluoro-acético o también por una hidrogenación catalítica.

El grupo ftalimido puede eliminarse por hidrazina.

Se encontrará una lista de diferentes grupos protectores utilizables, por ejemplo, en la patente BF 2.499.995.

t) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo, mediante un ácido mineral u orgánico o por medio de una base mineral u orgánica, según los métodos usuales conocidos por el especialista.

u) Las formas eventuales ópticamente activas de los productos descritos anteriormente pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos según los métodos usuales conocidos por el especialista.

En la preparación de los ejemplos descritos a continuación se dan ilustraciones de tales reacciones definidas anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) tales como se definen anteriormente, así como sus sales de adición con los ácidos, presentan interesantes propiedades farmacológicas.

Los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente, están dotados de propiedades antagonistas para los receptores de endotelina y son así notablemente inhibidores de los efectos de dicha endotelina, especialmente de los efectos vasoconstrictores e hipertensores inducidos por la endotelina. Se nota en particular un efecto antiisquémico, siendo abolida la actividad vasoconstrictora de la endotelina.

Los productos de fórmula (I) son igualmente capaces de oponerse a los efectos estimulantes de la endotelina a nivel de todos los tipos celulares, especialmente las células musculares lisas, las células neuronales y las células óseas.

Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica y la invención tiene igualmente por objeto, como medicamentos, productos tales como los definidos por la fórmula (I) anterior, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas u ópticamente activas, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).

La invención tiene particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmulas (I_{A}) e (I_{B}) tales como los definidos anteriormente, estando dichos productos de fórmulas (I_{A}) e (I_{B}) en todas las formas isómeras posibles racémicas u ópticamente activas, así como sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmulas (I_{A}) e (I_{B}).

La invención tiene muy particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (I_{c}) tal como se definen con anterioridad, estando dichos productos de fórmula (I_{c}) en todas las formas isómeras posibles racémicas u ópticamente activas, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).

La invención tiene también más particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (I_{D}) tal como se definen anteriormente, estando dichos productos de fórmula (I_{D}) en todas las formas isómeras posibles racémicas u ópticamente activas, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).

La invención tiene más particularmente por objeto, como medicamentos, los productos descritos a continuación en los ejemplos y especialmente los productos de fórmula (I) siguientes:

- 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-4-(((4-metoxi-fenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído;

- ácido 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(metoxi-fenil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2,4-bis(4-(metoxi-fenil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((3,4-dimetoxi-fenil)-tio)-2-(1,3-dioxolan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxílico;

así como sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Los medicamentos, objeto de la invención, encuentran su empleo, por ejemplo, en el tratamiento de todos los espasmos vasculares, de las post-hemorragias cerebrales, de los espasmos coronarios, de los espasmos vasculares periféricos, así como en el tratamiento de las insuficiencias renales. Estos medicamentos pueden igualmente utilizarse en el tratamiento del infarto de miocardio, de la insuficiencia cardíaca congestiva, en la prevención de las restenosis post-angioplasticas, en el tratamiento de la ateroesclerosis y de ciertas formas de hipertensión como especialmente la hipertensión pulmonar, así como en el tratamiento del asma.

Los medicamentos, objeto de la invención, pueden igualmente encontrar una aplicación en el tratamiento de la osteoporosis, de la hiperplasia prostática y como protectores neuronales.

La invención se extiende a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos tales como los definidos anteriormente.

Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, rectal, por vía parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.

Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y presentarse en todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, cápsulas, granulados, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles y preparaciones en aerosoles; se preparan según los métodos usuales. El principio activo puede incorporarse a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes y conservantes.

La posología usual, variable según el producto utilizado, el sujeto tratado y la afección problemática puede ser, por ejemplo, de 1 a 300 mg por día en los adultos, por vía oral, o de 1 a 100 mg por día por vía intravenosa.

Se conocen ciertos productos de partida de fórmulas (II) y (XVI) y pueden prepararse, por ejemplo, como se indica en la patente europea EP-0168950.

Otros productos de partida de fórmulas (II) y (XVI) pueden prepararse en particular como se indica en la patente europea EP-0465368.

Ciertos productos de partida de fórmulas (II) y (XVI) son comerciales tales como, por ejemplo el producto de fórmula (II) siguiente:

- 2-fenil-imidazol por Aldrich.

Ejemplos de productos comerciales de fórmula (XVI) se dan en las patentes EP-0465368 ó EP-0503162.

Se puede también especialmente preparar ciertos productos de fórmulas (II) y (XVI) a partir de productos de fórmulas (II) y (XVI) a partir de productos de fórmula (II) por ejemplo, sometiéndolos a una o varias de las reacciones descritas con anterioridad en a) a u), realizadas en las condiciones igualmente descritas anteriormente.

Ciertos productos de fórmulas (XVI) pueden igualmente obtenerse por monohalogenación del producto de fórmula (II) tal como se definió con anterioridad en producto de fórmula (P_{1}):

26

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R'_{1} y P tienen los significados indicados anteriormente para el producto de fórmula (II), producto de fórmula (P_{1}) que se puede hacer reaccionar, después del cambio siguiendo la reacción halógeno-metal conocida por el especialista, con el electrófilo adaptado, siguiendo los métodos conocidos por el especialista y de modo particular por ejemplo, siguiendo el mismo tipo de reacción descrito con anterioridad para pasar, por ejemplo, del compuesto de fórmula (XIII) al compuesto de fórmula (XIV).

Los compuestos de partida de fórmula (VIII) pueden estar disponibles en el comercio tal como 2,4,5-tribromo-imidazol de la firma Aldrich que se pueden preparar según los métodos usuales conocidos por el especialista.

Los productos de partida de fórmulas (V_{a}), (V_{b}), (VI_{a}), (VI_{b}) y (VI_{c}), son comerciales tales como especialmente:

los productos de fórmula (V_{a}) u (XI) siguientes:

- disulfuro de sec-butilo,

- disulfuro de etilo,

- disulfuro de isopropilo,

- disulfuro de metilo,

- disulfuro de bencilo,

- disulfuro de fenilo, y

- disulfuro de propilo;

los productos de fórmula (V_{b}) o (XII) siguientes:

- metano-tiosulfonato de metilo, y

- bencenotiol-sulfonato de fenilo;

los productos de fórmula (VI_{a}) siguientes:

- cloroformiato de metilo,

- cloroformiato de bencilo.

- cloroformiato de isobutilo,

- cloroformiato de etilo, y

- cloroformiato de N-propilo;

los productos de fórmula (VI_{b}) siguientes:

- carbonato de dimetilo, y

- carbonato de dietilo;

los productos de fórmula (VI_{c}) siguientes:

- oxalato de di-terc-butilo,

- oxalato de dietilo, y

- oxalato de dimetilo.

Los productos de partida de fórmulas (X), (X') y (XII') son comerciales tales como especialmente:

los productos de fórmula (X) siguientes:

- benzaldehído o butanal:

los productos de fórmula (X') siguientes:

- cloruro de benzoilo o de butirilo;

los productos de fórmula (XII') siguientes:

- cloruro de mesilo, y

- cloruro de tosilo.

Un procedimiento de preparación de ciertos productos de fórmula (III) se describe especialmente en la patente europea EP-0465368.

Ejemplos de preparación de compuestos de fórmula (III) se describen igualmente en la bibliografía y se dan ejemplos especialmente en la patente US-4.880.804 ó por ejemplo en la referencia Chemistry and Industry de 7 de setiembre de 1987 HOWARD and COLQUHOUN PP. 612-617.

De modo especial, el producto de fórmula (III) que es el cloruro de 6-cloro-piperonilo es comercial en la firma Janssen.

La presente invención tiene finalmente por objeto como productos industriales nuevos, los compuestos de fórmulas (IV_{1}), (IV_{2}), (XIII), (XIV) y (XV) en las que Y' representa el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales dioxol, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas con grupos protectores.

La invención tiene así particularmente por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones resultantes de una estimulación anormal de los receptores de endotelina.

La invención tiene más particularmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la hipertensión inducida por la endotelina.

La invención tiene muy particularmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I) tal como se definió con anterioridad, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de todos los espasmos vasculares, de las post-hemorragias cerebrales y de las insuficiencias renales.

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento del infarto de miocardio y a la prevención de las resterosis post-angioplásticas.

Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin limitarla en modo alguno.

Ejemplo 1 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil) -2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Etapa 1

1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-2,4,5-tri-bromo-1H-imidazol

Se introdujeron 25 g de 2,4,5-tribromo-imidazol en 500 ml de dimetil-formamida y se añadieron 4,3 g de hidruro de sodio. La agitación se mantuvo 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron después al medio de reacción 18,4 g de cloruro de 6-cloro-piperonilo, luego 25 g de yoduro de sodio y se prosiguió la agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente.

El medio de reacción se vertió finalmente sobre 3 l de agua, se enjuagó, se lavó abundantemente con el agua y después, sucesivamente, con 250 ml de etanol, 250 ml de isopropanol, y por último con 250 ml de éter isopropílico. Se secó y se recuperaron 31,5 g del producto esperado (sólido de color crema) (Pf = 225ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})-

Ausencia de =C-NH

Heterociclo aromático

\hskip0.6cm

1624-1506-1497-1485.

Etapa 2

1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4,5-di-bromo-2-(feniltio)-1H-imidazol

Se introdujeron 4,73 g del producto obtenido anteriormente en la etapa 1 en 100 ml de mezcla cloruro de metileno /
éter sulfúrico (20/80), a la que se añadieron, gota a gota, 3,5 ml de bromuro de etil-magnesio: se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente.

Se introdujeron entonces en el medio de reacción obtenido 2,9 g de tio-sulfonato de fenil-benceno. Se mantuvo la agitacion durante 2 horas a temperatura ambiente.

Se hidrolizó el medio por adición de ácido clorhídrico diluido, y después de la extracción con acetato de etilo, lavado abundante con agua y secado, se recuperó un sólido de color crema que se purificó por empaste en 50 ml de etanol. Se obtuvieron así 3,35 g del producto esperado (Pf = 165ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

Heterociclo + aromático

\hskip0.6cm

1585-1508-1484.

Microanálisis

	% calculado	% hallado
C	40,6	40,7
H	2,2	2,1
N	5,57	5,4
S	6,37	6,4
Br	31,8	31,4
Cl	7,05	6,8

Etapa 3

4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Se introdujeron 6,4 g del producto obtenido en la etapa 2 anterior en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadieron, gota a gota, 9,3 ml de bromuro de etil-magnesio. Se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambien-
te.

Se introdujeron entonces en el medio de reacción obtenido 5 equivalentes de dimetil-formamida.

Se mantuvo la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente.

Se hidrolizó el medio por adición de ácido clorhídrico diluido, después de la extracción del acetato de etilo, lavado abundante con agua y luego secado, se recuperó un sólido de color pardo que se purificó por cromatografía sobre sílice, con cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron 5 g del producto esperado (Pf = 155ºC), de los que se recristalizaron 500 mg en 25 ml de etanol: después del enjuague y secado, se recuperaron 420 mg del producto esperado (sólido blanco) (Pf = 155ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1}).

C=O

\hskip0.6cm

1669

Aromático + Heteroátomo

\hskip0.6cm

1627-1580-1505-1485

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	47,9	47,9
H	2,67	2,60
N	6,2	6,1
S	7,09	7,2
Br	17,68	17,7
Cl	7,84	7,7

Ejemplo 2 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4(((4-metoxi-fenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-car-4-metoxi-fenil)- metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-carboxaldehído

Se introdujeron 620 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite en 50 ml de tetrahidrofurano, añadiéndose luego lentamente 1,8 ml de 4-metoxi-benceno-metano-tiol. La agitación se mantuvo durante 15 minutos a temperatura ambiente.

\newpage

Se introdujo después en el tiolato así formado una disolución de 3,8 g del producto del ejemplo 1 en 25 ml de tetrahidrofurano. La agitación se prosiguió en estas condiciones durante 2 horas 30 minutos.

El medio de reacción se vertió finalmente sobre sosa 0,1 N, después de extracción con acetato de etilo, lavado abundante con agua y luego secado, se recuperó una resina parda que se purificó por cromatografía sobre sílice que tenía cloruro de metileno 80/ciclohexano 20 como eluyente y después cloruro de metileno + 20% de acetato de etilo.

Se recogieron 2 fracciones de 1,97 g del producto esperado (Pf = 135ºC) y 1,98 g de un segundo producto que se formó en las mismas condiciones operatorias: 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2,4-bis(((4-metoxi-fenilo)-metil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído.

Controles para A

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

C=O

\hskip0.6cm

1660

aromático + Heterociclo

\hskip0.6cm

1611-1580-1513-1505-1485

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	59,47	59,20
H	4,03	3,8
N	5,33	5,20
S	12,21	12,0
Cl	6,75	6,7

Controles para B

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

Ausencia de S fenil

C=O

\hskip0.6cm

1655

aromático Heterociclo.

\hskip0.6cm

1612-1585-1512-1508-1485 Ejemplo 3 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Etapa 1

1-((6-cloro-1.3-benzodioxol-5-il)-metil)-4,5-di-bromo-1H-imidazol

Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 1, a partir de 6 g del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 300 ml de mezcla cloruro de metileno/éter sulfúrico (60/240), a la que se añadieron, gota a gota, 4,6 ml de bromuro de etil-magnesio y luego se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente; se introdujeron entonces en el medio de reacción obtenido, 100 ml de agua helada.

Después de la acidificación, extracción, lavado y secado, se recuperaron 3,35 g del producto esperado (sólido de color crema homogéneo) (Pf = 150ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

Heterociclo + aromático

\hskip0.6cm

1626-1508-1488

Etapa 2

4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-1H-imidazol-5-carboxaldehido

Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 1, a partir de 900 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior en 10 ml de tetrahidrofurano y se añadieron, gota a gota, 1,7 ml de bromuro de etil-magnesio. Se mantuvo bajo agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Se introdujeron entonces en el medio de reacción obtenido 0,9 ml, o sea 5 equivalentes de dimetil-formamida. La agitación se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente.

Después de la hidrólisis del medio por adición de ácido clorhídrico diluido, extracción, lavado y secado, se recuperó un sólido de color crema que se purificó por cromatografía sobre sílice, teniendo como eluyente cloruro de metileno + 5% de acetato de etilo. Se obtuvieron así 630 mg del producto esperado (Pf = 136ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1}).

C=O

\hskip0.6cm

1670

Aromático + Heteroátomo

\hskip0.6cm

1625-1510-1485. Ejemplo 4 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxi-fenil)-metil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Se procedió como en el ejemplo 2, a partir de 90 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite en 10 ml de tetrahidrofurano, a la que se añadieron lentamente 0,26 ml de 4-metoxi-benceno-metano-tiol.

A continuación se introdujo en el tiolato así formado una disolución de 580 mg del producto del ejemplo 3 en 5 ml de tetrahidrofurano, y la agitación se prosiguió en estas condiciones durante 2 horas 30 minutos. Procediendo como en el ejemplo 2, se recuperó una resina bruta que se purificó por cromatografía sobre sílice teniendo como eluyente cloruro de metileno 95/acetato de etilo 5 y se obtuvieron 400 mg de producto purificado por recristalización en 20 ml de etanol (Pf = 160ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

C=O

\hskip0.6cm

1664

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1610-1584-1513-1506-1483

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	57,62	57,2
H	4,11	4,0
N	6,71	6,7
S	7,69	7,7
Cl	8,5	8,7

Ejemplo 5 Ácido 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico

Etapa 1

1-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol

Se disolvieron 1,44 g de 2-fenil-imidazol en 30 ml de dimetil-formamida, se añadieron en pequeñas porciones 550 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite, se dejó 15 minutos a temperatura ambiente y luego se añadieron 2,05 g de cloruro de 6-cloro-piperonilo y se dejó una noche a temperatura ambiente. Se evaporó la dimetil-formamida, se añadieron 50 ml de cloruro de amonio saturado y se extrajo 3 veces con 70 ml de cloruro de metileno, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre sílice, usando como eluyente acetato de etilo. Se obtuvieron así 2,8 g del producto esperado (Pf = 163ºC).

Etapa 2

1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-5-dibromo-2-fenil-1H-imidazol

Se disolvieron 2,8 g del producto obtenido en la etapa 1 anterior, en 50 ml de cloruro de metileno y luego se añadieron 3,6 g de N-bromo-succinimida en pequeñas porciones y se dejó una noche a temperatura ambiente. Se lavó entonces la fase orgánica con sosa N y luego con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó, se evaporó y se recuperaron 3,3 g del producto esperado después del empaste en éter (Pf = 173ºC).

\newpage

Etapa 3

Ácido 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico

A una disolución de 706 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron, gota a gota, a temperatura ambiente, 750 \mul de una disolución 3 M de bromuro de etil-magnesio en éter, se dejó 30 minutos a temperatura ambiente y luego se hizo burbujear en la disolución un exceso de CO_{2} durante 30 minutos. Se hidrolizó con cloruro de amonio saturado y luego se acidificó a pH 1 con bromuro de etil-magnesio 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó, se evaporó, se recristalizó el residuo en cloruro de metileno para obtener 310 mg del producto esperado. (Pf = 215ºC).

Ejemplo 6 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxaldehído

A una disolución de 3,7 g del producto obtenido en la etapa 2 del ejemplo 5 en 80 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron, gota a gota, 5,2 ml de bromuro de etil-magnesio, 3 M en éter, se dejó 20 minutos a temperatura ambiente y luego se añadieron 5 ml de dimetil-formamida anhidra y se dejó aún 2 horas a temperatura ambiente. Se hidrolizó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó, se evaporó, se empastó el residuo sólido con éter y se obtuvieron 2,5 g del producto esperado (Pf = 148ºC).

Ejemplo 7 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Se procedió como en el ejemplo 2, a partir del producto del ejemplo 6.

A una disolución de 635 \mul de para-metoxi-benzil-tiol en 50 ml de dimetil-formamida se añadieron 250 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite, se dejó 15 minutos a temperatura ambiente y se añadieron 1,7 g del producto del ejemplo 6 y luego se dejó 4 horas a temperatura ambiente y se evaporó la dimetil-formamida. Se recogió el residuo en sosa 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica, se evaporó y se cromatografió sobre sílice usando acetato de etilo/ciclohexano 2/8 como eluyente. Se obtuvieron 1,31 g del producto esperado (Pf = 120ºC).

Ejemplo 8 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se procedió como en el ejemplo 9, a partir del producto del ejemplo 7.

A una disolución de 600 mg del producto del ejemplo 7 en cloruro de metileno, se añadieron respectivamente 30 ml de metanol, 120 \mul de ácido acético, 2,25 g de óxido de manganeso y 300 mg de cianuro de sodio. Se dejó bajo agitación a temperatura ambiente 96 horas, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se evaporó. Se obtuvieron 410 mg del producto esperado (Pf = 158ºC).

Ejemplo 9 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-feniltio)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se introdujeron 970 mg del producto del ejemplo 2 en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (25 ml/100 ml) y se añadieron luego, sucesivamente, 200 \mul de ácido acético. La agitación se mantuvo entonces durante 72 horas a temperatura ambiente.

Se enjuagó, se lavó con cloruro de metileno y luego se concentró bajo vacío.

El producto bruto se purificó mediante un paso rápido sobre sílice con cloruro de metileno como eluyente.

Se obtuvieron 910 mg del producto esperado bruto (Pf = 130ºC) que se recristalizó en 100 ml de etanol. Después del enjuague y luego secado, se recuperaron 815 mg del producto esperado (sólido blanco) (Pf = 130ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

éster

\hskip0.6cm

1699 1436

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1610-1584-1513-1505-1483

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	58,4	58,5
H	4,17	4,1
N	5,04	4,9
S	11,55	11,4
Cl	6,38	6,6

Ejemplo 10 Ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico

Se introdujeron 500 mg del producto obtenido en el ejemplo 9, en la mezcla etanol/tetrahidrofurano (15 ml/20 ml) y se añadieron 15 ml de sosa 2 N. La agitación se mantuvo durante 48 horas a temperatura ambiente.

El medio de reacción se acidificó entonces por adición de ácido clorhídrico 2 N y, después de la extracción por acetato de etilo, lavado abundante con agua y secado, se recuperaron 340 mg de un residuo de color crema que se purificó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo 50/cloruro de metileno 50 como eluyente.

Se purificó por recristalización en 20 ml de etanol y, después del enjuague y luego secado, se recuperaron 180 mg del producto esperado (sólido blanco) (Pf = 180ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1}).

-OH

\hskip0.6cm

3510

-C=O

\hskip0.6cm

1704 1659

Sistema conjugado

\hskip0.6cm

1610-1580-1513-1505-1483

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	57,7	57,5
H	3,91	3,9
N	5,18	5,2
S	11,85	11,8
Cl	6,55	6,7

Ejemplo 11 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se procedió como en el ejemplo 9, a partir de 1 g del producto del ejemplo 4 en una mezcla cloruro de metileno/metanol (20 ml/50 ml) y se añadieron luego, sucesivamente, 6 g de óxido de manganeso, 750 mg de cianuro de sodio y 400 \mul de ácido acético. La agitación se mantuvo entonces durante 48 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 9, se obtuvieron 700 mg del producto esperado (Pf = 123ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

éster

\hskip0.6cm

1700

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1611-1580-1513-1505-1483. Ejemplo 12 Ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxílico

Se procedió como en el ejemplo 10, a partir de 600 mg del producto del ejemplo 11 en una mezcla etanol/tetrahidro-
furano (25 ml/30 ml) y se añadieron 50 ml de sosa N.

La agitación se mantuvo durante 48 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 10, se obtuvieron así 310 mg del producto esperado (Pf = 195ºC).

IR NUJOL (cm^{-1})

Absorción general OH/NH.

-C=O

\hskip0.6cm

1690

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1610-1583-1513-1508-1488

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	55,5	55,4
H	3,95	3,7
N	6,47	6,5
S	7,4	7,3
Cl	8,2	8,2

Ejemplo 13 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Se procedió como en el ejemplo 2, a partir de 550 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite en 50 ml de tetrahidrofurano, luego se añadieron 1,4 ml de 4-metoxi-benceno-tiol. La agitación se mantuvo durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Después se introdujo en el tiolato así formado una disolución de 3,7 g del producto del ejemplo 1 en 50 ml de tetrahidrofurano. La agitación se prosiguió en estas condiciones durante 1 hora 30 minutos.

Procediendo como en el ejemplo 2, se recogieron 2 fracciones: 3,02 g del producto esperado y 600 mg del producto del ejemplo 16.

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

C=O

\hskip0.6cm

1663

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1593-1580-1570-1505-1494-1484

\hskip4.05cm

S-\Phi-OCH_{3} Ejemplo 14 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se procedió como en el ejemplo 9, a partir de 1 g del producto del ejemplo 13 en la mezcla cloruro de metileno/metanol (20 ml/100 ml) y se añadieron luego, sucesivamente, 5 g de óxido de manganeso, 500 mg de cianuro de sodio y 300 \mul de ácido acético.

La agitación se mantuvo entonces durante 24 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 9, se obtuvieron 820 mg del producto esperado (Pf = 140ºC)

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

éster

\hskip0.6cm

1704

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1593-1575-1505-1494-1483 Ejemplo 15 Ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxílico

Se procedió como en el ejemplo 10, a partir de 780 mg del producto del ejemplo 14 en una mezcla etanol/tetrahidro-
furano 20 ml/30 ml y se añadieron 20 ml de sosa N.

La agitación se mantuvo durante 4 horas 30 minutos a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 10, se obtuvieron 550 mg del producto esperado (Pf = 170ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

-OH/NH complejo

C=O

\hskip0.6cm

1686

Aromático + Sistema conjugado

\hskip0.6cm

1592-1573-1503-1493

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	57,0	56,8
H	3,63	3,4
N	5,3	5,3
S	12,16	11,8
Cl	6,72	6,8

Ejemplo 16 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2,4-bis((4-metoxifenil)-tio))-1H-imidazol-5-carboxaldehído

El producto del ejemplo 16 (600 mg) se obtuvo durante la preparación del ejemplo 13 descrito anteriormente.

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

C=O

\hskip0.6cm

1663

Aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1593-1575-1505-1495-1484

\hskip4.05cm

S-\Phi-OCH_{3} Ejemplo 17 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2,4-bis((4-metoxifenil)-tio))-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se procedió como en el ejemplo 9 a partir de 470 mg del producto del ejemplo 16 en una mezcla cloruro de metileno/metanol 10 ml/50 ml y se añadieron luego, sucesivamente, 2,5 g de óxido de manganeso, 250 mg de cianuro de sodio y 200 \mul de ácido acético. La agitación se mantuvo entonces durante 24 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 9, se obtuvieron 315 mg del producto esperado (Pf = 130ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

éster

\hskip0.6cm

1702

Aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1593-1575-1505-1494-1483 Ejemplo 18 Ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2,4-bis(4-metoxi-fenil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxílico

Se procedió como en el ejemplo 10 a partir de 280 mg del producto del ejemplo 17 en una mezcla etanol/tetrahidro-
furano 20 ml/20 ml a la que se añadieron 20 ml de sosa N. La agitación se mantuvo durante 5 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 10, se obtuviero 240 mg del producto esperado (Pf = 110ºC).

IR NUJOL (cm^{-1})

-C=O

\hskip0.6cm

1648

Aromático + Heteroátomo

\hskip0.6cm

1593-1573-1505-1489

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	56,06	55,7
H	3,8	3,8
N	5,02	4,7
S	11,5	11,2
Cl	6,36	6,5

Ejemplo 19 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-5-(hidroximetil)-4-(4-(metoxifenil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol

Se introdujeron 820 mg del producto del ejemplo 13 en 50 ml de etanol y se añadieron 60 mg de borohidruro de sodio.

La agitación se mantuvo durante 30 minutos a temperatura ambiente.

Se añadieron 0,5 ml de ácido acético y luego 50 ml de agua helada.

Después de 10 minutos de agitación, se enjuagó, se lavó con agua, se secó y se recuperaron 700 mg de producto bruto que se purificó por recristalización en 20 ml de isopropanol, se enjuagó y se lavó con 20 ml de etanol.

Se obtuvieron 410 mg del producto esperado (Pf = 146ºC)

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

-OH

\hskip0.6cm

3600 + asociado

Sistema conjugado

\hskip0.6cm

1627-1594-1583-1575-1505-1494-1484

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	58,5	58,2
H	4,13	4,0
N	5,46	5,4
Cl	6,91	7,0
S	12,5	12,3

Ejemplo 20 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((4-metoxifenil)-tio)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Se procedió como en el ejemplo 2 a partir de 4 g del producto del ejemplo 6, utilizando 640 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite y 1,64 ml de 4-metoxi-tiofenol y se obtuvieron así 4,05 g del producto esperado (Pf = 116ºC).

Ejemplo 21 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((4-metoxifenil)-tio)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se procedió como en el ejemplo 9 a partir de 2 g del producto del ejemplo 20 utilizando 10 g de óxido de manganeso, 1 g de cianuro de sodio, 200 ml de metanol, 40 ml de cloruro de metileno y 600 \mul de ácido acético, y se obtuvieron así 1,64 g del producto esperado. (Pf = 161ºC).

Ejemplo 22 Ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(4-metoxifenil)-tio-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico

Se procedió como en el ejemplo 10 a partir de 1 g del producto del ejemplo 21, utilizando 25 ml de sosa 1 N, 25 ml de etanol y 50 ml de tetrahidrofurano. Se obtuvieron así 692 mg del producto esperado (Pf = 190ºC).

Ejemplo 23 2-benzoil-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((4-metoxifenil)-tio-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Etapa 1

1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4,5-dibromo-\alpha-fenil-1H-imidazol-2-metanol

Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 9,5 g del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en una mezcla de cloruro de metileno/éter sulfúrico 100 ml/350 ml y se añadieron, gota a gota, 7,3 ml de bromuro de etil-magnesio. Se mantuvo bajo agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente.

Se introdujeron entonces en el medio de reacción obtenido 10 ml de benzaldehído.

La agitación se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en la etapa 2 del ejemplo 1, se obtuvieron 5,34 g del producto esperado.

IR CHCl_{3} (cm^{-1}).

-OH

\hskip0.6cm

3603 + absorción general.

Aromático heteroátomo

\hskip0.6cm

1627-1603-1505-1484-

Etapa 2

4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-(\alpha-hidroxi-(fenil-metil))-1H-imidazol-5-carboxaldehído

Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 5,3 g del producto obtenido en la etapa 1 anterior en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadieron, gota a gota, 11 ml de bromuro de etil-magnesio. Se mantuvo bajo agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Se introdujeron entonces en el medio de reacción obtenido 5 ml de dimetil-formamida. La agitación se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en la etapa 3 del ejemplo 1, se obtuvieron 2,067 g del producto esperado.

IR CHCl_{3} (cm^{-1}).

C=O

\hskip0.6cm

1674

-OH

\hskip0.6cm

3596 complejo

Aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1628-1602-1505-1485 Etapa 3 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-(\alpha-hidroxi-(fenilmetil))-4-((4-metoxi-fenil)-tio)-1H-imidazol-5-carbo- xaldehído

Se procedió como en el ejemplo 2 a partir de una suspensión de 390 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite en 50 ml de tetrahidrofurano, a la que se añadió lentamente 1 ml de 4-metoxi-benceno-tiol. La agitación se mantuvo durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Se añadió luego al tiolato así formado una disolución de 2,6 g del producto obtenido en la etapa 2 anterior en 25 ml de tetrahidrofurano. La agitación se prosiguió en estas condiciones durante 2 horas.

Procediendo como en el ejemplo 2, se obtuvieron 2,15 g del producto esperado.

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

C=O

\hskip0.6cm

1667

-OH

\hskip0.6cm

3598 asociado

aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1593-1574-1505-1494-1484.

\newpage

Etapa 4

2-benzoil-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((4-metoxi-fenil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo

Se procedió como en el ejemplo 9 a partir de 2,15 g del producto obtenido en la etapa 3 anterior en 200 ml de metanol, se añadieron luego, sucesivamente, 11 g de óxido de manganeso, 1,1 g de cianuro de sodio y 700 \mul de ácido acético.

La agitación se mantuvo entonces durante 48 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 9, se obtuvieron 1,32 g del producto esperado. (Pf = 166ºC).

IR CHCl_{3} (cm^{-1})

Ausencia de OH

C=O

\hskip0.6cm

1716-1653

Aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1597-1579-1508-1495. Ejemplo 24 Ácido 2-benzoil-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((4-metoxifenil)-tio-1H-imidazol-5-carboxílico

Se procedió como en el ejemplo 10 a partir de 400 mg del producto del ejemplo 23 en una mezcla etanol/tetrahidro-
furano 30 ml/30 ml y se añadieron 10 ml de sosa N.

La agitación se mantuvo durante 48 horas a temperatura ambiente.

Procediendo como en el ejemplo 10, se obtuvieron 385 mg del producto esperado (Pf = 210ºC).

IR NUJOL (cm^{-1}).

Absorción general OH/NH

-C=O

\hskip0.6cm

1679-1652

Aromático + heterociclo

\hskip0.6cm

1590-1572-1503-1485

Microanálisis

	% calculados	% hallados
C	59,71	59,4
H	3,66	3,7
N	5,35	5,2
S	6,13	6,0
Cl	6.77	7,0

Ejemplo 25 Ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxi-fenil)-metil)-tio)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico

Se procedió como en el ejemplo 10 a partir del producto del ejemplo 8.

A una disolución de 740 mg del producto del ejemplo 8 en una mezcla de tetrahidrofurano/acetato de etilo (50 ml/50 ml) se añadieron 30 ml de sosa 2 N y se dejó 96 horas a temperatura ambiente. Se evaporó, se recogió con 30 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se filtró.

Se obtuvieron así 440 mg del producto esperado (Pf = 190ºC).

Ejemplo 26 De composición farmacéutica

Se prepararon comprimidos que respondían a la fórmula siguiente:

Producto del ejemplo 10

\dotl

50 mg

Excipiente para un comprimido terminado

\dotl

200 mg

(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).

Resultados farmacológicos Estudio de la actividad sobre el receptor B de la endotelina

Se efectuó una preparación de membrana a partir de córtex posterior más cerebelo de rata. El tejido se molió con POLYTRON en un tampón Tris 50 mM pH = 7,4.

Después de 30 minutos a 25ºC (B.M.) se centrifugó el homogeneizado a 30.000 g durante 15 minutos (2 centrifugaciones con repetición intermedia en el tampón Tris pH = 7,4).

Los casquillos se volvieron a poner en suspensión en un tampón de incubación (Tris 25 mM, pepstatina A 5 microgramos/ml, aprotinina 3 microgramos/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM, EGTA 1 mM pH 7,4).

Se repartieron cantidades alícuotas de 2 ml en tubos de hemolisis y se añadió Endotelina ^{125}I (aproximadamente 50.000 dpm/tubo) y el producto que se iba a estudiar. (El producto se ensayó en primer lugar con 3x10^{-5} M en triple). Cuando el producto ensayado desplazó en más del 50% la radiactividad ligada especificamente al receptor, se ensayó de nuevo según una gama de 7 concentraciones, a fin de determinar la concentración que inhibía 50% de la radiactividad ligada específicamente al receptor. Se determinó así la concentración inhibidora en 50%.

El enlace no específico se determinó por adición de endotelina 10^{-6} M (en triple). Se incubó a 25ºC durante 60 minutos, se llevó al baño de agua a 0ºC, durante 5 minutos, se filtró bajo presión reducida, se enjuagó en Tampón Tris 7,4 y se evaluó la radiactividad en presencia del contador de centelleo Triton.

El resultado se expresó directamente en concentración inhibidora al 50% (CI_{50}), es decir en concentración del producto estudiado expresada en nM, necesaria para desplazar 50% de la radiactividad específica fijada en el receptor estudiado.

Resultado

Las CI_{50} encontradas para los productos de los ejemplos se dan en la Tabla I que sigue, en nanomoles.

Resultados TABLA I

Producto de los ejemplos	Receptor B de la endotelina CI_{50} en nanomoles
10	420
15	110
18	88

Estudio de la actividad sobre el receptor A de la endotelina

Se efectuó una preparación en forma de membrana a partir del corazón (ventrículos) de rata. El tejido se molió con el POLYTRON en un tampón Tris 50 mM pH = 7,4.

Después de 30 minutos a 25ºC (B.M.) se centrifugó el homogeneizado a 30.000 g durante 15 minutos (2 centrifugaciones con repetición intermedia en el tampón Tris pH 7,4).

Los casquillos se pusieron en suspensión en un tampón de incubación (Tris 25 mM, perpstatina A 5 microgramos/ml, aprotinina 3 microgramos/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM, EGTA 1 mM pH 7,4.

Se repartieron cantidades alícuotas de 2 ml en tubos de hemolisis y se añadió Endotelina ^{125}I (aproximadamente 50.000 dpm/tubo) y el producto que se iba a estudiar. (El producto se ensayó en primer lugar a 3x10^{-5} M en triple) Cuando el producto ensayado desplazó en más de 50% la radiactividad ligada especificamente al receptor, se ensayó de nuevo según una gama de 7 concentraciones, a fin de determinar la concentración que inhibia el 50% de la radiactividad ligada especificamente al receptor. Se determinó así la concentración inhibidora del 50%.

El enlace no específico se determinó por adición de endotelina 10^{-6} M (en triple). Se incubó a 25ºC durante 60 minutos, se llevó al baño de agua a 0ºC, durante 5 minutos, se filtró bajo presión reducida, se enjuagó en tampón Tris 7,4 y se midió la radiactividad en presencia del contador de centelleo Triton.

El resultado se expresó directamente en concentración inhibidora del 50% (CI_{50}), es decir en concentración del producto estudiado expresada en nM, necesaria para desplazar 50% de la radiactividad específica fijada en el receptor estudiado.

Resultado

Las CI_{50} encontradas para los productos de los ejemplos se dan en la Tabla II que sigue, en nanomoles.

Resultados TABLA II

Producto de los ejemplos	Receptor A de la endotelina CI_{50} en nanomoles
10	167
15	170
18	230

Claims (9)

1. Productos de fórmula (I):

27

en la que:

R_{1} representa el átomo de hidrógeno, el radical alcoxi, 1,3-dioxolano, dioxano, fenilo, benzoilo y feniltio en los que el radical fenilo está eventualmente sustituido con un radical hidroxilo o alcoxi que contiene como máximo 4 átomos de carbono;

R_{2} y R_{3} idénticos o diferentes se eligen entre los átomos de halógeno; el radical carboxi libre, salificado o esterificado con un radical alquilo que contiene como máximo 4 átomos de carbono; el radical formilo; y los radicales tetrazolilo, fenilo, feniltio, fenil-sulfonilo, fenil-sulfinilo, alquilo que contiene como máximo 4 átomos de carbono, alquiltio, alquil-sulfonilo y alquil-sulfinilo, estando todos estos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios radicales elegidos entre átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi que contiene como máximo 4 átomos de carbono, carboxi libre salificado o esterificado y el propio fenilo eventualmente sustituido con un radical hidroxilo o alcoxi que contiene como máximo 4 átomos de carbono;

e Y representa el radical 1,3-benzodioxolilo cuya parte fenilo está sustituida con uno o varios átomos de halógeno, entendiéndose que R_{1} no representa un radical dioxolano o dioxano cuando R_{3} representa un radical carboxi libre o esterificado o cuando R_{2} o R_{3} representan un átomo de halógeno, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

2. Productos de fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1 en la que:

R_{1} representa el átomo de hidrógeno, el radical 1,3-dioxolano, fenilo, benzoilo y feniltio en los que el radical fenilo está eventualmente sustituido con un radical hidroxilo o alcoxi que contienen como máximo 4 átomos de carbono;

R_{2} representa un átomo de halógeno, un radical alquiltio en el que el radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene como máximo 4 átomos de carbono, está eventualmente sustituido con un radical fenilo que, a su vez, está eventualmente sustituido con un radical alcoxi y el radical feniltio en el que el radical fenilo está eventualmente sustituido con un radical alcoxi;

R_{3} representa un radical formilo o carboxi libre, esterificado, salificado o amidificado, e

Y representa un radical benzodioxolilo sustituido con un átomo de halógeno,

estando los citados productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

3. Los productos de fórmula (I) responden a las fórmulas siguientes:

- 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxaldehído;

- ácido 4-bromo-1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(((4-metoxifenil)-metil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico);

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-(4-metoxifenil)-tio)-2-(feniltio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-2,4-bis(4-(metoxifenil)-tio)-1H-imidazol-5-carboxílico;

- ácido 1-((6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil)-4-((3,4-dimetoxi-fenil)-tio)-2-(1,3-dioxolan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxílico,

así como sus sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas.

4. Procedimiento de preparación de productos de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque:

bien se somete un compuesto de fórmula (II):

28

en la que R'_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para R_{1}, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores,

a una reacción con un compuesto de fórmula (III):

29

en la que Hal representa un átomo de halógeno, e

Y' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para Y, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, para obtener el producto de fórmula (IV_{1}):

30

en la que R'_{1} e Y' tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (IV_{1}) que se puede someter a una reacción de halogenación, para obtener el producto de fórmula (IV_{2}):

31

en la que R'_{1}, Hal e Y' tienen los significados indicados anteriormente,

o bien se somete un compuesto de fórmula (VIII):

32

en la que Hal tiene el significado indicado con anterioridad, bien a una reacción con el compuesto de fórmula (III) tal como se define anteriormente, o bien a la acción de un grupo protector P, para obtener un producto de fórmula
(IX):

33

en la que Hal tiene el significado indicado con anterioridad y W representa, bien -CH_{2}-Y' con Y' tal como se define anteriormente, o bien P que representa un grupo protector del átomo de nitrógeno, producto de fórmula (IX) que se somete a una reacción de cambio halógeno-metal y luego a una reacción con un electrófilo de fórmula (X), (X'), (XI), (XII) o (XII');

(X)L_{1}-CHO

(X')L_{1}-CO-Cl

(XI)(-S-L_{1})_{2}

(XII) L_{1}SO_{2}-S-L'_{1}

(XII')L_{1}SO_{2}-Cl

\newpage

en las que L_{1} y L'_{1}, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo, alquenilo o arilo, tales como los definidos anteriormente, para obtener un producto de fórmula (XIII):

34

en la que Hal y W tienen los significados indicados anteriormente, R''_{1} representa un radical aril-,alquil-carbonilo, aril- o alquil-hidroxi-metilo, o ariltio en los que los radicales arilo y alquilo tienen los significados indicados anteriormente y en los que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores;

productos de fórmulas (IV_{2}) y (XIII) que se pueden someter a una reacción de cambio halógeno-metal en uno de los átomos de halógeno y luego a una reacción con CO_{2} o DMF o un compuesto electrófilo de fórmula (V_{a}), (V_{b}), (VI_{a}), (VI_{b}) o (VI_{c}):

35

36

en las que Z_{1} representa un radical alquilo, alquenilo o arilo, eventualmente sustituidos, en los que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, y alk representa un radical alquilo que contiene como máximo 4 átomos de carbono,

para obtener respectivamente el compuesto de fórmula (I_{1}):

37

o el compuesto de fórmula (XIV):

38

en las que R'_{1}, R''_{1}, Hal, Y' y W tienen los significados indicados anteriormente y Z_{3} representa el radical carboxi, formilo, S-Z_{1} tal como se definió con anterioridad o el radical K-O-alk en el que K representa el radical

-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- ó -

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

-

y alk tiene el significado indicado anteriormente, compuestos de fórmula (I_{1}) o (XIV) que cuando Z_{3} representa un radical formilo o carboxi esterificado, se puede someter a una reacción con un compuesto de fórmula (VII):

(VII)Z_{2}-S-M

en la que S representa un átomo de azufre, M representa un metal tal como sodio, potasio o cobre y Z_{2} representa un radical alquilo, alquenilo o arilo, eventualmente sustituido, en los que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, para obtener respectivamente el compuesto de fórmula (I_{2}):

39

o el compuesto de fórmula (XV):

40

en las que R'_{1}, R''_{1}, Y', Z_{2} y W tienen los significados indicados con anterioridad, y Z_{4} representa el radical formilo o carboxi esterificado, productos de fórmula (I_{2}) y (XV) que cuando Z_{4} representa el radical formilo, se puede someter a una reacción de oxidación o de reducción, para obtener respectivamente un producto de fórmula (I_{3}):

41

o un producto de fórmula (I_{4}):

42

en las que R'_{1}, R''_{1}, Z_{2}, Y' y W tienen los significados indicados anteriormente, y Z_{5} representa el radical CH_{2}OH o el radical carboxi libre o esterificado con un radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene como máximo 6 átomos de carbono, productos de fórmulas (XV) o (I_{4}) que en el caso en que W representa P tal como se define anteriormente, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) tal como se define con anterioridad, para obtener un producto de fórmula (I_{5}):

43

en la que R''_{1} e Y' tienen los significados indicados anteriormente, y R''_{2} y R''_{3} representan indiferentemente, una de ellas Z_{4} o Z_{5} tales como se definen con anterioridad, y la otra S-Z_{2},tal como se define anteriormente, y

bien se somete un compuesto de fórmula (XVI):

44

en la que R'_{1} tiene el significado indicado anteriormente y R'_{2} y R'_{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1 respectivamente para R_{2} y R_{3} en las que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, a una reacción con el compuesto de fórmula (III) tal como se define anteriormente, para obtener un producto de fórmula (I'):

\vskip1.000000\baselineskip

45

en la que R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} e Y' tienen las definiciones indicadas anteriormente,

productos de fórmulas (I_{1}), (I_{2}), (I_{3}), (I_{4}), (XIV), (XV), (I_{5}) e (I') que pueden ser productos de fórmula (I) y que, para obtener unos u otros productos de fórmula (I), se pueden someter, si se desea y si es necesario, a una o varias de las reacciones de transformación siguientes, en un orden cualquiera:

a) una reacción de esterificación de función ácido;

b) una reacción de saponificación de función éster en función ácido;

c) una reacción de transformación de función éster en función acilo;

d) una reacción de trasformación de función ciano en función ácido;

e) una reacción de transformación de función ácido en función amida, y luego eventualmente en función tioamida;

f) una reacción de reducción de la función carboxi en función alcohol;

g) una reacción de transformación de función alcoxi en función hidroxilo, o también de función hidroxilo en función alcoxi;

h) una reacción de oxidación de función alcohol en función aldehído, ácido o cetona;

i) una reacción de transformación del radical formilo en radical carbamoilo;

j) una reacción de transformación del radical carbamoilo en radical nitrilo;

k) una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo;

l) una reacción de oxidación del grupo alquiltio o ariltio en el sulfóxido o sulfona correspondiente;

m) una reacción de transformación de función sulfuro, sulfóxido o sulfona en la función sulfoximina correspondiente;

n) una reacción de transformación de función oxo en función tioxo;

o) una reacción de transformación del radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

- en radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

- y luego, si es necesario, de nuevo en radical L_{1}-

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

- con L_{1} tal como se definió anteriormente;

p) una reacción de transformación de función ácido en función

47

q) una reacción de transformación de función \beta-ceto-sulfóxido en función \alpha-ceto-tioéster;

r) una reacción de transformación de un carbamato en urea y especialmente de un sulfonil-carbamato en sulfonil-urea;

s) una reacción de eliminación de grupos protectores que pueden llevar las funciones reactivas protegidas;

t) una reacción de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal correspondiente;

u) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados;

estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.

5. Como medicamentos, productos tales como los definidos por la fórmula (I) de la reivindicación 1, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de los citados productos de fórmula (I).

6. Como medicamentos, productos de fórmula (I) tales como los definidos en las reivindicaciones 2 y 3, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).

7. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, uno al menos de los medicamentos tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6.

8. Utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones resultantes de una estimulación anormal de los receptores de endotelina.

9. Utilización de productos de fórmula (I) tal como se definieron en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la hipertensión inducida por endotelina, de todos los espasmos vasculares y del tratamiento de post-hemorragias cerebrales y de insuficiencias renales, del infarto de miocardio y para la prevención de restenosis post-angioplásticas.