JPH10504275A

JPH10504275A - ピペラジン誘導体を製造するための新規な方法および中間体

Info

Publication number: JPH10504275A
Application number: JP8500527A
Authority: JP
Inventors: ブライトウェル，クリストファー・イアン; シェパード，ロビン・ジェラルド
Original assignee: ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 1998-04-28
Also published as: DE69527787D1; EP0763024A1; EP0763024B1; DK0763024T3; AU2622595A; IL113966A; PT763024E; ATE222238T1; IL113966A0; US6395902B1; WO1995033725A1; US6175012B1; CA2191874A1; DE69527787T2; ES2180638T3; CA2191874C; US6133449A

Abstract

(57)【要約】式Ｒ⁵Ｏ−Ａ−ＮＲ⁴−Ｒ²（Ｖ）［式中、Ｒ²は窒素原子に隣接した炭素原子を介して分子の残部に連結したへテロアリール基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は両方が水素原子または共に−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を表し、Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₄アルキレンである］で示される化合物は、最終化合物である医薬上有用なピペラジン誘導体の製造における新規な中間体である。式（Ｖ）［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素である］で示される化合物は、式Ｒ²−Ｏ−Ａ−ＮＨ₂（VI）で示される化合物の転位によって製造すればよい。

Description

【発明の詳細な説明】ピペラジン誘導体を製造するための新規な方法および中間体本発明は、Ｎ−［ヘテロアリール］ヒドロキシアルキルアミンを製造する方法、この方法によって得ることができる新規なＮ−［ヘテロアリール］ヒドロキシアミン、およびＮ−［ヘテロアリール］ヒドロキシアルキルアミンを用いてピペラジン誘導体を製造する方法に関する。ＧＢ２２５５３３７Ａは、５−ＨＴ_1A結合薬（特に、５−ＨＴ_1A拮抗薬）である一般式Ｉで示されるピペラジン誘導体およびそれらの医薬上許容される酸付加塩および特にＣＮＳ障害（例えば、不安症）の治療におけるそれらの使用を開示している。それらは、また、抗うつ薬、抗高血圧症薬として、および、睡眠／覚醒周期を調節したり、行動および／または性的機能を与えたりするための薬剤として用いてもよい。上記の式Ｉにおいて、Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキレンであり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ¹は所望により置換されていてもよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ²は所望により置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロアリールを表し、Ｒ³は特に水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルおよびヘテロアリール（低級）アルキルを表す。ＧＢ２２５５３３７Ａは、一般式Ｉで示されるピペラジン誘導体を製造するための化学中間体である一般式II ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示されるピペラジン誘導体も開示している。これらの化学中間体は、式Ｒ³− ＣＺ−ＯＨ［式中、Ｒ³およびＺは上記と同意義である］で示される酸またはかかる酸の反応性誘導体と反応させて、式Ｉで示される化合物を製造する。これらの化学中間体は、以下の方法によって製造されていた。［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＡは上記と同意義であり、Ｈａｌはハロ（特に、クロロまたはブロモ）であり、Ａ¹は所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレン鎖である］還元は、例えば、ホウ素還元剤（例えば、ボラン−ジメチルスルフィド）または複合金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を用いて実施すればよい。本発明は、上記の式IIで示される化学中間体が、新規な転位反応を含む方法によって製造できるという発見に基づいている。この転位反応は、高収率で実施できるという利点、および、特定の立体異性体を製造するための不斉合成として実施できるという利点を有する。本発明は、式ＶＲ⁵Ｏ−Ａ−ＮＲ⁴−Ｒ² （Ｖ）［式中、Ａは上記と同意義であり、Ｒ²は式Ｒ⁶−Ｎ＝ＣＲ⁷−［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と共に、所望により置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロアリール基をなす］で示される基を表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々水素原子を表すかまたは共に−ＳＯ−または−ＳＯ₂ −を表す］で示される新規な化合物およびその塩を提供する。それゆえ、式Ｖで示される化合物としては、式Va ＨＯ−Ａ−ＮＨ−Ｒ² （Va）で示される化合物および式Vb で示される化合物および式Vc で示される化合物が挙げられる。用語「ヘテロアリール」という用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄）を含有し、所望により１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を意味する。かかる置換基の例としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ジ（低級アルキル）アミノおよび（低級）アルコキシカルボニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、１０個までの環原子を含有していてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜７個の環原子を含有する単環式の基である。Ｒ²のヘテロ環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有している必要があるが、さらに１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ²が二環式のヘテロアリール基である場合、この基の両方の環がヘテロ環原子を含有していているか、あるいは、一方の環だけが１個または複数個のヘテロ原子を含有していればよい。後者の場合、基Ｒ²は、ヘテロ原子を含有する環を介して式（Ｉ）で示される分子の残部に結合している。ヘテロアリール基Ｒ²の例としては、１個のヘテロ原子を含有する単環式の基、例えば、所望により置換されていてもよい２−ピリジル（特に、２−ピリジル）、２個のヘテロ原子を含有する単環式の基、例えば、２−または４−チアゾリル（特に、２−チアゾリル）、および１または２個のヘテロ原子を含有する二環式の基、例えば、２−キノリニルまたは１−もしくは３−イソキノリニル（特に、２−キノリニル）が挙げられる。ここでアルキルおよびアルコキシ基に適用される「低級」という用語は、このアルキルまたはアルコキシ基が１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有することを意味する。「(低級)」アルコキシカルボニル」という用語は、このアルコキシ基が「低級」であるアルコキシカルボニルを意味する。低級アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが挙げられる。基Ａは、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはその低級アルキル置換生成物（例えば、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−）を表しうる。１個またはそれ以上の低級アルキル置換基が存在する場合、基Ａは不斉炭素原子を含有しうる。それゆえ、式Ｖで示される新規な化合物は、様々な立体異性体として存在しうる。様々な立体異性体は、好ましくは、式VII（以下を参照）で示される出発物質を用いて、特定の立体異性体として製造される。本発明は、式Va ＨＯ−Ａ−ＮＨ−Ｒ² （Va）［式中、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示される化合物またはその塩を製造する方法を提供する。かかる方法は、式VI Ｒ²Ｏ−Ａ−ＮＨ₂ （VI）［式中、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示される化合物を転位に付すことからなる。転位は、適当な溶媒中、所望により酸性触媒の存在下で、式VIで示される化合物を加熱することによって実施することができる。この転位反応は、非常に高収率で実施することができるという利点を有する。式VIで示される化合物は、式VII ＨＯ−Ａ−ＮＨ₂ （VII）［式中、Ａは上記と同意義である］で示されるアルコールから公知の方法でエーテルを形成することによって製造することができる。特に、このアルコールは、式Ｒ²−Ｘ［式中、Ｘは脱離基（好ましくは、クロロ、ブロモまたはフルオロ）である］で示される化合物と反応させる前に、適当な溶媒に溶解して、そのアルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩）に変換してもよい。塩の形成は、好ましくは、テトラヒドロフラン中でアルコール（VII）をカリウムｔ−ブトキシドと処理して、このアルコールのカリウム塩を形成することによって実施する。式Vaで示されるアミノアルコールは、式Ｘ −Ａ−ＮＨ−Ｒ² （Ｘ）で示される置換アルキル基を導入するためのアルキル化剤の製造に有用である。かかるアルキル化剤は、式IIIa ［式中、Ｒ¹は上記と同意義である］で示されるピペラジン誘導体と反応させて、式IIで示される上記の化学中間体を形成する。この中間体は、式Ｉで示される医薬上有用なピペラジン誘導体を製造するのに用いることができる。我々は、従来のアルキル化剤、すなわち式ＲＹ［式中、Ｒはアルキルまたは置換アルキル基であり、Ｙは塩素もしくは臭素原子またはトシルオキシ基などの脱離基である］で示されるものは、一般的には、上記のように式IIaで示されるピペラジン誘導体と反応させて式IIで示される化合物を製造するのに用いるのは適当ではないことを見い出した。しかし、我々は、意外なことに、式VbまたはVc（好ましくは、Vc）で示される化合物を反応物として用いることによって、この反応が可能であることを見い出した。式VbおよびVcで示される化合物は、式Vaで示される化合物を、式ＳＯ_nＸ₂［式中、ｎは１または２であり、Ｘは脱離基である］で示される化合物と反応させることからなる方法によって製造すればよい。Ｘはハロゲン（好ましくは、塩素）またはイミダゾールの残基でありうる。ｎが１の場合、この方法の生成物は式Vbで示される。ｎが２の場合、この方法の生成物は式Vcで示される。式Vcで示される化合物は、式Vbで示される化合物の酸化によって製造してもよい。この酸化は公知の方法によって実施すればよい。本発明は、式IIIで示される化合物またはその塩の製造方法も包含する。かかる方法は、式IIIaで示される化合物またはその塩と式VbまたはVcで示される化合物（好ましくは、式Vcで示される化合物）との反応からなる。式Ｉで示される化合物またはその塩の製造においては、この反応に続いて式ＨＯＣＺＲ³で示される化合物またはその反応性誘導体との反応が行われる。以下の反応スキームは、本発明による合成経路を例示する［式中、Ａｒはアリール（好ましくは、置換または非置換のフェニル、例えば、２−メトキシフェニル）を表す］。式VbまたはVcで示される化合物と式IIIaで示される化合物との反応の生成物において［１，２，３］オキサチアゾリジン環の５位におけるキラリティーは、反応の間に反転する。該環の４位におけるキラリティーは、反応の間に保持される。以下の実施例は本発明を例示する。実施例１（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル［１，２，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ａ）（Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノプロパノール（Ｒ）−アラニノール（１０７.３ｇ、１.４３Ｍ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）中におけるカリウムｔ−ブトキシド（１６０ｇ、１.４３Ｍ）の溶液に撹拌しながら滴下した。この発熱反応物を室温に冷却した後、２−クロロピリジン（１６２.４ｇ、１.４３Ｍ）を滴下した。この反応混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、濾過し、エバポレートして、油状物とした。この油状物をキシレン（１ .５Ｌ）に溶解し、トルエン−ｐ−スルホン酸（０.５ｇ）を添加した。この混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却すれば、生成物が結晶化して、（Ｒ）− Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノプロパノール（１９０ｇ）を得た。［α］²⁶ _D ＝３０°(ＣＨＣｌ₃中にてｃ＝１)。（ｂ）（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジ−２−イル［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシドジクロロメタン（５００ｍｌ）中における（Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）−２ −アミノプロパノール（２０.０ｇ、０.１３モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３.６ｇ、０.１３モル）の溶液を５℃に冷却した。次いで、温度を１０℃以下に保持しながら、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化チオニル（１５.５ｇ、０.１３モル）を徐々に添加した。この混合物を０.５時間撹拌し、氷水（５００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水（５×５００ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で逆抽出し、有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、真空中でエバポレートして、褐色の油状物を得た。これをジエチルエーテルで溶離するシリカカラム上で精製して、(Ｒ)−４ −メチル−３−（２−ピリジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド（１５.４ｇ）を透明な油状物として得た。（ｃ）（Ｒ）−４−メチル−３−（２−ピリジル）−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド温度を５℃以下に保持しながら、水（１５０ｍｌ）中における過ヨウ素酸ナトリウム（２１ｇ、０.１０モル）の溶液を、アセトニトリル（１５４０ｍｌ）中における（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル−［１，２，３］オキサチアゾリジン−２−オキシド（１５.４ｇ、０.７８モル）および塩化ルテニウム (III)（２０ｍｇ）の溶液にゆっくり添加した。大量の沈殿が生じた。この混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の混合物に注加し、次いで震盪した。有機相を保持し、水相をさらに酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５００ｍｌ）で逆洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、次いで真空中でエバポレートして、（Ｒ）−４−メチル−３−（２−ピリジル）−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（１５.５ｇ）を黄色の油状物として得た。実施例２（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（メチル）−２−（２− ピリジニルアミノ）エチル］ピペラジン１２.０２グラムの１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンおよび１３.４グラムの（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル［１，２，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドを共に、室温で、５０ミリリットルのアセトニトリル中で一晩撹拌した。この溶媒を真空中で除去した。残渣を１００ミリリットルの希塩酸中で３０分間加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、希水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、ジクロロメタンによって抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、１５. ８ｇの表題化合物をわずかに粗製の生成物として得た。この生成物は、８５〜９５％純粋であり、スルホンに由来する２種類の主要な不純物を含有していた。この粗製の生成物は、直接、すなわち精製することなく、シクロヘキサンカルボニルクロリドによるアシル化によって用いて、（Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。実施例３（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（メチル）−２−（２− ピリジニルアミノ）エチル］ピペラジン９.１６グラム（４６.６ミリモル）の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを、アルゴン下で、２００ミリリットルのアセトニトリル中における１０グラム（４６.６ミリモル）の（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル［１，２，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドの溶液に一度に添加した。この混合物は黄色になった。１／２時間後、この反応混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、希塩酸を添加した。この混合物を酢酸エチルで洗浄し、ｐＨ１２まで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、エバポレーションに付して、１２.０５３グラムの表題化合物を得た。これをエチルエーテル／ヘキサン（１：１）Ａｌ₂Ｏ₃系のカラムに付すことによって精製して、９.９６グラムの表題化合物を得た。実施例４（Ｓ）−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアジアゾール−２，２−ジオキシド（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（４３ｇ、０.５７Ｍ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中におけるカリウムｔ−ブトキシド（６４.２ｇ、０. ６６Ｍ）の撹拌溶液に添加した。次いで、２−クロロピリジン（６５.１ｇ、０. ６６Ｍ）を添加した。発熱性反応が治まった後、この反応物を還流下で一晩加熱し、濾過して塩化カリウムを除去し、エバポレートして、油状物とした。この粗製の油状物をキシレン（５００ｍｌ）に溶解し、トルエン−ｐ−スルホン酸（２ｇ）を添加し、アルゴン下、還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、この混合物を２Ｍ塩酸で抽出した。この酸抽出物を２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、酢酸を除去した後、生成物を蒸留して、７３.５ｇの表題化合物を得た。融点１００〜１１０℃（０.２ミリバール）。（ｂ）（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ-５-メチル-３-(２−ピリジル)-３Ｈ-[１，２，３]オキサチアゾール-２-オキシド温度を５℃以下に保持しながら、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化チオニル（８.８ｍｌ、１４.３５ｇ、０.１２Ｍ）を、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１ｇ、０.２４Ｍ）中における（Ｓ）− Ｎ−（２−ピリジニル）−１−アミノ−２−プロパノール（１８.２８ｇ、０.１２Ｍ）の冷却撹拌溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌した後、温度を５℃以下に冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、（Ｎａ₂ ＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して、２７.６ｇの黄色油状物を得た。この油状物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの４：３混合物を含有する２０.２８ｇの黄色油状物を得た。（ｃ）（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ −［１，２，３］オキサチアゾール−２，２−ジオキシド水（２００ｍｌ）中における過ヨウ素酸ナトリウム（２７.３ｇ、０.１３モル）の溶液を、−１０°〜０℃で、塩化ルテニウムIII（２１ｍｇ、０.１ミリモル、０.１モル％）を含有するアセトニトリル中における（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジニル）−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアジアゾール−２−オキシド（２０.２３ｇ、０.１Ｍ）に、撹拌しながら２５分間かけて添加した。０°で１時間、室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を水（８００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、（Ｎａ₂ＳＯ₄ で）乾燥させ、減圧下（温度＜３０℃）でエバポレートして、油状物とした。アセトニトリルと共に摩砕し、灰色がかった白色の固形物を得た。１４.８６ｇ、融点９９〜１００℃（分解）[α]²⁷ _D＋２８°[ＣＨＣｌ₃中にてｃ＝１)。実測値 :Ｃ，４４.９；Ｈ，４.６５；Ｎ，１３.０％Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓでは、Ｃ，４４.８５；Ｈ，４.７；Ｎ，１３.１％となる。実施例５（ａ）（Ｒ）−１−（２−ピリジル）−４−エチルオキサチアゾリジン−２− オキシドジクロロメタン中の塩化チオニル（１０ｍｌ、０.１３モル）を、−１０℃で、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（２−ピリジルアミノ）−１ −ブタノール（２０ｇ、１３モル）およびジイソプロピルアミン（４５ｍｌ，２当量）の混合物に滴下した。添加の間、温度を−５℃以下に保持した。−１０℃ で３０分間撹拌した後、冷水（５００ｍｌ）を添加した。Ｋ₂ＣＯ₃を用いて、この混合物を塩基性にし、次いで有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。黄色の油状物を、エーテルを溶離液として用い、シリカのパッドで濾過して、表題化合物を得た。それは異性体の混合物として存在する。[α]²⁶ _D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）は、一方の異性体については−８°であり、他方の異性体については−３３９°である。（Ｒ）−２−アミノプロパノールに代えて（Ｒ）−２−アミノブタノールを用いて、実施例１（ａ）と同様にして、Ｒ−２−（２−ピリジルアミノ）−１−ブタノールを製造した。（Ｒ）−２−（２−ピリジルアミノ）−１−ブタノールは、クロロホルム中、２００ＭＨｚで、以下のＮＭＲデータを示した：８.００（ｄｄ、１ｐ），７.３８（ｄｔ，１ｐ），６.５５（ｄｔ，１Ｐ），６.４５（ｄｄ，１ｐ），４.５５（ｄ，ｂｒ），３.５〜３.８（ｍ，４ｐ），１.５〜１.７（ｍ，２ｐ）および１.９７（ｔ，３ｐ）。（ｂ）（４Ｒ）−１−（２−ピリジル）−４−エチルオキサチアゾリジン−２，２-ジオキシド温度を−５℃以下に保持しながら、水（１５０ｍｌ）中における過ヨウ素酸ナトリウム（２１ｇ、１２０ミリモル）の溶液を、上記スルホキシド（１５ｇ）および触媒としての塩化ルテニウムIII（２０ｍｇ）の冷却（−１０℃）した混合物に１時間かけて滴下した。添加の間に沈殿物が形成した。この混合物を室温に加温し、残存する出発物質が見られなくなるまで、１時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）中に注加した後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水（２×５００ｍｌ）および食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、表題化合物を得た。[α]²⁷ _D ＝−５１°(ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃)。（ｃ）（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−エチル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］ピペラジン）４−ピペラジノインドール（その製造は、実施例７（ａ）に記載）(３.０ｇ、１４.９ミリモル)および工程（ｂ）で得られた化合物（３.４ｇ、１当量）をアセトニトリル中で１時間撹拌した。次いで、ｔｌｃによって反応が完結したことが判明するまで、撹拌を続けた。この混合物を希塩酸の添加によって加水分解した。水層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、５：９５）によって精製して、灰色の油状物を得た。一部（０.７５ｇ）をジクロロメタンに溶解し、エタノール性塩化水素を用いて塩酸塩に変換した。溶媒を真空中で除去し、白色の固形物をイソプロピルアルコールから再結晶させて、アミン二塩酸塩を得た。[α]²⁷ _D＝−３２°(ｃ＝０.７、ＭｅＯＨ)。（ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボニルクロリド（０.６ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中におけるアミン（１.４ｇ）およびトリエチルアミン（０.８ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を乾固するまでエバポレートして、希塩酸とジクロロメタンとに分配させた。水相を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。得られた混合物（生成物およびトリエチルアミン）をヘキサンと共に摩砕して、アミドを白色の固形物として得た。二塩酸塩は、イソプロピルアルコール中の塩化水素との反応によって製造した。この塩は、融点が１３３〜１３５℃であり、比旋光度が[α]²⁷ _D−５２°(ｃ＝１、ＭｅＯＨ)であった。実施例６（ａ）（４Ｒ）−１−（２−ピリジル）−４−メチルオキサチアゾリジン−２ −オキシド塩化チオニル（０.１１モル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液をジクロロメタン（３００ｍｌ）中におけるイミダゾール（２７.２ｇ、０.４０モル）の撹拌溶液に１時間かけてゆっくり添加した。沈殿が生じた。次に、温度を約５℃に保持しながら、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＲ−Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノプロパノール（１５.２ｇ、０.１０モル）をゆっくり添加した。添加が完了（１時間）した後、反応は発熱的であり、この反応混合物を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、次いで真空中でエバポレートして、黄色の油状物を得た。これはスルホキシド（１８.７ｇ）であった。（ｂ）（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−メチル−２−（２−ピリジルアミノ）エチルピペラジン］）４−ピペラジノインドール（７.７ｇ）および工程（ａ）で製造したスルホキシドを無水テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（１００ｍｌ）に溶解し、次いでアルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。さらにピペラジニルインドール（０.５ｇ）を添加し、次いでこの混合物をブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）に注加し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空中でエバポレートして、茶色の泡沫状／ガラス質の油状物(７.２ｇ)を得た。これは、ＮＭＲによって、表題化合物を純度約９０％で含有することが判明した。実施例７（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−（４−インドリル−１− ピペラジニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（ａ）４−ピペラジンインドール４−アミノインドール塩酸塩（８９.４ｇ、０.５３モル）ビスクロロエチルアミンＨＣｌ（９４.５ｇ、０.５３モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｌ、１.０３モル）を撹拌し、アルゴン下、クロロベンゼン（１Ｌ）中、還流下で３時間加熱した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（９２.５ｍｌ、６８.５ｇ、０.５モル）を１時間かけてゆっくり添加した。この混合物を還流下でさらに１時間加熱し、室温で一晩放置した。得られたガム質をイソプロパノール（５００ｍｌ）に溶解した。乾固するまでエバポレートした後、生成物をトルエンと共に再びエバポレートしたところ、黒色のガム質が残存した。酢酸エチル／イソプロパノールの混合物と共に摩砕した後、固形物を濾過し、メタノールで洗浄して、９０ｇの粗製４−ピペラジノインドール塩酸塩を、暗い青味を帯びた灰色の粉末として得た。この灰色の粉末を水（１Ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いでジクロロメタン／メタノール（３ＬのＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ１０：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した後、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、減圧下でエバポレートしたところ、灰色の固形物が残存した。この固形物をイソプロパノール／酢酸エチルと共に摩砕し、濾過して、４０ｇの淡い灰色の固形物を得た。（ｂ）（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−メチル−２−（２−ピリジルアミノ）エチル］ピペラジンアセトニトリル（２００ｍｌ）中における実施例１に従って製造した（Ｒ）− ４−メチル−３−ピリジン−２−イル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン− ２，２−ジオキシド（４.０４ｇ、０.０１９モル）および４−ピペラジノインドール（３.８０ｇ、０.０１９モル）の溶液を６０℃に０.５時間加熱し、次いで真空中でエバポレートした。残渣を希塩酸（１００ｍｌ）中に取り入れ、６０℃ に０.５時間加温し、冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、次いで真空中でエバポレートして、褐色のガラス質を得た。これをジクロロメタン中の１０％プロパン−２−オールで溶離するシリカカラムで精製して、（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−メチル−２−（２− ピリジニルアミノ）エチル］ピペラジン（４.３ｇ）を透明なガラス質として得た。（ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−（４−インドリル−１−ピペラジニルエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における（Ｒ）−１−（４−インドリル）− ４−［２−メチル−２−（２−ピリジルアミノ）エチルピペラジン（４.３ｇ、０.０１２モル）、トリエチルアミン（２.４７ｇ、０.０２４モル）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（１.８ｇ、０.０１２モル）の溶液を６０℃に０ .５時間加温し、次いで真空中でエバポレートした。残渣を希ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に取り入れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出し、水（１００ｍｌ）で逆洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、次いで真空中でエバポレートして、（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（４.３ｇ、８０％）を淡い桃色の結晶性固形物として得た。生成物をメタノールに溶解し、次いで１モル当量の希塩酸で処理した。乾固するまでエバポレーし、イソプロパノールと共に再びエバポレートした後、生成物をＩＰＡ／Ｅｔ₂Ｏから一塩酸塩の白色微結晶として結晶化させた。融点１５４〜１５６.５℃。実測値：Ｃ，６７.０；Ｈ，７.６；Ｎ，１４.４％。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌでは、Ｃ，６７.３；Ｈ，７.５；Ｎ，１４.７％を必要とする。実施例８（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル−Ｎ−２−（ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（ａ）（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［２−メチル−２−（２−ピリジルアミノエチル）ピペラジンアセトニトリル（１００ｍｌ）中における実施例４に従って製造した（Ｓ）− ４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジニル）−３Ｈ（１，２，３）オキサチアゾール−２，２−ジオキシド（２.０２ｇ、９.５ミリモル）および４ −ピペラジノインドール（１.９ｇ、９.５ｍＭ）の混合物を１時間撹拌加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を希塩酸に溶解した。この溶液を６０℃に１０分間加熱し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で洗浄した。この溶液を（Ｋ₂ＣＯ₃ で）塩基性にし、若干量のメタノールを含有するジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。残存する固形物を濾過し、有機画分を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄ で）乾燥させ、エバポレートして、暗褐色の物質２.５ｇを得た。この油状物をメタノールに溶解し、乾燥エーテル中における塩化水素の溶液で処理して、塩酸塩の白色沈殿を得た。融点１２５〜１３０℃。[α]²⁴ _D−１６°[ＭｅＯＨ中にてｃ＝１]。実測値：Ｃ，５３.９；Ｈ，６.７５；Ｎ，１５.５％。Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＳ２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏでは、Ｃ，５４.０；Ｈ，７.０；Ｎ，１５.８％となる。（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジクロロメタン（２０ｍｌ）中におけるシクロヘキサンカルボン酸塩化物（０ .５３ｇ、３.６ｍＭ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における実施例２（ｄ）で得たアミン（１.２６ｇ、３.６ｍＭ）およびトリエチルアミンの撹拌溶液に滴下した。５０°に２０分間加熱し、溶媒を除去した後、残渣を希塩酸中に取り入れた。濾過した後、この溶液を（Ｋ₂ＣＯ₃で）塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させた後、溶媒を除去し、褐色のガラス質を得た。これを酢酸エチルに溶解し、乾燥エーテル中における塩化水素の溶液を添加して、１.５ｇの表題化合物を塩酸塩として得た。白色の粉末として融点１２５〜１３０°。[α]²⁴ _D＋２５°[ＭｅＯＨ中にてｃ＝１]。実測値：Ｃ，６３.６；Ｈ，７.４；Ｎ，１３.６。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ１.５ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏでは、Ｃ，６３.７；Ｈ，７.４；Ｎ，１３.８％となる。実施例９（Ｒ）−１−（４−インドリル）−４−［１−エチル−２− （２−ピリジニルアミノ）エチル］ピペラジン（ａ）（Ｓ）−１−（２−ピリジルアミノ）ブタン−２−オール（Ｓ）−１−アミノブタン−２−オール（３５ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（７７ミリモル）および２−クロロピリジン（３８.５ミリモル）を実施例１（ａ）と同様に用いて、表題化合物を得た。[α]²⁶ _D＝＋１０°(トリクロロメタン中にて濃度１.１２％)。（ｂ）４,５−ジヒドロ−５（Ｓ）−エチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ［１，２，３］オキサチアゾール−２−オキシドジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化チオニル（１８.９８ミリモル）を、アルゴン下、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のイミダゾール（４.７ｇ、６９ミリモル）に滴下する。次いで、１５分後、２５ｍｌのジクロロメタン中における工程（ａ）の表題化合物（１７.２６ミリモル）を５℃以下に保持した温度でゆっくり添加した。０°〜５°の温度範囲で１時間後、温度を室温まで上昇させた。１時間後、水を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンによる抽出に付した。合わせた有機部分を水で２回洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、表題化合物を橙色の油状物（３.３２５ｇ、１５.６６ミリモル）として得た。ＮＭＲデータ δ（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃）１.１１（１.５Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），１.１２（１.５Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），１.８８−２.０５（１.５Ｈ，ｍ），２.１１−２.２２（０.５Ｈ，ｍ），３.３２（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および８Ｈｚ），３.７４（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および７Ｈｚ），３.９３−４.０２（１Ｈ，ｍ），４.８４−４.９１（０.５Ｈ，ｍ），５.３５−５.４２（０.５Ｈ，ｍ），６.６３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６.７３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６.８８−６.９４（１Ｈ，ｍ），７.５９−７.６５（１Ｈ，ｍ）および８ .２５−８.３０（１Ｈ，ｍ）。（ｃ）４，５−ジヒドロ−５（Ｓ）−エチル−３−（２−ピリジニル）−３Ｈ［１，２，３］オキサチアゾール−２,２−ジオキシド三塩化ルテニウム（２５ｍｇ）を１０℃に冷却した水／酢酸エチル（各々１６ｍｌ）に添加した。これに、次いで、（１）１６ｍｌの酢酸エチル中における工程（ｂ）の表題化合物（３.２５７グラム、１５.３５ミリモル）の溶液および（２）漂白溶液［１２.８ｍｌの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（濃度１４％）］を同時にゆっくり添加した。さらに１０ｍｌの漂白溶液を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで有機層を分離した。水層を酢酸エチルによる３回の抽出に付した。次いで、合わせた有機部分を水で２回、希塩酸で１回、水で再び２回洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、表題化合物を灰色がかった白色の固形物（３.２３９ｇ、１４.２ミリモル）として得た。[α]²⁷ _D＝＋３１°(トリクロロメタン中にて濃度０.９９％)。（ｄ）Ｒ−１−（４−インドリル）−４−［１−エチル−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル）ピペラジン工程（ｃ）の生成物（３.１０５ｇ、１３.６０ミリモル）および細かい粉末にした４−ピペラジノインドールを共に、アルゴン下、アセトニトリル１００ｍｌ中で加熱した。２時間後、この混合物をエバポレーションに付し、メタノールを残渣に添加した。生成物を約２０ｍｌの希塩酸で酸性にした。この混合物を２０分間撹拌し、次いでエバポレートした。残渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配した。水相をジクロロメタンで処理した。有機相を合わせ、水で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、エバポレートして、油状の残渣を得た。これをカラム（ジエチルエーテル、ヘキサンおよびアルミナ）上で処理して、２.２５６ｇの表題化合物を得た。[α]²⁶ _D＝−２０°(トリクロロメタン中にて濃度１.２２％)。本発明によって提供される式Ｖで示される新規な化合物は、「ピペラジン誘導体」と題する英国特許出願第９４１１０９９.６号（１９９４年６月３日付で出願；我々のケースＨ−４５２）に記載され、クレームされている化合物を製造するために用いることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シェパード，ロビン・ジェラルドイギリス、エスエル６・０ピーエイチ、バークシャー、メイドンヘッド、タプロウ、ハンターコンブ・レイン・サウス（番地の表示なし）ワイス・ラボラトリーズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＶＲ⁵Ｏ−Ａ−ＮＲ⁴−Ｒ² （Ｖ）［式中、Ａは所望により１個またはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキレンであり、Ｒ²は式Ｒ⁶−Ｎ＝ＣＲ⁷−［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と共に、所望により置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロアリール基をなす］で示される基を表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々水素原子を表すかまたは共に−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を表す］で示される化合物またはその塩。２．Ａが不斉炭素原子を含有し、特定の立体異性体である請求項１記載の化合物。３．Ａがメチルまたはエチルで一置換されているＣ₂アルキレンを表す請求項２記載の化合物。４．Ｒ²が２−ピリジニルを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．Ｒ⁴およびＲ⁵が各々水素を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。６．Ｒ⁴およびＲ⁵が共に−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。７．（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル［１，２，３］オキサチアジン−２，２−ジオキシド。８．（Ｒ）−４−メチル−３−ピリジン−２−イル［１，２，３］オキサチアジン−２−オキシド。９．（Ｒ）−Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノプロパノール。１０．（Ｓ）−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾール−２，２−ジオキシド。１１．（５Ｓ）−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾール−２−オキシド。１２．（Ｓ）−Ｎ−（２−ピリジル）−１−アミノ−２−プロパノール。１３．（Ｒ）−１−（２−ピリジル）−４−エチル［１，２，３］オキサチアゾリジン−２−オキシド。１４．（４Ｒ）−１−（２−ピリジル）−４−エチル［１，２，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド。１５．（Ｒ）−２−（２−ピリジルアミノ）−１−ブタノール。１６．（Ｓ）−１−（２−ピリジルアミノ）ブタン−２−２オール。１７．（Ｓ）−１−（２−ピリジルアミノ）−ブタン−２−オール。１８．４，５−ジヒドロ−（５Ｓ）−エチル−３−（２−ピリジル）−３Ｈ［１，２，３］オキサチアゾール−２−オキシド。１９．式Va ＨＯ−Ａ−ＮＨ−Ｒ² （Va）［式中、Ｒ²およびＡは請求項１と同意義である］で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、式VI Ｒ²Ｏ−Ａ−ＮＨ₂ （VI）［式中、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示される化合物を転位に付すことからなる方法。２０．Ａが不斉炭素原子を含有し、式VaおよびVIで示される化合物が特定の立体異性体である請求項１９記載の方法。２１．Ａがメチルまたはエチルで一置換されているＣ₂アルキレンを表す請求項２０記載の方法。２２．Ｒ²が２−ピリジニルを表す請求項１９〜２１のいずれか１項記載の方法。２３．式Ｉ［式中、Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキレンであり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ¹は所望により置換されていてもよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ²は式Ｒ⁶−Ｎ＝ＣＲ⁷−［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は該基が単環式または二環式のヘテロアリール基となるようなものである］で示される基を表し、Ｒ³は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルおよびヘテロアリール（低級）アルキルを表す］で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を製造する方法であって、式IIIa ［式中、Ｒ¹およびＲは上記と同意義である］で示されるピペラジン誘導体を、式VbおよびVc ［式中、ＡおよびＲ²は上記と同意義である］で示されるものから選択される化合物と反応させ、得られた式II ［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²ならびにＡは上記と同意義である］で示される化合物を式ＨＯ−ＣＺＲ³［式中、ＺおよびＲ³は上記と同意義である］で示される化合物またはその反応性誘導体と反応させることからなる方法。２４．Ａが不炭素原子を含有し、式Vb、Vc、IIおよびＩで示される化合物が特定の立体異性体である請求項２３記載の方法。２５．Ａがメチルまたはエチルで一置換されているジメチレンを表す請求項２３または２４に記載の方法。２６．Ｒ²が２−ピリジニルを表す請求項２３〜２５のいずれか１項記載の方法。２７．一般式Ｉ［式中、Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキレンであり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ¹は所望により置換されていてもよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ²は式Ｒ⁶−Ｎ＝ＣＲ⁷−［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、該基が単環式または二環式のヘテロアリール基であるようなものである］で示される基を表し、Ｒ³は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルおよびヘテロアリール（低級）アルキルを表す］で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を製造する方法であって、（ａ）式ＲＯ²−Ａ−ＮＨ₂（VI）［式中、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示される化合物を転位に付すこと；（ｂ）式Va ＨＯ−Ａ−ＮＨＲ²［式中、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示される転位生成物を式ＳＯ_nＸ₂［式中、ｎは１および２から選択され、Ｘは脱離基である］で示される化合物と式［式中、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示されるものから選択される化合物を形成するような反応に付し、必要なら、式Vcで示される化合物を酸化して式Vbで示される化合物を形成すること；（ｃ）得られた式VbまたはVcで示される化合物を式（IIIa）［式中、Ｒ¹は上記と同意義である］で示されるピペラジン誘導体またはその塩と反応させること；および（ｄ）得られた式II ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＡは上記と同意義である］で示される化合物を式ＨＯ−ＣＺＲ³［式中、Ｒ³およびＺは上記と同意義である］で示される化合物またはその反応斉誘導体と反応させること；からなる方法。２８．Ａが不斉炭素原子を含有し、式VIで示される化合物が特定の立体異性体である請求項２７記載の方法。２９．Ａがメチルまたはエチルで一置換されているＣ₂アルキレンを表す請求項２７または２８記載の方法。３０．Ｒ²が２−ピリジニルである請求項２７〜２９のいずれか１項記載の方法。