JPH10504467A

JPH10504467A - 自己硬化性リン酸カルシウムセメントおよびそれらの製造方法および使用方法

Info

Publication number: JPH10504467A
Application number: JP7509967A
Authority: JP
Inventors: スィー．チョウ、ローレンス; タカギ、ショーゾー
Original assignee: アメリカンデンタルアソシエイションヘルスファウンデイション
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1998-05-06
Also published as: CA2172538C; EP0721320B1; ES2099687T1; US5976234A; DE721320T1; US5525148A; WO1995008319A1; GR970300020T1; EP0721320A1; US5954867A; CA2172538A1; US5997624A; DE69429526D1; ATE210950T1; DE69429526T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、水性媒体と接触したとき周囲の温度でヒドロキシアパタイトに実質的に自己硬化するリン酸カルシウムセメントに関する方法および組成物に関する。さらに詳細には、このセメントは、リン酸テトラカルシウム以外の１つまたはそれ以上のわずかに可溶性のリン酸カルシウムと、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整し、約０．２モル／Ｌに等しいかまたはより大きいリン酸塩濃度の溶液混合物が生成されるように充分に溶解したリン酸塩を有している水溶液とを混合することにより得られる。

Description

【発明の詳細な説明】自己硬化性リン酸カルシウムセメントおよびそれらの製造方法および使用方法本発明は、米国国立歯科学研究所（ＮＩＤＳ）からの政府認可（認可番号DE05 030）によって部分的に支援された研究の過程で得られた。米国政府は本発明に特定の権利を有している。発明の背景１．発明の分野本発明は、セメントおよびペーストを含有するリン酸カルシウム組成物、およびそれらを製造および使用する方法に関する。その望ましい形態として、本発明は前駆体としてリン酸テトラカルシウムを用いる必要がないヒドロキシアパタイトを形成するセメントおよびペーストの製造方法に関する。２．関連技術の説明歯科用セメントの領域で、先行技術としては多数の化合物が挙げられる。しかしこのようなセメント類の幾つかは歯髄を刺激し、そしてセメントが露出した歯髄と接するような場所での使用には不適切である。ガイドツーデンタルマテリアルズアンドデバイシズ（Guide to Dental Msterials and Devices）、第７版、（米国歯科医師会（ＡＤＡ）1974）、４９頁。この問題の１つの解決法は、歯および骨の材料に組成の上で類似する材料から作られたセメントにあるが、それは生きているた組織を刺激しないからである。ヒドロキシアパタイト材料はヒトの骨および歯の基本的な性質を示すことが幾たびか知らされてきた。ドリスケル（Driskell）らの「顎顔面使用のためのセラミックおよびセラミック複合用具類の開発」、J．Biomed．Mat．Res．６巻、345-361頁（1972年）で、歯髄被覆について、β−Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂を使用することが提案された。そして、ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）によって、ＩＡＤＲアブストラクト番号１２０〔Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．５４巻、７４頁（１９７５年）〕で、可能な歯髄被覆剤としてＣａ₄（ＰＯ₄）₂Ｏを使用することが提案された。後者で述べられるとおり、Ｃａ₄（ＰＯ₄）₂Ｏはヒドロキシアパタイトに加水分解される。しかし、このようなリン酸カルシウム単独セメントを、カルシウム源を添加することなしには、硬い稠度に硬化させることは不可能である。米国特許第3,913,229号（ドリスケル（Driskell）ら）には、α−Ｃａ₃（ＰＯ₄ ）₂、β−Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂、ＣａＨＰＯ₄およびそれらの混合物を歯髄被覆、根管、および歯の修復材料として含有するパテ状ペーストが開示されているが、これらのペーストのうち硬化してセメントになるものはないと考えられている。骨格組織を修復するためにカルシウム基材のインプラント類を用いた実験も長年行われている。これらのインプラントのほとんどは、顆粒またはブロックのいずれの形状の、前もって成形され、焼結されたヒドロキシアパタイトの形態であった。これらの製造法は、特にブロックの場合に、顆粒（これらは互いに結合しないものである）の構造上の不十分な完全性、また、失った骨格組織の形状にブロックおよび顆粒の両者を用いインプラントを成形することの難しさなど、骨格欠損に合致する能力に限りがあることを含めて、いくつかの欠点を有する。ヒドロキシアパタイトのブロック形態は、構造的支援を提供するが、他の複雑化した状態の中で、機械的手段によって決まった位置に保持しなければならない。それによって、その用途および美容上の結果がおおいに制限される。さらに、患者個人の欠損に適合するような形状に形づくることが非常に難しい。顆粒形態は美容的によりよい結果をもたらすが、非常に限られた構造的安定性しか示さず、さらに手術中および術後に含ませておくことが困難である。一般に、こららの製品の全ては高温焼結によって製造されたセラミックであり、さらに個々には結晶でなく、むしろ互いに融合した結晶の境界を有している。これらのセラミック型の材料は一般に機能的に、生物学的に非吸収性である（一般的に１年で１％のオーダーを超えない吸収率である）。珊瑚に基づく材料は多孔性で非再吸収なので、骨と交生できるが、最終的には瘢痕組織として存続する残りの８０％をともないほんの約２０％の骨になるにすぎない。「オステオジェン（Os teogen）」によって製造されるＨＡレソルブ（ＨＡＲＥＳＯＲＢ）は可溶性ヒドロキシアパタイトの形態であり、セメントではない。それは顆粒であって接着性ではない。ＨＡレソルブは正しい位置に接着的に充填されるというよりむしろばらばらに充填されている。多量に使用するには、あまり急速に骨と置き換えられすぎる。歯科用材料の市場では、ハプセット（ＨＡＰＳＥＴ）は、リン酸カルシウム顆粒とパリ（Paris）（硫酸カルシウム）のセメント化しうるプラスターの組成物である。この材料は、真のヒドロキシアパタイトではなく、ほとんどの生物学的用途のため硫酸カルシウムをあまりにも多く含有しすぎている。そのような組成物の硫酸カルシウム成分は再吸収可能であるが、リン酸カルシウム顆粒ではない。つまり、商業的に入手可能なヒドロキシアパタイト材料は、一般に骨による置換を伴い再吸収性でなく、さらに自己硬化性（自己セット性）セメントでない。しかし、特許文献には、ヒドロキシアパタイトを形成するための前駆体で、さらに生物学的に適合性がある少なくとも１種のリン酸カルシウムセメント組成物が記載されており、それには他のリン酸カルシウム生体材料では達成できない２つの特異的な性質、すなわち（１）多くの医療用および歯科用用途に対して十分な強度を有するものを形成する自己硬化性、（２）骨の中に埋め込んだ時に、セメントがゆっくりと再吸収され、インプラントを受ける組織の容積や完全性を失うことなしに新規の骨の形成によって完全に置き換えられることが示されている。ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）に対して付与された米国特許番号Ｒｅ．（再発行）33,221およびＲｅ．（再発行）33,161を参照のこと。それには、リン酸カルシウム再石灰化（remineralization）性組成物、および同じリン酸カルシウム組成物に基づく微細な結晶性で非セラミック性であり徐々に再吸収されうるヒドロキシアパタイトセメントの製造法が教示されている。コンスタンツ（Constantz）ら（米国特許第5,053,212号および5,129,905号）によってリン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）およびリン酸モノカルシウム（ＭＣＰ）またはその一水和物の形態（ＭＣＰＭ）よりなる事実上同様なリン酸カルシウム系が記載されている。このセメント系は、ＭＣＰをリン酸ジカルシウムに変換し、リン酸ジカルシウムをＴＴＣＰと反応させて、さらに最終生成物として歯および骨の主要ミネラル成分であるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を形成すると考えられている。コンスタンツ（Constantz）らの米国特許第4,880,610号および第5,047,031号には、セメント粉末として、固形のリン酸結晶、炭酸カルシウム、および水酸化カルシウムの混合物、およびセメント液として７．４モル／ＬのＮａＯＨ溶液（１５ｍＬの水中に４．５ｇのＮａＯＨ）よりなる別のセメント系が記載されている。このセメントの物理的および化学的性質（圧縮強さ、硬化時間、最終製品の特性、セメント液のｐＨ、混合熱等）についてのデータは特許または科学文献には見いだされていない。米国特許Ｒｅ．（再発行）第33,221号およびＲｅ．（再発行）33,161号で教示されたリン酸カルシウム再石灰化性スラリー、ペーストおよびセメントの主要成分は、好ましくはリン酸テトラカルシウム（Ｃａ₄（ＰＯ₄）₂Ｏ）、および僅かに可溶性であるな他の少なくとも１つのリン酸カルシウム、好ましくは無水リン酸ジカルシウム（ＣａＨＰＯ₄）またはリン酸ジカルシウム２水和物（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）である。これらは水溶液の環境で反応して、最終生成物として、歯および骨の主要ミネラルであるヒドロキシアパタイトを形成する。この硬化性セメントのアパタイト的特性のため、軟質および硬質の組織と高度に適合する。この材料は、ペーストとして外科手術中に使用された場合、実質的に微孔性ヒドロキシアパタイトよりなる構造的に安定なインプラントに硬化する。発明の要約ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）の米国特許第Ｒｅ．（再発行）33,22 1号およびＲｅ．（再発行）33,161号の材料は、非常に有用である一方で、リン酸テトラカルシウムのコストのために比較的高価である。本願出願人によれば、自己硬化してヒドロキシアパタイトになる生成物をまだ生成している間に、（１）高いリン酸塩濃度に前駆体スラリー溶液中で維持され、および／または（２）ｐＨが実質的に中性より上に上がることを伴う、リン酸カルシウムセメントを製造する上で、リン酸テトラカルシウムを使用しないでもよいことを見いだした。特に、出願人らは、溶液中のリン酸濃度が約０．２モル／Ｌであるかまたはそれを超え、および／またはｐＨが約１２．５〜約１４の範囲であるＴＴＣＰを伴わないリン酸カルシウム前駆体スラリーを使用すると、前駆体混合物中にリン酸テトラカルシウムを使用することなく確実にそして迅速にＨＡに硬化するセメントを生じることを見いだした。出願人らは、この方法によって製造されたリン酸カルシウムセメントではＨＡに転化する速度は変化せず、硬化時間が改善されることも発見した。硬化速度は種々の最終用途にあわせて調整することができ、所望であればかなり早くし得る。本発明のヒドロキシアパタイトセメントは、生きた骨と接触している場合に骨の置き換えをともない生体適合性であり、かつ再吸収性（生分解性）であると考えられる。本発明は、水溶液と接触したときに、周囲の温度で自己硬化して実質的にヒドロキシアパタイトとなり、１またはそれ以上のわずかに溶解性のリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウムをリン酸塩が十分に溶解している水相に配合し、リン酸塩濃度が約０．２モル／Ｌに等しいかまたはより大きいリン酸塩濃度を有する溶液混合物を調製することを備えるリン酸カルシウムセメント組成物を製造方法を包含する。本発明はさらに、水溶液と接触したときに、周囲の温度で自己硬化して実質的にヒドロキシアパタイトとなり、１またはそれ以上のわずかに溶解性のリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウムを配合後の溶液のｐＨが最初に約１２．５〜約１４の範囲となるように水相に配合することを備えるリン酸カルシウムセメント組成物を製造方法を包含する。あるいは、本発明の方法は、こらの条件の組を両方同時に使用することも包含する。本発明はさらにこの方法によって製造される改善されたリン酸カルシウムセメント混合物、予め製造されたキットまたは配布される器具で使用者に提供されるセメント成分、改善されたセメントを使用する方法、およびセメントから作られた生物学的インプラントをも意図する。また、自己硬化性工業用セメントも意図する。首尾よく自己治癒できえない頭蓋および顎顔面の欠損、歯周欠損、骨折および他の歯科および整形的欠損を修復する従来の商業的に入手可能な技術として、ヒトまたは動物の患者の体に外来物としていつまでも残り得る金属およびセラミックの挿入物および補綴物（人工器官）の使用に非常に期待がよせられている。このように、これらの先行技術の技法は、予見される拒絶反応、感染部位、構造的破損、周囲の組織への傷害等を含む被移殖体の関連問題に悩まされた。金属は成形するのが困難で、感染および腐食のような問題によって阻害される。シリコーン「プロプラスト（ＰＲＯＰＬＡＳＴ）」またはメチル−メタクリレートのようなポリマーは、瘢痕組織によって包まれて、顕著な割合でインプラントの感染および／または排出が生じる。自己骨移殖のような生物材料では、供与体部位の罹患を起こしえ、顕著な移殖後再吸収に悩まされえ、さらに骨の欠損に正確に適合させることが困難である。米国特許Ｒｅ．（再発行）第33,221号およびＲｅ．（再発行）第33,161号、および出願中の出願番号第08/030,709号は、生体適合性で、生きた骨と接触して移殖される場合に、新規の骨形成によって完全に置換されなくともインプラントを受け入れた組織の容積または完全性をいささかも失わない別のヒドロキシアパタイト形成性リン酸カルシウムセメントを提供している。ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）による上記記載の特許には、好ましくはリン酸テトラカルシウム（Ｃａ₄（ＰＯ₄）₂Ｏ）と、好ましくはリン酸ジカルシウムまたはリン酸ジカルシウム・２水和物のようなわずかに可溶性の別のリン酸カルシウム化合物を配合して得られる生体再吸収可能なセメントの製造が教示されている。上記記載の出願である出願番号第08/030,709号には、特異的に調製し、貯蔵されたリン酸テトラカルシウムとわずかに可溶性の別のリン酸カルシウム化合物からカルシウム欠損ＨＡの製造が教示されている。ここに記載されクレームされた発明の方法によると、従来のヒドロキシアパタイト材料と比較して多くの重要な利点によって特徴づけられ、さらに上述のブラウン（Brown）およびチョウ（C how）と、チョウ（Chow）およびタカギ（Takagi）のものよりもはるかに安価であるセメントが得られる。本発明の目的および利点は、セメントを特に迅速に硬化させる自己硬化性リン酸カルシウムセメントを製造するための方法の準備にある。本発明の別の目的および利点は、比較することができる性質を有する従来技術のセメントより安価な出発物質を使用するリン酸カルシウムを製造するための方法の準備にある。本発明のさらに別の目的および利点としては、発明の方法によって製造されたセメント混合物、そのセメントを使用する方法、およびそれらのものから製造された上記の特徴を具備する製品が挙げられる。本発明のセメントのさらなる有利な特性としては、以下に示すものが挙げられる：そのセメントは使用するのが簡単で、骨窩洞および失われた骨を正確に再構築し、さらに比較的ストレスを受けていない骨格の骨の輪郭的な欠損を再生するように容易に成形することができる。セメントおよびペーストの稠度により、ヒドロキシアパタイトが欠損の輪郭に正確に適合するようにできる。セメントは、例えばスパチュラを用いて欠損に塗布し、成形しさらに彫ることもでき、硬化するまで十分にその形状を保つであろう。本発明のセメントは周囲の温度、例えば室温または体温で硬化するが、この点で個々のヒドロキシアパタイト結晶を互いに溶融する工程で、高温下で焼結しなければならないセラミック型リン酸カルシウムセメントとは類似しない。本発明の材料のセメント硬化反応は恒温反応であり（ごくわずかの熱が発生する）、したがっていずれの周囲の組織にも発熱による壊死を起こさない。本発明のセメントは、硬化した後でさえ、インビボで（術中に）容易に彫ることができる。清浄な感染していない骨に用いると、セメントは骨に接着し、それによって可能な用途を広く増加する。さらに、本発明における発明のセメントはインプラントの造形を含めたインビトロでの使用に特に有用である。一般に、セメントは多くの用途に対して適用することができる。インスタントセメントは、骨格再構築のための高度に生体適合性のある組織置換前駆体または合成インプラント材料に代表される。この生体適合性は、リン酸カルシウムが骨中にヒドロキシアパタイトの形態で存在するという事実から生じ、したがって、それは化学的に自然な材料である。基本的に本発明のセメントは、生体により生来の材料とみなされるものであり、このセメントのある形態を特徴づける上昇したｐＨは、直ぐに減少して、中性になり、したがってさらに周囲の組織に対する傷害の恐れはほとんどない。図面の簡単な説明図１ａおよび１ｂには、Ｃａ（ＯＨ）₂−Ｈ₃ＰＯ₄−Ｈ₂Ｏの３成分系の溶解相状態図が示されている。そのうち、固相および飽和溶液の両者が３成分であるＣａ（ＯＨ）₂、Ｈ₃ＰＯ₄およびＨ₂Ｏから得られるそれらのイオンまたは非電荷種のみを含有する。好ましい実施例の説明米国特許Ｒｅ．（再発行）第33,221号および（再発行）第33,161号および出願中の出願番号第08/030,709号の完全な開示は、引用文献としてここに引用する。本発明のヒドロキシアパタイトセメントは、ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）によって開発され、上記で参照されたリン酸カルシウム化合物の自己硬化性セメントに対する代替物である。ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）のリン酸カルシウムセメントの好ましい主成分は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）およびリン酸ジカルシウム無水物（ＤＣＰＡ）またはリン酸ジカルシウム・２水和物（ＤＣＰＤ）である。これらは水溶液の環境で反応し、最終生成物として歯および骨の主要ミネラル成分であるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を形成する。ブラウン（Brown）およびチョウ（Chow）の（Ｒｅ．（再発行）33,161および3 3,221）に記載されたＴＴＣＰ−ＤＣＰＡ（またはＴＴＣＰ−ＤＣＰＤ）の硬化する間に起こる化学反応は、以下に示す式によって表される。 Ca₄(PO₄)₂O+CaHPO₄[2H₂O] → Ca₅(PO₄)₃OH+[2H₂O] (1) TTCP DCPA[DCPD] HA 後に記載するように、セメント成分として、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡ（ＤＣＰＤ）を選択するのは重要なことである。それは、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡの溶解性が、両者の塩に関してはほとんど飽和であるセメント液が中性のｐＨよりわずかに上のｐＨ（約７．５〜８．５）であるようにするためであり、また、十分に高いカルシウム（Ｃａ）およびリン酸塩（Ｐ）濃度により溶液がＨＡに関して実質的に過飽和となるようにするためであるである。急速なＨＡ形成およびセメント成分であるＴＴＣＰおよびＤＣＰＡの付随して起こる溶解は通常３０分またはそれ以内でセメントの硬化を引き起こす。図１ａおよび１ｂでは、３成分系であるＣａ（ＯＨ）₂−Ｈ₃ＰＯ₄−Ｈ₂Ｏの溶解相状態図を示しており、その中で、固相および飽和溶液の両者が３成分であるＣａ（ＯＨ）₂、Ｈ₃ＰＯ₄およびＨ₂Ｏから得られるそれらのイオンまたは非電荷種のみを含有する。図中の各曲線または溶解度の等温線は、得られる塩に関して全て飽和である一連の溶液の組成物（図１ａ中ではｐＨおよびカルシウム濃度の項で、図１ｂ中ではｐＨおよびリン酸濃度の項で）を表す。溶解度の等温線が別の塩のそれよりも下にあるような溶解度の等温線を示すリン酸カルシウム塩は他の塩より溶解性が低く（そしてより安定である）。全てのリン酸カルシウム塩の中でＨＡがおおよそ４．５〜１４の範囲の広い範囲の溶液ｐＨで最も溶解しにくいことが図からわかる。そして、このｐＨ範囲内で、ほかのどんなリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムの混合物も、溶解し、そしてＨＡとして沈殿する傾向にある。しかし、一般にＨＡ生成速度は非常にゆっくりなので、ＤＣＰＤ、ＤＣＰＡ、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ）、非晶質のリン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸α −トリカルシウム（α−ＴＣＰ）、リン酸β−トリカルシウム（β−ＴＣＰ）のスラリー、またはこれらの塩の混合物は、硬化性セメントとならないかまたは効果的な再石灰化剤として作用しない。リン酸カルシウムスラリーでのＨＡ形成は以下に続く因子の内の１つまたは両方によって大きく促進され得ることが今回わかった。：（１）スラリー溶液中の高いリン酸塩濃度、（２）ほとんどのリン酸塩がＰＯ₄ ^3-の形態であり、そしてＨ₃ＰＯ₄またはＨ₂ＰＯ₄ ^-の形態であるリン酸塩がほとんどないようなレベルにまで溶液のｐＨを上昇させることにより得られたＨＡに関しての高度の過飽和状態。本発明のセメント系にとっての鍵は、ＴＴＣＰを含有しないスラリー系でのＨＡ形成を促進する効果的な手段を提供することであると考えられている。このことは、高いリン酸塩濃度（例えば、０．２モル／Ｌまたはそれ以上）を形成し維持することによって、また、溶液のｐＨを約１２．５またはそれ以上に上昇させることによりＨＡに関して高度の過飽和の状態を形成し維持することによってか、あるいはその両者によってによって達成される。全ての場合に、スラリーのｐＨはＨＡが最も安定な相となる範囲の約４．５〜１４の範囲にしなければならないことを明記する。いったんこれが達成されれば、急速なＨＡ形成および続いておこるセメント化は、特にどのリン酸カルシウムスラリーにも起こりうる。スラリー溶液中で高いリン酸塩濃度および高度のＨＡ過飽和状態を達成する方法を以下に記載する。１つの具体例として、本発明には、リン酸カルシウムスラリー溶液中に高いリン酸塩濃度を生じさせ、維持することが含まれる。この目標に達成する最も明白な方法と考えられるものとは反対に、リン酸をリン酸カルシウムスラリーに添加することは、リン酸塩濃度を０．２モル／Ｌまたはそれ以上に増加させるための選択方法ではない。これは、スラリー溶液が３成分系Ｃａ（ＯＨ）₂−Ｈ₃ＰＯ₄ −Ｈ₂Ｏを維持している限り、リン酸塩濃度は、溶液と接触している固体の溶解度の等温線によって制限される（図１ｂ）。したがって、０．２モル／Ｌのリン酸を添加した後、スラリーのｐＨは最初に顕著に４．５未満に落ちる。リン酸カルシウム結晶が溶解し、そしてｐＨが増加すると、ｐＨが４．５に増加するにつれてリン酸塩濃度は０．１モル／Ｌ未満に落ちる（図１ｂ）。リン酸塩濃度を増加する効果的な方法は、十分に可溶性であるカルシウムを含まないリン酸塩、例えばＮａ₃ＰＯ₄，Ｎａ₂ＨＰＯ₄またはＮａＨ₂ＰＯ₄を加えることである。Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺ 等のような他のカチオンの塩も、ＨＡ沈殿のために利用できないリン酸塩を生じる点までカチオンはリン酸塩と強い錯体を形成しないなら同様に機能する。なぜ適当量のリン酸ナトリウム塩を添加することによって高いリン酸塩濃度が保たれ得るのかという理由を以下に説明する。ｐＨが７．２と１２．７の間である実施例で、溶液は常に０．４モル／ＬのＮａ⁺濃度（起こりうるリン酸カルシウムの溶解および沈殿反応を無視して）を示すので、溶液中の総アニオン濃度は、アニオンが十分な負の電荷を提供してＮａ⁺イオンの正の電荷とバランスをとるようなものでなければならない。ＯＨ^-およびリン酸塩イオンは溶液に存在する唯一のアニオンであり、そしてｐＨ１２でさえＯＨ^-濃度は０．０１モル／Ｌのみにすぎず、ほとんどの負の電荷は、リン酸塩イオンによって提供される。さらに、このｐＨ範囲では、主要なリン酸塩種はＨＰＯ₄ ^2-であるので、Ｎａ⁺イオンの正の電荷とバランスをとる必要がある総リン酸塩濃度はおよそ０．２モル／Ｌとなる。本発明の第２の態様としては、ｐＨを１２．５またはそれ以上に増加させることによってＨＡに関する過飽和の程度を増大させることが挙げられる。強塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ等を添加することでｐＨは増大させることができる。Ｃａ（ＯＨ）₂それ自体では、ＨＡ形成を十分に増大させるのには不十分であるが、後に記載のとおり固体成分として含まれることが必要である。おおよそ１２．７より上のｐＨでは主要なリン酸塩種はＰＯ₄ ^3-イオンであるので、ｐＨを１２．５またはそれ以上に上昇させることも、それらの構造体中にＨＰＯ₄ ^2-を有するそれらのリン酸カルシウム塩の溶解性を増すことになる。したがって、これらの塩類を含有するスラリーに関しては、スラリー溶液のｐＨをおおよそ１２またはそれ以上に増加することによっても高いリン酸塩濃度が得られことになる。反対に、ｐＨを上昇させることはＡＣＰ、α−ＴＣＰまたはβ−ＴＣＰを含有するスラリー中のリン酸塩濃度を増加させるのに効果的ではない。本発明のどの具体例が用いられるにかかわらず、特定の考慮がセメントの硬化反応に向けられる。ＨＡの形成およびより可溶性のリン酸カルシウム化合物の溶解はセメントの硬化と対応する。セメントの出発成分に使用される全てのリン酸カルシウムはＨＡのＣａ／Ｐ比である５／３未満のＣａ／Ｐモル比を示すので、主要なセメント最終生成物としてＨＡを形成するためにカルシウム源の添加が必要である。例えば、Ｃａ（ＯＨ）₂、ＣａＯおよびＣａＣＯ₃はこの目的のために使用しうる。ＨＡへの完全な転化を達成するために、セメントは硬化反応に従って化学量論的量なリン酸カルシウム成分を含有すべきである。幾つかの代表的な反応を以下に示す。 3CaHPO₄+2Ca(OH)₂ → Ca₅(PO₄)₃OH+3H₂O (3) 3CaHPO₄+2CaO → Ca₅(PO₄)₃OH+H₂O (4) 3CaHPO₄+2CaCO₃ → Ca₅(PO₄)₃OH+H₂O+2CO₂ (5) 3α-Ca₃(PO₄)₂+Ca(OH)₂ → 2Ca₅(PO₄)₃OH (6) 3CaHPO₄・2H₂O+2Ca(OH)₂ → Ca₅(PO₄)₃OH+9H₂O (7) 3・非晶質Ca₃(PO₄)₂+Ca(OH)₂ → Ca₅(PO₄)₃OH (8) 実施例１−５８リン酸カルシウムセメントを以下のとおり本発明の方法を用いて製造した：ＤＣＰＡ、ＤＣＰＤ、α−ＴＣＰまたはＡＣＰのようなリン酸カルシウム塩（実質的にリン酸テトラカルシウムを含まない）を、ＣａＣＯ₃、Ｃａ（ＯＨ）₂またはＣａＯのような追加のカルシウム源と混合することによって、リン酸カルシウムセメント粉末を製造した。これらのカルシウム成分は販売業者から受け取った状態で、またはより細かい粒子サイズに粉砕した状態で混合してもよい。以下の表Ｉには、この成分の粒子サイズを説明する実施例が提供されている。本発明のリン酸カルシウムセメントは、０．３グラムのリン酸カルシウムセメント粉末を０．０７５ミリリットルのカルシウムを含有しないリン酸塩の水溶液と、液に対する粉末の重量比（Ｐ／Ｌ）約３で混合して製造した。混合は、たとえば１ＭのＮａ₂ＨＰＯ₄（Ｐ／Ｌ＝３）、０．５ＭのＮａ₂ＨＰＯ₄（Ｐ／Ｌ＝３）、５Ｍの（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄（Ｐ／Ｌ＝２．５）のように行った。１ＮのＮａＯＨおよび４ＮのＮａＯＨ溶液も使用してセメントを調製した。セメントの硬化時間および強度を試験するために、ガラス製スラブ上で混合液をヘラで３０秒間まぜ、ステンレス製鋳型（６ｍｍｄ×３ｍｍｈ）にいれた。鋳型の頂部と底部の表面をガラス製板できつく覆い、その鋳型を１００％湿度箱に３７℃で４時間置いた。試験片を鋳型から外し、少量の水の中に２０時間放置した。万能材料試験機（ユナイテッドカリブレイションコーポレーション（United Calibration C orp.）、カリフォルニア州、ガーデングローブ）を用いて、クロスヘッド速度１ｍｍ／分で直径引張強さ（ＤＴＳ）を測定した。硬化時間およびＤＴＳ試験の結果を表ＩＩに示す。粉末Ｘ線回析（ＸＲＤ）測定を試験片に行い、ＨＡへの転化を測定した。乳鉢と乳棒を使用して手で破砕することによって試験片を最初に微細な粉末形態にまで砕いた。おおよそ０．２５グラムの試料をサンプルホールダーに載せた。コンピューター制御の粉末Ｘ線回析機（リガク（Rigaku）、マサチューセッツ州、ダンバーズ）を用い、４０ｋｖおよび２５ｍＡの条件で発生させたＣｕＫα放射でＸＲＤパターンを得た。ステップ幅０．０１ °およびカウント時間２秒を用いて２θスキャニングモードでデータを集計した。ＤＣＰＤ＋Ｃａ（ＯＨ）₂セメントに関する追加のデータポイントは、ＤＣＰＤが、得られるセメントの特性の点でＤＣＰＡに非常に類似することを示している。ＯＣＰ硬化は一般により遅いと考えられている。β−ＴＣＰは本発明に使用できる最も好ましくないリン酸カルシウム塩であると考えられる。新規セメントに用いなければならない液相は任意の臨床用途として生体適合性が低く、さらに現在のところ本発明のセメントの強度はＴＴＣＰを含有するリン酸カルシウムセメントで得られうる最高値より低いけれども、新規リン酸カルシウムセメントはほとんどの用途に広く有用であると考えられる。増殖なしに、ストレスを受ける骨の再構築で機能するような十分な耐剪断強さを示さないかもしれないが、本発明のヒドロキシアパタイトセメントは比較的ストレスを受けない骨組織の再構築および増殖に対して十分に構造的に安定している。本発明のセメントは、液状希釈剤と後に混合してパテになる粉末または粉末混合物として、または非水系の増量剤、たとえばグリセリンおよび／またはプロピレングリコールを含有していてもよい予め混合したパテとして、種々の形態で使用者に提供される。例えば、注射器、経皮用器具、「ガン」、カニューレ、生体適合性のある挿入物、義歯、リーマー、やすりまたは当業界で通常の技術の物と思われる他の形態で、セメントを体に導入するのに使用される道具とともにまたはその道具の中に供給されてもよい。これらの形態のいずれにおいても、セメントは、１つまたはそれ以上の主要成分を含有するキットによって外科医、獣医、歯科医に利用されるように作られうる。一般的にセメントは滅菌した状態で提供され使用される。滅菌は例えばガンマ線照射、特に２．５Ｍｒａｄの用量で行われる。本発明のセメントは、失われたまたは欠損した骨または歯の組織を置換するための種々の医療用、歯科用および獣医用手段に用いられうる。例えば、本発明のセメントは当業界で公知のいかなるセメントの代わりにも使用し得る。それは、 (i)歯髄を保護するための窩洞の主剤およびライナー、(ii)露出した歯髄を被覆するための材料、(iii)歯周疾患のために失われた骨ミネラルを置換するかまたは再生を促進する材料、(iv)エナメル質と同様の物理的特性を示し、エナメル質および象牙質に接着性である直接充填材料（一時的であってもよい）、(v)無歯性患者に顎堤を作るセメント、(vi)根管のための歯内療法用充填材料、(vii)定着ピンを接合する材料、(viii)抜歯後のソケットを充填する材料、(ix)外傷のために手術で取り除かれたかまたは失われた骨の代替、(x)インプラントや再インプラント用のセメント、(xi)歯科医学または整形外科での封止用セメント、(xii )埋没材モールド材料、(xiii)その付近で骨ミネラル化を促進させる材料、(xiv) 軽石の代わりに使用する再石灰化研磨材、および(xv)露出した歯根表面を再石灰化し、そして脱感作するための歯根用セメント、(xvi)形成外科用の補綴のためのセメント、(xvii)歯のインプラント、(xviii)皮膚を通す管、ワイヤーおよび他の医療用器具の経皮経路のための用具、(xxix)膿瘍のために失われた骨の代替材料および(xxx)多孔性または非多孔性ＨＡおよびリン酸β−トリカルシウムのような非自己硬化性リン酸カルシウム生体材料を結合するための自己硬化性セメントである。本発明のセメントを使用して、形成および整形美容手術の他の形態のように口蓋裂および他の先天性の骨格欠損を再構築することが考えられる。種々の添加剤を本発明のセメント、スラリーおよびペーストにそれらの特性およびそれらから得られたヒドロキシアパタイト生成物の特性を調整するように含有させることができる。例えば、タンパク質、薬物、補強または強化用充填材料、結晶成長調整剤、粘度改質剤、微孔形成剤、脱石灰化した骨のような骨誘導因子、骨形態形成タンパク質および他の添加剤を本発明の範囲から逸脱しないで加えることができる。提示される充填材料としては、無害で生体適合性の天然または合成ポリマー類、チタンメッシュのような無害で生体適合性の金属、または他の無害で生体適合性のある有機または無機材料が挙げられる。これらの充填剤は、粒子、繊維、棒材、シートまたはグリッドの形態でもよい。これらの充填材料はセメントの強度を高める。さらに、提示した微孔形成剤は、いったん体に設置されるとセメントを浸潤する組織の血管新生を導くのに充分な大きさの細孔およびチャンネルを形成する。このような微孔形成剤は実質的にセメントに不溶性であることが好ましく、さらにセメントが硬化したのち、体組織への再吸収、生理学的体液への溶解、溶媒中への溶解または加熱のいずれかによって除去しうる。微孔形成剤としては、しょ糖、重炭酸ナトリウムおよびリン酸塩が挙げられる。セメント中で濃リン酸塩溶液を使用するとセメント中でそれらは比較的に不溶性になるので、リン酸塩は微孔形成剤として効果的である。特に有用なリン酸塩は、リン酸ジナトリウムである。歯科用途で特に顕著な添加剤は、フッ素含有化合物である。ＮａＦ，ＣａＦ₂ ，ＳｎＦ₂，Ｎａ₂ＰＯ₃ＦまたはＮａ₂ＳｉＦ₆のようなフッ化物塩を十分な量加えると、ＨＡおよびフルオロアパタイトの形成速度が増加する。リン酸カルシウムセメントは約３．８％のフッ化物含量を有するのが好ましい。他の特に有用な添加剤は、ＨＡまたはフルオロアパタイトの種結晶およびゲル化剤である。十分な量のＨＡまたはフルオロアパタイトの結晶種を添加すると、ＨＡに対する転化速度が増加し、したがってセメントの硬化時間が減少する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スターチ、プロテオグリカン、糖タンパクのようなゲル化剤は、セメントをより迅速に硬化させる効果を有している。得られた新規インプラントも、本発明の一部として考えられる。このようなインプラントは生きた骨組織と接触する所では、本発明のセメントの硬化反応から生じるヒドロキシアパタイトの微結晶が融合していないことで、時間をかけて破骨細胞がインプラントをゆっくり吸収するようになる。本発明の第１の利点は、歯科用、医療用および獣医用の用途に関しているものと思われるが、その技法は、例えば大理石および他の石材物に対する浸食による損傷を修復するための工業用ヒドロキシアパタイトセメントに関連しても使用しうる。前述の記載は本発明の特定の特異的な具体例を強調するものであり、さらにこれと同等な全ての修正または代替は、引き続く請求の範囲に示すとおり本発明の思想および範囲内にある。

【手続補正書】【提出日】１９９７年４月７日【補正内容】（１）明細書、第６頁、第１８行の「・・・インプラントに硬化する」に続けて、行を改め以下の文章を挿入する。「１９９２年９月２２日にリュらに発行された米国特許第５１４９３６８号には、生物学的セメントとして使用するのに比較的高い表面ｐＨを示すリン酸テトラカルシウムを含有するセメントが記載されている。ノリアンコーポレーションの欧州特許出願公報第０４１６７６１Ａ１号には、実質的に非配合の水およびカルシウム源を含まないリン酸源を用いて製造されたリン酸カルシウムセメントが記載されている。」（２）請求の範囲を別紙のとおり補正する。請求の範囲１．リン酸に対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するために塩基を用いて調整し、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を示す水溶液とを配合してなる、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになるリン酸カルシウムセメントの製造方法。２．リン酸カルシウム塩が、無水リン酸ジカルシウム、リン酸ジカルシウム２水和物、リン酸α−トリカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸オクタカルシウムおよびリン酸β−トリカルシウムからなる群から選ばれるものである請求項１に記載の方法。３．追加添加されるカルシウム源が、炭酸カルシウム、水酸化カルシウムおよび酸化カルシウムからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。４．溶液のｐＨを約１２．５またはそれ以上に調整するために使用される塩基が水酸化ナトリウムである請求項１に記載の方法。５．リン酸テトラカルシウム以外の実質的にリン酸ジカルシウムまたはリン酸ジカルシウム２水和物からなるリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するために塩基を用いて調整した水溶液とを配合してなる、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになるリン酸カルシウムセメントの製造方法。６．リン酸に対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外であるリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、固形の結晶リン酸の不存在下で約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を示す水溶液とを配合してなる、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになるリン酸カルシウムセメントの製造方法。７．リン酸に対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するために塩基を用いて調整し、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を示す水溶液とを含む、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになるリン酸カルシウム組成物。８．さらに、フッ化物を含有量する化合物を含み、組成物中のフッ化物の含量はＨＡ（ヒドロキシアパタイト）の形成速度を増加させるのに十分な量をを含んでいる請求項７に記載の組成物。９．フッ化物の化合物がＮａＦ，ＣａＦ2、ＳｎＦ2、Ｎａ2ＰＯ3ＦおよびＮａ2ＳｉＦ6からなる群から選ばれる請求項８に記載の組成物。１０．前記組成物中のフッ化物含量が約３．８重量％である請求項８に記載の組成物。１１．さらに、セメントの硬化時間を減少させるために十分な量のヒドロキシアパタイトおよびフルオロアパタイトからなる群から選ばれる結晶種化合物を含有する請求項８に記載の組成物。１２．リン酸テトラカルシウム以外の本質的にリン酸ジカルシウムまたはリン酸ジカルシウム２水和物からなるリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するために塩基を用いて調整した水溶液とを含有し、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになるリン酸カルシウム含有組成物。１３．リン酸に対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を示す水溶液とを含有し、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになるリン酸カルシウム含有組成物。１４．リン酸カルシウム成分として請求項１に記載の方法で製造された組成物を含有する歯科用修復用具。１５．請求項７に記載の組成物を含有する骨格組織置換先駆体であるリン酸カルシウムセメント。１６．請求項１２に記載の組成物を含有する骨格組織置換先駆体であるリン酸カルシウムセメント。１７．請求項１３に記載の組成物を含有する骨格組織置換先駆体であるリン酸カルシウムセメント。１８．周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになり、請求項８に記載の組成物を含有し、生きた骨と接触して埋め込まれた場合に実質的に再吸収されるリン酸カルシウム骨セメント組成物。１９．請求項１２に記載の組成物を含有し、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになり、生きた骨と接触して埋め込まれる場合に実質的に再吸収されるリン酸カルシウム骨セメント組成物。２０．請求項１３に記載の組成物を含有し、周囲温度で自己硬化して主要生成物であるヒドロキシアパタイトになり、生きた骨と接触して埋め込まれた場合に実質的に再吸収されるリン酸カルシウム骨セメント組成物。２１．請求項１９に記載のセメントよりなり、生きた組織に接触して挿入される生物学的インプラント。２２．請求項２０に記載のセメントよりなり、生きた組織に接触して挿入される生物学的インプラント。２３．結合されるべき組織間のブリッジ材として請求項１６に記載の組織置換前駆体を挿入してなる生きた組織を結合する方法。２４．結合されるべき組織間のブリッジ材として請求項１７に記載の組織置換前駆体を挿入してなる生きた組織を結合させる方法。２５．請求項１６に記載の組織置換前駆体をその組織と接触して挿入することよりなる生きた組織を増大させる方法。２６．請求項１７に記載の組織置換前駆体をその組織と接触して挿入することよりなる生きた組織を増大させる方法。２７．請求項１６に記載の組織置換前駆体で欠損を充填することよりなる骨の欠損を修復する方法。２８．請求項１７に記載の組織置換前駆体で欠損を充填することよりなる骨の欠損を修復する方法。２９．（１）実質的にリン酸テトラカルシウムを含まないリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、および（３）ｐＨを約１２．５またはそれ以上に維持するために塩基を用いて調整した水溶液とを含むリン酸カルシウム含有組成物前駆体材料のキット。３０．（１）実質的にリン酸テトラカルシウムを含まないリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、および（３）固体結晶性リン酸の不存在下で約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩濃度を示す水溶液とを含むリン酸カルシウム含有組成物前駆体材料のキット。３１．さらに、タンパク質、薬物、充填材料、結晶調整剤、粘度改質剤、および微孔形成剤よりなる群から選ばれる食品添加剤を含有する請求項７に記載の組成物。３２．さらに、セメントを迅速に硬化させるのに十分な量のゲル化剤を含有する請求項３１に記載の組成物。３３．ゲル化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、スターチ、プロテオグリカンおよび糖タンパクよりなる群から選ばれる請求項３２の組成物。３４．薬物が期間中周囲の生きた組織に放出されるような薬物を含有する請求項３１に記載の組成物。３５．セメントの強度を顕著に増加させるのに十分な量の充填材料を含有する請求項３１に記載の組成物。３６．充填材料が、無害の生体適合性天然または合成ポリマー、繊維および粒子である請求項３５に記載の組成物。３７．さらに、浸潤する組織に血管新生するのに十分に大きい直径の細孔またはチャネルを形成するような該細孔形成剤を含有する請求項３１に記載の組成物。３８．微細孔形成剤はセメントに完全に不溶性であり、生理学的液体への溶解によって除去でき、セメント組成物を硬化させた後の溶媒または加熱によって除去し得る材料である請求項３７に記載の細孔形成剤。３９．（１）リン酸に対するカルシウムのモル比が５／３以下を示すリン酸テトラカルシウム以外であるリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、（３）固体結晶性リン酸の不存在下で、ｐＨを約１２．５またはそれ以上に維持するために塩基を用いて調整し、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩濃度を示す水溶液との混合物とを含有する自己硬化性燐酸カルシウム骨セメントであってそれより、セメントが、多孔性および非多孔性ヒドロキシアパタイトおよびリン酸β−トリカルシウムのような非自己硬化性リン酸カルシウム生体材料と結合するのに使用し得るものである自己硬化性リン酸カルシウム骨セメント。４０．（１）リン酸に対するカルシウムのモル比が５／３以下を示すリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、（３）固体結晶性リン酸の不存在下で、ｐＨを約１２．５またはそれ以上に維持するために塩基を用いて調整した、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸濃度を示す水溶液との混合物を含有するインプラントであって。それにより、混合物が、周囲温度で実質的にヒドロキシアパタイトに自己硬化し、所望の使用方法に適するよう形成し得るものである骨または歯組織を再構築するためのインビトロで構築されたインプラント。

Claims

【特許請求の範囲】１．カルシウム源が追加添加された、リンに対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整し、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液とを配合することを備える、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウムセメントの製造方法。２．リン酸カルシウム塩が、無水リン酸ジカルシウム、リン酸ジカルシウム２水和物、リン酸α−トリカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸オクタカルシウムおよびリン酸β−トリカルシウムからなる群から選ばれるリン酸カルシウム塩である請求項１に記載の方法。３．追加添加されたカルシウム源が、炭酸カルシウム、水酸化カルシウムおよび酸化カルシウムからなる群から選ばれるカルシウム源である請求項１に記載の方法。４．溶液のｐＨを約１２．５またはそれ以上に調整するために使用される塩基が水酸化ナトリウムである請求項１に記載の方法。５．カルシウム源が追加添加された、実質的にリン酸ジカルシウムまたはリン酸ジカルシウム２水和物からなるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整した水溶液とを配合することを備える、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウムセメントの製造方法。６．カルシウム源が追加添加された、リンに対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液とを配合することを備える、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウムセメントの製造方法。７．リンに対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整し、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液とからなる、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウム組成物。８．さらに、フッ化物を含有する化合物を含み、組成物中のフッ化物の含量はヒドロキシアパタイトの形成速度を増加するのに十分な量を含んでいる請求項８に記載の組成物。９．フッ化物がＮａＦ、ＣａＦ₂、ＳｎＦ₂、Ｎａ₂ＰＯ₃ＦおよびＮａ₂ＳｉＦ₆ からなる群から選ばれるフッ化物である請求項９に記載の組成物。１０．前記組成物中のフッ化物含量が重量で約３．８％である請求項９に記載の組成物。１１．さらに、セメントの硬化時間を減少させるために十分な量のヒドロキシアパタイトおよびフルオロアパタイトからなる群から選ばれる結晶種化合物を含有する請求項８に記載の組成物。１２．実質的にリン酸ジカルシウムまたはリン酸ジカルシウム・２水和物からなるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整し、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液とからなる、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウム組成物。１３．リンに対するカルシウムのモル比が５／３以下であるリン酸テトラカルシウム以外のリン酸カルシウム塩と、追加添加されるカルシウム源と、固形の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液とからなる、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウム組成物。１４．請求項１に記載の方法で製造された組成物を含有するリン酸カルシウム成分を有する歯科用修復用具。１５．請求項８に記載の組成物を含有する骨格組織置換先駆体であるリン酸カルシウムセメント。１６．請求項１３に記載の組成物を含有する骨格組織置換先駆体であるリン酸カルシウムセメント。１７．請求項１４に記載の組成物を含有する骨格組織置換先駆体であるリン酸カルシウムセメント。１８．請求項８に記載の組成物を含有し、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化し、生きた骨と接触して埋め込まれた場合に実質的に再吸収されるリン酸カルシウム骨セメント組成物。１９．請求項１４に記載の組成物を含有し、周囲の温度で主要生成物としてヒドロキシアパタイトに自己硬化し、生きた骨と接触して埋め込まれた場合に実質的に再吸収されるリン酸カルシウム骨セメント組成物。２０．周囲温度で自己硬化して主要生成物としてヒドロキシアパタイトになり、請求項１４に記載の組成物を含有し、生きた骨と接触して埋め込まれた場合に実質的に可溶性であるリン酸カルシウムセメント組成物。２１．請求項２０に記載のセメントよりなり、生きた組織に接触して挿入される生物学的インプラント。２２．請求項２１に記載のセメントよりなり、生きた組織に接触して挿入される生物学的インプラント。２３．結合されるべき組織間のブリッジ材として請求項１７に記載の組織置換前駆体を挿入することからなる生きた組織を結合する方法。２４．結合されるべき組織間のブリッジ材として請求項１８に記載の組織置換前駆体を挿入することからなる生きた組織を結合する方法。２５．請求項１７に記載の組織置換前駆体をその組織と接触して挿入することからなる生きた組織を増大させる方法。２６．請求項１８に記載の組織置換前駆体をその組織と接触して挿入することからなる生きた組織を増大させる方法。２７．請求項１７に記載の組織置換前駆体により欠損を充填することからなる骨の欠損を修復する方法。２８．請求項１８に記載の組織置換前駆体により欠損を充填することからなる骨の欠損を修復する方法。２９．（１）実質的にリン酸テトラカルシウムを含まないリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、および（３）ｐＨを約１２．５またはそれ以上に維持するように塩基を用いて調整した水溶液とを備えるリン酸カルシウム含有組成物前駆体材料のキット。３０．（１）実質的にリン酸テトラカルシウムを含まないリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、および（３）固体の結晶リン酸の不存在下で、約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液とを備えるリン酸カルシウム含有組成物前駆体材料のキット。３１．さらに、タンパク質、薬物、充填材料、結晶成長調整剤、粘度改質剤、微孔形成剤、骨誘導因子および骨形態形成タンパク質よりなる群から選ばれた添加剤を含有する請求項８に記載の組成物。３２．さらに、セメントをより迅速に硬化させるのに十分な量のゲル化剤を含有する請求項３２に記載の組成物。３３．ゲル化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スターチ、プロテオグリカンおよび糖タンパクよりなる群から選ばれるゲル化剤である請求項３３の組成物。３４．薬物が期間中周囲の生きた組織に放出されるような薬物を含有する請求項３２に記載の組成物。３５．セメントの強度を顕著に増加させるのに十分な量の充填材料を含有する請求項３２に記載の組成物。３６．充填材料が、無害の生体適合性天然または合成ポリマー、および無害で生体適合性金属よりなる群から選ばれる充填材料である請求項３６に記載の組成物。３７．さらに、組成物を浸潤する組織に血管新生されるのに十分な大きさの直径の細孔を形成する細孔形成剤を含有する請求項３２に記載の組成物。３８．細孔形成剤は、カルシウム−リン酸塩組成物に実質的に不溶性であり、組成物を硬化させた後、組織中への再吸収、生理学的体液への溶解、溶媒中への溶解または加熱によって除去することができる材料である請求項３８に記載の組成物。３９．（１）リンに対するカルシウムのモル比が５／３以下のリン酸テトラカルシウムを含まないリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、および（３）約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整し、固形の結晶リン酸の不存在下で約０．２モル／Ｌまたはそれ以上のリン酸塩の濃度を有する水溶液との混合物からなり、それによってセメントが、多孔性または非多孔性ヒドロキシアパタイトやリン酸β− トリカルシウムのような非自己硬化性リン酸カルシウム生体材料と結合するために使用することができる自己硬化性リン酸カルシウム骨セメント。４０．（１）実質的にリン酸テトラカルシウムを含まないリン酸カルシウム塩と、（２）追加添加されるカルシウム源と、および（３）約１２．５またはそれ以上のｐＨを維持するように塩基を用いて調整し、固形の結晶リン酸の不存在下で、高いリン酸塩の濃度を有する水溶液との混合物からなり、それによって混合物が周囲の温度でヒドロキシアパタイトに自己硬化し、所望の使用方法に適するように形作ることができる骨または歯組織を再構築するためのインビトロで構築されるインプラント。