JPH10504530A - Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体

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JPH10504530A JP8501849A JP50184996A JPH10504530A JP H10504530 A JPH10504530 A JP H10504530A JP 8501849 A JP8501849 A JP 8501849A JP 50184996 A JP50184996 A JP 50184996A JP H10504530 A JPH10504530 A JP H10504530A
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Abstract

(57)【要約】 一般式(1)の化合物、その塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドが記載されている。式中、=W-は、(1)=C(Y)-［Ｙはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa基であり、Ｘは-O-、-S(O)m-（ｍはゼロ、または１または２の値の整数である）、または-N(Rb)-（Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である）であり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である］であるか、あるいは(2)=N-であり；Ｌは、-XR（Ｒは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基であり、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義したものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合するＣ原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、ｎはゼロまたは１の整数であり；Ｚは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、R3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基であり；R4は、-XaL1R12基（XaはＸの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12は水素原子、または環式脂肪族基、復素環式脂肪族基、あるいは酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基である）、-Alk1R12基（Alk1は、１つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分岐状アルケニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または復素原子含有基である）、-CH2L1R12a基（R12aはR12で定義したものであるが、水素ではない）、-XaR12a基、またはC(Xb)R12a基（Xbは酸素原子またはイオウ原子である）であり；R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでｐはゼロまたは１、２または３の整数であり、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり；R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり；R7は、水素原子、フッ素原子またはORc基（ここで、Rcは水素原子、任意に置換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である）；またはＺは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、または基=CH(L1)n-R12である。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼのタイプIVインヒビターであり、例えば望ましくない炎症応答または筋肉痙攣が存在する喘息などの疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 PDE IVインヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 本発明は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズ、それらの製造方法、それ らを含有する製薬組成物および医学におけるそれらの用途に関する。 多くのホルモンおよび神経系伝達物質は、アデノシン3',5'-サイクリック一リ ン酸（cAMP）の細胞内レベルを増加させることで組織の機能を調節する。cAMPの 細胞レベルは、合成および分解を制御する機構によって調整される。cAMPの合成 は、フォースコリン（forskolin）などの剤により直接的に活性化することがで きるか、またはアデニルシクラーゼにカップリングする細胞表面レセプターに対 する特定のアゴニストの結合により間接的に活性化することができるアデニルシ クラーゼにより制御される。cAMPの分解は、グアノシン3',5'-サイクリック一リ ン酸（cGMP）の分解をも制御するホスホジエステラーゼ（PDE）イソ酵素群によ り制御される。今日までのところ、この群の７つのメンバー（PDE I-VII）が記 載されており、これらの分布は組織から組織へと変化する。これは、PDEイソ酵 素の特定のインヒビターが異なる組織中でcAMPの異なる増加を達成することがで きることを示唆している（PDEの分布、構造、機能および調整の概説については 、Beavo & Reifsnyder(1990)TIPS，11: 150-155およびNicholson et al(1991)TI PS，12: 19-27参照）。 炎症性白血球中でのcAMPの増加は、それらの活性化の阻害へと導くという明ら かな証拠がある。さらに、気道平滑筋中でのcAMPの増加は、鎮痙性効果を有する 。これらの組織中で、PDE IVはcAMPの加水分解において主要な役割を果たす。し たがって、PDE IVの選択的インヒビターが喘息などの炎症性疾患において、抗炎 症効果および気管支拡張効果の両方を達成することにより、治療効果を有するこ とを期待することができる。 PDE IVインヒビターの設計は、合成された潜在的PDE IVインヒビターの多くが 、効能に欠け、および／または非選択的な方法で２種以上のタイプのPDEイソ酵 素を阻害することが可能であったという点で、今日まで成功が限られてきた。選 択作用の欠如は、インビボのcAMPの広汎な役割に与えられた特別の問題であり、 そして必要なものは、PDE IVに対しては阻害作用を有するが、他のPDEイソ酵素 に対してはほとんどまたは全く作用しない、効力ある選択的PDE IVインヒビター である。 そこで、我々は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズは、そのメンバーが 他のPDEイソ酵素にほとんどまたは全く阻害作用を持たない濃度で効力あるPDE I Vインヒビターであることを見出した。これらの化合物は、単離されたPDE IV酵 素を阻害し、また、単離された白血球中でcAMPを増加させる。したがって、本発 明の化合物は、医学において、特に喘息の予防および治療において用いられる。 したがって、本発明の一つの観点によれば、我々は、式(1)の化合物 ［式中、 =w-は、(1)=C(Y)-［ここで、Ｙはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa 基であり、Ｘは-O-、-S(O)m-（ｍはゼロ、または１または２の値の整数である） 、または-N(Rb)-（Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である）で あり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である］であるか、ある いは(2)=N-であり； Ｌは、-XR（Ｒは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルま たはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1) (R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基で あり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または 任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ オ、-CO2R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたは アリール基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で 定義したものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいは R1およびR2はそれらが結合するＣ原子と一緒になって連結し、任意に置換された シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、ｎはゼロまたは１の整数で あり； Ｚは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基、または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、こ こでR3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキ ル基であり； R4は、-XaL1R12基（XaはＸの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12 は水素原子、または環式脂肪族基、復素環式脂肪族基、或いは酸素原子、イオウ 原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式ま たは二環式のアリール基である）、-Alk1R12基（Alk1は、１つ以上の-O-原子、- S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分岐状アルケ ニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または復素原子含有基である）、-CH2L1 R12a基（R12aはR12で定義したものと同様であるが、水素ではない）、-XaR12a基 、または-C(Xb)R12a基（Xbは酸素原子またはイオウ原子である）であり； R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでｐはゼロまたは１、２または３の整数であ り、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテ ロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子、フッ素原子またはORc基（ここで、Rcは水素原子、任意に置 換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカ ノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である）； あるいは、Ｚは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、または 基=CH(L1)n-R12である］、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを提供する。 式(1)のある化合物は、基L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の性質に依存 して１つ以上のキラル中心を有し得ることがわかる。１つ以上のキラル中心が存 在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することができ、本 発明は全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を 包含するそれらの混合物まで拡張するものと理解されるべきである。 Ｌが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、および／またはＺが基-C(R4)=C(R5)(R6)基 である式(1)の化合物は、基R1、R2、R4、R5、R6およびR11の性質に依存して幾何 学異性体として存在してもよく、本発明は全てのこのような異性体およびその混 合物まで拡張するものと理解されるべきである。 式(1)の化合物において、=W-が=C(Y)-であり、Ｙがハロゲン原子である場合、 Ｙは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。 式(1)の化合物において、Ｗが基=C(Y)-であり、Ｙが-XRaである場合、Raは例 えば水素原子であるか、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル 基、例えば任意に置換されたC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピ ルまたはi-プロピル基であってもよい。Ra基上に存在してもよい任意の置換基と しては、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子などが挙げられる 。特別なRa基としては、例えば-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3または-CCl3 基が挙げられる。 式(1)の化合物において、=w-が基=C(Y)-(Ｙは-N(Rb)である)である場合、=W- は、=C(NH2)-、=C(NHCH3)-または=C(NHC2H5)-基であってよい。 式(1)の化合物において、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、あるいは基-S(O)-、-S( O)2-、-NH-またはC1-6アルキルアミノ、例えばC1-3アルキルアミノ、 例えばメチルアミノ[-N(CH3)-]基またはエチルアミノ[-N(C2H5)-]基などであっ てよい。 式(1)の化合物において、Ｙ、Ｒ、R1、R2またはRbで表されるアルキル基とし ては、１つ以上のＸ原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖 状または分岐状C1-6アルキル基が挙げられる。特別な例としては、C1-3アルキル 基、例えばメチルまたはエチル基などが挙げられる。これらの基上の任意の置換 基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、 ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシ またはエトキシなど、あるいは-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10または-CN基から 選択された１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。 式(1)の化合物において、Ｒ、R1またはR2で表されるアルケニル基としては、 １つ以上のＸ原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状また は分岐状C2-6アルケニル基が挙げられる。特別な例としては、エテニル、プロペ ニル-1および2-メチルプロペニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基 R1またはR2により表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R1またはR2で表されるアルキニル基としては、１つ 以上のＸ原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分 岐状C2-6アルキニル基が挙げられる。特別な例としては、エチニル基およびプロ ピニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表される アルキル基について上述したものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R1またはR2が、アルコキシ基またはアルキルチオ基 である場合、それは、例えば１つ以上のＸ原子または基により任意に中断され、 任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキルチオ 基であってもよい。特別な例としては、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまた はエトキシ基など、あるいはC1-3アルキルチオ基、例えばメチルチオま たはエチルチオ基などが挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2によ り表されるアルキル基について上述したものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R1およびR2が、それらが結合するＣ原子と一緒にな って連結し、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する場合、この基 は、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたは シクロヘキシル基など、あるいは例えば１つまたは２つの二重結合を含有するC3 -8 シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3- シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3- シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエ ニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は 、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状また は分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基 など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、 例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１つ、２つまたは３つの置 換基により任意に置換されている。 式(1)の化合物において、Ｒが任意に置換されたシクロアルキル基またはシク ロアルケニル基である場合、それは、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシク ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基、あるいは例えば１つまたは ２つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1 、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1 、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1 または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基 またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素または ヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例 えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、 例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された １つ、２つまたは３つの置換基により任意に置換されている。 式(1)の化合物において、R7がORcである場合、それは、例えばヒドロキシル基 ; あるいは基-ORcであり、ここで、Rcは、任意に置換された直鎖状または分岐状 C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C2 -6 アルケニル基、例えばエテニルまたは2-プロペニル-1基など、C1-3アルコキシ C1-3アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル 基など、C1-6アルカノイル基、例えばC1-3アルカノイル基、例えばアセチル基な ど、あるいはホルミル[HC(O)-]、カルボキシアミド(CONR12R12a)またはチオカル ボキシアミド(CSNR12R12a)基であり、各例示において、R12およびR12aは、同一 でも異なってもよく、それぞれ水素原子、あるいは任意に置換された直鎖状また は分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基 などである。このようなRc、R12またはR12a基上に存在してもよい任意の置換基 としては、アルキル基R6またはR7について後述するものが挙げられる。 式(1)の化合物において、R3、R6またはR7で表されるアルキル基としては、任 意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例 えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基などが挙げられる。これら の基上に存在してもよい任意の置換基としては、１以上のハロゲン原子、例えば フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アル コキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などが挙 げられる。 R1またはR2が、-CO2R8、-CONR9R10または-CSNR9R10基である場合、それは、例 えば-CO2H、-CONH2または-CSNH2基であるか、あるいはR8、R9およびR10が存在す る場合の基-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10、-CONHR10または-CSNHR10であり、こ こで、R8、R9およびR10は、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など 、C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、または1-または2-ナフ チル基、あるいはC6-12アリールC1-3アルキル 基、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基である。これらのアリ ール基上に存在してもよい任意の置換基としては、基Arについて後述するR13置 換基が挙げられる。 式(1)の化合物において、R4が連結基L1を含む場合、L1は任意の二価の連結基 であってもよい。L1基の特別な例としては、式-(Alk2)r(Xa)s(Alk3)t-の基が挙 げられ、式中、Alk2およびAlk3の各々は、１つ以上、例えば１つ、２つまたは３ つのヘテロ原子、あるいは炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断さ れ、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C1-6アルケニレン 鎖またはC1-6アルキニレン鎖であり、Xaは、すでに定義されたものと同様であり 、ｒは、ゼロまたは１の整数であり、ｔは、ゼロまたは１の整数であり、ｓは、 ゼロまたは１の整数であり、ただし、ｒ、ｓまたはｔの１つがゼロである場合、 残りの少なくとも１つは１の整数であり、L1が-Xaに隣接し、かつｓが１の整数 である場合、ｒもまた１の整数である。 Alk2またはAlk3鎖を中断することのできるヘテロ原子としては、例えば-O-原 子または-S-原子が挙げられる。炭素環基としては、例えばシクロアルキル基、 例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、あるいはシクロアルケニル基 、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。Alk2また はAlk3を中断することのできる特別なヘテロ原子含有基としては、酸素-、硫黄- または窒素-含有基、例えば-S(O)-、-S(O)2-、-N(Rb)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRb )-、-CON(Rb)-、-CSN(Rb)-、-N(Rb)CO-、−N(Rb)CS-、-SON(Rb)-、-SO2N(Rb)- 、-N(Rb)SO-、-N(Rb)SO2-、-N(Rb)SO2N(Rb)-、-N(Rb)SON(Rb)-、-N(Rb)CON(Rb)- または-N(Rb)CSN(Rb)-基が挙げられる。鎖Alk2またはAlk3が２つ以上のヘテロ原 子、炭素環基またはヘテロ原子含有基で中断されている場合、このような原子ま たは基は互いに隣接し、例えば基-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-または-O-CONH-を形成し 得ることがわかる。 Alk2またはAlk3鎖上に存在してもよい任意の置換基としては、基R1がアルキ ル基の場合について上記したものが挙げられる。 基L1において、Alk2またはAlk3が存在する場合の特別な例としては、任意に置 換されたメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エテニレン、2-プロペニ レン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレ ンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２または３つの、上記で定義 したようなヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断され ている。 連結基L1の特別な例としては、例えば-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2OCH2- 、-CH2SCH2-、-CH2N(Rb)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(Rb )-、-CH2OCH2O-、-CH2COCH2-、-(CH2)2COCH2-または-CH2CON(Rb)-が挙げられる 。 特別なR4基としては、-XaAlk2R12基、例えば-OAlk2R12基、-OAlk2XaR12基、-C H2Alk2XaAlk3R12a基、または-OR12a基を挙げることができる。 R4において基R12またはR12aが存在する場合、それは、C3-8環式脂肪族基また はC3-8復素環式脂肪族基であってもよい。環式脂肪族基としては、例えば任意に 置換されたC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル基、例えば任意に 置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-シクロブテニル -1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル -1、2-シクロヘキサジエニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエ ニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などを例示することができる。ヘテ ロ環式脂肪族基としては、例えば１つまたは２つ以上の-O-原子、-S-原子または -N(Rb)-基を含む、任意に置換されたC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロア ルケニル基、例えば任意に置換されたピロリジニル、ジオキソラニル、例えば1, 3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、1,4-ジ オキサニル、モルフォリニル、1,4-ジチアニル、チオモルフォ リニル、ピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル または2-ピラゾリニル基を例示することができる。環式脂肪族基ま復素環式脂肪 族基上に存在してもよい任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、 塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えば C1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1 -6 アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基な どより選択された１つ、２つまたは３つの置換基を例示することができる。 あるいは、R12またはR12aは、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む単環式また は二環式アリール基（以下により詳しく説明される）であってもよい。 R4においてAlk1鎖が存在する場合、それは、例えば１つまたは２つ以上の-O- 原子、-S-原子または-N(Rb)-基を含む、任意に置換されたC2-6アルケニルまたは C2-6アルキニル鎖、炭素環式基またはヘテロ原子含有基であってもよい。このよ うな鎖の特別な例としては、鎖Alk2またはAlk3に関して上述したものを挙げるこ とができる。 式(1)の化合物において、基R5、R12またはR12aにより表される単環式または二 環式アリール基としては、例えば任意に置換されたC6-12アリール基、例えば任 意に置換されたフェニル、1-または2-ナフチル、インデニル、あるいはイソイン デニル基が挙げられる。 単環式または二環式アリール基が、１つ以上のヘテロ原子を含有する場合、そ れは、例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、２または３ 以上のヘテロ原子を含有する、任意に置換されたC1-9、例えばC3-9ヘテロアリー ル基であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基は、例えば単環式または二環 式ヘテロアリール基であってもよい。単環式ヘテロアリール基としては、酸素原 子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、２、３または４つのヘテロ原子 を含有する、例えば５員環または６員環のヘテロアリール基が挙げられる。 R5、R12またはR12aで表されるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フ リル、チエニル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、N-エチルイミダゾリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル 、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4- オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジ ル、ピリミジミル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-ト リアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチ エニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリ ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、 ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キ ノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルお よび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。 R5、R12またはR12aで表されるヘテロアリール基は、環炭素または適当である ならば環ヘテロ原子を介して、式(1)の分子の残りと結合していてもよい。した がって、例えばヘテロアリール基がピリジル基である場合、それは、2-ピリジル 、3-ピリジルまたは4-ピリジル基であってもよい。ヘテロアリール基がチエニル 基である場合、それは、2-チエニルまたは3-チエニル基であってもよく、同様に 、それがフリル基である場合、それは、2-フリルまたは3-フリル基であってもよ い。 式(1)の化合物において、ヘテロアリール基が窒素含有ヘテロ環である場合、 それは、第４級塩、例えばN-アルキル第４級塩を形成することができ、本発明は 、このような塩まで拡張するものと理解されるべきである。したがって、例えば 基Arがピリジル基である場合、ピリジニウム塩、例えばN-アルキルピリジニウム 塩、例えばN-メチルピリジニウムなどを形成することができる。 式(1)の化合物において、R5、R12またはR12aで表されるアリールまたはヘテロ アリール基は、それぞれ１、２または３つ以上の置換基[R13]により任意に 置換されていてもよい。この置換基[R13]は、原子または基R14または-Alk4(R14)m から選択することができ、ここでR14は、ハロゲン原子、アミノ(-NH2)、置換ア ミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、シクロアルキ ル、シクロアルコキシ、ホルミル[HC(O)-]、カルボシキル(-CO2H)、エステル化 カルボシキル、チオール(-SH)、置換チオール、-C(O)R8a（R8aは、R8で先に定義 したものと同様である）、-CHO、-SO3H、-SO2R8a、-SO2NH2、-SO2N(R8a)(R9a)（ R9aは、R8aで先に定義したものと同様であり、R8aと同一であっても異なってい てもよい）、-CONH2、-CON(R8a)(R9a)、-NHSO2R8a、-N(R8b)SO2R8a、-N[SO2R8a]2 、-NHSO2(R8a)(R9a)、-N(R8b)SO2(R8a)(R9a)（R8bは、R8aで先に定義したもの と同様であり、R8aと同一であっても異なっていてもよい）、-NHCONH2、-NHCON( R8a)(R9a)、-N(R8b)CONH2、-N(R8b)CON(R8a)(R9a)、-NHCSNH2、-NHCSN(R8a)(R9a )、-N(R8b)CSN(R8a)(R9a)、-N(R8b)CSNH2、-NHCSNH(R8a)、-N(R8a)CSNH(R8b)、- NHC(O)H、-N(R8b)C(O)H、-NHC(O)R8a、-N(R8b)C(O)R8a、-N[C(O)R8a]2、-N[CHO]2 、-NHCO2H、-NHC(O)OR8a、-N(R8b)C(O)OR8a、-N(R8b)CO2H、-N[C(O)H]SO2H、-N [C(O)H]SO2R9a、-N[C(O)R8a]SO2H、-N[C(O)R8a]SO2R9a、-C(S)H、-C(S)R8a、-C( S)NH2、-C(S)NH(R8a)、-C(S)N(R8a)(R9a)、-NHC(S)H、-N(R8b)C(S)H、-N[C(S)H]2 、-NHC(S)R8a、-N(R8b)C(S)R8a、-N[C(S)R8a]2、-N[C(S)H]SO2H、-N[C(S)R8a]S O2H、-N[C(S)H]SO2R9aまたは-N[C(S)R8a]SO2R9a基であり；Alk4は、１、２また は３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)z-(ｚは１または２の整数である)、あるいは- N(R7)-基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6ア ルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり；ｍはゼロ、あるいは１、２また は３の整数である。 基-Alk4(R14)mにおいて、ｍが１、２または３の整数である場合、１つまたは 複数の置換基R14は、-Alk4中のどの好適な炭素原子上に存在してもよいと理解さ れるべきである。２つ以上のR14置換基が存在する場合、これらは、同一であっ て異なってもよく、Alk4中の同一または異なる炭素上に存在してもよい。ｍ がゼロであり、置換基R14が存在しない場合、Alk4で表されるアルキレン、アル ケニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に なることは明らかである。 R14が置換アミノ基である場合、それは、基-NH[-Alk4(R15)m]（ここで、Alk4 およびｍは上記で定義した通りであり、R15は上記でR14に関して定義した通りで あるが、置換アミノ、置換ヒドロキシルまたは置換チオールではない）、または 基-N[-Alk4(R15)m]2（ここで、各-Alk4(R15)mは同一または異なる）であっても よい。 R14が、ハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素または ヨウ素原子であってもよい。 R14が、シクロアルコキシ基である場合、それは、例えばC5-7シクロアルコキ シ基、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などであって もよい。 R14が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、それぞ れ基-OAlk1(R15)mまたは-SAlk4(R15)mであってもよく、ここで、Alk4、R15およ びｍは先に定義した通りである。 基R14で表されるエステル化カルボシキル基としては、式-CO2Alk5の基が挙げ られ、ここでAlk5は、直鎖状または分岐状の、任意に置換されたC1-8アルキル基 、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブ チルまたはt-ブチル基など；C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば任意に置換 されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまたは 2-ナフチルメチル基など；C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル 、1-ナフチルまたは2-ナフチル基など；C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、 例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフ チルオキシメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基など；任意に置換されたC1-6 アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオ ニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基など; あるいはC6-12ア ロイルオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチル またはベンゾイルオキシプロピル基などである。Alk5基上に存在する任意の置換 基としては、上記のR13置換基が挙げられる。 置換基R13中に、または置換基R13として鎖Alk4が存在する場合、それは、例え ば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレ ン、s-ブチレン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3- ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖 が挙げられ、これらは１、２または３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)-、-S(O)2- 基または-N(R7)-基により任意に中断されている。 R13により表される特に有用な原子または基としては、フッ素、塩素、臭素ま たはヨウ素原子、あるいはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチルなど、C1 -6 アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、C1-6ヒドロ キシアルキル基、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど、C1-6ア ルキルチオール基、例えばメチルチオールまたはエチルチオールなど、C1-6アル コキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、C5-7シクロアルキル基、例えば シクロペンチルなど、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシな ど、ハロC1-6アルキル基、例えばトリフルオロメチルなど、C1-6アルキルアミノ 基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、アミノ基(-NH2)、アミノC1-6 アルキル基、例えばアミノメチルまたはアミノエチルなど、C1-6ジアルキルアミ ノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど、ニトロ基、シアノ基、 ヒドロキシル基(-OH)、ホルミル基[HC(O)-]、カルボシキル基(-CO2H)、-CO2Alk5 基(Alk5は上記で定義した通りである)、C1-6アルカノイル基、例えばアセチルな ど、チオール基(-SH)、チオC1-6アルキル基、例えばチオメチルまたはチオエチ ルなど、スルホニル基(-SO3H)、C1-6アルキルスルホニル基、例えば メチルスルホニルなど、アミノスルホニル基(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノス ルホニル基、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなど 、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニルまたは ジエチルアミノスルホニルなど、アリールアミノスフホニル基、例えば任意に置 換されたフェニルアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル基、例えば任 意に置換されたベンジルアミノスルホニルなど、カルボキシアミド基(-CONH2)、 C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチル アミノカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えばジメチルア ミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなど、アリールアミノカルボニ ル基、例えばフェニルアミノカルボニルなど、スルホニルアミノ基(-NHSO2H)、C1-6 アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチル スルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例えばジメチルス ルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなど、アミノスルホニルアミノ 基(-NHSO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばメチルアミノ スルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルア ミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチ ルアミノスルホニルアミノなど、アリールアミノスルホニルアミノ基、例えばフ ェニルアミノスルホニルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノ基、例えばアセチ ルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基、例えばアセチルアミノ メチルなど、あるいはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカル ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはt-ブトキシカルボニルアミノな ど、チオカルボキシアミド基(-CSNH2)、C1-6アルキルアミノチオカルボニル基、 例えばメチルアミノチオカルボニルまたはエチルアミノチオカルボニルなど、C1 -6 ジアルキルアミノチオカルボニル基、例えばジメチルアミノチオカルボニルま たはジエチルアミノチオカルボニルなど、フェニルアミノチオカルボニル基、ア ミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばメチ ルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノなど、C1-6ジア ルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまた はジエチルアミノカルボニルアミノなど、アミノチオカルボニルアミノ基、 C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノチオカルボニ ルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノ チオカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノまたはジ エチルアミノチオカルボニルアミノなど、アミノカルボニルC1-6アルキルアミノ 基、例えばアミノカルボニルメチルアミノまたはアミノカルボニルエチルアミノ など、アミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノチオカルボニ ルメチルアミノまたはアミノチオカルボニルエチルアミノなど、ホルミルアミノ C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばホルミルアミノメチルスルホニルアミ ノまたはホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、チオホルミルアミノC1-6 アルキルスルホニルアミノ基、例えばチオホルミルアミノメチルスルホニルアミ ノまたはチオホルミルエチルスルホニルアミノなど、C1-6アシルアミノスルホニ ルアミノ基、例えばアセチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6チオアシルアミ ノスルホニルアミノ基、例えばチオアセチルアミノスルホニルアミノなどが挙げ られる。 望ましい場合には、二つのR13置換基は、一緒になって連結し、環状基、例え ば環状エーテル、例えばC2-6アルキレンジオキシ基、例えばエチレンジオキシな どを形成してもよい。 ２つ以上のR12置換基が存在する場合、これらは必ずしも同一原子および／ま たは基である必要がないと判断される。R13置換基は、式(1)の分子の残りに結合 した環炭素から離れた環炭素のどれに存在してもよい。したがって、例えばR5、 R12またはR12aで表されるフェニル基において、どの置換基も、分子の残りに結 合した環炭素に対して2-、3-、4-、5-または6-位に存在してもよい。 式(1)の化合物において、エステル基、例えば基-CO2Alk5が存在する場合、こ れは、有利には、代謝的に不安定なエステルであってもよい。 式(1)の化合物中における特定の置換基の存在により、これらの化合物の塩を 形成することができる。好適な塩としては、製薬上許容される塩、例えば無機酸 または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機塩基および有機塩基から誘導 される塩が挙げられる。 酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、 アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネートまたは イセチオネートなど、アリールスルホネート、例えばp-トルエンスルホネート、 ベシレートまたはナプシレートなど、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、 トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸、拘櫞酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マ ロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げ られる。 無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えば ナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムま たはカルシウム塩など、および有機アミン塩、例えばモルフォリン、ピペリジン 、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などが挙げられる。 式(1)の化合物のプロ薬物としては、インビボで代謝手段により、例えば加水 分解、還元、酸化またはエステル交換により、式(1)の化合物へ変換可能な化合 物、例えばエステル、アルコールまたはアミンが挙げられる。 本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上許容される塩、特に製薬 上許容される酸付加塩が挙げられる。 式(1)の化合物において、基=W-は、好ましくは=C(Y)-基であり、ここでＹは、 -XaR1基であり、-Xa-は、特にR1が任意に置換されたエチル基、またはとりわけ 任意に置換されたメチル基であるときは、-O-である。R1基上に存在してもよい 特に有用な置換基としては、１、２または３つのフッ素または塩素原子が挙げら れる。 式(1)の化合物において、基Ｘは、好ましくは-O-である。 式(1)の化合物の特に有用な群は、式(2): （式中、R2は任意に置換されたシクロアルキル基であり；Ｚは式(1)で定義され たものと同様である）で表される化合物、その塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物 およびN-オキシドである。 式(1)または(2)の化合物において、基R3は、好ましくは水素原子またはC1-3ア ルキル基、特にメチル基である。 式(1)または(2)の化合物において、R4は、好ましくは(1)XaL1R12基であり、特 にXaは酸素原子であり、L1はAlk2であり、かつR12は水素原子またはアリール基 であるか、或いは(2)-XaR12a基であり、特にR12aは環式脂肪族基である。 このようなR4基の特別な例としては、任意に置換されたアルコキシ、シクロア ルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェノキシまたはフェナルコキシ基を例 示できる。このような基としては、任意に置換された、エトキシ、n-ロポキシ、 i-プロポキシ、n-ブトキシ、メトキシエトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ ヘキシルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘ キシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよび フェネチルオキシ基を挙げることができる。 式(1)または(2)の化合物において、R5は、好ましくは任意に置換されたフェニ ル基、特に１つまたは２以上のR13基で任意に置換されたフェニル基であり、 特に、2-または3-モノ置換または2,6-ジ置換フェニル基である。特別な置換基と しては、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素原子など、ニトロ基、アミノ基、 アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、-NHCOR8a基、-NHCONHR8a基およ び-NHSO2R8a基を挙げることができる。 特別なR5基としては、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ハロアル キルフェニル基、例えば2-トリフルオロアルキルフェニルなど、2-ハロフェニル 、例えば2-フルオロフェニル、2-クロロフェニルまたは2-ブロモフェニルなど、 3-ハロフェニル、例えば3-ブロモフェニルなど、2,6-ジハロフェニル、例えば2, 6-ジフルオロフェニルまたは2,6-ジクロロフェニルなど、および2,6-ジアルコキ シフェニル、例えば2,6-ジメトキシフェニルなどを挙げることができる。 式(1)および(2)の化合物において、他の特に有用なR5基としては、１または２ 以上のR13基、特にハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子など、ニトロ基 、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、-NHCONR8a基、-NH CONHR8a基または-NHSO2R8a基で任意に置換された、2-、3-および4-ピリジニル基 、チエニル基、例えば2-チエニルなど、またはピリミジニル基、特に2-ピリミジ ニルなどを挙げることができる。 本発明に係る特に有用な化合物は： (±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル) エチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシ エチル]ピリジン； (±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキ シ)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプ ロピルオキシ)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-シクロヘキシルメトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル)エチル]ピリジン； (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル] ピリジン； (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-( 1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン； (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メト キシエトキシエチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル ]ピリン； 4-[2(R)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルブト-3- エニル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルチオエ チル]ピリジン、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。 本発明に係る化合物は、PDE IVの選択的かつ効力ある、経口的に活性なインヒ ビターである。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載した試 験により簡便に決定することができる。 したがって、本発明に係る化合物は、望ましくない炎症反応または筋肉痙攣（ 例えば膀胱または消化器官平滑筋の痙攣）が起こり、cAMPレベルの増加が予想さ れる、人または動物の疾患の予防または治療に特に用いられ、炎症を防止または 軽減し、かつ筋肉を弛緩させる。 本発明に係る化合物が向けられる特別な用途としては、喘息、特に喘息と関連 した炎症肺、嚢胞性線維症の予防および治療、または炎症性気道疾患、慢性気管 支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性および悪性増殖性の皮膚疾患、エン ドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋およ び脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま 疹、成人呼吸障害症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春 季カタル、動脈再発狭窄症および関節硬化症の治療が挙げられる。 また、本発明の化合物は、感覚ニューロン中のcAMPを増加させることにより、 神経性炎症を抑えることもできる。したがって、本化合物は、刺激および痛みを 伴う炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性を有する。 また、本発明の化合物は、リンパ球中のcAMPを増加させ、これにより免疫に基 づく疾患、例えば慢性関節リウマチ、膠着性脊椎炎、移植組織片拒絶反応および 移植片対受容者疾患において、望ましくないリンパ球活性化を抑えることもでき る。 また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低減することもでき、したがって、分 泌過多と関連した状態を治療するために用いることができる。 本発明の化合物は、免疫性または感染性刺激に応答した炎症細胞によるサイト カイン合成を抑えることができる。したがって、本化合物は、サイトカイン、例 えば腫瘍壊死因子(TNF)などが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウィルス で誘発された敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。また、 本発明の化合物は、サイトカインに起因する炎症および発熱を抑えることができ 、したがって、例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節炎などの疾患で生じる 炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性の治療において有用である。 細菌、真菌またはウィルス感染、あるいはガンなどの疾患におけるサイトカイ ン、例えばTNFなどの生産過多は、悪液質および筋衰弱に導く。本発明の化合物 は、これらの症状を改善することができ、結果としてライフオブクオリティーを 増進させる。 また、本発明の化合物は、脳のある領域でcAMPを増加させることもでき、これ により、鬱病および記憶損傷を阻止（中和）することができる。 本発明の化合物は、ある腫瘍細胞中での細胞増殖を抑えることができ、したが って、正常組織の腫瘍成長および侵入を予防するために使用することができる。 疾患の予防および治療のために、本発明に係る化合物は、製薬組成物として投 与することができ、本発明の更なる観点によれば、我々は、式(1)の化合物を１ 以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬組 成物を提供する。 本発明に係る製薬組成物は、経口、頬内、腸管外、鼻腔内、局所または直腸投 与に好適な形態、あるいは吸入法または通気法による投与に好適な形態をとるこ とができる。経口投与に適した形態が特に有用である。 経口投与のために、製薬組成物は、製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（ 例えば、前ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ プロピルメチルセルロースなど）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロ ースまたはリン酸水素カルシウムなど）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシ ウム、タルクまたはシリカなど）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはグリ コール酸ナトリウムなど）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムな ど）を用いて従来の方法により調製された、例えば錠剤、トローチ剤またはカプ セル剤の形態をとってもよい。錠剤は、この分野で公知の方法により被膜するこ とができる。経口投与のための液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液 の形態をとってもよく、あるいはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクル で再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。このような液状製剤は、 製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤 を用いて従来の方法により調製することができる。これらの製剤は、適切なよう に、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。 経口投与のための製剤は、成人または小児使用のために、および／または活性 化合物の制御された放出を与えるのに好適に処方することができる。 頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤 の形態をとることができる。 式(1)の化合物は、注射、例えば濃縮塊注射、または注入による腸管外投与の ために処方してもよい。注射のための調製物は、例えばガラスアンプルなどの単 位用量形態、または例えばガラスバイアルなどの多数用量容器で提供することが できる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液また は乳化液などのような形態をとってもよいし、処方用物質、例えば懸濁剤、安定 剤、保存剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使 用する前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成す るための粉末状形態であってもよい。 上述した調製物に加えて、式(1)の化合物は、デポー剤としても処方できる。 このような長期間作用する調製剤は、移植または筋肉内注射により投与すること ができる。 鼻腔投与または吸入法による投与のために、本発明に係る用途のための化合物 は、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ ン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスあるい はガス混合物を使用して、加圧パックまたは噴霧器のためのエアゾールスプレー の形態で送出することが好都合である。 組成物は、望まれるなら、活性成分を含む１以上の単位用量形態を含有できる パックまたはディスペンサー装置で供給してもよい。このパックまたはディスペ ンサー装置には、投与に関する指示を添付することができる。 特定の炎症状態の予防または治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択 された化合物、および治療すべき患者の状態に依存して変化する。しかし、一般 的に、一日の投与量は、経口または頬内投与については約100ng/kg体重〜100mg/ kg体重、例えば約0.01mg/kg体重〜40mg/kg体重、腸管外投与については約10ng/k g体重〜50mg/kg体重、および鼻腔投与あるいは吸入法または通気法による投与に ついては約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲であってもよい 。 本発明に係る化合物は、以下の方法により製造することができる。記号L、R2 、R3、R4、R5、R6、R7、Ｗ、ＺおよびＸは、以下の式中で用いられる場合、別に 指摘しない限り、式(1)に関して上記したそれらの基を表すと理解されるべきで ある。以下に記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ 、チオ、カルボキシ基またはアルデヒド基などは、これらが最終生成物中で望ま れる場合は、これらが望ましくない反応に関与するのを回避するために保護が必 要なことがある。従来の保護基を、標準的な慣行に従って用いることができる（ 例えば、Green，T.W．の"Protective Groups in Organic Synthesis"John Wiley and sons，(1981)参照）。 したがって、本発明の更なる観点によれば、Ｌが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり 、R11が水素原子またはメチル基である一般式(1)の化合物は、式(3) （式中、R11は上記のとおりである）の化合物を、オレフィン化剤とカップリン グさせることで製造することができる。 オレフィン化剤の特別な例としては、ホスホニウム塩、例えば(R1)(R2)CHP(D)3 Hal（ここで、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などであり、Ｄは任意に置 換れたアルキル基、例えばメチル、またはアリール基、特にフェニル基である） ；ホスホラン(R1)(R2)C=P(D)3；リン酸エステル(DO)2P(O)CH(R1)(R2); またはシ ラン誘導体、例えば式(D)3SiC(R1)(R2)、例えばトリアルキルシラン、例えば(CH3 )3SiC(R1)(R2)などが挙げられる。 上記の反応で用いる塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム化合物 、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、水素化物、例えば水 素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、あるいはアルコキシド、例えばナト リウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどが挙げられる。 反応は、好適な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒、例えばアルキルスルホ キシド、例えばメチルスルホシキドなど、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムア ミドまたはヘキサメチルホスホラストリアミドなど; 非極性溶媒、例えばエーテ ル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど、あるいは芳香族溶 媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど; あるいは極性のプロトン性 溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの中で行うことができる。好ま しくは反応は、低温で、例えば約-78℃〜約室温で行われる。 この反応に用いられるオレフィン化剤は、公知の化合物であるか、または公知 化合物を製造するのに用いられるのと同様の試薬および条件を用いて、公知の出 発材料より製造できる。例えば、ホスホランは、ホスホニウム塩を上述のタイプ の塩基と反応させることで現場で製造できる。もう一つの例では、リン酸エステ ルは、Arbuzov反応に記載されたように、ハロゲン化物(R1)(R2)CHHalをホスファ イト (D)3Pと反応させることで製造できる。シラン誘導体は、ハロシラン(D)3S iHalを、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドを、溶媒、例えばエーテル 、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温で、例えば 約-10℃で反応させることで製造できる。 本発明の更なる観点によれば、Ｌが基-C(R11)=C(R1)であり、R1が任意に置換 されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である式(1)の化合物は、式(3) の中間体と有機金属試薬との反応後、対応するアルコールの脱水により製造する こともできる。 有機金属試薬の例としては、有機リチウムR2Liまたは有機マグネシウムR2MgHa l試薬が挙げられる。有機金属試薬との反応は、溶媒、例えばエーテル、例えば ジエチルエーテル、または例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で 、低温、例えば-10℃〜室温で行うことができる。脱水反応は、酸、例えば有機 酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて塩基、例えば アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。 R11がメチル基である式(3)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を 、有機金属試薬、例えばメチルリチウムまたはCH3MgHalなどと、先に記載した条 件を用いて反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガ ンを用いて酸化することにより製造することができる。 R11が水素原子である式(3)の中間体は、式(4) （式中、Ｐは保護されたアルデヒド基、例えばジオキサニル基である）の保護化 アルデヒドを、例えばトリフルオロ酢酸またはp-トルエンスルホン酸と、溶媒、 例えばアセトン、または溶媒の混合物、例えばクロロホルムおよび水の存在下で 、酸加水分解を用いて反応させることにより脱保護することで製造できる。 式(4)の中間体は、Ｌが-XR基である場合、以下の一般的反応を用いて、例えば Ｚがハロゲン原子である化合物からの基Ｚの処理および合成を含んで、調製する ことができる。保護アルデヒド基Ｐは、このような合成の初めに、例えば好適な ジオール、例えば1,3-プロパンジオールなどを用いて、酸触媒、例えば4-トルエ ンスルホン酸などの存在下で、溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエンなど中 で、高められた温度で、例えば還流温度で、Ｐが-CHOである化合物とアルデヒド 保護基との反応により形成できる。 本発明のさらなる観点によれば、Ｚが-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、かつR4 が-OL1R12またはOR12a基である式(1)の化合物は、式(5) （式中、Ｌは式(1)の化合物で定義したとおりである）のアルコールを、試薬R12 L1L2またはR12aL2（ここで、L2は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子 またはヨウ素原子である）と、塩基を用いて、高められた温度で、もし必要なら ば触媒、例えばテトラフルオロホウ酸(HBF4)の存在下で反応させて製造できる。 好適な塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属 塩基、例えば水酸化物、例えば水酸化カリウムなど; 有機金属塩基、例えばn-ブ チルリチウム塩基など、および水素化物、例えば水素化リチウムおよび水素化ナ トリウムなどが挙げられる。反応は、不活性有機溶媒中、例えばメチルスルホキ サイド中などで行なうことができる。 式(1)の化合物は、ＺおよびＬが完全に定義したものである場合、式(5)のアル コールと式R12L1OHのアルコールの脱水反応によっても製造することができる。 反応は、酸触媒、例えば硫酸などの存在下、または活性剤、例えばジエチルア ゾジカルボン酸エステル(EtO2C-N=N-CO2Et)およびホスフィン、例えばトリフェ ニルホスフィンの存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒 中、例えばテトラヒドロフラン中で、高められた温度、例えば還流温度で行なう ことができる［例えば、Mitsunobu，O.，Synthesis，(1981)，１参照］。 本発明に係る方法の他の例において、上記でまさに説明した式(1)の化合物は 、式(5)のアルコールとオキソニウムイオン(R12)3O+との反応によって製造する ことができる。オキソニウムアニオン(R12)3O+は、銀塩、例えば四弗化ホウ酸銀 (AgBF4)または六弗化アンチモン酸銀(AgSbF6)などの存在下で、化合物R12X（Ｘ はハロゲン原子である）をエーテル(R12)2Oで処理して形成することができる。 式(5)（R3は式(1)の定義と同様であるが、フッ素原子ではない）の中間体は、 式(6) のケトンまたはアルデヒドを、有機金属試薬(R7)(R6)R5CM（Ｍは金属原子、例え ばリチウム原子）と、溶媒中、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランなど の環状エーテルの中で、低温、例えば約-70℃〜室温で反応させて製造すること ができる。 試薬(R7)(R6)R5CMは、公知化合物であるか、または、好ましくは上記工程中に その場で、化合物Alk6CH2Mまたは[Alk6]2NM（Alk6は、アルキル基、例えばn-プ ロピルまたはi-プロピル基などである）を化合物(R7)(R6)R5CHと、上記の反応条 件を用いて反応させて製造することができる。 試薬(R7)(R6)R5CHは、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いら れるのと類似の方法によって、公知出発材料から製造することができる。 R3が水素原子である式(6)の中間体は、式(7) （式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などである）の化合物を、有機金 属試薬、例えばn-ブチルリチウムなどと、溶媒中、例えばアミド、例えばジメチ ルホルムアミドなどの中で、低温、例えば-60℃未満で反応させることにより製 造できる。 R3がアルキル基である式(6)のケトンは、式(6)のアルデヒドを、有機金属化合 物、例えば有機リチウム化合物R3Li、またはグリニャール試薬R3MgBrなどと、溶 媒中、例えばテトラヒドロフランなどの中で、低温、例えば約-55℃〜０℃で反 応させ、次いで得られたアルコールを酸化試薬、例えば酸化マンガン(IV)で酸化 させて製造することができる。 ＬがXR基である式(1)の化合物は、式(7a) の対応する化合物を、化合物RHal（式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素また は塩素原子などである）を用いて、必要な場合には、塩基、たとえば炭酸セシウ ムまたは炭酸カリウムなど、またはアルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシド などの存在下で、双極性非プロトン性溶媒中、例えばアミド、例えば置換アミ ド、例えばジメチルホルムアミドなどの中で、周囲温度またはそれ以上、例えば 40℃〜50℃でアルキル化して製造することもできる。 式(7)および(7a)の中間体は、公知化合物であるか、または公知化合物の調製 に用いられるのと類似の方法によって、公知出発材料から製造することができる 。 -w=が-N=であり、R3が水素原子である式(6)の中間体は、式(8) の化合物から、順次に還元および酸化することで製造することができる。 最初の還元は、例えば水素化リチルムアルミニウムによって、アルコール類似 体を与える。これは、次いで例えば二酸化マンガンなどにより酸化されて、式(6 )の化合物が得られる。 Ｌが-XR基であり、Ｘが-O-、-S-または-NH-である式(8)の化合物は、式(9) （Halはハロゲン原子、例えば、臭素、塩素または要素原子など）のハロゲン化 物を、化合物RXH（式中、Ｘは、-O-、-S-または-NH-である）と、塩基の存在下 で反応させて製造することができる。 この反応に用いられる塩基としては、室温からそれ以上、例えば80℃の温度に ある、溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなど中の水素化物、例 えば水素化ナトリウムなど、または有機金属塩基、例えばブチルリチウムなどが 挙げられる。 式(9)の中間体は、式(10) の公知の酸を、亜酸化窒素（これは、亜硝酸ナトリウムと、酸、例えば硫酸また は臭化水素酸との反応により、その場で生成させる）と反応させて、ジアゾニウ ム塩を得て製造することができる。続いて、これをハロ酸、例えば臭化水素酸、 塩化水素酸またはヨウ化水素酸などと、必要に応じて、対応するハロゲン化銅(I )（CuBrまたはCuI）またはハロゲンBr2、Cl2またはI2の存在下で反応させること ができる。 特別な脱離基L2としては、例えばハロゲン原子、例えば臭素、ヨウ素または塩 素原子など、およびアルキルスルホネート、例えばトリフルオロメタンスルホネ ートなどが挙げられる。特別な錫試薬としては、例えば式Sn(R15)3中のR15がメ チル基である化合物が挙げられる。 本発明の更なる観点によれば、Ｚが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R4が- SL1R12または-SR12a基（R12aはアリール基）である式(1)の化合物は、式(5)のア ルコールを、（１）テトラメチルチオ尿素Me2NC(=S)NMe2の存在下で、化合物R12 L1L2（L2はHalである）と、次いで水素化ナトリウムと反応させるか、または（ ２）化合物-SR12a（R12aはアリール基である）と、トリブチルホスフィン（Bu3P ）およびN-（アリールチオサクシンイミド）の存在下で、不活性溶媒中、例えば 芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはキシレンの中で、高められた温度で反応させ て製造することができる。 本発明の更なる観点によれば、Ｚが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R4が- SL1R12または-SR12aである式(1)の化合物は、式(11) （式中、L2はハロゲン原子、硫酸エステルまたはスルホン酸エステルである）の 化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと、必要に応じて、塩基、例えば1 ,8-ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデク-7-エン(DBU)またはアルカリ金属炭酸塩、 例えば炭酸カリウムなどの存在下、溶媒中、例えば芳香族溶媒、例えばベンゼン などの中で反応させて製造することができる。 L2がHal、例えば塩素原子である式(11)の中間体は、式(5)の中間体を、ハロゲ ン化剤、例えば塩素化剤、例えば塩化チオニル(SOCl2)またはオキシ塩化燐(POCl3 )などを用いて、芳香族溶媒中、例えば芳香族アミン、例えばピリジンなどの中 でハロゲン化して製造することができる。Ｌが塩素原子である式(11)の中間体は 、溶媒中、例えばジエチルエーテルなど中の式(5)のアルコール溶液中に、反応 温度を０℃〜室温の間に維持しながら塩化水素ガスを吹込むことによっても製造 することができる。 Ｚが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3およびR6が水素原子であり、R4が- SL1R12である式(1)の化合物は、式(12) の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと、塩基、例えば有機金属塩基 、例えばn-ブチルリチウムなどの存在下で、溶媒中、例えば環状エーテル、例え ばテトラヒドロフランなどの中で反応させて製造することができる。 式(12)の中間体は、化合物HalCH(R5)(R7)（Halは、ハロゲン原子、例えば塩素 原子である）を、式(6)のアルデヒドと、塩基、例えば有機金属塩基、例えばn- ブチルリチウムなどを用いて反応させ、次いで得られたアルコールを、酸、例え ばトリフルオロ酢酸などを用いて、溶媒、例えばピリジンの存在下で脱水して製 造することができる。 本発明に係る他の例において、R4が-OC(O)L1R12基である式(1)の化合物は、式 (5)のアルコールを、カルボン酸R12L1CO2Hまたはその活性誘導体、例えばハロゲ ン化アシル、例えば塩化アシルなどで、必要に応じて、触媒、例えば酸触媒、例 えば硫酸の存在下でエステル化して製造することができる。 本発明に係る更に他の例において、R4が-OC(O)NH(L1R12)または-OC(S)NH(L1R1 2 )である式(1)の化合物は、式(5)のアルコールを、イソシアネートR12L1N=C=Oま たはイソチオシアネートR12L1N=C=Sと、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下 で、溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの中で反応させて製造することがで きる。化合物R12L1N=C=OまたはR12L1N=C=Sは、公知化合物であるか、または公知 化合物の調製に用いられる試薬および条件を用いて調製することができる。R12L1 N=C=Sが入手できない場合、R4が-OC(S)NH(L1R12)である式(1)の化合物は、R4が -OC(O)NH(L1R12)である式(1)の化合物を、チア化剤、例えばLawesson剤（2,4-ビ ス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド） を用いて、芳香族溶媒、例えばキシレンまたはトルエンなど中で相互転換するこ とにより製造できる。 Ｚが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3が水素原子であり、R4が-NH(L1R12 )である）である式(1)の化合物は、式(13) のイミンを、試薬CH(R5)(R6)(R7)と、塩基、例えば有機金属、例えばn-ブチルリ チウムの存在下で、溶媒中、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテ トラヒドロフランの中で反応させて製造することができる。 式(13)の中間体は、式(6)のアルデヒドを、アミンR12L1NH2と、溶媒中、例え ばジクロロメタンなどの中で、室温から還流温度で、必要に応じて、乾燥剤、例 えば３Åモレキュラーシーブの存在下で、縮合させて製造することができる。 本発明の更なる観点によれば、R4が基-C(O)L1R12である式(1)の化命物は、式( 14) のニトリルを、有機マグネシウム試薬と反応させ、次いで加水分解することで製 造することができる。 有機マグネシウム試薬の例としては、化合物R12L1MgHal（Halはハロゲン原子 、例えば塩素原子である）を挙げることができる。反応は、溶媒中、例えばエー テル、例えばテトラヒドロフランの中で行なうことができる。 式(14)の中間体は、式(15) のニトリルを、化合物HalCH(R5)(R6)(R7)と、塩基、例えば有機金属塩基、例え ばn-ブチルリチウムなどの存在下で反応させて製造することができる。 本発明の更なる観点によれば、Ｌが-XRである式(1)の化合物は、式(16) の化合物のアルキル化によって製造することができる。 この反応は、式(6)の中間体を与えるための式(7)の中間体のアルキル化につい て上述したように行なうことができる。 式(16)の中間体は、式(17) （式中、Ｐは保護されたヒドロキシ、チオまたはアミノ基である）の対応する保 護された化合物から、従来の手法［Green，T．W.ibid参照］を用いて得ることが できる。したがって、例えば、Ｐがt-ブチルジメチルシリルオキシ基である場合 、要求される水酸基は、保護された中間体を弗化テトラブチルアンモニウムで処 理して得ることができる。式(17)の保護された中間体は、ここで説明した反応お よび適切に保護された中間体を用いた式(1)の化合物と類似の方法で調製するこ とができる。 本発明の更なに他の観点によれば、Ｚが-C(R4)=C(R5)(R6)基である式(1)の化 合物は、式(7a)のアルデヒドを、オレフィン化剤(R5)(R6)CHP(D)3Hal、(R5)(R6) C=P(D)3、(DO)2P(O)CH(R5)(R6)または(D)3SiC(R5)(R6)と、ここで式(3)の化合物 からの式(1)の化合物の製造で上述したようにカップリングさせて製造すること ができる。 Ｌが基[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)であり、ｎがゼロであり、R1が式(1)の化合物で 説明したものと同様であるが、-CO2R6、CONR9R10またはCSNR9R10基ではなく、R2 がCO2R8またはCONR9R10である式(1)の化合物は、式(18) （式中、Hal1はハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子である）の化合物を、 ジアゾアルカンR1CHN2と反応させて対応するジアゾケトン誘導体を生成した後、 これを、水、アルコールR8OH、アンモニア、または一級または二級アミン、およ び酸化銀で処理するか、銀ベンゾエートおよびトリエチルアミンで処理して製造 することができる。 式(18)の中間体は、式(3)の中間体を、酸化剤、例えば過マンガン酸塩または クロム酸を用いて酸化して、対応するカルボン酸を生成し、このカルボン酸をハ ライド試薬、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたは五臭化リンなどと反応させ ることにより製造できる。 Ｌが基-CH(R11)nCH(R1)(R2)である式(1)の化合物は、例えば、Ｌが基-CH(R11) =C(R1)(R2)である別の式(1)の化合物の相互変換(interconversion)により製造で きる。例えば、触媒の存在下で水素を用いた水素化で製造できる。好適な触媒と しては、金属、例えば不活性担体、例えば炭素または炭酸カルシウムなど上に任 意に担持された白金またはパラジウムなど; ニッケル、例えばラニーニッケルな ど、あるいはロジウムが挙げられる。この反応は、好適な溶媒中、例えばアルコ ール、例えばメタノールまたはエタノールな ど、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、あるいはエス テル、例えば酢酸エチルなどの中で、場合により、塩基、例えば３級有機塩基、 例えばトリエチルアミンなどの存在下で、例えば周囲温で行うことができる。 あるいは、上記反応は、有機水素供与体および転移剤（transfer agent）を用 いた転移水素化（transfer hydrogenation）により達成できる。好適な水素供与 体としては、例えば酸、例えばギ酸など、ギ酸塩、例えばギ酸アンモニウムなど 、アルコール、例えばベンジルアルコールまたはエチレングリコールなど、ヒド ラジン、およびシクロアルケン、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエ ンなどが挙げられる。転移剤は、例えば上述したような不活性担体上に任意に担 持された遷移金属、例えばパラジウムまたは白金、ニッケル、例えばラニーニッ ケルなど、ルテニウム、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウムクロ リド、あるいは銅であってもよい。この反応は、通常、周囲温度または高められ た温度で、場合により溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、あるい は酸、例えば酢酸などの存在下で行うことができる。 他の例において、式(1)の化合物の置換モノシクロアリールまたはビシクロア リール基R5、R12およびR12aは、一般的に、式(1)の対応する未置換化合物と、R1 3 を持つ求核性物質または求電子性物質を用いた適切な置換反応によって製造す ることができる。他の一般的方法において、式(1)の基R3および／またはR4は、 従来の化学的手法を用いて他の基R3および／またはR4としてもよい。 例えば、R4が-OC(S)L1R12基である式(1)の化合物は、R4が-OC(O)L1R12基であ る対応する式(1)の化合物を、R4が-OC(O)NHL1R12基である式(1)の化合物からのR4 が-OC(S)NHL1R12基である式(1)の化合物への相互転換で説明したようなチア化 剤を用いて相互返還して製造することができる。 相互転換の他の例では、R5、R12およびR12aが-CH2NH2置換基を持つ式(1)の化 合物は、R5、R12およびR12aがニトリル基を持つ対応する式(1)の化合物を、 例えば複合水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、溶媒中、 例えばエーテル、例えばジエチルエーテルなどの中で還元して製造することがで きる。 更なる例では、R5、R12およびR12aが-NHCOR8a、-NHCONHR8a、-NHCON(R8a)2、- NHCSR8aまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を持つ式(1)の化合物は、R5お よび／またはR12が-NH2またはアルキルアミノ基を有する対応する化合物を、ハ ロゲン化アシル、例えば塩化アシル、アルキルまたはアリールイソシアネートな ど、或いはハロゲン化チオールと、塩基、例えば三級アミン、例えばトリエチル アミンまたはピリジンの存在下で、溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で反 応させ、アシル化またはチオール化して製造することができる。 より更なる例では、R5、R12およびR12aがアルコキシ置換基を持つ式(1)の化合 物は、R5、R12およびR12aがヒドロキシル基を有する対応する化合物を、化合物A lkHal（AlkはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基であり、Halはハロ ゲン原子、例えば臭素原子である）と、塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カ リウムなどの存在下で、双極性非プロトン性溶媒中、例えばアミド、例えばジメ チルホルムアミドの中で、周囲温度以上で反応させ、アルキル化して製造するこ とができる。 Ｚが基-C(R4)=C(R5)(R6)である式(1)の化合物は、Ｚが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6) (R7)であり、R3がヒドロキシル基であり、R7が水素原子である他の式(1)の化合 物を、酸を用いて、高められた温度で脱水することすることにより製造すること ができる。 好適な酸としては、例えば、燐酸または硫酸、例えば4-トルエンスルホン酸を 挙げることができる。反応は不活性有機溶媒中、例えばトルエンなどの中で、高 められた温度、例えば還流温度で行なうことができる。 R3が弗素原子である式(1)の化合物は、R3がヒドロキシル基である対応する式( 1)の化合物を、弗素化剤、例えばジエチルアミノサルファジクロロメタン(DAST) などと、溶媒、例えば塩素化溶媒中、例えばジクロロメタンなどの中で、低温、 例えば約０℃で反応させて製造することができる。 式(1)の化合物のN-オキシドは、対応する窒素塩基を、酸化剤、例えば過酸化 水素などを用いて、酸、例えば酢酸などの存在下で、高められた温度で、例えば 約70℃〜80℃で酸化して製造することができる。 式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物を、適当な酸または塩基と、好適な溶媒 中で、従来の手順を用いて反応させることにより製造できる。 式(1)の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これは対 応するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の好 適な従来の方法を用いて製造することができる。したがって、例えば、ジアステ レオマー誘導体、例えば塩は、式(1)のエナンチオマーの混合物と、適当なキラ ル化合物、例えばキラル酸または塩基とを反応させることで製造できる。ジアス テレオマーは、次いで、任意の好都合な手段、例えば結晶化などによって分離し 、かつジアステレオマーが塩である場合には、目的のエナンチオマーを、酸また は塩基で処理して回収することができる。他の分割工程において、式(1)のラセ ミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーによって分離することができる。 以下の実施例により本発明を説明する。 実施例において、以下の略語が用いられる: DMFはジメチルホルムアミド; THF はテトラヒドロフラン; DMEはエチレングリコールジメチルエーテル; EtOAcは酢 酸エチル; Et2Oはジエチルエーテル; RTは室温; LDAはリチウムジイソプロピル アミド; CH2Cl2はジクロロメタン; tlcは薄層クロマトグラフィー; BuLiはブチ ルリチウム。 中間体１、２および10は、国際特許出願明細書No．WO 94/20446に説明された ように調製した。中間体１ 3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド 中間体２ a) ( ±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエ チル]ピリジン 以下の中間体は、中間体2a)と同様にして製造された。 b) ( ±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2 -ヒドロキシエチル]ピリジン 中間体３ 3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアルコール 3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルアルコール(50g，0.324mol)、シクロペンチ ルオキシブロミド(70ml，0.648mol)、炭酸セシウム(72.83g，0.222mol)、および 沃化ナトリウム(5.63g，0.037mol)より。クロマトグフラフィ(Si2O; Et2OAc-C6H14 、1:3)により、表題の化合物(25.782g)を得た。（実測値Ｃ，69.92; Ｈ，8.18 ．C13H18O3 必要値Ｃ，70.25; Ｈ，8.16）中間体４ 3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルクロライド 乾燥Et2O(300ml)中の中間体３(10.0g，45mmol)の溶液に、無水HClガスを吹き 込み、攪拌された反応混合物を氷浴によって冷却した。反応後、出発材料が完全 に無くなるまで、tlcで処理した。窒素を溶液に通し、過剰なHClを 除去し、溶媒を、減圧下蒸発させた。Et2Oの更なる部分を追加し、乾燥させた(M gSO4)。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を透明油として生成した。中間体５ (3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル RTでN2下の、攪拌された乾燥DMF(200ml)中の中間体４(9.0g，37.4mmol)の溶液 に、DMF中のLiCN溶液(0.5M; 75ml，37.5mmol)を加えた。LiCN溶液(8ml)の新たな 部分を加える前に、混合物をRTで16時間攪拌し、攪拌を更に４時間維持した。DM Fを蒸発させ、残留物を2M K2CO3溶液(150ml)で処理し、Et2O(3x100ml)で抽出し た。合わせた有機抽出物を塩水(60ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮乾固した 。粗製生成物をクロマトグラフィー(Si2O;ヘキサン−Et2O，3:1(1000ml)、次い で7:3(200ml))にかけ、表題の化合物(66.6g)を透明油として得た。中間体６ ( ±)-2-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-Sピリジル)プロパン 乾燥DMF(2ml)中の中間体５(0.4g，1.73mol)を、THF(10ml)中のLDA溶液［THF(1 0ml)中のジイソプロピルアミン(0.19g，0.27ml，1.9mmol)およびn-BuLi(ヘキサ ン中1.6M，1.9mmol，1.2ml)からその場で製造］に、-70℃で加えた。30分間攪拌 した後、THF(1.0ml)中の冷却(-70℃)塩化ピコリル溶液［塩溶液からK2CO3で塩化 ピコリル塩酸(0.3g，2.6mmol)を遊離させて製造］を、カニューレで添加した。 混合物を-70℃で２時間攪拌し、混合物を-70℃にて２時間攪拌し、一夜でRTまで 温め、次いで10% NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3x50ml)で抽出した。合わせ た有機抽出物をNH4CH溶液(50ml)、K2CO3溶液(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー(Si2O; Et2 O）にかけ、表題の化合物(0.374g)を透明粘性油として得た。 遊離塩基の一部(0.319g)を、EtOH(4ml)中に溶解し、濃硫酸(８滴)およびEt2O を、溶液が曇るまで加えた。表題化合物の硫酸水素塩を、白色沈澱として得た。 m.p．146〜150℃、分解。 中間体７ (E)-4-[2-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]ピリジン 表題の化合物は、国際特許出願明細書No．WO94/20455の実施例7bに記載された ように製造した。中間体８ (E)-N-[3-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)プロ ペノイル]-(1R)-10.2-ボルナンサルタム（Sultam） 表題の化合物は、国際特許出願明細書No．PCT/GB 94/02799の工程［(D)ii］に 記載されたように製造した。中間体９ N-[3-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)ペンテノ イル]-(1R)-10.2-ボルナンサルタム ビニルマグネシウムブロミド(TNF中1.0M)(4.1ml，4.1mmol)を、Et2O/THF (30ml，4:1)中の攪拌された中間体８（1g，1.86mmol）の溶液に、窒素下で-70℃ で滴下した。反応後、tlc（EtOAc/ヘキサン，1:1）を行ない、-20℃〜-30℃にて 1.25時間後、混合物を10%NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をEtOA cで洗浄し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を真空濃縮 し、残留物をクロマトグフラフィ(SiO2；EtOAc/ヘキサン，2:8)にかけて、表題 の化合物 を黄色固体として得た。 中間体１０ 3,5- ジクロロ-4-メチルピリジン 表題の化合物は、国際特許出願明細書No．WO 94/20446に記載されたように製 造した。実施例１ a)( ±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル) エチル]ピリジン 濃硫酸(0.4g，4mmol)を、ベンジルアルコール(15ml)中の中間体2a)(1.0g，3.2 mmol)の溶液に加え、混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(20ml) および飽和NaHCO3溶液(15ml)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶 液(15ml)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して黄色油を得た。残留物を クロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，2:1)にかけて、表題の化合物(627m g)を無色油として得た。 以下の化合物は、実施例１a)の化合物と同様の方法により製造した。 b)( ±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシ エチル]ピリジン 中間体2a)(1.00g，3.2mmol)および2-プロパノール(15ml)より。粗製生成物を クロマトグフラフィ(SiO2; Et2O)にかけ、表題の化合物(1.03g)を、無色油とし て得た。 c)( ±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル)-エチル]ピリジン 中間体2a)(1.00g，3.2mmol)およびシクロペンタノール(15ml)より。粗製生成 物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，2:1)にかけて、表題の化合物( 719mg)を無色油として得た。 d)( ±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキ シ)エチル]ピリジン 中間体2a)(1.0g，3.2mmol)および2-ブタタノール(15ml)より。粗製生成物をク ロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，2:1)にかけて、表題の化合物(906mg) を無色油として得た。 e)( ±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロ ピルオキシ]ピリジン 中間体2a)(1.0g，3.2mmol)および2-メチルプロパノール(15ml)より。粗製生成 物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，3:1)にかけて、表題の化合物( 845mg)を無色油として得た。 f）( ±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル)エチル]ピリジン 中間体2a)(1.0g，3.2mmol)およびシクロヘキシルメタノール(15ml)より。粗製 生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，1:1)にかけて、表題の化 合物 (498mg)を透明油として得た。 g)( ±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ- 4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン 中間体2a)(0.6g，3.2mmol)およびシクロペンタノール(15ml)より。表題の化合 物 (478mg)を金色油として得た。 h)( ±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-( 1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン 中間体2b)(1.0g，2.6mmol)およびn-ブタノール(15ml)より。粗製生成物をクロ マトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，1:1)にかけて、表題の化合物(600mg)を 透明油として得た。 i)( ±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メ トキシエトキシエチル]ピリジン 中間体2b)(1.0g，2.6mmol)および2-メトキシエタノール(15ml)より。粗製生成 物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，1:1)にかけて、表題の化合物( 6.96mg)を透明油として得た。 j)( ±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル ]ピリジン 中間体2b)(1.0g，3.2mmol)およびエタノール(15ml)より。粗製生成物をクロマ トグフラフィ(SiO2;Et2O)にかけて、表題の化合物(854mg)を透明油として得た。 実施例２ ( ±)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-ピリジル)-1-プロ ピルアミン ビス-ハイドロクロライド THF中の中間体６(1.90g，5.9mmol)の溶液を、THF中で、冷却(０℃)LiAlH4溶液 (Et2O中1.0M，過剰)に加えた。さらなる部分のLiAlH4を加える前に、溶液を加熱 して２時間還流した。混合物を、水(0.8ml)、20% NaOH水溶液(0.6ml)、次いで水 (2.5ml)でクエンチし、アルミニウム塩の微細沈澱を吸引ろ過によって分離した 。ろ液を真空下で蒸発させ、EtOAc中に溶解し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過し、次いで濃縮乾固させた。粗製生成物をクロマトグフラフィ にかけて、表題の化合物の遊離塩基(0.88g)を淡褐色透明油として得た。 Et2O中の表題化合物の遊離塩基の一部を、エーテル性塩酸で処理し、加熱して 還流し、EtOHを加えて完全に溶解した。冷却により、表題化合物を白色パウダー として得た(mp．208〜210℃、分解)。 実施例３ N-[2-(RS)-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(4-ピリジル)プロ ピル]アセトニトリル 窒素雰囲気下で冷却(０℃)され攪拌された、乾燥CH2Cl2(5ml)中の実施例２の 化合物(0.366g，1.12mmol)およびトリエチルアミン(0.310g，3.02mmol，0.42ml) の溶液に、塩化アセチル(0.097g，1.23mmol，0.095ml)を加えた。45分間攪拌し た後、混合物を1M 炭酸カリウム溶液(25ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x20ml)で抽 出し、合わされた有機抽出物を乾燥(Ng2SO4)し、真空濃縮した。粗製生成物をク ロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-MeOH，9:1)にかけ、CH2Cl2に溶解し、次いでコ ットンウールおよび活性炭でろ過して、表題の化合物(0.304g)を淡黄色油として 得た。 実施例４ ( ±)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルチオエチ ル]ピリジン 攪拌され氷浴で冷却された、乾燥THF(20ml)中の1-プロパンチオール(0.87g，1 .04mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M; 5.4ml)を滴下した。30分間攪拌し た後、乾燥DMF(2ml)中の中間体７(1.0g)の溶液を加え、反応混合物を加熱して２ 日間還流した。冷却し、反応混合物をEtOAc(100ml)およびNH4Cl(100ml)間で分配 した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水(25ml)で洗 浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc-ヘキサン，1:1)にかけて、表題の化合物(505mg)を透明でやや黄色の油と して得た。 実施例５ N-[1-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エチル]-1 -プロピルアミン 乾燥Et2O(40ml)中のメチルピリジン(0.89g)の溶液に、-70℃でn-BuLi(ヘキサ ン中1.6M)(5.7ml)を滴下した。乾燥Et2O(10ml)中のN-プロピル(3-シクロペンチ ルオキシ-4-メトキシフェニル)メチルイミン(2.15g)［これは、CH2Cl2(20ml)中 の中間体１(5g)の溶液とプロピルアミン(5ml)とを、３Åモレキュラーシーブの 存在下、RTで一夜攪拌しながら反応させて製造した。ろ過して濃縮乾固し、イミ ンをほぼ無色の油として得た］を加え、-70℃で30分間攪拌し、次いで-10〜０℃ に２時間かけて温めた。反応物を、飽和NH4Cl水 溶液(10ml)でクエンチし、次いでEtOAc(100ml)および飽和NaHCO3(100ml)間に分 配した。有機抽出物を、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、真空下で濃縮し た。粗製生成物をクロマトグフラフィ(SiO2; EtOAc、次いでMeOH-EtOAc，1:9)で 精製して、表題の化合物(330mg)を透明褐色油として得た。 実施例６ 4-[2(R)-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェルブト-3-エニ ル]ピリジンハイドロクロライド 無水THF中のエタンチオール(68.5μl，0.92mmol)の攪拌溶液に、n-BuLi(ヘキ サン中1.6M)(324μl，0.52mmol)を、-10℃で窒素下で加えた。無水THF中の中間 体９(208.9mg，0.37mmol)の溶液に加える前に、溶液を-10℃で30分間攪拌した。 エタンチオールの更なる部(68.5μl)を加える前に、反応物をRTで一夜攪拌し、 反応後、tlc(EtOAc/ヘキサン，1:1)で処理し、一夜攪拌を続けた。反応物を少量 の水でクエンチし、溶媒を真空除去した。残留物をEtOH中に捕集し、NaOH(2M)を 加え、反応物を加熱して３時間還流し、冷却し、濃HClでpHを５に調節し、加熱 して３時間還流した。反応物を冷却し、pHを14に調節した。反応混合物を、水お よびEt2O間に分配し、合わせた有機層をNaOH(1M)および塩水で洗浄し、乾燥(MgS O4)した。溶媒を真空除去して、表題の化合物の遊離塩基を黄色油として得た。 表題の化合物の遊離塩基をEtOHに溶解し、エタノール性HClで処理して、表題 の化合物 を淡黄色固体として得た。処方例 発明の化合物は、あらゆる好適な賦形剤を用いて、多くの形態の医薬上の使用 のために処方することができる。したがって、例えば、経口使用のために、本発 明の化合物、例えば実施例の化合物は、適切な重量（例えば50mg）の化合物を、 トウモロコシ澱粉（50〜99%w/w）、無水コロイダルシリカ（０〜10%w/w）および 有機または無機酸（１%w/w以下）と混合し、適当なサイズのカプセル、例えばサ イズ３の白色不透明硬質ゼラチンカプセルに充填して、固体投与形態として処方 することができる。望まれる場合には、同様の混合物を、加圧してタプレットと することができる。 本発明に係る化合物の活性および選択性を、以下の試験において実証した。こ れらの試験において、略記FMLPはペプチドN-ホルミル-met-leu-pheを表す。 １．単離酵素 本発明の化合物の効能および選択性を、以下のような別々のPDEイソ酵素を用 いて決定した: i．PDE I、ウサギ心臓 ii．PDE II、ウサギ心臓 iii．PDE III、ウサギ心臓、Jurkat細胞 iv．PDE IV、HL60細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組み換えPDE IV v．PDE V、ウサギ肺、モルモット肺 ヒトPDE IVを暗号化する遺伝子は、ヒト単球からクローン化されている（Livi ,et al.，1990，Molecular and Cellular Biology，10，2678）。我々は、同様 の手順を用いて、好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳組織および神経組織を含 む多くの源からヒトPDE IV遺伝子をクローン化させた。これら遺伝子を、誘導ベ クターを用いて、酵母中にトランスフェクションし、PDE IVの生化学的特性を有 する様々な組み換えタンパク質を発現させた（Beavo and Reifsnyder， 1990，TIPS，11，150）。これら組み換え酵素、特にヒト好酸球組み換えPDE IV を、効力ある選択的なPDE IVインヒビターのためのスクリーンの基礎として用い た。 酵素は、標準的なクロマトグフラフィ技術を用いて、イソ酵素均質性まで精製 した。 ホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにアッセイした。反応は、（最終濃 度で）50mM の2-[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]-1-エタンスルホ ン酸(TES)-NaOH緩衝液(pH 7.5)、10mMのMgCl2、0.1μMの[3H]-cAMPおよび様々な 濃度のビヒクルまたは試験化合物を含有する標準的混合物150μl中で行った。反 応は、酵素を添加することで開始し、30℃で５〜30分間行った。反応は、生成物 の回収量を測定するための[14C]-5'AMPを含有する50μlの2%トリフルオロ酢酸を 添加することで停止した。次いでサンプルのアリコートを中性アルミナのカラム に装填し、[3H]-cAMPを10mlの0.1 TES-NaOH緩衝液(pH 8)で溶出した。[3H]-5'AM P生成物を、2mlの2M NaOHでシンチレーションカクテル10mlを含有するシンチレ ーションバイアル中に溶出した。[3H]-5'AMPの回収量を、[14C]-5'AMPを用いて 測定し、全てのアッセイは反応の線形範囲内で行った。 本明細書の実施例の化合物のような本発明に係る化合物は、0.1〜1000nMで、 組み換えPDE IVの濃度依存的な阻害を引き起こし、100μMまでの濃度でPDE I、I I、IIIまたはＶに対してほとんどまたは全く活性を有しない。 ２．白血球中のcAMPの上昇 本発明の化合物の細胞内cAMPへの効果を、ヒト好中球またはルモット好酸球を 用いて調べた。ヒト好中球を末梢血より単離し、ジヒドロサイトカラシンＢおよ び試験化合物とともに10分間インキュベートし、次いでFMLPで刺激した。モルモ ット好酸球を、ヒト血清の腹膜内注射で予め処理した動物の腹膜洗浄によ り収穫した。好酸球を腹膜滲出物より単離し、イソプレナリンおよび試験化合物 とともにインキュベートした。両方の細胞タイプについて、懸濁物をインキュベ ーション終了後に遠心分離し、特定のラジオイムノアッセイ(DuPont)によるcAMP の計測の前に、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁させ、10分間煮沸させた。 最も能力のある実施例に係る化合物は、0.1nM〜１μMの濃度で、好中球および ／または好酸球において濃度依存的なcAMPの上昇を引き起こした。 ３．白血球機能の抑制 本発明の化合物を、スーパーオキシド生成、走化性、および好中球および好酸 球の付着への効果について調べた。単離白血球を、FMLPで刺激する前に、ジヒド ロサイトカラシンＢ（スーパーオキシド生成についてのみ）および試験化合物と ともにインキュベートした。最も能力のある実施例の化合物は、0.1nM〜１μMの 濃度で、濃度依存的なスーパーオキシド生成の抑制、走化性の抑制および付着の 抑制を引き起こした。 ヒト末梢血単球(PBM)による腫瘍壊死因子(TNF)のリポ多糖類(LPS)-誘導合成は 、実施例の化合物により0.01nM〜10μMの濃度で抑制される。 ４．相反する効果 一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は、動物に薬理的有効量で投 与したとき、観察される毒性効果を有しなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 57/30 Ｃ０７Ｃ 57/30 69/76 69/76 Ｚ 205/06 205/06 227/02 227/02 229/44 229/44 233/65 233/65 327/48 327/48 Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/89 213/89 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アレクサンダー，リッキィ，ピーター 英国 バックス エイチピー12 ３エイチ ワイ，ハイ ワイクーム，キャリングトン ロード 14 【要約の続き】 い）、-XaR12a基、またはC(Xb)R12a基（Xbは酸素原子ま たはイオウ原子である）であり；R5は、-(CH2)pAr基で あり、ここでｐはゼロまたは１、２または３の整数であ り、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選 択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式また は二環式のアリール基であり；R6は、水素原子、フッ素 原子または任意に置換されたアルキル基であり；R7は、 水素原子、フッ素原子またはORc基（ここで、Rcは水素 原子、任意に置換されたアルキル基またはアルケニル 基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホル ミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基 である）；またはＺは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であ り、ここでR4は基=CH2、または基=CH(L1)n-R12である。 本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼのタイプIVイ ンヒビターであり、例えば望ましくない炎症応答または 筋肉痙攣が存在する喘息などの疾患の予防および治療に 有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式(1)の化合物 ［式中、 =w-は、(1)=C(Y)-［ここで、Ｙはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa 基であり、Ｘは-O-、-S(O)m-（ｍはゼロ、または１または２の値の整数である） 、または-N(Rb)-（Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である）で あり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である］であるか、ある いは(2)=N-であり； Ｌは、-XR（Ｒは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルま たはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1) (R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1 およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置 換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2 R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール 基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義した ものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1および R2はそれらが結合するＣ原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロア ルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、ｎはゼロまたは１の整数であり； Ｚは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基、または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、こ こでR3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキ ル基であり； R4は、-XaL1R12基（XaはＸの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12 は水素原子、または環式脂肪族基、復素環式脂肪族基、或いは酸素原子、イオウ 原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単 環式または二環式のアリール基である）、-Alk1R12基（Alk1は、１つ以上の-O- 原子、-S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分岐状 アルケニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または復素原子含有基である）、 -CH2L1R12a基（R12aはR12で定義したものと同様であるが、水素ではない）、-Xa R12a基、またはC(Xb)R12a基（Xbは酸素原子またはイオウ原子である）であり； R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでｐはゼロまたは１、２または３の整数であ り、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテ ロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子、フッ素原子またはORc基（ここで、Rcは水素原子、任意に置 換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカ ノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である）； あるいはＺは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、または基 =CH(L1)n-R12である］、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシド。 ２． =W-が=C(XRa)-基であり、Ｌが-XR基である請求項１記載の化合物。 ３． RaがC1-3アルキル基であり、Ｘが-O-であり、Ｒが任意に置換されたシク ロペンチル基である請求項２記載の化合物。 ４． Ｚが基-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)であり、R3、R6およびR7がそれぞれ水素 原子である請求項１〜３に記載の化合物。 ５． R4が、-XaL1R12または-XaR12a基である請求項１〜４に記載の化合物。 ６． R4が、任意に置換されたアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル アルコキシ、フェノキシ、またはフェナルコキシ基である請求項５に記載の化合 物。 ７． R5が任意に置換されたヘテロアリール基である上記請求項の何れかに記載 の化合物。 ８． (±)-4-[2-ベンジルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ ニル)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-プロピルオキシ エチル]ピリジン； (±)-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-ブチルオキ シ)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メチルプロ ピルオキシ)エチル]ピリジン； (±)-4-[2-シクロヘキシルメトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル)エチル]ピリジン； (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ- 4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン； (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-( 1-ブチルオキシ)エチル]ピリジン； (±)-3,5-ジクロロ-4-[2-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メト キシエトキシエチル]ピリジン； (±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-エトキシエチル ]ピリン； 4-[2(R)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルブト-3- エニル]ピリジン； およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである化合物。 ９． 式(1)の化合物 ［式中、 =w-は、(1)=C(Y)-［ここで、Ｙはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa 基であり、Ｘは-O-、-S(O)m-（ｍはゼロ、または１または２の値の整数である） 、または-N(Rb)-（Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である）で あり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である］であるか、ある いは(2)=N-であり； Ｌは、-XR（Ｒは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルま たはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1) (R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1 およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置 換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2 R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール 基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義した ものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1および R2はそれらが結合するＣ原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロア ルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、ｎはゼロまたは１の整数であり； Ｚは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基、または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、こ こでR3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキ ル基であり； R4は、-XaL1R12基（XaはＸの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12 は水素原子、または環式脂肪族基、復素環式脂肪族基、或いは酸素原子、イオウ 原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式ま たは二環式のアリール基である）、-Alk1R12基（Alk1は、１つ以上の -O-原子、-S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分 岐状アルケニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または復素原子含有基である ）、-CH2L1R12a基（R12aはR12で定義したものと同様であるが、水素ではない） 、-XaR12a基、またはC(Xb)R12a基（Xbは酸素原子またはイオウ原子である）であ り； R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでｐはゼロまたは１、２または３の整数であ り、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテ ロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子、フッ素原子またはORc基（ここで、Rcは水素原子、任意に置 換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカ ノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基である）； またはＺは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、または基=C H(L1)n-R12である］、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを、１つ以上の製 剤上許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含有する製薬組成物。 １０． 式(1)の化合物 ［式中、 =w-は、(1)=C(Y)-［ここで、Ｙはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa 基であり、Ｘは-O-、-S(O)m-（ｍはゼロ、または１または２の値の整数である） 、または-N(Rb)-(Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である）であ り、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である］であるか、あるい は(2)=N-であり； Ｌは、-XR（Ｒは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルま たはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1) (R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1 およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置 換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2 R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール 基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義した ものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1および R2はそれらが結合するＣ原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロア ルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、ｎはゼロまたは１の整数であり； Ｚは、(1)-C(R3)(R4)C(R5)(R6)(R7)基、または-C(R4)=C(R5)(R6)基であり、こ こでR3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキ ル基であり； R4は、-XaL1R12基（XaはＸの上記定義と同様であり、L1は連結基であり、R12 は水素原子、または環式脂肪族基、復素環式脂肪族基、或いは酸素原子、イオウ 原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む単環式ま たは二環式のアリール基である）、-Alk1R12基（Alk1は、１つ以上の-O-原子、- S-原子または-N(Rb)-を任意に含む任意に置換された直鎖状または分岐状アルケ ニル鎖またはアルキニル鎖、炭素環式基または復素原子含有基である）、-CH2L1 R12a基（R12aはR12で定義したものと同様であるが、水素ではない）、-XaR12a基 、またはC(Xb)R12a基（Xbは酸素原子またはイオウ原子である）であり； R5は、-(CH2)pAr基であり、ここでｐはゼロまたは１、２または３の整数であ り、Arは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子から選択される１つ以上のヘテ ロ原子を任意に含む単環式または二環式のアリール基であり； R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり； R7は、水素原子、フッ素原子またはORc基（ここで、Rcは水素原子、任意に置 換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカ ノイル、ホルミル、カルボキシアミドまたはチオカルボキシアミド基であ る）；またはＺは、(2)-C(R4)C(R5)(R6)(R7)基であり、ここでR4は基=CH2、また は基=CH(L1)n-R12である］、 およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドの製造方法におい て、 a)式(3) （式中、R11は水素原子またはメチル基である）の化合物を、オレフィン化剤と カップリングさせて、Ｌが-C(R11)=C(R1)(R2)基である式(1)の化合物を得ること ； b)式(5) の化合物を、 (i)試薬R12L1L2（ここで、L2は脱離基である）、R12aL2またはR12L1OHと反応さ せて、R4がOL1R12またはOR12a基である式(1)の化合物を得ること；または、(ii) カルボン酸R12L1CO2Hまたはその活性誘導体と反応させて、R2が-OC(O)L1R12基で ある式(1)の化合物を得ること；または、 (iii)試薬R12L1N=C=Xa（ここで、Xaは、-O-または-S-である）と反応させて、R4 が-OC(Xa)NH(L1R12)である式(1)の化合物を得ること； c)式(8) の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと反応させ、R4が-SL1R12または -SR12a基である式(1)の化合物を得ること； d)式(9) の化合物を、チオール試薬R12L1SHまたはR12aSHと反応させ、R3およびR6の両方 が水素原子である式(1)の化合物を得ること； e)式(10) のイミンを、試薬CH(R5)(R6)(R7)と反応させて、R4がNH(L1R12)である式(1)の化 合物を得ること； f)式(11) のニトリルを、有機マグネシウム試薬と反応させて、R4が-C(O)L1R12である式(1 )の化合物を得ること； g)式(13) の化合物を、アルキル化して、ＬがXRである式(1)の化合物を得ること； h)式(15) の化合物を、オレフィン化剤と反応させて、Ｚが-(R4)=C(R5)(R6)である式(1)の 化合物を得ること； i)式(16) の化合物を、ジアゾアルカンと反応させて、ＬがCH(R1)(R2)（ここでR1は、式(1 )の化合物で定義した通りであるが、-CO2R4、-CONR9R10またはCSNR9R10基ではな く、R2はCO2R8またはCONR9R10基である）である式(1)の化合物を得ること； j)式(1)の化合物を相互転換して他の式(1)の化合物を得ることを、 最終工程に含むことを特徴とする、前記式(1)の化合物、その塩、その溶媒和 物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドの製造方法。
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