JPH10504807A

JPH10504807A - ビトロネクチン受容体拮抗剤

Info

Publication number: JPH10504807A
Application number: JP8503418A
Authority: JP
Inventors: カズンズ，ラッセル・ドノバン; キーナン，リチャード・マッカロック; ウォン，チェット; ミラー，ウィリアム・ヘンリー; ユジンスカス，アイリーン・ナイジョル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-06-29
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1998-05-12
Also published as: ZA955391B; WO1996000574A1; EP0762882A4; EP0762882A1

Abstract

(57)【要約】ビトロネクチン受容体の阻害薬である式(Ｉ)で示される化合物が記載されている：ここで、Ｘ−Ｘ'は、ＮＲ¹−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ³−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ¹＝Ｃ、ＣＨＲ¹−ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルであり；Ｒ²は(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｈet−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり；Ｒ⁴はＷ−Ｕ、Ｙ−(ＣＨＲ⁵)_m−Ｕ、またはＺ−Ｃ(Ｏ)であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｈet−Ｃ_0-6アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルから選択され；ｍは１または２であり；ｎは１または２であり；ＵはＮＲ¹Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＯまたはＣＨ₂ＯＣＯＮＲ¹であり；Ｗは、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)であり；Ｒ^aは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ⁶)₂、ＣＯＮ(Ｒ⁶)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ⁶)₂またはＲ⁶ＨＮ−Ｃ(＝ＮＨ)であり；Ｙは、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁶、Ｎ(Ｒ⁶)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ⁶)₂、ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ⁶、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)；Ｚは、(ｇ)または(ｈ)であり；Ｒ^dは、Ｈ、Ｎ(Ｒ¹)₂、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｒ¹)₂、ＯＨ、ＯＲ¹、またはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ^eは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、２−もしくは３−ピリジニル、１−、２−もしくは３−ピペリジニル、または２−もしくは４−ピリミジニルである。

Description

【発明の詳細な説明】ビトロネクチン受容体拮抗剤発明の分野本発明はビトロネクチン受容体を阻害し、骨粗鬆症の処置に有用な、医薬的に活性な化合物に関する。発明の背景哺乳動物の骨は、骨吸収および骨形成の動的な過程である骨再編成を絶え間なく行っている。これらの過程は特殊な細胞型により媒介される：骨形成は骨芽細胞による鉱質化した骨が沈着した結果であり、骨吸収は破骨細胞による骨基質の溶解によるものである。多くの骨疾患は、骨吸収に対する骨形成の不均衡によりもたらされる。例えば、骨粗鬆症のような疾患は骨基質の正味の損失によって特徴付けられる。したがって、骨吸収を阻害する薬物は、これらの疾患の処置に有用である。活性化した破骨細胞は、骨基質に付着し、その細胞膜と骨基質との間に形成される密閉された区画に蛋白溶解酵素、有機酸およびプロトンを分泌することにより骨を吸収する。酸性の環境および蛋白溶解酵素は、密閉された区画における骨の溶解に影響を及ぼして、骨表面で小窩（pitsすなわちlacuna）を創り、これは破骨細胞が骨から剥離した時に明白になる。最近の研究では、破骨細胞の骨基質への付着はインテグリンと呼ばれる細胞表面付着受容体により媒介されるということが示された。例えば、Daviesら、J．C ell Biol.，1989，109，1817 には、骨吸収の制御に関与する破骨細胞機能抗原がビトロネクチン受容体に生化学的に関連していることが開示されている。ビトロネクチン受容体、すなわちα_vβ₃インテグリンは、トリペプチドArg-Gly-Asp （すなわちＲＧＤ）モチーフを含有するオステオポンチン、骨シアロ蛋白およびトロンボスポンジンなどの骨基質蛋白に結合することが知られている。このように、Hortonら、Exp．Cell Res.，1991，195，368には、ＲＧＤ含有ペプチドおよび抗ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が象牙質吸収および破骨細胞の細胞伸展を阻害することが開示されている。さらに、Satoら、J．Cell Biol.，1990 ，11，1713 には、RGD配列を含有するヘビ毒ペプチドであるエキスタチンが、組織培養において骨吸収を強く阻害し、破骨細胞の骨への付着を阻害することが開示されている。Fisherら、Endocrinology 1993，132,1411にはエキスタチンが、ラットにおいてイン・ビボで骨吸収を阻害することを示している。EP 528 587および528 586には、破骨細胞媒介骨吸収を阻害する置換フェニル誘導体が報告されている。 Bondinellらは、WO 93/00095(PCT/US92/05463)およびPCT/US93/12436において、置換６−７二環式環系を有する特定の化合物が、血小板上に見出されるインテグリン（α_IIbβ₃）蛋白であるフィブリノーゲン受容体の阻害に有用であることを開示している。フィブリノーゲン受容体を阻害するその他の６−７二環式環系は、BlackburらによりWO 93/08174(PCT/US92/08788)において開示されている。現在、特定の適当に置換した１,４−ベンゾジアゼピン、−ベンゾチアゼピン、 −ベンゾオキサアゼピンおよび２−ベンゾアゼピン化合物がビトロネクチン受容体を強く阻害することが知られている。とりわけ、特定のこのような化合物は、驚くべきことに、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体の強力な阻害剤であることが見いだされており、その結果、骨粗鬆症、ガン、アテローム性動脈硬化症のような疾患の処置および動脈の再狭窄を防止するために、より有用であることが見いだされている。発明の概要本発明は、ビトロネクチン受容体の阻害について医薬的活性を有し、骨粗鬆症の処置に有用である下記式(Ｉ)の化合物からなる。本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物および医薬担体からなることを特徴とする医薬組成物でもある。本発明はまた、ビトロネクチン受容体に結合するリガンドによりもたらされる疾患の処置方法でもある。特定の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄およびガンの処置に有用である。詳細な説明本発明は、式(Ｉ)：［式中、Ｘ−Ｘ'は、ＮＲ¹−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ³−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ¹＝Ｃ、ＣＨＲ¹ −ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルであり；Ｒ²は(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｈet−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり；Ｒ⁴はＷ−Ｕ、Ｙ−(ＣＨＲ⁵)_m−Ｕ、またはＺ−Ｃ(Ｏ)であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr-Ｃ_0-6アルキル、Ｈet− Ｃ_0-6アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルから選択され；ｍは１または２であり；ｎは１または２であり；ＵはＮＲ¹Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＯまたはＣＨ₂ＯＣＯＮＲ¹であり；Ｗはであり；Ｒ^aは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ⁶)₂、ＣＯＮ(Ｒ⁶)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ⁶)₂またはＲ⁶ ＨＮ−Ｃ(＝ＮＨ)であり；Ｙは、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁶、Ｎ(Ｒ⁶)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ⁶)₂、ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ⁶、Ｒ^dは、Ｈ、Ｎ(Ｒ¹)₂、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｒ¹)₂、ＯＨ、ＯＲ¹、またはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ^eは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｈet−Ｃ_0-4アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルである；ただし、Ｒ⁴が(３-アミジノ)フェニルアミノカルボニルであり、Ｘ−Ｘ'がＮＨ−ＣＨである場合、Ｒ³はフェニルエチルではない］で示される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩からなる。式(Ｉ)の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチドがビトロネクチン（α_vβ₃）受容体に結合するのを阻害する。破骨細胞上のビトロネクチン受容体の阻害は、破骨細胞の骨吸収を阻害し、骨粗鬆症のような、骨吸収が病理学的に関連する疾患の処置に有用である。Ｘ−Ｘ'はＮＨ−ＣＨまたはＣＨ₂−ＣＨであるのが適切である。好ましくは、ＵはＮＲ¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹またはＣＨ₂ＯＣＯＮＲ¹である。さらに好ましくは、ＵはＮＲ¹ＣＯである。Ｒ^aはヒドロキシまたはアミノであるのが適切である。好ましくはＲ^aはアミノである。または(３−アミジノ)フェニルである。フェニルまたはＣ_1-6アルキルであるのが適当である。Ｒ⁶はベンジル、２−ピリジニルまたはＨであるのが適切である。Ｚは１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルであるのが適切である。Ｒ⁴はＹ−(ＣＨ₂)_mＮＣＨ₃ＣＯであるのが適切である。Ｒ^eはＨまたは、置換または非置換のフェニル、ベンジル、２−もしくは３− ピリジニル、２−もしくは４−ピリミジニル、または１−、２−、３−ピペリジニルであるのが適切である。Ｚが１−ピペラジニルである場合、Ｒ^eは２−もしくは３−ピリジニルまたは２−もしくは４−ピリミジニルであるのが好ましい。Ｚがピペリジニルである場合、Ｒ^eは１−ピペリジニルであるのが好ましい。ＹはＮＨ₂またはピリジニルであるのが好ましい。ｎは１であるのが好ましい。Ｒ¹はＨ、メチルまたはフェニルエチルであるのが好ましい。本発明の新規化合物の代表的なものは、以下のとおりである： (±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４− 酢酸； (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢酸； (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (＋／−)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸；および (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸。ビトロネクチン受容体を阻害する方法において有用な他の化合物は： (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−３− オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[１−[４−(２−メチル−４−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−７−[１−[４−(４−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(４−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５-テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸である。ペプチドおよび化学の分野で通常用いられている略語および記号を用いて本発明の化合物を記載する。一般的に、アミノ酸の略語は、Eur．J．Biochem．158， 9(1984)に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法に関する共同委員会に従う。本明細書で用いるＣ_1-4アルキルは所望により置換されていてもよい炭素数１〜４個のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ_1-6アルキルには、さらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの単純脂肪族異性体が含まれる。Ｃ_0-4アルキルおよびＣ_0-6アルキルはさらに、必ずしもアルキル基の存在を必要としないことを示している（例えば共有結合が存在することを示している）。Ｃ_1-6アルキル基の置換は、安定した構造を生じ、従来の合成技術で入手可能であるいずれの炭素原子上でもよい。適切な置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ＯＲ¹、ＳＲ¹、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ^'3、−ＣＯＮ(Ｒ¹)₂、−ＣＯＲ¹、−ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)Ｒ¹、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＩまたはＣＦ₃ Ｓ(Ｏ)_r−であり、式中ｒは０〜２である。本明細書で用いるＡrすなわちアリールは、フェニルもしくはナフチル、または１〜３個の置換基、例えばアルキルについて上記で定義した置換基、とりわけＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉまたは１,２−メチレンジオキシ基で置換されたフェニルもしくはナフチルを意味する。Ｈetすなわち複素環は、所望により置換されていてもよい５もしくは６員単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員二環式環を示し、これらは安定であり通常の化学合成により入手可能である。複素環の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、並びにテトラおよびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンがある。化学合成により入手可能であり、安定である、アルキルについて上記で定義されたような置換基３個までの、複素環上での利用しやすい可能な組み合わせは、本発明の範疇である。Ｃ_3-7シクロアルキルとは、所望により置換されていてもよい炭素原子３〜７個の炭環系を表し、不飽和炭素−炭素結合を２個まで含んでもよい。典型的なＣ_3-7 シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。通常の化学合成で入手可能であり、安定である、アルキルについて上記で定義されたような置換基３個までのシクロアルキル環上の任意の組み合わせは、本発明の範疇である。本明細書では、特定の基を略語で表す。ｔ−Ｂuは第三ブチル基を表し、Ｂoc はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｆmocはフルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｐhはフェニル基を表し、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢrＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基を表し、ＣlＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｂnはベンジル基を表し、４−ＭＢzlは４−メチルベンジル基を表し、Ｍeはメチルを表し、Ｅtはエチルを表し、Ａcはアセチルを表し、ＡlkはＣ_1-4アルキルを表し、Ｎphは１−または２−ナフチルを表し、cＨexはシクロヘキシルを表す。ＭeＡrgはＮ^a-メチルアルギニンである。Ｔetは５−テトラゾリルを表す。本明細書では、特定の試薬を略語で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル )−カルボジイミドを表す。ＨＯＢtは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、Ｐd／Ｃはパラジウム−炭素触媒を表し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＨＦはフッ化水素酸を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを表す。式(Ｉ)の化合物はスキームＩ〜IIIに記載する一般法により調製する。 Bondinellら(WO 93/00095)によって開示されたように調製した(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(Ｉ−１)は、例えばＥＤＣおよびＨＯＢＴまたはＳＯＣl₂を用いてカルボン酸の活性化形に変換し、次いで、その活性化形を適当なアミンと反応させて対応するアミド(Ｉ−２)を得る。カルボン酸をアミドに変換する更なる方法は数多く知られており、一般的な参考書、例えば“Compen dium of Organic Synthetic Methods”第Ｉ−VI巻（ウィリィ−インターサイエンス出版）に見出すことができる。Ｉ−２のメチルエステルは塩基水溶液、例えばＴＨＦ中のＬiＯＨ水溶液またはメタノール中のＮaＯＨ水溶液を用いて加水分解し、中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣlで酸性化し、カルボン酸Ｉ−３を得る。別法として、所望により、中間体カルボン酸塩を単離することができる。アミン側が保護基を含有する場合、保護基は、エステル加水分解段階の前かあるいはそれに引き続いて、用いられた特定の保護基の選択的な脱保護に適した方法を用いて除去することができる。かかる方法はGreenの“Protective Groups in Organic Synthesis”（ウィリィ−インターサイエンス出版）に記載されている。例えば、（上記の一般法により調製した）化合物II−１におけるようにアミン側がtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基で保護されている窒素基を含有する場合、ＢＯＣ基を酸性条件、例えばＣＨ₂Ｃl₂中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨＣlを用いて除去して、中間体アンモニウム塩II−２を得る。次のエステルの加水分解、それに続く酸性化をスキームＩにおける記載と同様に行い、II−３を得る。ピペリジン含有化合物、例えばIII−３は、スキームＩおよびIIに記載する方法に従って、適切にＮ−保護したピペリジン誘導体から、またはIII−１のようなピリジン前駆体から調製することができる。例えば、III−１のピリジンサブユニットは、ＨＣlなどの酸の存在下、適切な触媒上、好ましくはＰtＯ₂上での水素添加により対応するピペリジン基に還元することができる。次いで、得られたピペリジニウム塩III−２をスキームＩに記載した方法で化合物III−３に変換する。核となる６−７縮合環系は一般式(II)：［式中、Ｒ¹⁰はＮＨＲ¹、ＣＯ₂Ｈおよびそれらの合成的等価物であり、ＸおよびＸ'は式(Ｉ)についての定義と同一であり、Ｒ²およびＲ³は保護された反応基を有する式(Ｉ)における定義と同一である］の化合物から調製する。置換ベンゾジアゼピン核を調製するための代表的な方法は、当該技術分野でよく知られており、例えばHynesら、J．Het．Chem.，1988， 25，1173；Mullerら、Helv．Chim．Acta.，1982，65，2118；Moriら、Heterocyc les，1981，16，1491に開示されている。同様に、ベンゾアゼピン類、１,４−ベンゾチアゼピン類、１,４−ベンゾオキサアゼピン類および１,４−ベンゾジアゼピン類の製造方法は知られており、例えばBondinellら、国際特許出願WO 93/000 95に開示されている。ベンゾジアゼピン核の代表的な調製方法は、スキームIV〜VIによって示される。ベンゾアゼピン核の代表的な調製方法は、スキームVIIによって示される。ベンゾチアゼピンの代表的な調製方法は、スキームVIIIによって示される。ベンゾオキサアゼピン核は、ベンジルアルコールの代わりにベンジルチオールを用いること以外は、スキームVIIIと同一の方法で調製できる。単純な三置換ベンゼン出発物質は市販により入手可能であるか、または当該技術分野でよく知られている慣用的な方法により調製する。本明細書で用いるカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するために用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング法では、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル類並びにアシルハロゲン化物を用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルのような試薬は典型的なものである。ペプチド結合を形成するカップリング法は一般に当該技術分野によく知られている。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，スプリンゲル-ヴァーラク、ベルリン、1984、Aliら、J．Med．Chem.，29，984(1986)およびJ．Med．C hem.，30，2291(1987)により概して提唱されたペプチド合成方法は、その技術を概して説明しており、出典明示により本明細書の一部とする。典型的には、アミンまたはアニリンは、Ｎ,Ｎ'−ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適切なカルボジイミドカップリング試薬を用い、所望により１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、該アミンまたはアニリンの遊離のアミノ基を介して適当なカルボン酸基質に結合する。他の方法、例えば適切に保護した酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、次いで、所望により塩基の存在下、適切に保護したアミンを遊離アミンと反応させることもまた適切である。例えば、保護したＢoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を塩化メチレンまたはテトロヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、「活性化無水物」を生成し、次いで、これを第２の保護アミノ酸またはアニリンの遊離のアミンと反応させる。化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸により調製する。特定の化合物は許容される内部塩または双性イオンを形成する。カチオン塩は親化合物を、適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの過剰のアルカリ性試薬で；または適当な有機アミンで処理することにより調製する。Ｌi⁺ 、Ｎa⁺、Ｋ⁺、Ｃa⁺⁺、Ｍg⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺などのカチオンは医薬的に許容できる塩に存在するカチオンの特別な例である。本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容できる担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。したがって、式(Ｉ)の化合物は医薬品の製造において用いることができる。前述のように調製した式(Ｉ)の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥した粉末に製剤化できる。粉末は、使用前に、適切な希釈剤または他の医薬的に許容できる担体を添加して再構成できる。液剤は緩衝化された等張水溶液にできる。適切な希釈剤の例としては、通常等張生理食塩溶液、標準５％デキストロース水溶液または緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液が挙げられる。このような製剤はとりわけ非経口投与に適しているが、経口投与に用いることもでき、または吹送法のための計量器付き吸入器または噴霧器に容れることができる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を加えるのが望ましい。別法として、これらの化合物は、経口投与のためにカプセル化、錠剤化または乳剤もしくはシロップに調製できる。医薬的に許容できる固体または液体担体を添加して、組成物を増強もしくは安定化することができるか、または組成物の調製を容易にすることができる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。担体としては、また、徐放物質、例えば単独でまたはロウを併用したモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルも挙げられる。固体の担体の量は変化するが、好ましくは投与単位あたり約２０mg〜約１gである。医薬調製物は製薬学の通常の技術に従って作り、この技術としては、錠剤化のための、必要な場合の製粉、混合、顆粒化および圧縮；またはゼラチン硬カプセルの形態のための製粉、混合および充填が挙げられる。液体の担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、乳濁液または、水性もしくは非水性懸濁液の形態になる。このような液体の製剤は直接的に経口投与するか、または軟ゼラチンカプセルに充填できる。直腸投与には、本発明の化合物を賦形剤、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせることができ、型に入れて座薬にすることができる。本明細書に記載する化合物は、ビトロネクチン受容体に対する拮抗薬であり、ビトロネクチン受容体が関与するリガンドまたは細胞に起因する病理が根本にある疾患の処置に有用である。例えば、これらの化合物は、骨基質の損失が病理をつくりだす疾患の処置に有用である。したがって、本化合物は骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移により引き起こされる骨軟化病変、非可動化による骨損失または性ホルモン欠損の処置に有用である。本発明の化合物は、また、抗ガン、抗炎症、抗脈管形成および抗転移剤として有用性があり、ガン、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の処置に有用であろう。当該ペプチドは、患者に経口または非経口的に、薬物濃度が骨吸収を阻止するに十分な濃度で、またはその他のこのような指示に従って投与する。当該ペプチドを含有する医薬組成物は、患者の状況に合致する方法で約０.１〜約５０mg／k gの経口投与量で投与する。好ましくは、経口投与量は約０.５〜約２０mg／kgである。緊急処置用には、非経口投与が好ましい。当該ペプチドの水または通常生理食塩溶液中５％デキストロース溶液、または同様の製剤を適切な賦形剤と共に、静脈内還流するのがもっとも効果的であるが、筋肉内ボーラス投与もまた有用である。典型的な非経口投与量は約０.０１〜約１００mg／kg；好ましくは０.１〜２０mg／kgである。化合物は一日の投与量の全量が約０.４〜約４００mg／kg ／日に達するレベルで一日１〜４回投与する。化合物投与の正確なレベルおよび方法は通常の当業者により、薬物の血中レベルを治療効果を得るのに必要な濃度と比較することにより、速やかに決定される。化合物は数種の生物検定の1つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要な化合物濃度を決定することができる。ビトロネクチン結合の阻害固相[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０のα_vβ₃への結合：緩衝液Ｔ（２mＭＣa Ｃl₂および１％オクチルグルコシド含有）中ヒト胎盤またはヒト血小板α_vβ₃（０.１〜０.３mg／mL）を１mＭＣaＣl₂、１mＭＭnＣl₂、１mＭＭgＣl₂を含有する緩衝液Ｔ（緩衝液Ａ）および０.０５％ＮaＮ₃で希釈し、次いで、即座に９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（コーニング（Ｃorning）、ニューヨーク州ニューヨーク）にウエルあたり０.１mＬを加えた。α_vβ₃をウエルあたり０.１〜０. ２μg加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験時に、ウエルを緩衝液Ａで一度洗浄し、同一緩衝液中３.５％ウシ血清アルブミン０.１mＬと共に室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、ウエルを完全に吸引し、緩衝液Ａ０.２mＬで２回洗浄した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、２mＭの保存溶液を得、これを結合緩衝液（１５mＭトリス−ＨＣl（pＨ７.４）、１００mＭＮaＣl、１mＭＣaＣl₂、１mＭＭnＣl₂、１mＭＭgＣl₂）で希釈し、最終化合物濃度を１００μＭにした。次に、この溶液を必要な化合物濃度に希釈する。種々の濃度の非標識化拮抗物（０.００１〜１００μＭ）を３検体ずつウエルに加え、続いて、５.０nＭの[³ Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０(６５〜８６Ｃi／mmol)を加えた。プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、ウエルを完全に吸引し、氷冷緩衝液Ａ０.２mＬで１回ウエルからウエルの方法で洗浄した。受容体を１％ＳＤＳ０.１mＬで可溶化し、結合した[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を、４０％効率でベックマンＬＳ液体シンチレーションカウンター（Ｂeckman ＬＳＬiquid Ｓcintillation Ｃounter）においてレディーセーフ（Ｒeady Ｓafe）３mＬを添加して液体シンチレーション計数により決定した。[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合は２μＭのＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で決定し、一貫して全投入放射リガンドの１％未満であった。ＩＣ₅₀（[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害する拮抗物濃度）は、ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムから改変した非直線的最小二乗曲線適合ルーチンにより決定した。Ｋ_i（拮抗物の解離定数）は等式：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／(１＋Ｌ／Ｋd)（式中、ＬおよびＫ_dは各々[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である）に準じて計算した。本発明化合物は、０.１〜２５マイクロモル濃度の範囲でＳＫ＆Ｆ−１０７２６０へのビトロネクチン結合を阻害する。好ましい化合物はビトロネクチン結合を１マイクロモル未満の濃度で阻害する。本発明化合物はまた、骨形成の阻害を評価するための当該技術分野では標準的な検定で、例えばＥＰ５２８５８７に開示されている小窩形成検定で、骨吸収をインビトロおよびインビボで試験する。この検定はまたラット破骨細胞の代わりにヒト破骨細胞を用い、およびＷronskiら、Ｃells and Ｍaterials １９９１ ,Ｓup.１，６９−７４に記載されているオヴァレクトマイズした（ovarectomize d）ラットモデルを用いても実施することができる。上皮小体切除ラットモデル各実験群は５〜６匹の雄性スプレーグ−ドーリーラットから成る。ラットは使用７日前に（売り主：タコニック・ファームズ（Ｔaconic Ｆarms）により）上皮小体切除される。使用２４時間前に、尾静脈穿刺によりヘパリン処理したチューブ中に回収した直後の全血中の循環イオン化カルシウム値を測定する。イオン化Ｃa値（チバ−コーニング（Ｃiba−Ｃorning）６３４型カルシウムpＨ測定器で測定）が＜１.２mＭ／Ｌである場合のラットを含める。次にラットに無カルシウム食および脱イオン水を与える。実験開始時にラットの体重はおよそ１００g である。Ｃa値の基底値を測定し、ラットに対照賦形剤（生理食塩水）または化合物（生理食塩水に溶解）を１回静脈内（尾静脈）にボーラス注射し、続いてすぐにヒト上皮小体ホルモン１〜３４ペプチド（hＰＴＨ１−３４、用量生理食塩水／０.１％ウシ血清アルブミン中０.２mg／kg、バケム（Ｂachem）、Ｃa）またはＰＴＨ賦形剤を１回皮下注射する。ＰＴＨに対するカルシウム血液反応（およびこの反応に対する化合物の任意の効果）を化合物／ＰＴＨ投与の２時間後に測定する。ラット尺骨変動モデル各実験群は、実験開始時体重がおよそ３０〜４０gのスプレーグ−ドーリーまたはウィスターラットの雄８〜１０匹から成る。試験する薬物は７日間、１日１回または複数回、適当な経路で投与する。最初の投与の前に、時間内の骨形成の表面の位置を標識化する蛍光マーカー（テトラサイクリン２５mg／kg、またはカルセイン１０mg／kg）を１回投与する。化合物の投与完了後、ラットを殺し、両前脚を肘で除去し、後脚を課で除去し、そして皮膚を除去する。試料を凍結し、ミクロトーム・チャックに垂直に載せる。尺骨の中軸部分の横断面を低温保持装置中で切断する。骨吸収速度を皮質性骨の内側背面部位で体型測定する。測定は以下の通り行う：骨膜表面での骨吸収量は、骨膜表面が０日における骨内膜骨形成表面に組み込まれた蛍光標識に向かって進行することによる距離に等しい；この距離は７日目の標識および骨膜表面の間の骨の幅を０日の幅から引くことにより算出する；吸収速度の１日あたりのミクロンは、結果を７で割ることにより算出する。ヒト破骨細胞吸収検定（“小窩検定”）・破骨細胞新生物由来の細胞懸濁液のアリコットを液体窒素保存から取り出し、急速に３７℃に加温し、ＲＰＭＩ−１６４０溶媒で遠心（１０００rpm、４℃ で５分間）により１回洗浄する。・溶媒を吸引し、それをＲＰＭＩ−１６４０溶媒で１：３に希釈したネズミ抗 −ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置き換える。氷上で３０分間インキュベートし、細胞懸濁液を何度も混合する。・細胞を冷ＲＰＭＩ−１６４０で遠心（１０００rpm、４℃で５分間）により２回洗浄し、細胞を無菌の１５ml遠心管に移す。単核細胞数を改良ニューバウワアー（Ｎeubauer）計数チャンバーで計数する。・ヤギ抗マウスＩgＧで被覆した十分な磁気を有するビーズ（５／単核細胞）を保存ビンから取り出し、新鮮な溶媒５ml中に置く（これにより有毒なアジ化物保存剤を洗浄除去する）。磁石上にビーズを固定化することにより溶媒を除去し、新鮮な溶媒と置き換える。・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁液は十分に混合する。・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞が豊富な画分）を５０mlの無菌遠心管にデカントする。・新鮮な溶媒をビーズで被覆した細胞に加えていずれの捕捉した破骨細胞をも追い出す。この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズで被覆した細胞は捨てる。・破骨細胞は、大口径の使い捨てプラスチック製のパスツールを用いてチャンバーを試料で満たし、計数チャンバー中で計数する。・細胞は遠心してペレット状にし破骨細胞の密度をＥＭＥＭ溶媒で１.５×１０⁴／mlに調整し、１０％ウシ胎児血清および１.７g／リットルの重炭酸ナトリウムを補う。・細胞懸濁液（処理あたり）３mlアリコットを１５ml遠心管にデカントする。細胞は遠心によりペレット状にする。・各管に適当な処理の３mlを加える（ＥＭＥＭ溶媒で５０μＭに希釈）。適当な賦形剤対照、陽性対照（８７ＭＥＭ１を１００μｇ／mlに希釈）およびアイソタイプ対照（ＩgＧ２a、１００μg／mlに希釈）をも含める。３７℃で３０分間インキュベートする。・細胞の０.５mlアリコットを４８ウエルプレート中、無菌のぞうげ質薄片上に播種し、３７℃で２時間インキュベートする。各処理は、４検体ずつ選別する。・薄片を温ＰＢＳ（６ウエルプレートにおいて１０ml／ウエル）を６回変えて洗浄し、次いで新たに処理または対照物内に置く。３７℃で４８時間インキュベートする。酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ（trap）法（破骨細胞の子孫細胞の選択的染色）・薄片をリン酸塩緩衝化生理食塩水で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０. ２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中に５分間固定する。・これらを水で洗浄し、ＴＲＡＰ緩衝液中３７℃で５分間インキュベートする。・冷水での洗浄に続いて、冷酢酸塩緩衝液／ファースト・レッド・ガーネット中４℃で５分間インキュベートする。・過剰の緩衝液を吸引し、薄片を空気乾燥し、続いて水で洗浄する。・ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野（bright−field）顕微鏡検査法により計数し、次いで音波処理によりぞうげ質の表面から除去する。・小窩体積をニコン／ラセルテック（Ｎikon／Ｌasertec）ＩＬＭ２１Ｗ共焦顕微鏡を用いて決定する。ＲＧＤ媒介ＧＰIIＢ−IIIＡ結合の阻害ＧＰIIb−IIIaの精製日数がたった、洗浄したヒト血小板１０単位（赤十字より入手）を３％オクチルグルコシド、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１４０mＭＮaＣl、２mＭＣaＣl₂中４℃で２時間穏やかに撹拌することにより溶解した。溶解物を１００, ０００gで１時間遠心した。得られた上清を、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭＮaＣl、２mＭＣaＣl₂、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡にした５mＬレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（イー・ワイ・ラブズ（Ｅ.Ｙ.Ｌabs））に適用した。２時間のインキュベーションの後、カラムを冷緩衝液Ａ５０mＬで洗浄した。レクチン保持ＧＰIIb−IIIaを１０％デキストロース含有緩衝液Ａで溶離した。全工程を４℃で実施した。得られたＧＰIIb−IIIaはＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により示されるように、純度＞９５％であった。ＧＰIIb−IIIaのリポソームへの組み込みホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混合物（アバンティ・ポラー・リピッズ（Ａvanti Ｐolar Ｌipids））を窒素蒸気下ガラス管壁に乾燥させた。精製したＧＰIIb−IIIaを希釈して最終濃度０.５mg ／mＬにし、タンパク：リン脂質比１:３（重量：重量）で、リン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、ソニケーター浴中５分間音波処理した。次いで混合物を分子量１２,０００〜１４,０００を分離する透析管を用いて、１０００倍過剰の５０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭＮaＣl、２mＭＣaＣl₂に対して（２回変えて）一晩透析した。ＧＰIIb−IIIa含有リポソームを１２,０００gで１５分間遠心し、最終タンパク濃度がおよそ１mg／mＬで透析緩衝液に再懸濁した。リポソームは必要になるまで−７０℃で保存した。ＧＰIIb−IIIaへの競合結合フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIb−IIIa）への結合は[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をＲＧＤ型リガンドとして用いる間接的競合結合法により検定した。結合検定は９６ウエル濾過プレートアセンブリー（ミリポア・コーポレーション（Ｍilipore Ｃorporation）、マサチューセッツ州ベッドフォード）で０.２２μm 親水性デュラポア（durapore）膜を用いて実施した。ウエルは１０μg／mＬポリリシン（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma Ｃhemical Co.）、ミズーリ州セントルイス）０.２mＬで室温で１時間、予め被覆され、非特異的結合を阻止した。非標識ベンゾアジアザピンを種々濃度でウエルに４検体ずつ加えた。 [³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウエルに最終濃度４.５nＭで適用し、続いて１μgの精製血小板ＧＰIIb−IIIa含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベートした。ＧＰIIb−IIIa結合[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をミリポア濾過マニホルドを用いて濾過し、続いて氷冷緩衝液（０.２mＬずつ２回）で洗浄することにより非結合物と分離した。フィルターに残った結合放射活性は、４０％の効率を有するベックマン液体シンチレーションカウンター（Ｂec kman Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）（モデル（Ｍodel）ＬＳ６８００）において、レディーソルブ（Ｒeady Ｓolve）（ベックマン・インストゥルメンツ（Ｂeckman Instruments）、カリフォルニア州フラートン）１.５mＬ中で計数した。非特異的結合は２μＭ非標識化ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、一致して試料に加えた全放射活性の０.１４％未満であった。全データの点は４検体測定の平均である。競合結合のデータは非直線的最小二乗曲線補正法により分析した。この方法は拮抗物のＩＣ₅₀（[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平衡時で５０％だけ阻害する拮抗物濃度）を提供する。ＩＣ₅₀はチェン（Ｃheng）およびプラソフ（Ｐrusoff）の等式：Ｋ_i＝ＩＣ５０／(１＋Ｌ／Ｋd)（式中、Ｌは競合結合検定に用いた[３Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５nＭ）、Ｋdは[３Ｈ ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数で、これはスカッチャード（Ｓcatchard ）分析により決定されるように４.５nＭである）に基づく拮抗物の平衡解離定数（Ｋi）に関係する。本発明の好ましい化合物は、３：１よりも大きな、フィブリノーゲン受容体と比較してビトロネクチン受容体についての親和性を有する。さらに好ましい化合物は、１０：１よりも大きい活性比率を有する。本発明の化合物の、フィブリノーゲン受容体と比較してビトロネクチン受容体への増強された結合の比較結果を以下の表１に示す：血管平滑筋細胞移動検定本発明の化合物は、例えば典型的には血管形成術に続いて起こる動脈の再狭窄を阻止する能力を評価するために、動脈または静脈の平滑筋組織の移動および増殖を阻害する能力を試験した。ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を使用した。細胞の移動はトランスウェル細胞培養チャンバー中、８μm孔のポリカーボネート膜（コスター）を用いてモニターした。フィルターの下部表面はビトロネクチンで被覆した。細胞を０.２％ウシ血清アルブミンを２.５〜５.０×１０⁶セル／mＬの濃度で補充したＤＭＥＭに懸濁し、種々濃度の試験化合物と２０℃で２０分間前処理した。溶媒単独を対照として使用した。細胞懸濁液０.２mＬをチャンバーの上部の区画に置いた。下部の区画は０.２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ０.６mＬを含有した。９５％空気／５％二酸化炭素の雰囲気下、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベートの後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかにかき落として除去した。次にフィルターをメタノールで固定し、１０％ギエムサ（Ｇ iemsa）染料で染色した。移動はａ）フィルターの下部表面に移動した細胞数を計数するか、または、ｂ）１０％酢酸で染色した細胞を抽出し、続いて６００n Ｍでの吸収を決定することにより測定した。実施例核磁気共鳴スペクトルは各々ブラッカー（Ｂruker）ＡＭ２５０またはブラッカーＡＣ４００分光器を用いて２５０または４００ＭＨzで記録した。ＣＤＣl₃ はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−d₆はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、およびＣＤ₃ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからppm（δ）のずれで報告する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝アパレント、ｂｒ＝ブロードである。Ｊはヘルツで測定されるＮＭＲ結合定数である。赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルはパーキン−エルマー６８３赤外吸収分光器を透過モードで記録した。ＩＲ吸収帯の位置は、波数の逆数（cm^-1）で報告する。質量スペクトルはＶＧ７０ＦＥ、ＰＥＳyx ＡＰＩIIIまたはＶＧＺＡＢＨＦ装置で行い、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレー（ＥＳ）イオン化法を用いる。元素分析はパーキン−エルマー２４０Ｃ元素分析器を用いて得た。融点はトーマス−フーバー融点測定器で行ったが、補正していない。すべての温度は摂氏で報告した。薄層クロマトグラフィーには、アナルテック・シリカゲル・ジー・エフ（Ａna ltech Ｓilica Ｇel ＧＦ）およびイー・メルクシリカゲル（Ｅ.Ｍerck Ｓilica Ｇel）６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュおよび重量クロマトグラフィーは両方ともにイー・メルク・キーケルゲル（Ｅ.Ｍerck Ｋieselgel ）６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で実施した。分析用および分取用ＨＰＬＣはレイニン（Ｒainin）またはベックマン（Ｂeckman）クロマトグラフで実施した。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体のことである。５μアペックス（Ａpex）−ＯＤＳはコロラド州リトルトンのジョーンズ・クロマトグラフィー（Ｊones Ｃhromatography）製の名目上の粒子径５μのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー持体であり、日本国京都のワイ・エム・シー・カンパニー・リミテッド（ＹＭＣンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州レノのハミルトン・カンパイソウシリカからなる濾過助剤であり、コロラド州ダンバーのマンヴィル・コーポレーション（Ｍanville Ｃorp.）の登録商標である。 (±)−７−カルボキシ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、(±)− ７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルおよび３−アミノ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)ベンズアミジンはＢondinellら、ＷＯ９３／０００９５の方法により調製した。(±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４ , ５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルは４−ブロモ− ３−メチル安息香酸を３−ブロモ−４−メチル安息香酸で置き換え、メチルアミンをフェネチルアミンで置き換える以外は、ＷＯ９４／１４７７６の実施例１に開示する方法により調製した。４−(２−メチルピリジル)ピペラジンはＣross およびＤickinson、ＵＳ４,８０６,５３６（１９８９年２月２１日）の方法により調製した。実施例１ (±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸の調製ａ）(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル室温で、アルゴン下、２,６−ジアミノピリジン（０.２g、１.８ミリモル）、 (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.４４g、１.５０ミリモル）、ＥＤＣ（０.３４g、１.８ミリモル）およびＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（０.２４g、１.８ミリモル）のＤＭＦ（８mＬ）中撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン（０.２９g、２.２５ミリモル）を一度に加えた。２４時間後、褐色を帯びた溶液を氷水（９０g）および５％ＮaＨＣＯ₃（１０mＬ）の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、風乾してオフホワイト色の固体を得た（０.５３g）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）で標記化合物（０.０４g、７％）を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ ６.２６ −８.２０（ｍ、６Ｈ）、５.４７（ｄ,Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、５.１２（ｄｄ,Ｊ＝１１,６Ｈz、１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈz、２Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、３.７６（ｓ、３Ｈ）、３.０９（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈz、１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８４.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｂ）(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸室温で、(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.０４４ｇ、０.１２ミリモル）のＴＨＦ（４mＬ）およびＨ₂Ｏ（５mＬ）中混合物に１.０ＮＬiＯＨ（０.２６mＬ、０.２６ミリモル）を滴下した。得られた淡黄色を帯びた褐色溶液を２３時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を凍結乾燥して、黄色を帯カラム、段階勾配液、１０−１５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ-０.１％ＴＦＡ）により標記化合物を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０.７５（ｂｒ、１Ｈ）、６.４６−８.２９（ｍ、６Ｈ）、５.７３（ｓ、１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.１７（ｂｒ、１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz 、１Ｈ）、２.９６（ｓ、３Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.５８（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７０.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄・９／４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１／２Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，４２.５６；Ｈ，３.５３；Ｎ，１１.０３。測定値：Ｃ，４２.２０；Ｈ，３.０２；Ｎ，１１.３６実施例２ (±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４− 酢酸の調製ａ）(±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸メチル (±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（３００mg、１.０３ミリモル）および塩化チオニル（１０mＬ）の混合物を１時間還流した。得られた溶液を濃縮乾燥して泡状物を生じた。これをＣＨ₂Ｃl₂（１０mＬ）に溶解し、２,６−ジアミノピリジン（０.３４ｇ、３.０９ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（１０mＬ）およびＤＭＦ（３mＬ）中溶液を、室温でアルゴン下、滴下した。１１０分後、反応混合物をＣＨ₂Ｃl₂（１５０mＬ）および５％ＮaＨＣＯ₃（７０mＬ）の間で分配した。有機層を分離し、５％ＮaＨＣＯ₃（５０mＬ）およびＨ₂Ｏ（５０mＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色を帯びた固体を得た（０.６９g）。ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂／ＥtＯＡcから再結晶し、標記化合物を得た（０.１６g、４１％）：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ−d₆）δ ６.６３−１０.００（ｍ、６Ｈ）、５.７１（ｓ、２Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz 、１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.８３（ｍ、１Ｈ）、３.６１（ｓ、３Ｈ）、２.９３（ｓ、３Ｈ）、２.７１−３.２５（ｍ、３Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３.２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。ｂ）(±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸室温で、実施例２（ａ）の化合物（１６０mg、０.４２ミリモル）のＴＨＦ（６.５mＬ）およびＨ₂Ｏ（８mＬ）中混合物に１.０ＮＬiＯＨ（０.９２mＬ、０. ９２ミリモル）を滴下した。得られた溶液を２１.５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を凍結乾燥して、粗製生成物ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により精製して、標記化合物を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１.１３（ｂｒ、１Ｈ）、６.５２−７ .８８（ｍ、６Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.８２（ｍ、１Ｈ）、２.９４（ｓ、３Ｈ）、２.５３−３.２２（ｍ、３Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６９.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄・３／２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，４８.９９；Ｈ，４.０２；Ｎ，１０.３９。測定値：Ｃ，４８.７５；Ｈ，４.２３；Ｎ，１０.３５。実施例３ (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの代わりに(±)−７−カルボキシ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルに置き換えて、２,６−ジアミノピリジンの代わりに２,５−ジアミノピリジンに置き換えて、実施例１（ａ）の方法に準じ、標記化合物を調製した（０.４２ｇ、４２％）：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ−d₆）δ６.１４−９.４６（ｍ、７Ｈ）、５.３５−５.４４（ｂｒ、３Ｈ）、５.１３（ｍ、１Ｈ）、３.６８（ｓ、３Ｈ）、３.５５−３.８３（ｍ、３Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈz、１Ｈ）、２.７８（ｔ、２Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７４.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２３g、０.４８ミリモル）のＴＨＦ（１２m Ｌ）およびＨ₂Ｏ（１７mＬ）中混合物に１.０ＮＬiＯＨ（１.１mＬ、１.１ミリモル）を室温で滴下した。２２.５時間後、暗赤色を帯びた褐色の反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、過剰のＴＨＦを除去した。得られた赤色を帯びた溶液を氷浴中で冷却し、１.０ＮＡcＯＨ（１.８mＬ）で中和した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、風乾してピンク色を帯びた紫色の固体の標記化合物を得た（０.１９g、８６％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ９.５５（ｓ、１Ｈ）、６.４０−８.２９（ｍ、７Ｈ）、５.６９（ｓ、２Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.０９（ｂｒ、１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.５９−３.６５（ｍ、２Ｈ）、２.５１−２.８２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６０.２(Ｍ＋Ｈ )⁺。元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄・９／４Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，６０.０５；Ｈ，５.９８；Ｎ，１４.０１検出：Ｃ，５９.７９；Ｈ，５.９２；Ｎ，１３.６４。実施例４ (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−１−アセチル−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２.０g、８.６ミリモル）、無水酢酸（２５mＬ）および酢酸（１mＬ）を加熱還流した。４８時間後、反応物を濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ（２０mＬ）およびＭeＯＨ（１５mＬ）で希釈した。得られた溶液を濃縮して標記化合物を得た（１.８g、７８％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１.７−１.８（ｓ、３Ｈ）、２.２−２.６（ｍ、２Ｈ）、２.９−３.０（ｓ、３Ｈ）、３.５−３.６（ｓ、３Ｈ）、４.２−４. ３（ｄ、１Ｈ）、４.７−４.８（ｄ、１Ｈ）、５.８−５.９（ｔ、１Ｈ）、７. ５−７.６（ｄ、１Ｈ）、７.９−８.０（ｄｄ、１Ｈ）、８.１−８.２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（０.５４g、３.６ミリモル）およびＥＤＣ（０.６８６g、３ .６ミリモル）を(±)−１−アセチル−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１.０ｇ、３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１５mＬ）中溶液に加えた。１時間後反応溶液を２,６−ジアミノピリジン（０.３２６g、３.０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０mＬ）中溶液に滴下した。反応溶液を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ）で標記化合物を得た（０.９g、７０％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ １.８０（ｓ、３Ｈ）、２.３−２.７（ｍ、２Ｈ）、３.０−３.１（ｓ、３Ｈ）、３.５−３.６（ｓ、３Ｈ）、４.１−４.２（ｄ、１Ｈ）、４.７−４.８(ｄ，１Ｈ)、５.７−５.９（ｍ、３Ｈ）、６.２−６.３（ｄ、１Ｈ）、７.３−７.５（ｍ、３Ｈ）、８.０−８.１（ｄ、１Ｈ）、８.２−８.３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｃ）(±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸 (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２３ｇ、０.５４ミリモル）、ＭeＯＨ（２mＬ）およびＨ₂Ｏ（１mＬ）の冷溶液に１ＮＮaＯＨ（１.０mＬ、１.０ミリモル）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、１０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で標記化合物を得た（０.２１５g、９０％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ１.７− １.９（ｓ、３Ｈ）、２.０−２.６（ｍ、２Ｈ）、３.０−３.１（ｓ、３Ｈ）、４.１−４.２（ｄ、１Ｈ）、４.７−４.８（ｄ、１Ｈ）、５.７−５.９（ｍ、１Ｈ）、６.４−６.５（ｄ、１Ｈ）、７.０−７.１（ｄ、１Ｈ）、７.５−７.６（ｄ、１Ｈ）、７.６−７.８（ｔ、１Ｈ）、８.０−８.１（ｄ、１Ｈ）、８.２− ８.３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１２.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅・２.７５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，４２.２５；Ｈ，３.３０；Ｎ，９.６６。測定値：Ｃ，４２.０１；Ｈ，３.２５；Ｎ，９.８５。実施例５ (±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製ａ）(±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（１. ５g）、パールマン触媒（０.３０g）および温ＡcＯＨ（３００mＬ）の混合物をＨ₂下（バルーン圧）、撹拌した。９０分後、混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して粘性油状の標記化合物を得た（１g、１００％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ７.００（ｂｒｓ、２Ｈ）、６.８８(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ)、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.３Ｈz、１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz、１Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ）、３.７８（ｍ、１Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、３.００−２.８０(ｍ、３Ｈ)、２.４０(ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.３Ｈz、１Ｈ) 。ｂ）(±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２-(ピリジニル)カルボニル]アミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（０.３０g、１ミリモル）、ピコリン酸（１.２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（０.１７g、１.２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０.５３g、４ミリモル）およびＤＭＦ（５mＬ）のアルゴン下室温で撹拌した溶液にＥＤＣ（０.２４g、１.２ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、残留物をＥtＯＡcおよびＨ₂Ｏ間で分配した。有機層をＨ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１−５％ＭeＯＨ／ＣＨ₂ Ｃl₂）により精製し、非結晶性固体の標記化合物を得た（２６％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１０.０２（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈz、１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.９３（ｍ、１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ）、７.５０（ｍ、２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６. ６Ｈz、１Ｈ）、３.８５（ｍ、１Ｈ）、３.７２（ｓ、３Ｈ）、３.０６（ｓ、３Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ、３Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.４Ｈz 、１Ｈ）。ｃ）(±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（０.０５４g）、ＬiＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０.００８g）、ＴＨＦ（２mＬ）およびＨ₂Ｏ（２mＬ）の溶液を室温で撹拌した。１８時間後、反応物を濃縮乾燥し、残留物をＨ₂Ｏに溶解した。溶液を３ＮＨＣlでpＨ５にし、得られた沈殿物を濾過により回収した。減圧下、乾燥し、無色固体の標記化合物を得た（０.０４g、７７％）：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈz、１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ）、８.１０（ｍ、１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈz、１Ｈ）、７.８０−７.７０（ｍ、２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、４ .００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、３.８２(ｍ、１Ｈ)、２.９７(ｓ、３Ｈ)、２ .７８（ｍ、２Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６，５Ｈz、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５４(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄・０ .１２５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，６４.１７；Ｈ，５.４６；Ｎ，１１.８２。測定値：Ｃ，６３.９９；Ｈ，５.３９；Ｎ，１１.７７。実施例６ (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製ａ）(±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルトルエン中で(±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（０.３０g、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１６mＬ、１.２ミリモル）をアルゴン下室温で撹拌した溶液にジフェニルホスホリルアジド（０.３１g、１.２ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ベンジルアルコール（０.２２g、２ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次に濃縮してトルエンを除去した。残留物をＥtＯＡcに溶解し、溶液を５％ＮaＨＣＯ₃水溶液、１ＮＨＣlおよび食塩水で逐次的に洗浄した。乾燥し（ＭgＳＯ₄）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により無色固体の標記化合物を得た（０.２０g、４７％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ７.４０−７.３０（ｍ、６Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２Ｈz、１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、６.６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｓ、２Ｈ）、３.８０（ｍ、１Ｈ）、３ .７９（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈz、１Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.８８（ｍ、１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６. ８,５.３、１Ｈ）。ｂ）(±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸実施例６（ａ）の化合物（０.２４ミリモル）、ＬiＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０.０１３g 、０.３１ミリモル）、ＴＨＦ（２mＬ）およびＨ₂Ｏ（２mＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残留物をＨ₂Ｏに溶解し、その溶液を３ＮＨＣlでpＨ４〜５にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、標記化合物を得た（８３％）：¹ＨＮＭＲ（アセトン−d₆）δ８.５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７. ４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ、５Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８ .３Ｈz、１Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.１７（ｓ、２Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、３.８４（ｍ、１Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，４.９Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３.２(Ｍ＋Ｈ)⁺ 。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅・０.２５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，６５.１９；Ｈ，５. ８６；Ｎ，７.２４。測定値：Ｃ，６５.４５；Ｈ，５.９０；Ｎ，７.２７。実施例７ (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−７−[[[３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル ]フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル実施例２（ａ）の方法に準じて、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを対応する酸塩化物に変換した。これをＣＨ₂Ｃl₂（１０mＬ）に溶解し、３−アミノ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)ベンズアミジン（１.４８g、５. ４６ミリモル）およびピリジン（０.７２g、９.１ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（１５ mＬ）溶液にアルゴン下０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ₂Ｃl₂、ＥtＯＡcおよび５％ＮaＨＣＯ₃の間で分配した。有機層を分離し、０.０５ＮＨＣlで洗浄し、沈殿物を得た。これを回収し、ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂ ／ＥtＯＡcから再結晶し、標記化合物を得た（０.５g、５１％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ−d₆）δ６.６４−１０.６３(ｍ、１２Ｈ)、５.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、５.３８(ｓ、２Ｈ)、５.１９(ｍ、１Ｈ)、３.８６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.６１(ｓ、３Ｈ)、３.０２(ｓ、３Ｈ)、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１７，４Ｈz、１Ｈ）。ｂ）(±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル実施例７（ａ）の化合物、１０％Ｐd／Ｃ（０.１９g）およびＭeＯＨ（３０m Ｌ）を含有する混合物をパー（Ｐarr）装置中４５psiで水素添加した。２時間後、氷酢酸ＡcＯＨ（５mＬ）およびさらに１０％Ｐd／Ｃ（０.１５g）を加え、床を通して濾過し、濃縮して白色固体の標記化合物を得た（０.２１g、８１％）：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ６.５５−１０.１９（ｍ、１０Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、５.１８（ｍ、１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.６２（ｓ、３Ｈ）、２.９７（ｓ、３Ｈ）、２.８６（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１０.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｃ）(±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸実施例２（ｂ）の方法に準じて、実施例７（ｂ）の化合物をケン化し、精製して標記化合物を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ６.５１−９ .３０（ｍ、１０Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.１４(ｍ、１Ｈ) 、３.８８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、２.９８（ｓ、３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９６.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄・３／２ＣＦ₃ ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，４８.７７；Ｈ，４.００；Ｎ，１２.３６。測定値：Ｃ，４８.７７；Ｈ，４.３８；Ｎ，１２.５２。実施例８ (±)−７−[[[３−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製標記化合物は実施例７（ｃ）に記載した反応の副生物として単離した：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ９.９１（ｓ、１Ｈ）、６.４２−８.２５（ｍ、９Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.１２（ｍ、１Ｈ）、３. ８７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、２.９８（ｓ、３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₅・１／３ＣＦ₃ＣＯ₂ Ｈ・２／３Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，５５.６０；Ｈ，４.８９；Ｎ，１２.５５。測定値：Ｃ，５５.３８；Ｈ，５.０５；Ｎ，１２.４２。実施例９ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル) カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.４mg、０.６ミリモル）、４−フェニルピペラジン（０.１１mＬ、０.７２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（９７.３mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）溶液にＥＤＣ（１３７.６mg、０.７２ミリモル）を加えた。１８時間後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物をＨ₂Ｏで希釈した。ＣＨＣl₃で抽出し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮し、キシレンから再濃縮し、黄色油状物を生じ、ＥtＯＡcで処理した後、濃縮して固化した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）で油状物を得、これをＥtＯＡcで処理して固体を得た。冷Ｅt₂Ｏ（２×２０mＬ）と一緒に粉末にし、オフホワイト色の固体の標記化合物を得た（２３８.８mg、９１％）：ＴＬＣＲ_f（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）０.３３；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.０７−７.３６（ｍ、４Ｈ）、６.８２−７.００（ｍ、３Ｈ）、６.４９−６.５９（ｍ、１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.１９（ａｐｐｔ、１Ｈ）、３.５５−３.９５（ｍ、５Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.１５−３.３５（ｍ、４Ｈ）、３.０９（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.６Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３７.２(Ｍ＋Ｈ )⁺、２７５.０。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル) カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル（２３８.８mg、０.５５ミリモル）、１.０ＮＮaＯＨ（１.７mＬ、１.７ミリモル）およびＭeＯＨ（５.５mＬ）の混合物を３５℃で一晩撹拌した。得られた均質な溶液を濃縮乾燥し、残留物を１：１Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡで酸性にし、次いで濃縮してピンク色を帯びたオレンジ色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、２５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付し、濃縮し、凍結乾燥して、オフホワイト色の粉末の標記化合物を得た（２１３.１mg、６９％）：ＨＰＬＣｋ'２.６（ＰＲＰ− ＣＤ₃ＯＤ）δ７.２９−７.４０（ｍ、２Ｈ）、７.１２−７.２２（ｍ、４Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz 、１Ｈ）、３.７８−３.９５（ｍ、５Ｈ）、３.２３−３.３９（ｍ、４Ｈ、残留溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.１Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２３.２(Ｍ＋Ｈ)⁺、２６１.０。元素分析（Ｃ₂₃ Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄・１.２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，５４.２０；Ｈ，４.８６；Ｎ，９.９２。測定値：Ｃ，５４.４２；Ｈ，４.９８；Ｎ，１０.００。実施例１０ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.４mg、０.６ミリモル）、４−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン（０.２１g、１. ２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（９７.３mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）中溶液にＥＤＣ（１３７.６mg、０.７２ミリモル）を加えた。１７時間後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃およびＣＨ₂Ｃl₂の間で分配した。層分離し、水層をＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮し、残った残留物をキシレンから再濃縮して、ＤＭＦを除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥtＯＡc／ＣＨＣl₃中１０％ＭeＯＨ）で無色泡状の標記化合物を得た（２６６mg、９６％）：ＴＬＣＲ_f ０.５４（１：１ＥtＯＡc／ＣＨＣl₃中１０％ＭeＯＨ）；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.０９−７.１６（ｍ、２Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.０７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈz、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ、δ ３.７５共鳴により部分的に不鮮明）、３.３２−３.６８（ｍ、８Ｈ）、３.０８（ｓ、３Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.７Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.４Ｈz、１Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣl₃）３２４０−３５６０（ｂｒ）、１７２９、１６８５（ショルダー）、１６６５、１６１０、１４５５、１４３７、１４２０、１４１０、１３６７、１２８８、１２６３、１２４５、１１６８、１１２３cm^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６１.２(Ｍ＋Ｈ)⁺、４０５.２(Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈)⁺。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸０℃で、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６６.２mg、０.５８ミリモル）の無水ＣＨ₂Ｃl₂（２.９mＬ）中溶液にＴＦＡ（２.９mＬ）を一緒に加え、反応物を室温まで加温した。２時間後、反応物を濃縮し、残留物をトルエン／ＭeＯＨ（１：１）から数回再濃縮して、残留ＴＦＡを除去した。得られた黄色油状物をＭ eＯＨ（５.８mＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。１.０ＮＮaＯＨ（２.９mＬ、２.９ミリモル）を加え、鮮黄色溶液を室温で撹拌した。２０時間後、反応物を濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ（５mＬ）に溶解した。溶液をＴＦＡで酸性にし、濃縮し、淡黄色の油状物が残った。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付し、濃縮し、凍結乾燥して、淡黄色粉末の標記化ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ） δ７.１５−７.２３（ｍ、２Ｈ）、６.５９−６.６５（ｍ、１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、３.８１−３.９５（ｍ、５Ｈ）、３.２２−３.３０（ｍ、４Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.１Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４７.２(Ｍ＋Ｈ)⁺、２６１.０。元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，４４.８６；Ｈ，４.８０；Ｎ，１０.４６。測定値：Ｃ，４４.８２；Ｈ，４. ８２；Ｎ，１０.３６。実施例１１ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５mg、０. ６ミリモル）、４−(１−ピペリジニル)ピペリジン（１２１.２mg、０.７２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（９７mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）中溶液にＥＤＣ（１３８mg、０.７２ミリモル）を加えた。２１時間後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃl₂に採り、Ｈ₂Ｏで洗浄した。乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮し、オフホワイト色の固体の粗製生成物が残り、これをキシレンから再濃縮して、残留ＤＭＦを除去した。水性の洗浄液を合わせて、ＣＨＣl₃で抽出した。合わせたＣＨＣl₃層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮し、キシレンから再濃縮して、さらに粗製生成物を得た。粗製生成物を合わせ、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）に付して、無色固体の標記化合物を得た（２０５.２mg、７７％）：ＴＬＣＲ_f０.３９（２０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.０５−７. １５（ｍ、２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.００−５.１２（ｍ、１Ｈ）、４.１０−４.７０(ｍ、２Ｈ)、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ、δ３.７５共鳴により部分的に不鮮明）、３.０８（ｓ、３Ｈ）、２.４０−３.２０（ｍ、９Ｈ）、１.３５−２.１０（ｍ、１０Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣl₃）３４００、２９３０、１７３１、１６６９、１６１３、１４３９、１２８２cm^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４３.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２０５.２mg、０.４８ミリモル）、１.０ＮＮaＯＨ（１. ４mＬ、１.４ミリモル）およびＭeＯＨ（４.８mＬ）の混合物を３５〜４０℃で１９.５時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残留物をＨ₂Ｏ（２〜３mＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＴＦＡで酸性にした。濃縮し、残った残留物をクロマトグラフィー（ＯＤＳ、段階勾配液、１２％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ、１５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製した。濃縮および凍結乾燥し、無色粉末の標記化合物を得た（２２９.１mg、７８％）：ＨＰＬＣｋ'２.９（Ｐ０ＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）δ７.１１−７.１８（ｍ、２Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝９. ０Ｈz、１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、４.２５−４.６８（ｍ、２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.４１−３.５６（ｍ、３Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２.８８−３.１６(ｍ、４Ｈ)、２.９４(ｄｄ，Ｊ＝１６.７，９.０Ｈz、１Ｈ)、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.１Ｈz、１Ｈ）、１.４３−２.２０（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２９.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，５１.３１；Ｈ，５.７１；Ｎ，９.２１。測定値：Ｃ，５１.５１；Ｈ，５.９０；Ｎ，９.２９。実施例１２ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピペリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピペリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.４mg、０.６ミリモル）、４−(２−ピリジニル)ピペラジン（０.１１mＬ、０.７２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（９７.３mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）中溶液にＥＤＣ（１３７.６mg、０.７２ミリモル）を加えた。１８.５時間後、混合物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液およびＣＨＣl₃の間で分配した。層分離し、水層をＣＨＣl₃で抽出した。ＣＨＣl₃層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残留物をＣＨＣl₃／ＭeＯＨ／キシレン（１：１：１）から濃縮してＤＭＦを除去し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）に付した。この方法で得た不純な油状物をＥtＯＡcに溶解した。ほとんどすぐに結晶化が始まり、混合物を氷中冷却した。吸引濾過により固体を回収し、ＥtＯＡcで洗浄した。高真空中乾燥し、ほとんど無色固体の標記化合物を得た（２３９.６mg、９１％）：融点＞２５０℃；ＴＬＣＲ_f０.３９（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）；¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ８.１８−８.２５（ｍ、１Ｈ）、７.４９−７.５９（ｍ、１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ、２Ｈ）、６.６５−６.７５（ｍ、２Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１６. ５Ｈz、１Ｈ）、５.０３−５.１２（ｍ、１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ）、３.６８−３.８５（ｍ、５Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.５１−３. ６８（ｍ、４Ｈ）、３.０９（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.６Ｈz、１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３８.２(Ｍ＋Ｈ)⁺、２７５.０。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピペリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸室温で、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２３５mg、０.５４ミリモル）のメタノール（５.４ mＬ）中懸濁液に１.０ＮＮaＯＨ（０.６５mＬ、０.６５ミリモル）を滴下し、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３.５時間後、さらに１.０ＮＮaＯＨ（０ .６５mＬ、０.６５ミリモル）を加え、５０℃での加温を０.５時間持続した。得られた均質な溶液を室温で１８.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＨ₂Ｏ（５mＬ）に溶解し、溶液をＴＦＡで酸性にした。濃縮により泡状の油状物が残り、これをクロマトグラフィー（ＯＤＳ、１２％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製した。濃縮および凍結乾燥して、無色粉末の標記化合物を得た／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）δ７.９６ −８.１０（ｍ、２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、７.２８−７.３８（ｍ、２Ｈ）、７.０２（ａｐｐｔ、１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、３.６８−３.９７（ｍ、９Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２. ９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.１Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２４.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₂ Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，５０.５１；Ｈ，４.４９；Ｎ，１１.７８。測定値：Ｃ，５０.４２；Ｈ，４.７８；Ｎ，１１.７７。実施例１３ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２９２.３mg、１.０ミリモル）を塩化チオニル（１０mＬ）と一緒に２０分間還流し、黄色溶液を濃縮した。残留物を乾燥トルエン（５mＬ）から濃縮し、次いで乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（１０ mＬ）に採り、アルゴン下、０℃まで冷却した。１−ベンジルピペラジン（０.７０mＬ、４ミリモル）を一緒に加え、５分後、淡黄色溶液を室温まで加温した。反応物を０.５時間撹拌し、次いで１.０ＮＮaＯＨおよびＨ₂Ｏで逐次的に洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ₄）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥtＯＡc ／ＣＨＣl₃（１：１）中１０％ＭeＯＨ）に付して、オフホワイトの泡状の標記化合物を得た（３４４.４mg、７６％）：ＴＬＣＲ_f０.４７（ＥtＯＡc／ＣＨＣ l₃（１：１）中１０％ＭeＯＨ）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７. ２２−７.４０（ｍ、５Ｈ）、７.０８−７.２０（ｍ、２Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ）、５.４３（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.０２ −５.１０（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ）、３.４５− ３.８５（ｍ、７Ｈ）、３.７４（ｓ、３Ｈ）、３.０７（ｓ、３Ｈ）、２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１６.１，６.７Ｈz、１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１，６.４Ｈ z、１Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣl₄）１７４０、１６７２、１６３０、１６１１、１４５６、１４３７、１２９６cm^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５１.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸０℃で、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３４４.４mg、０.７６ミリモル）のＴＨＦ（３.８m Ｌ）およびＨ₂Ｏ（２.９mＬ）中溶液に１.０ＮＬiＯＨ（０.９１mＬ、０.９１ミリモル）を加えた。得られた鮮黄色溶液を室温で１５時間撹拌し、次いでＴＦＡ（０.２３mＬ）で酸性にし、濃縮乾燥した。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、２０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付し、濃縮し、凍結乾燥して、無色粉末の標記化合物を得た（３４９.９mg、７７％）：ＨＰＬＣｋ'１.６（ＰＲＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）δ７.４３−７.５７（ｍ、５Ｈ）、７.１４−７.２２（ｍ、２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、４.３７（ｓ、２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.４５−４.３０（ｍ、２Ｈ）、３. １５−３.４５（ｍ、６Ｈ、残留溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.９，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６５(ｄｄ，Ｊ＝１６.９，５.１Ｈz、１Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３７.２(Ｍ＋Ｈ)⁺ 。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄・１.２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，５３.３１；Ｈ，５.２８；Ｎ，９.３８。測定値：Ｃ，５３.３０；Ｈ，５.４２；Ｎ，９.３５。実施例１４ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５８４mg、２.０ミリモル）、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン・二塩酸塩（５２２mg、２.２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（２７０mg、２ミリモル）、トリエチルアミン（１. ０mＬ、７.２ミリモル）およびＥＤＣ（３８３mg、２ミリモル）の無水ＤＭＦ（４０mＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物を５％Ｋ₂ＣＯ₃で希釈した。ＣＨ₂Ｃl₂抽出し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濃縮し、標記化合物を得た（０.７６ｇ、８６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８３ (Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.７g、１.６ミリモル）をＭeＯＨ（１０mＬ）およびＴＨＦ（５mＬ）に懸濁し、１.０ＮＮaＯＨ（６mＬ）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌し、次いで真空中濃縮した。残留物をＨ₂Ｏで希釈し、pＨを１.５ＮＨＣlで５〜６に調整した。凍結乾燥し、標記化合物を得た（０.１８６ｇ、２７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２５(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₄・２. ４Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，５３.９３；Ｈ，６.２１；Ｎ，１７.９７。測定値：Ｃ，５４.２５；Ｈ，５.９６；Ｎ，１７.５３。実施例１５８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢酸の調製ａ）８−[[２Ｓ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じてＢ oc−Ｌ−フェニルアラニンと結合させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、１％−５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精製し、淡黄色泡状の標記化合物を得た（９９％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.８０（ｍ、１Ｈ）、７ .３０（ｍ、５Ｈ）、７.０２（ｍ、２Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz、１Ｈ）、５.１０（ｍ、１Ｈ）、４.４５（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｍ、１Ｈ）、３. ７８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz、１Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈz、１Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.９７（ｍ、２Ｈ）、２.８８（ｍ、１Ｈ）、２.４０（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.４Ｈz、１Ｈ）、１.４３（ｓ、９Ｈ）。ｂ）８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ −酢酸８−[[２Ｓ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−フェニルプロパノイル ]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４(Ｒ，Ｓ)−酢酸メチルを実施例２０（ｂ）の方法に準じて脱保護して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９６(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄・１.５７Ｃ₂Ｆ₃ＨＯ₂）理論値：Ｃ，５２.５６；Ｈ，４.６６；Ｎ，７.７３。測定値：Ｃ，５２.９５；Ｈ，４.９０；Ｎ，６.９２。実施例１６ (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製ａ）(±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル室温で、(±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（１.０ミリモル）、( ±)−α−(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール（１.２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（１６２mg、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０ .７０mＬ、４.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５mＬ）中撹拌溶液にＥＤＣ（２３０ mg、１.２ミリモル）を加えた。１９時間後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物をＨ₂ＯおよびＥtＯＡcの間で分配した。層分離し、有機層をＨ₂Ｏで洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％−３％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）に付して、オフホワイト色の泡状の標記化合物を得た（６２％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）（ジアステレオマーの混合物）δ８.６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz ）、７.９３（ｍ）、７.８１（ｍ）、７.６２（ｓ）、７.４５（ｍ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ z）、５.４２（ｂｒｓ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝１６）、５.２５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz）、３.８５（ｍ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz）、３.７０（ｓ）、３.６９（ｓ）、３.０５（ｓ）、３.０１（ｓ）、３.００（ｍ）、２.４３（ｍ）、２.１８（ｓ）。ｂ）(±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４−酢酸 (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例６（ｂ）の方法に準じてケン化して、白色固体の標記化合物を得た（８０％）：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ８.１２（ｍ、１Ｈ）、７.８０（ｍ、２Ｈ）、７.５３（ｍ、２Ｈ）、７.４１（ｍ、２Ｈ）、５.０９（ｍ、２Ｈ）、４.８０（ｍ、２Ｈ）、３.９７（ｍ、１Ｈ）、３. ４０（ｍ、５Ｈ）、３.１８（ｓ、３Ｈ）、３.０８（ｍ、１Ｈ）、２.８７（ｍ、１Ｈ）、２.６４（ｍ、１Ｈ）、２.３６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１１(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅・１.７５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，６２.５０；Ｈ，６.７３；Ｎ，６.３４。測定値：Ｃ，６２.６０；Ｈ，６.６３；Ｎ，６.１９。実施例１７ (±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製ａ）(±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２９２.３mg、１.０ミリモル)、２−(メチルアミノ)エタノール(０.１０mＬ、１.２ミリモル) 、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（１６２.２mg、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５mＬ、２.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５mＬ）中撹拌溶液にＥＤＣ（２２９.４mg、１.２ミリモル）を加えた。１５.５時間後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、得られた黄色油状物をＣＨＣl₃に溶解した。溶液を１０％Ｎa₂ＣＯ₃で洗浄し、水溶液をＣＨＣl₃で逆抽出した。有機層をまとめ、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮し、キシレンから再濃縮し、残留ＤＭＦを除去した。クロマトグラフィー（シカゲル、ＥtＯＡc／ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ（２：２：１））により無色油状の標記化合物を得た（３３６mg、９６％）：ＴＬＣＲ_f０.４６（ＥtＯＡc／ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ（２：２：１））；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.１５−７.２５（ｍ、２Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.０８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈz、１Ｈ）、３.５２−３.９８（ｍ、５Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.１０（ｓ、３Ｈ）、３.０８（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６ .８Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.４Ｈz、１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣl₃）３０６０−３５４０、１７２９、１６５９、１６１２、１４８２、１４３７、１４０２cm^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５０.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸０℃で、(±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３３６.３mg、０.９６ミリモル）のＭ eＯＨ（４.８mＬ）中溶液に１.０ＮＮaＯＨ（１.４mＬ、１.４ミリモル）を滴下し、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＯＤＳ、３０％ＭeＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾燥し、残留物をＯＤＳクロマトグラフィー（１５％ＭeＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により再精製した。濃縮および凍結乾燥して、無色粉末の標記化合物を得た（２３１mg、６４％）：ＨＰＬＣｋ'３.７（ＰＲＰ− ＣＤ₃ＯＤ）δ７.１１−７.２０（ｍ、２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz、１Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、３.４５−３.８５（ｍ、４Ｈ）、３.１０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１５ .５，７.５Ｈz、１Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１５.５，６.４Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５８.０(Ｍ＋Ｎa)⁺、３３６.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₆ Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₅Ｎa・Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，５１.２０；Ｈ，５.９１；Ｎ，１１.１９。測定値：Ｃ，５１.０４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１１.１４。実施例１８ (±)−８−[[(２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製ａ）２−(２−ピリジニル)酢酸メチル・塩酸塩２−(２−ピリジニル)酢酸（０.５０g、３ミリモル；Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.１９６１，２８５，１１８に準じて調製）のＭeＯＨ（２０mＬ）中溶液を０℃でＨＣl ガスで飽和し、次いで室温まで加温した。一晩撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、無色固体の標記化合物を生じた（０.５４g、１００％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ８.９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.８９（ｍ、２Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈz、１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ）、４.２１(ｍ、２Ｈ)、３.８１（ｓ、３Ｈ）。ｂ）２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸メチル２−(２−ピリジニル)アミノ酢酸メチル・塩酸塩（１.０ｇ、５ミリモル）をＥtＯＡcおよび１０％Ｋ₂ＣＯ₃の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂（１０mＬ）に溶解し、ジ−te rt−ブチルジカーボネート（１.２g、５ミリモル）を加えた。反応物を室温でアルゴン下、一晩撹拌し、次いで濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％−５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）に付して、淡黄色の油状の標記化合物を得た（０.８９g、６８％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ８.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.５Ｈz、１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz、１Ｈ）、７.６７（ｍ、１Ｈ）、７.００（ｍ、１Ｈ）、４.７３（ｓ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、１.５２（ｓ、９Ｈ）。ｃ）２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸メチルを実施例６（ｂ）の方法に準じてケン化して、白色固体の標記化合物を得た（７４％）。ｄ）(±)−８−[[(２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル ) アミノアセチル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じて２ −(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸と結合させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％−３％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精製して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（５６％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ l₃）δ９.７２（ｓ、１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈz、１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈz、１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、７.５０（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｍ、２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、５.２８(ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、４.６６（ｓ、２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、３.８０（ｍ、１Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.２Ｈz、１Ｈ）、１.５２（ｓ、９Ｈ）。ｅ）(±)−８−[[(２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ −酢酸 (±)−８−[[２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノアセチル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例２０（ｂ）の方法に準じて脱保護した。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、１０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により精製し、続いて凍結乾燥してオフホワイト色の粉末の標記化合物を得た（２３％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７.９９（ｍ、１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈz、１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈz、１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２Ｈz、１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz、１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.９８（ｍ、１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１６ .４Ｈz、１Ｈ）、４.３２(ｓ、２Ｈ)、３.９４(ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ)、３ .９０（ｍ、１Ｈ）、３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１７，４.３Ｈz、１Ｈ）、２.７０（ｍ、２Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１７.５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄・１.５Ｃ₂Ｆ₃ＨＯ₂・０.５Ｈ₂ Ｏ）理論値：Ｃ，４９.１１；Ｈ，４.３９；Ｎ，９.９６。測定値：Ｃ，４９.２３；Ｈ，４.２７；Ｎ，１０.０７。実施例１９ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル１−(２−ピリミニジル)ピペラジン・二塩酸塩の代わりにＮ−フェニルエチレンジアミンをで置き換える以外は、実施例１４（ａ）の方法に準じて、標記化合物を調製した（７８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１１(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸実施例１４（ｂ）の方法に準じて、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[( ２−フェニルアミノエチル)アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して、標記化合物を得た（２４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₄・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，４８.４９；Ｈ，４.８３；Ｎ，９.４２。測定値：Ｃ，４８.４１；Ｈ，４.８１；Ｎ，９.４０。実施例２０ (±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製ａ）(±)−８−[(２−[tert−ブトキシカルボニル]アミノアセチル)アミノ]− ２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じて、Ｂoc−グリシンと結合させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２％−５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精製して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（５５％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ８.２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.４８（ｓ、１Ｈ）、７.２０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ)、７.０４(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ)、５ .２７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、５.２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ）、３.８２（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz 、１Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.９０（ｍ、３Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.５Ｈz、１Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）。ｂ）(±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２ ,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−２−酢酸 (±)−８−[(２−[tert−ブトキシカルボニル]アミノアセチル)アミノ]−２− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン −４−酢酸メチルを実施例６（ｂ）の方法に準じてケン化した。得られた生成物をＣＨ₂Ｃl₂／ＴＦＡ（１：１）中２時間、撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、１０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により精製し、続いて凍結乾燥して、白色粉末の標記化合物を得た（７６％）：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ８.１０（ｂｒｓ、３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、７.３９（ｓ、１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、５.２６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈz、１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈz、１Ｈ）、３.７６（ｍ、３Ｈ）、３.０３(ｄｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz、１Ｈ)、２.８８(ｓ、３Ｈ)、２.６５（ｍ、２Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０６(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄・１.５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・１. ５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，４４.５４；Ｈ，４.４７；Ｎ，８.６６。測定値：Ｃ，４４.７６；Ｈ，４.４７；Ｎ，８.４３。実施例２１ (＋／−)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製ａ）(±)−８−[[３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じて、Ｂoc−β−アラニンに結合した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（８７％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ８. ２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.４８（ｓ、１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、５.２７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.９２（ｍ、３Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、３.０１（ｓ、３Ｈ）、２.９０（ｍ、５Ｈ）、２.４８（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.５Ｈz、１Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）。ｂ）(±)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 (±)−８−[[３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル]アミノ] −２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例２０（ｂ）の方法に準じて脱保護した。再結晶（ＣＨ₃ＯＨ／ＥtＯＡc）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（４５％）：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ７.４７（ｓ、１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ）、３.８５(ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ)、３.７０(ｍ、１Ｈ)、２.９８（ｍ、２Ｈ）、２.８７（ｓ、３Ｈ）、２.６５（ｍ、３Ｈ）、２.３０（ｄｄ，Ｊ＝１６，６.８Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２０(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄・.５Ｃ₂Ｆ₃ＨＯ₂・.５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ，５２.３７；Ｈ，５.９５；Ｎ，１０.７８。測定値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，５.９７；Ｎ，１０.７８。実施例２２ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸の調製ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２９２.３mg、１.０ミリモル)、３−(アミノメチル)ピリジン(０.１２２mＬ、１.２ミリモル) 、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（１６２.２mg、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５mＬ、２.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５mＬ）中溶液にＥＤＣ（２２９.４mg、１.２ミリモル）を加えた。２３.５時間後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液およびＣＨＣl₃の間で分配した。これにより固体を沈殿した。層分離し、水層は全固体が溶解するまでＣＨＣl₃であますところなく抽出した。合わせたＣＨＣl₃層をＣＨＣl₃で希釈し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、濃縮した。残留物をＥtＯＡcから再結晶し、不純な標記化合物を得た。母液を濃縮し、再結晶した残留物を合わせ、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）に付した。無色固体の標記化合物を得た（３４１mg、８９％）：ＴＬＣＲ_f０.３７（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃）；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣ l₃）δ８.５８−８.６８（ｍ、１Ｈ）、８.４７−８.５７（ｍ、１Ｈ）、７.７２−７.８１（ｍ、１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.１Ｈz、１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.８Ｈz、１Ｈ）、６.４４−６.６３（ｍ、２Ｈ）、５.４５(ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ)、５.０４−５.１５（ｍ、１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ）、４.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈz、１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.０７（ｓ、３Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６ . ７Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.４Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３.２(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（１６１.７mg、０.４２ミリモル）、１.０ＮＮaＯＨ（１.３mＬ、１.３ミリモル）およびＭeＯＨ（４.２mＬ）の混合物を、４０℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をＨ₂ＯおよびＣＨ₃ＣＮに溶解した。溶液はＴＦＡでpＨ１まで酸性にし、濃縮した。残留物をＨ₂Ｏから再結晶し、オフホワイトの結晶性固体の標記化合物を生じた（１２０.９mg、６ＴＦＡ）；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆）δ８.６０−８.８３（ｍ、３Ｈ）、８.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７. ９，５.３Ｈz、１Ｈ）７.４９−７.６０（ｍ、２Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、６.３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５.４９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.０１−５.１６（ｍ、１Ｈ）、４.３７−４.６５（ｍ、２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、２.９２（ｓ、３Ｈ）、２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，４.９Ｈz、１Ｈ、残留溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６９.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）理論値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，４.３９；Ｎ，１１.６１。測定値：Ｃ，５２.４５；Ｈ，４.４０；Ｎ，１１ .５６。上記の説明は、本発明の製造法および使用法を十分に開示している。しかしながら、本発明は本明細書上記に記載する特定の態様に限定されるものではく、そのすべての変更は以下の請求の範囲に包含されるものである。本明細書に引用した雑誌、特許およびその他の出版物の引用は技術水準を構成しており、引用によって完全な記載として本明細書に組み入れられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 243/14 Ｃ０７Ｄ 243/14 261/14 261/14 281/10 281/10 295/02 295/02 401/12 ２２３ 401/12 ２２３２４３２４３ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ (72)発明者キーナン，リチャード・マッカロックアメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マルバーン、バス・コーブ796番 (72)発明者ウォン，チェットアメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダーソン・ロード649番 (72)発明者ミラー，ウィリアム・ヘンリーアメリカ合衆国19473ペンシルベニア州シュウェンクスビル、フェル・レイン333 番 (72)発明者ユジンスカス，アイリーン・ナイジョルアメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビラノバ、バッサー・サークル154番

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、Ｘ−Ｘ'は、ＮＲ¹−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ³−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ¹＝Ｃ、ＣＨＲ¹ −ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり；Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルであり；Ｒ²は(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｈet−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり；Ｒ⁴はＷ−Ｕ、Ｙ−(ＣＨＲ⁵)_m−Ｕ、またはＺ−Ｃ(Ｏ)であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr-Ｃ_0-6アルキル、Ｈet− Ｃ_0-6アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルから選択され；ｍは１または２であり；ｎは１または２であり；ＵはＮＲ¹Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＯまたはＣＨ₂ＯＣＯＮＲ¹であり；Ｗはであり；Ｒ^aは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ⁶)₂、ＣＯＮ(Ｒ⁶)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ⁶)₂またはＲ⁶ ＨＮ−Ｃ(＝ＮＨ)であり；Ｙは、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁶、Ｎ(Ｒ⁶)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ⁶)₂、ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ⁶、Ｒ^dは、Ｈ、Ｎ(Ｒ¹)₂、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｒ¹)₂、ＯＨ、ＯＲ¹、またはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ^eは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、２−もしくは３−ピリジニル、１−、２−もしくは３−ピペリジニルまたは２−もしくは４−ピリミジニルである；ただし、Ｒ⁴が(３-アミジノ)フェニルアミノカルボニルであり、Ｘ−Ｘ'がＮＨ−ＣＨである場合、Ｒ³はフェニルエチルではない］で示される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。２．フィブリノーゲン受容体に対する結合親和性に対して３：１よりも大きなビトロネクチン受容体に対する結合親和性を有する請求項１記載の化合物。３．Ｘ−Ｘ'がＮＨ−ＣＨまたはＣＨ₂−ＣＨであり、ｎが１である請求項１記載の化合物。４．ＵがＮＲ¹ＣＯである請求項１記載の化合物。６．Ｚが１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルである請求項１記載の化合物。７．Ｒ⁴がＹ−(ＣＨ₂)_mＮＣＨ₃ＣＯである請求項１記載の化合物。８．Ｒ^eがＨまたは置換もしくは非置換のフェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピペリジニルである請求項１記載の化合物。９．ＹがＯＨまたはＮＨＲ⁶である請求項１記載の化合物。１０．(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４− 酢酸； (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢酸； (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (＋／−)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸；および (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸からなる群から選択される化合物。１１．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。１２．請求項１記載の化合物を投与することからなるビトロネクチン受容体の阻害方法。１３．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を投与することからなる哺乳動物における骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、ガンまたは再狭窄の治療方法。１４．骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、ガンまたは再狭窄のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。