JPH10506112A

JPH10506112A - ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法

Info

Publication number: JPH10506112A
Application number: JP8511135A
Authority: JP
Inventors: ブライアント，ヘンリー・アールマン; カリナン，ジョージ・ジョゼフ; ドッジ，ジェフリー・アラン; ファヘイ，ケナン・ジョゼフ; ジョーンズ，チャールズ・デイビッド
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1995-09-18
Publication date: 1998-06-16
Also published as: ES2176288T3; US5492921A; WO1996009041A1; AU3686495A; CA2200204A1; US6399634B1; DE69526550D1; EP0703231B1; DE69526550T2; US5484798A; EP0703231A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規ベンゾチオフェン化合物、医薬品製剤、およびその製造方法、並びに閉経後症候群の症状を軽減するための、また子宮内膜症、子宮線維症、および平滑筋細胞増殖を抑制するための、そのような化合物の使用方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法発明の分野本発明は、医薬品化学および有機化学の分野に関し、また閉経後症候群と関連がある様々な医学的症状、並びに子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症、および大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有用である新規ベンゾチオフェン化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物にも関し、またさらに、本発明の医薬的に活性な化合物の新規製造方法に関する。発明の背景「閉経後症候群」は、閉経期として知られている生理学的変態に入った、または終えた女性が冒されることの多い様々な病理学的病態を述べるのに使用される用語である。この用語の使用により多くの病状が意図されるが、閉経後症候群の次の３つの主要な作用は、最大の長期にわたる医学的懸念の源である：骨粗鬆症、高脂血症のような心臓血管作用、並びにエストロゲン依存性癌、特に乳癌および子宮癌。骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積当たりの正味の骨質量損失を特徴とする一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響、またはその結果として起こる骨折は、身体に適切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉経期と関連がある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停止後３〜６年以内に骨の小柱区画で骨質量の約２０％〜約６０％を失う。この急速な損失は、通例、骨吸収および形成の増加と関連がある。しかし、その吸収サイクルがより顕著であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間での一般的かつ重大な疾患である。この疾患に冒されている女性は、米国だけで２５００万人いると概算されている。骨粗鬆症の結果は、身体的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症による広範囲かつ長期にわたる支持(入院および自宅介護)の必要性から、大きな経済的損失の説明ともなる。このことは、より年老いた患者において特に当てはまる。加えて、骨粗鬆症は、通例、生命を脅かす病態とは考えられないが、年老いた女性では２０％〜３０％の死亡率が股関節部骨折と関係がある。この死亡率の大きなパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり得る。閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質または海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近くに (関節近くに)、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織は、互いに相互連結する小さな骨状構造、さらにはまた、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互連結網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、骨の欠損および骨折をもたらすのは、主として、小柱の正味の吸収および損失である。閉経後の女性における小柱の損失から見て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく依存する骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重さを支える骨の頸と関連がある骨折であることは驚くべきことではない。事実、股関節部骨折、コリーズ骨折、および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。現時点で、唯一の一般に許容される閉経後骨粗鬆症の治療方法は、エストロゲン代替療法である。その療法は、通例、成功するが、エストロゲン治療は望ましくない副作用を頻繁に引き起こすことから、該治療に対する患者のコンプライアンスは本来低い。閉経前の時期はずっと、大抵の女性は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。しかし、閉経期後、女性における心臓血管疾患の割合は、徐々に増加して、男性において見られる割合に匹敵する。この防護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連している。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロゲンが肝臓の低密度脂質（ＬＤＬ）レセプターを上方調節して、過剰のコレステロールを取り除くことができることを示している。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成に対して何らかの作用を有し、また心臓血管の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。エストロゲン代替療法を施されている閉経後の女性は、血清脂質レベルが閉経前の状態の血清脂質レベルの濃度まで回復することが文献で報告されている。従って、エストロゲンは、この病態に対する合理的な治療であるらしい。しかし、エストロゲン代替療法の副作用は多くの女性に許容され得ないことから、この療法の使用は限定されている。この病態に対する理想的な療法は、エストロゲンが行うように血清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用および危険性のない薬剤であろう。閉経後症候群と関連がある第３の主要な病状は、エストロゲン依存性乳癌、またより低い程度では、他の臓器、特に子宮のエストロゲン依存性癌である。そのような腫瘍は、閉経後の女性だけに限定されないが、年老いた閉経後の人々により多い。これらの癌に対する現在の化学療法は、例えば、タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大いに頼っている。そのような混合アゴニスト −アンタゴニストは、これらの癌の治療に有利な作用を有し、またそのエストロゲン様副作用は、急性の生命を脅かす状況では我慢できるが、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、それらのエストロゲン様(アゴニスト)特性により、子宮内のある癌細胞群に対して刺激作用を有し得ることから、それらは、幾つかの場合には、非増殖性であり得る。これらの癌の治療に対する、より良い療法は、生殖組織に対してエストロゲンアゴニスト特性を極僅かにしか、または全く有していない抗エストロゲン化合物である薬剤であろう。特に閉経後症候群の症状を軽減することができる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明は、新規ベンゾチオフェン化合物、その医薬組成物、またそのような化合物を閉経後症候群および以下に挙げるようなエストロゲンと関係がある他の病理学的病態の治療に使用する方法を提供する。子宮線維症は、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維症、および線維性子宮筋層炎を含め、様々な名前で通っている、過去から現在まで存在する臨床的問題である。実質的には、子宮線維症は、子宮壁に不適当なフィブロイド組織の沈着がある病態である。この病態は、女性における月経困難症および不妊症の原因である。この病態の正確な原因は十分解明されていないが、証拠は、エストロゲンに対するフィブロイド組織の不適当な反応であることを示唆している。そのような病態は、エストロゲンをウサギに３カ月間毎日投与することにより引き起こされた。モルモットでは、その病態は、エストロゲンを４カ月間毎日投与することにより引き起こされた。さらに、ラットでは、エストロゲンが同様なる肥大の原因となる。子宮線維症の最も一般的な治療は、費用がかさみ、また時として、腹部癒着形成および感染といったような合併症の源となる外科的処置を必要とする。患者の中には、最初の手術がただ単に応急の治療であって、フィブロイドが再び増殖する者もある。そういった場合には、フィブロイドを有効に終了させるだけでなく、患者の生殖生命をも絶つ子宮摘出を行う。また、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを投与してもよいが、それらの使用は、それらが骨粗鬆症をもたらし得るという事実により、適度に抑えられる。子宮内膜症は重篤な月経困難症の病態であり、これは重篤な疼痛を伴い、子宮内膜塊または腹膜腔内へ出血して、不妊症をもたらすことが多い。この病態の症状の原因は、正常なホルモン制御に対して不適当に反応し、また不適当な組織に位置する異所性子宮内膜増殖であるらしい。子宮内膜増殖に不適当な位置であることから、その組織は、マクロファージ湿潤を引き起こす局所炎症様反応、および疼痛反応の開始をもたらす事象のカスケードを開始するらしい。この疾患の正確な病因は十分解明されておらず、またホルモン療法によるその治療は様々で、十分解明されておらず、また多くの望ましくなくて、恐らく危険な副作用を示す。この疾患の治療の１つは、中枢のゴナドトロピン放出、またその後の卵巣のエストロゲン生成に対する負のフィードバック作用によって子宮内膜増殖を抑えるための、低用量のエストロゲンの使用である；しかし、時として、症状を制御するために、エストロゲンを持続的に使用することが必要となる。こういったエストロゲンの使用は、望ましくない副作用、またさらには子宮内膜癌の危険性をもたらし得ることが多い。別の治療は、無月経を誘発するプロゲスチンの持続的投与からなっており、卵巣のエストロゲン生成を抑えることにより、子宮内膜増殖の退行を引き起こし得る。常習的なプロゲスチン療法の使用は、プロゲスチンの不愉快なＣＮＳ副作用を伴うことが多く、また卵巣機能の抑制から不妊症をもたらすことが多い。３つ目の治療は、弱いアンドロゲンの投与からなり、これは子宮内膜症を制御するのに有効である；しかし、それらは、重篤な男性化作用を誘発する。これらの子宮内膜症の治療の幾つかはまた、持続療法で中程度の骨損失を引き起こすことにも掛かわり合っている。従って、子宮内膜症の新たな治療方法が望ましい。大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄といったような疾患に重要な役割を果たしている。経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)後の血管の再狭窄は、初期および後期の段階により特徴付けられる組織反応であることが示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日に生ずる初期の段階は、幾度かの血管攣縮を伴う血栓症に起因するが、後期の段階は、大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動により支配されるらしい。この疾患では、細胞運動性の増加、またそのような筋細胞およびマクロファージによる転移増殖(colonization)が、疾患の大きな病因となっている。血管の大動脈平滑筋細胞の過剰な増殖および移動が、ＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術後に続いて起こる冠状動脈の再閉塞に対する主要な機構であり得る。「Ｉntim al Ｐroliferation of Ｓmooth Ｍuscle Ｃells as an Ｅxplanation for Ｒecu rrent Ｃoronary Ａrtery Ｓtenosis after Ｐercutaneous Ｔransluminal Ｃor onary Ａngioplasty」、Ａustinら、Ｊournal of the Ａmerican Ｃollege of Ｃardiology ８：３６９−３７５（１９８５年８月）を参照。血管の再狭窄は、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、アテローム切除術、レーザー血管形成術、および動脈バイパス移植手術により遮断された動脈の外科的介入に続いて起こる、主要な長期にわたる合併症に残る。ＰＴＣＡを受ける患者の約３５％では、再閉塞が処置後３〜６ヶ月以内に生ずる。血管再狭窄を治療するために現在行われている方法には、ステントのような器具による機械的介入、またはヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、およびプロスタサイクリンを含め、薬理学的治療が含まれる。これらの方法は、再閉塞率を抑えれず、また血管の再狭窄の治療および予防には無効であった。「Ｐrevention of Ｒestenosis after Ｐercutaneous Ｔran sluminal Ｃoronary Ａngioplasty：Ｔhe Ｓearch for a‘Ｍagic Ｂullet’」、Ｈermansら、Ａmerican Ｈeart Ｊournal １２２：１７１−１８７（１９９１年７月）を参照。再狭窄の病因では、血管の再狭窄において平滑筋細胞の増殖を媒介する、血中の細胞成分および損傷された動脈管壁により産生される成長因子の結果として、過剰な細胞増殖および移動が起こる。大動脈平滑筋細胞の増殖および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の治療および予防に有用である。本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤、また従って、再狭窄の抑制剤としての化合物の使用を提供する。発明の概要本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、クロロまたはブロモであり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり；ｎは２または３であり；およびＲ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成する］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む、場合によりエストロゲンまたはプロゲスチンを含むことのある医薬組成物、並びに閉経後症候群、特に骨粗鬆症、心臓血管と関係がある病理学的病態、およびエストロゲン依存性癌の症状を軽減するための、そのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用にも関する。本明細書中で使用する「プロゲスチン」という用語には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン等といったような、プロゲスチン様活性を有する化合物が含まれる。本発明はさらに、女性における子宮フィブロイド疾患および子宮内膜症、並びにヒトにおける大動脈平滑筋細胞増殖、特に再狭窄を抑制するための、本発明の化合物の使用に関する。さらにまた、本発明は、式Ｉc：［式中、Ｒ^aおよびＲ^1aは各々、−ＯＨまたは−ＯＲ₅であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成し；およびＲ⁵は強い還元剤による還元に耐え得るヒドロキシ保護基である］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、ａ）場合により、式II：［式中、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は先に定義した通りである］の化合物またはその塩のＲ⁵ヒドロキシ保護基を取り除き；ｂ）約１５０℃〜約２００℃の範囲内に沸点を有する溶媒の存在下、式IIの該化合物を還元剤と反応させて、その混合物を還流温度まで加熱し；およびｃ）場合により、工程ｂ）から得られた反応生成物を塩にする；ことを含んでなる製造方法に関する。発明の詳細な説明本発明の一態様には、式Ｉ：［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₈アルキル)であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₈アルキル)、クロロまたはブロモであり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり；ｎは２または３であり；およびＲ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピペリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成する］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。式Ｉにおいて、Ｒ²が−ＯＨである場合、「★」で示される炭素原子は不斉中心である。従って、そのような式Ｉの化合物は、ＲもしくはＳの立体配置、またはその混合物を有し得る。式Ｉの化合物の記述で使用される一般用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル等を含め、１〜４の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖をいい；また「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」には、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等といったような基に加えて、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」の定義内に含まれる基が包含される。「置換されているフェニル」という用語は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルよりなる群から選択される１またはそれ以上の置換基を有するフェニル基をいう。「Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような、酸素架橋を介して結合しているＣ₁−Ｃ₅アルキル基を示す。本発明の化合物は、米国化学会(Ｔhe Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデックス(Ｒing Ｉndex)に従って、次のように命名されて番号付けされているベンゾ[ｂ]チオフェンの誘導体である。１２頁の上段の化学式本発明の化合物の製造方法において、出発原料は、式II：［式中、Ｒ⁵は強い還元剤による還元に耐え得るヒドロキシ保護基であり；およびｎ、Ｒ³、およびＲ⁴は先に定義した通りである］の化合物またはその塩である。式IIの化合物の遊離塩基は許容され得る出発原料であるが、酸付加塩の形態、特に塩酸塩がより便利であることが多い。式IIの化合物は当業界で知られており、また実質的には、米国特許番号第４, １３３,８１４号；同第４,３８０,６３５号；および同第４,４１８,０６８号(これらの米国特許に記載されている内容は各々、本発明の一部をなす)に記載されている方法によって製造される。通例、式III：のベンゾチオフェン前駆体は、既知の手順によって製造される。典型的には、２つのヒドロキシ基が、標準的なフリーデルクラフツの条件下におけるアシル化( 式IIの化合物のＲ⁵保護基を形成する)、およびその後の強い還元剤による還元に耐え得る既知のヒドロキシ保護基で保護される。好ましいヒドロキシ保護基はＣ₁ −Ｃ₄アルキルであって、メチルが特に好ましい。例えば、先に本明細書中に組み入れた米国特許、Ｊ.Ｗ.Ｂarton、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhem istry」、Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie(編)、Ｐlenum Ｐress、Ｎew Ｙork、ＮＹ、１９７３、第２章、およびＴ.Ｗ.Ｇreen、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynth esis」、Ｊohn Ｗiley and Ｓons、Ｎew Ｙork、ＮＹ、１９８１、第７章を参照。所望の保護された式IIIの前駆体を製造した後、その前駆体を、標準的なフリーデルクラフツの条件を用いて、式IV：［式中、ｎ、Ｒ³、およびＲ⁴は先に定義した通りであり；およびＲ⁶はクロロ、ブロモ、ヨード、または活性エステル基である］の化合物でアシル化する。式IVの化合物の製造、さらにはまた、好ましいアシル化方法は、先に本明細書中に組み入れた米国特許に開示されている。Ｒ³およびＲ⁴が各々Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである場合、メチルおよびエチルが好ましい。Ｒ³およびＲ⁴が結合する場合、１−ピペリジニルおよび１−ピロリジニルが好ましい。これらのうち、ピペリジノ部分が特に好ましい。アシル化した後、また従って、式IIの化合物を製造した後、式IIの化合物またはその塩を適当な溶媒に加え、次いで、窒素のような不活性ガスの下、その式II の化合物を、例えば、水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)のような還元剤と反応させることにより、Ｒ²が−ＯＨである本発明の化合物を製造する。式IIの化合物の遊離塩基をこの反応において使用することができるが、酸付加塩、好ましくは塩酸塩がより便利であることが多い。この反応において使用される還元剤の量は、式IIのカルボニル基を還元して、式Ｉa：［式中、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は先に定義した通りである］のカルビノールまたはその塩を形成するのに十分な量である。通例、基質当量当たり大過剰の還元剤を使用する。適当な溶媒には、還元条件下では不活性のままであろう全ての溶媒、または溶媒の混合物が含まれる。適当な溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)が含まれる。これらの溶媒の無水型が好ましくて、無水ＴＨＦが特に好ましい。この工程で利用される温度は、還元反応を完了させるのに十分な温度である。約１７℃〜約２５℃の範囲内にある周囲温度で一般に十分である。この工程の時間の長さは、反応が生じるのに必要な量である。典型的には、この反応は、約１〜約２０時間かかる。従来のクロマトグラフ技術によって反応の進行をモニターすることにより、最適時間を決定することができる。この反応から得られるカルビノール生成物は、実質的には、実施例１(以下)に記載する方法によって抽出し、新規であって、本明細書中に記載する方法に有用である。本発明のカルビノールを製造したら、１つの選択は、そのようなカルビノールを標準的な手順によってさらに還元して、Ｒ²がＨである式Ｉの化合物を得ることである。典型的には、式Ｉのカルビノールを適当な溶媒中に懸濁させて、窒素のような不活性ガスの下に冷却する。この懸濁液に、適当なトリアルキルシラン還元剤、好ましくはトリエチルシリル、および塩酸、トリフルオロ酢酸等といったような、適度に強いプロトン酸を加える。適当な溶媒は、この方法で利用される反応条件下では不活性のままである全ての溶媒または溶媒の混合物であり得る。例えば、ジクロロメタンおよび１,２− ジクロロエタンといったようなハロゲン化アルカン溶媒、さらにはまた、クロロベンゼン等のようなハロ芳香族化合物を使用することができる。これらのうち、ジクロロメタンが好ましい。この工程で利用される温度は、本発明の還元工程を完了させるのに十分な温度である。典型的には、反応物を約０℃まで冷却し、反応が完了するまで、反応溶液を氷上で維持する；しかし、周囲温度でも十分である。一般には、この反応は３時間以内に完了し、また反応の進行は、標準的な技術によってモニターすることができる。この反応の生成物、式Ｉb：［式中、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は先に定義した通りである］の化合物またはその塩を、標準的な技術によって、特に実施例２(以下)に記載する手順によって抽出して精製する。この方法により製造される化合物もまた新規であって、本明細書中に記載する方法に有用である。あるいはまた、新規方法を利用して、先の式IIのケトンを還元することにより、本発明の式Ｉcの化合物またはその医薬的に許容され得る塩を製造することができる。この方法を以下の反応式Ｉに示す。［式中、Ｒ^aおよびＲ^1aは各々、−ＯＨまたは−ＯＲ⁵であり；およびＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびｎは先に定義した通りである］。この方法では、場合により、式IIの化合物のＲ⁵ヒドロキシ保護基（ここで、Ｒ⁵はメチルであるのが好ましい）を取り除いて、約１５０℃〜約２００℃の範囲内に沸点を有する不活性溶媒の存在下、保護された、または脱保護された化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させる。次いで、場合により、この還元工程から得られた反応生成物を標準的な手順によって塩にすることができる。好ましくは、この新規方法の各々の工程を別々の容器中で行うが、本発明の方法の各々の工程を同一の容器中で行うことも可能である。この反応において使用される還元剤の量は、式IIの化合物のカルボニル基を還元して、式Ｉcの化合物を形成するのに十分な量である。通例、基質当量当たり相当過剰な還元剤を使用する。本発明の方法で使用される溶媒は、例えば、ｎ−プロピルベンゼン、ダイグライム(１,１'−オキシビス[２−メトキシエタン])、およびアニソール、および還元剤としても使用されるＲed−Ａl(商標){[ナトリウムビス(２−メトキシエトキシアルミニウムヒドリド)]}といったような溶媒で示されるように、約１５０℃ 〜約２００℃の範囲内にある比較的高い沸点を有することが必要である。式IIの化合物のＲ⁵置換基がヒドロキシ保護基である場合、ｎ−プロピルベンゼンが好ましい溶媒である。場合により、そのようなＲ⁵保護基を還元前に最初に取り除く場合には、Ｒed−Ａlが好ましい好ましい試薬である。この反応で利用される温度は、還元反応を完了させるのに十分な温度である。好ましくは、反応混合物を還流温度まで約１５分間〜約６時間加熱して、周囲温度まで冷却する。Ｒ^aおよびＲ^1aが−ＯＲ⁵である場合、その混合物に少量の脱イオン水を加えた後、１５％水酸化ナトリウム：脱イオン水(ｗ／ｗ)を少量加える。Ｒ^aおよびＲ^1aが−ＯＨである場合、反応を過剰の１.０Ｎ塩酸で注意してクエンチする。典型的には、約１０分間〜約３時間である、これらの反応を行うための時間の最適量は、標準的な技術によって反応の進行をモニターすることにより決定することができる。この還元反応から得られる式Ｉcの生成物を、実質的には、実施例２２または２３に記載するように抽出する。先に記載したような、Ｒ²が−Ｈまたは−ＯＨである式ＩaおよびＩbの化合物、またはＲ^aおよびＲ^1aが各々−ＯＲ⁵であり、またＲ⁵が先に定義した通りである式Ｉcの化合物を本発明の方法に使用することができ、または還元に耐え得るヒドロキシ保護基を当業者に周知の手順によって取り除いて、ＲおよびＲ¹が各々−ＯＨである本発明の好ましい式Ｉの化合物を与える。他の好ましい化合物は、周知の手順によって、新たに形成されたＲおよびＲ¹ ヒドロキシ基を、式−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ −ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の部分で置換することにより製造される。例えば、米国特許第４,３５８,５９３号(上記)を参照。例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)または−Ｏ−ＣＯ−Ａr基が望ましい場合、式Ｉのジヒドロキシ化合物を、塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシル、またはアジドといったような物質と、または適当な無水物と反応させるか、または無水物と混合する。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で都合よく行われる。その反応はまた、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行うことができ、これらには、第三級アミンのような酸スカベンジャーが少なくとも１当量加えられている。所望ならば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル化触媒を使用してもよい。例えば、Ｈaslamら、Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）を参照。前述のＲおよびＲ¹基を与えるアシル化反応は、しばしば窒素ガスのような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲内にある適度な温度で行う。しかし、その反応を行うには、通常、周囲温度でも十分である。ヒドロキシ基のそのようなアシル化はまた、不活性有機溶媒または熱中での適当なカルボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を使用する。前述のＲおよびＲ¹基はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったような既知の試薬により形成されるエステルのような、適当な酸の活性エステルを形成することにより与えることもできる。例えば、Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan、３８：１９７９（１９６５）、およびＣhem.Ｂer.、７８８および２０２４（１９７０）を参照。 −Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)および−Ｏ−ＣＯ−Ａr基を与える先の技術は各々、先に論じた溶媒中で行う。これらの技術は、反応中に酸生成物を生成せず、当然、反応混合物中で酸スカベンジャーを使用する必要がない。ＲおよびＲ¹が−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)である式Ｉの化合物が望ましい場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示されているように、式Ｉのジヒドロキシ化合物を、例えば、塩化スルホニル、臭化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩といったような、適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ジヒドロキシ化合物はまた、適当なスルホン酸無水物と反応させることもできる。そのような反応は、酸ハロゲン化物等との反応の論議で先に説明したような条件下に行う。式Ｉの化合物は、ＲおよびＲ１が異なる生物学的保護基を有するように製造することができ、または好ましくは、ＲおよびＲ¹が各々同じ生物学的保護基を有するように製造される。好ましい保護基には、−ＯＣＨ₃、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(ＣＨ₃ )₃、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅、および−Ｏ−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃が含まれる。「生物学的保護基」という用語は、例えば、先に記載したＲおよびＲ¹基を含む式Ｉの化合物をヒトに投与した後のような生物学的システムにおいて、そのような基の除去を遅延させる、抵抗する、または妨げるようなＲおよびＲ¹置換基をいう。そのような式Ｉの化合物もまた、特にＲ²が−Ｈである場合、本明細書中に記載する方法に有用である。式Ｉの化合物の遊離塩基型を本発明の方法において使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の形態を製造して使用するのが好ましい。従って、本発明の方法において使用される化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩もまた、使用することができる。従って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物は、通例、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶媒中で混合する。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に溶液から沈析するので、濾過により単離するか、または溶媒を従来の方法によりストリップして除去することができる。医薬的に許容され得る塩は、通例、それらを誘導する化合物と比べて溶解度特性が高められていることから、液体またはエマルションとしての製剤化をより受けやすいことが多い。本発明の化合物の製造をさらに説明するために、以下の実施例を提示する。以下の実施例はいずれも、本発明の範囲を制限しようと意図するものではない。以下の実施例に関するＮＭＲデータは、ＧＥ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特に示さない限り、無水ｄ−６ＤＭＳＯを溶媒として使用した。実施例１ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−モルホリノ)エトキシ]フェニル]メタノール無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１５０mlに、[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−モルホリノ)エトキシ]フェニル]メタノン塩酸塩１.２５ｇを窒素ガスの下に室温で懸濁させた。この懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム０.５６ｇを３０分かけて少しずつ加えた後、室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルに注ぎ入れることによりクエンチし、溶媒を濃縮して、灰色の固形物質を得た。この固形物質をメタノール３０ml、飽和重炭酸ナトリウム１００ml、および酢酸エチル２００ml の混合物中に懸濁させた。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮除去して、淡黄色の泡状物質１.１ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(２.５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ)；(２.７ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(３.４ppm ，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ)；(４.１ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(６.０ppm，２Ｈ，ブロードシングレット，ベンジルＯＨおよびＨ)；(６.６５ppm，２Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.８５ppm ，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７.２５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.２５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；( ７.４５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.５５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.５５ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール)；(９.８ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール）。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋）。元素分析計算値：Ｃ６７.９１；Ｈ５.７０；Ｎ２.９３。実測値：Ｃ６７.８２；Ｈ５.９６；Ｎ２.９９。実施例１に記載した手順に従って、適当な反応物を使用することにより、実施例２〜９を製造した。実施例２ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.４ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.５５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(２.４５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２)；(２.６５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(４.０５ppm，２Ｈ，トリプレット，Ｐh ＯＣＨ２ＣＨ２)；(６.０ppm，２Ｈ，ブロードシングレット，ベンジルＯＨおよびＨ)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７.２５ppm ，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.２５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；(７.４ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７. ５５ ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.５５ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール)；(９.８ppm，１Ｈ，ブロードシンクルット，フェノール)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋）。実施例３ [６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.３５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.４５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(２. ４ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(２.６ppm，２Ｈ，トリプレット，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(３.８ppm，６Ｈ，シングレット，ＯＭe)；(４.０pp m，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(５.９５ppm，１Ｈ，シングレット，ベンジルＨ)；(６.０５ppm，１Ｈ，シングレット，ベンジルＯＨ)；(６. ８ppm，３Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３'および５の位置)；(７.０５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２'の位置)；(７.１５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；(７.５０ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.５０ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.６ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋）。実施例４ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.４ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.５５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；( １.９ppm，２Ｈ，マルチプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(２.３５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(２.４ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(４.０ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２)；(６.０ppm，２Ｈ，ブロードシングレット，ベンジルＯＨおよびＨ) ；(６.６５ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.８５ppm，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７.１５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置 )；(７.１５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；(７.３５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.４５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.６５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，フェノール）。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋）。実施例５ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.６５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ )；(２.５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＯＣＨ２ＣＨＮＣＨ２)；(２.７５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(４.０ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(５.９５ppm，２Ｈ，ブロードシングレット，ベンジルＯＨおよびＨ)；(６.６５ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.８５ ppm，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７.１５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.１５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置 )；(７.３５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.４５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.４５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.７０ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール）。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋）。実施例６ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ヘキサメチレンイミニル)エトキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(２.６５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(２.８p pm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(３.３５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２)；(３.９５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)； (５.９５ppm，２Ｈ，ブロードシングレット，ＰhＯＨおよびＨ)；(６.６５ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.８５ppm，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７.１５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；( ７.１５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.５ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール)；(９.７ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋）。実施例７ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(２.２ppm，６Ｈ，シングレット，Ｎ(ＣＨ３)２) ；(２.５５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)；(３.９５ ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(５.９５ppm，２Ｈ，ブロードシングレット，ベンジルＯＨおよびＨ)；(６.６５ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.８５ppm，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７ .２ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.２ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝ .０３，３"の位置)；(７.３５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置) ；(７.５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.５ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール)；(９.７ppm，１Ｈ，ブロードシングレット，フェノール)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋）。実施例８ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタノール ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.０ppm，６Ｈ，トリプレット，ＮＣＨ２ＣＨ３ )；(２.６ppm，４Ｈ，クァルテット，ＮＣＨ２ＣＨ３)；(２.８ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(４.０ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(６.０ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ベンジルＯＨおよびＨ)；( ６.７ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(７.８５ppm，４Ｈ，コンプレックス，２'および３'の位置)；(７.２ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７ .２ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；(７.４ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(９.７ppm，２Ｈ，ブロードピーク，フェノール）。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）。実施例９ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(Ｎ,Ｎ−モルホリノ)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩ジクロロメタン(ＤＣＭ)５０ml中に、実施例１から得られた生成物を懸濁させて、氷浴上で０℃まで冷却した。この懸濁液に、トリエチルシラン１.６ｇを加えて、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、その温度を約５℃以下に維持するような割合でトリフルオロ酢酸１５mlを滴加して、その混合物を窒素ガスの下に氷浴上で２時間撹拌した。その混合物を冷ＤＣＭ(約１００ml)および重炭酸ナトリウム(約７５ml)に注ぎ入れることにより、反応をクエンチした。メタノールまたはＤＣＭを数ml加えることにより、その結果得られたガム状物質を再び溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで数回、また脱イオン水で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、透明な淡黄色のガム状物質を得て、これをアセトンにとった。そのアセトン溶液に、沈澱が形成されるまで、アセトン中の塩化水素ガスの飽和溶液を加えた。アセトンを減圧下に除去して、その結果得られたガム状物質をジエチルエーテル中で広範囲にわたりトリチュレートした。その結果得られた固形物質を集め、メタノールおよびエチルエーテルの混合物から再び結晶化させて、白色の顆粒状生成物６５０mgを得た。¹ ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(３.２ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ)；(３.４ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ) ；(３.７５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ)；(３.９５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ)；(４.１０ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.３ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(６. ８ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３'および２'の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置) ；(７.０５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール) ；(９.７５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(１０.７５ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６５.１２；Ｈ５.６２；Ｎ２.８１。実測値：Ｃ６４.９９；Ｈ５.６２；Ｎ２.８６。実施例９に記載した手順に従って、適当な反応物を使用することにより、実施例１０〜１５を製造した。実施例１０ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ヘキサメチレンイミニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.６ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.８ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(３.２ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(３.４p pm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(４.１ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.３ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(６. ８ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３'および２'の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置) ；(７.０５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール) ；(９.７５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(１０.３ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６８.２９；Ｈ６.３２；Ｎ２.７５。実測値：Ｃ６８.０５；Ｈ６.２８；Ｎ２.８４。実施例１１ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.４ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.７５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(２.９５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(３.４ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(４.１ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２) ；(４.３ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２)；(６.８ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝ .０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３'および２'の位置)； (７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.７５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(１０.２５ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６７.８０；Ｈ６.２０；Ｎ２.８２。実測値：Ｃ６７.６４；Ｈ６.２９；Ｎ２.７７。実施例１２ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.８５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ )；(１.９５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(３.０５ppm ，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(３.５５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(４.１ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４ .２５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(６.８ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３'および２'の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.７５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(１０.５５ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６７.２８；Ｈ５.８６；Ｎ２.９１。実測値：Ｃ６６.９９；Ｈ５.８６；Ｎ２.８５。実施例１３ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(２.８ppm，６Ｈ，シングレット，Ｎ(ＣＨ３)２) ；(３.４５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(４.１ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.３ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(６.８ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３'および２'の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝ .０３，４の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm ，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.７５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(１０.２p pm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６５.８５；Ｈ５.７５；Ｎ３.０７。実測値：Ｃ６５.６４；Ｈ５.７１；Ｎ３.０３。実施例１４ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.２ppm，６Ｈ，トリプレット，ＮＣＨ２ＣＨ３ )；(３.２ppm，４Ｈ，マルチプレット，ＮＣＨ２ＣＨ３)；(３.４５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(４.１ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.３ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(６.８ ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３ 'および２'の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)； (７.０５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；( ９.７５ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.９５ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋）。元素分析計算値：Ｃ６７.００；Ｈ６.２５；Ｎ２.８９。実測値：Ｃ６６.９１；Ｈ６.３８；Ｎ２.８０。実施例１５ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.７ppm，６Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ )；(２.１ppm，２Ｈ，マルチプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)； (２.８５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(３.１５ppm，２Ｈ，マルチプレット，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(３.４５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２)；(４.０ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(４.１ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(６.８ppm，１Ｈ， dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(６.９ppm，４Ｈ，コンプレックス，３'および２' の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(７.０５pp m，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(７.３ppm，４Ｈ，コンプレックス，３"および２"の位置)；(９.６ppm，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.７５ppm ，１Ｈ，シングレット，フェノール)；(９.５５ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６８.２９；Ｈ６.３２；Ｎ２.７５。実測値：Ｃ６２.５２；Ｈ６.５９；Ｎ２.８１。実施例９の手順に従うが、実施例３の生成物を出発原料として使用して、実施例１６を製造した。実施例１６ [６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.４５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.８５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(３. ０５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(３.５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(３.９ppm，６Ｈ，シングレット，ＰhＯＣＨ３ )；(４.２５ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.４ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２)；(６.９５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(７.０５ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０３，５の位置)；(７.１５ppm，４Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０２，２'および３'の位置)；(７.５ppm，４Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０２，２"および３"の位置)；(７.６５ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(１０.１５ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl）。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ６８.７４；Ｈ６.５４；Ｎ２.６７。実測値：Ｃ６８.５０；Ｈ６.６１；Ｎ２.５３。実施例１７ [６−{１,１,１−トリメチルアセチルオキシ}−２−(４−{１,１,１− トリメチルアセチルオキシ}フェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩実施例１１から得られた生成物１ｇおよびジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)１０mgをＴＨＦ１００ml中に懸濁させた。トリエチルアミン(２.０ｇ)を１５分かけて滴加した後、塩化ピバロイル１.０ｇを１０分かけて滴加した。その反応混合物を窒素ガスの下に室温で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を乾燥状態となるまで濃縮し、残留物をジクロロメタン１５０ml中にとり、重炭酸ナトリウム１００mlで３回、また脱イオン水１５０mlで１回洗浄した。その結果得られた有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去した。次いで、その結果得られた粘稠な無色の油状物質をクロロホルム３ml中で２つのアリコートに分けて、各々のアリコートを、４mmのシリカゲルプレートを用いて、塩化メチレン中、５％メタノールでのクロマタトロン(chromatatron)上で操作した。次いで、その結果得られた油状物質をジエチルエーテル５０mlに溶解して、室温の、ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの飽和溶液を、さらなる沈澱が形成されなくなるまで加えた。過剰のジエチルエーテルをデカントして除去し、固相を新たなエーテル中で完全にトリチュレートした。次いで、沈澱を減圧濾過器で集めて、白色の粉末状物質１.１ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.３ppm，１８Ｈ，シングレット，ＰhＯＣＯＣ( ＣＨ３)３ )；(１.８ppm，６Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ )；(２.９５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２)；(３.４ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２)；(４.２５ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.３５ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(６.９ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２'の位置)；(７.０５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３'の位置)；(７.１ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０２，５の位置)；(７.２５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７. ５５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３"の位置)；(７.６５ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０２，４の位置)；(７.８ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置) ；(１０.４ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ７００（Ｍ＋−ＨＣl)。元素分析計算値：Ｃ５８.７２；Ｈ６.３０；Ｎ１.９０。実測値：Ｃ５８.５７；Ｈ６.２６；Ｎ１.９２。実施例１７に記載した手順に従い、適当な反応物を使用して、実施例１８、１９および２０を製造した。実施例１８ [６−{ｎ−ブチルスルホノイルオキシ}−２−(４−{ｎ− ブチルスルホノイルオキシ}フェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(０.９ppm，６Ｈ，トリプレット，ＯＳＯ２(ＣＨ２)３ＣＨ３)；(１.４５ppm，６Ｈ，マルチプレット，ＯＳＯ２(ＣＨ２)２ＣＨ２ＣＨ３およびＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.８ppm，８Ｈ，マルチプレット，ＯＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２およびＮＣＨ２ＣＨ２)；(２.９５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＣＨ２ＮＣＨ２)；(３.４５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ )；(３.５５ppm，４Ｈ，マルチプレット，ＯＳＯ２ＣＨ２)；(４.２５ppm ，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(４.３ppm，２Ｈ，トリプレット，Ｐ hＯＣＨ２ＣＨ２)；(６.９ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２'の位置)；( ７.０５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３'の位置)；(７.３ppm，１Ｈ，dd ，Ｊ＝.０３，５の位置)；(７.５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０２，２"の位置)；(７.６５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０２，３"の位置)；(７.７ppm，１Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，４の位置)；(８.１ppm，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(１０.１ppm，１Ｈ，ブロードピーク，ＨＣl)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ６６８（Ｍ＋−ＨＣl）。元素分析計算値：Ｃ７５.５４；Ｈ５.５８；Ｎ２.１０。実測値：Ｃ７５.３３；Ｈ５.６１；Ｎ２.２０。実施例１９ [６−(ｎ−ペンチルスルホノイル)−２−(４−(ｎ− ペンチルスルホノイル)フェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩元素分析計算値：Ｃ５９.７１；Ｈ６.５９；Ｎ１.８３。実測値：Ｃ５９.５１；Ｈ６.４３；Ｎ１.７３。実施例２０ [６−(ｎ−ヘキシルスルホノイル)−２−(４−(ｎ− ヘキシルスルホノイル)フェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩元素分析計算値：Ｃ６０.６２；Ｈ６.８７；Ｎ１.７７。実測値：Ｃ６０.１３；Ｈ７.０８；Ｎ１.６８。実施例１７の手順に従い、適当な反応物を使用して、塩酸塩を製造することなく、実施例２１を製造した。実施例２１ [６−ベンゾイルオキシ−２−(４− ベンゾイルオキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−{１−ピペリジニル}エトキシ]フェニル]メタン ¹ＨＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)；(１.３５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)；(１.５ppm，４Ｈ，ブロードピーク，ＮＣＨ２ＣＨ２)；(２.４p pm，４Ｈ，ブロードピーク，ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２)；(２.６５ppm，２Ｈ，ブロードピーク，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ)；(４.０ppm，２Ｈ，トリプレット，ＰhＯＣＨ２ＣＨ２)；(４.２５ppm，２Ｈ，シングレット，ベンジルＣＨ２)；(６.８５p pm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２'の位置)；(７.０５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，３'の位置)；(７.３ppm，１Ｈ，dd，Ｊ＝.０２，５の位置)；( ７.４５ppm，２Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，２"の位置)；(７.７０ppm，９Ｈ，コンプレックス，ベンゾエートＨ，３"の位置、および４の位置)；(８.０５ppm ，１Ｈ，シングレット，７の位置)；(８.２ppm，４Ｈ，ダブレット，Ｊ＝.０３，ＯＣＯＣＣＨ)。ＭＳＦＤ＋＝６２８。元素分析計算値：Ｃ７５.５４；Ｈ５.５８；Ｎ２.１０。実測値：Ｃ７５.３３；Ｈ５.６１；Ｎ２.２０。実施例２２ [６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−{１−ピペリジニル}エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩ｎ−プロピルベンゼン２０mlに、９５％水素化アルミニウムリチウム５００m g(１２.５２mmol)および[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン５００mg(０.９２９mmol)を加えた。その混合物を還流温度まで４０分間加熱した後、室温まで放冷した。その混合物に、脱イオン水１ml、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液３ml、次に脱イオン水をさらに１ml、注意して加えた。その混合物を室温で１５分間撹拌した後、沈澱を減圧濾過器で除去した。その結果得られた母液を塩化メチレン１００mlで希釈し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥状態となるまで濃縮した。その結果得られた透明なガム状物質を、１９：１の割合の塩化メチレン：メタノールを溶離液として使用して、４mmのプレート上でのラジアルクロマトグラフィーで精製した。その透明なガム状物質を少量のメタノールにとった後、メタノール／ＨＣl(ｇ)の飽和溶液を加えた。生成物をアセトンから結晶化して、所望の生成物３５０mgをオフホワイト色の無定形物質(４９％)として得た。ｄ６−ＤＭＳＯ中でのＮＭＲＱＥ３００ＭＨz：(１.３０−１.４０ppm，ｍ，１Ｈ)、(１.６０−１.８０ppm，コンプレックス，５Ｈ)、(２.９０−３.００ppm，ｍ，２Ｈ)、(３.４０ppm−３.５０ppm，コンプレックス，４Ｈ)、(３.７９ppm，ｓ，３Ｈ)、(３.８１ppm，ｓ，３Ｈ)、(４.１５ppm，ｓ，２Ｈ)、（４.３５ppm ，ｔ，２Ｈ)、(６.８５ppm，ｄ，２Ｈ)、(６.９５ppm，dd，１Ｈ)、(７.０５ppm ，ｄ，４Ｈ)、(７.４５ppm，ｄ，４Ｈ)、(７.５５ppm，ds，１Ｈ)。ＦＤ＋ＭＳ＝４８７。元素分析計算値：Ｃ６８.７５；Ｈ６.５４；Ｎ２.６７。実測値：Ｃ６７.６０；Ｈ６.５８；Ｎ２.４４。実施例２３ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩ｎ−プロピルベンゼン中で撹拌した(米国特許番号第４,４１８,０６８号に記載されている)[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン(０. ５１ｇ、１.００mmol)の懸濁液に、Ｒed−Ａl(商標)(０.８７ｇ、６.００mmol) を加えて、その混合物を還流温度まで加熱した。３時間後、その溶液を室温まで冷却して、過剰の１.０ＮＨＣlで注意してクエンチした。その結果得られた二相混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸塩水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過して、濃縮した。その粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン(２.５／２.５／０.７／０.３))で精製して、標記化合物を黄褐色の固形物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、アセトン−ｄ₆)δ ７.２８−７.３７(コンプレックス，３Ｈ)、７.０８(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ)、６.７５−６.９０(コンプレックス，６Ｈ)、４.１５(ｓ，２Ｈ)、４.０１(ｔ，Ｊ＝３.８Ｈz，２Ｈ)、２.６８ (５，Ｊ＝４.０Ｈz，２Ｈ)、２.４５(ｍ，４Ｈ)、１.４９４−１.５６(コンプレックス，４Ｈ)、１.３３−１.４１(コンプレックス，２Ｈ)。実施例２４ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(３−メチル−１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノール室温のＴＨＦ(４０ml)中、英国特許出願ＧＢ２０９７７８８Ｈに記載されている[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３ −イル][４−[２−(３−メチル−１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン(０.３００ｇ、０.６３３mmol)の溶液を撹拌した。水素化アルミニウムリチウム(０.１００ｇ、２.６４mmol)を１５分間かけて徐々に加えて、その反応混合物を室温で１.７５時間撹拌した。続いて、反応を冷酢酸エチルでクエンチした。その混合物を蒸発させた後、メタノール(１０ml)、酢酸エチル(３０ml)にとった。有機相を重炭酸ナトリウム(飽和水溶液２５ml)、酒石酸ナトリウムカリウム( ３×２０ml、飽和水溶液)で洗浄して、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。濃縮して、標記化合物を０.２９０ｇ(９６％)得、これをさらに精製することなく使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＭeＯＤ−ｄ₄)δ ７.５０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz)、７.３４(ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８Ｈz)、７.２８(ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８Ｈz)、７.１６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz)、６.８３−６.９０(ｍ，４Ｈ)、６.６８(dd，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ z，Ｊ＝２Ｈz)、６.１０(ｓ，１Ｈ)、４.１３(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈz）、３.００ −３.２５(ｍ，４Ｈ)、２.８５−２.９２(ｍ，１Ｈ)、２.３２−２.４３(ｍ，２Ｈ)、２.０８−２.１９(ｍ，１Ｈ)、１.４２−１.５１(ｍ，１Ｈ)、１.０５(ｄ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈz)。ＩＲ(ＫＢr)３２５１、２９５８、１６１０、１５０９、１２３８、１１７１、８３８cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋）。実施例２５ [６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(３−メチル−１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン０℃のジクロロメタン(２４ml)中で撹拌した実施例２４の生成物(０.４６６ｇ、０.９８０mmol)の懸濁液に、トリエチルシラン(０.９４ml、５.８mmol)を加えた。１０分後、その温度を５℃以下に維持するような割合でトリフルオロ酢酸( ６.４ ml)を加えた。その結果得られた溶液を０℃で２時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ml)に注ぎ入れることによりクエンチした。必要ならば、メタノールを加えて、残留物を全て溶解した。次いで、この混合物を酢酸エチル( ２×２００ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(４mm、シリカゲル、８：２酢酸エチル：メタノール)で精製して、標記化合物０.３０４ｇ(６８％)を白色の泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＭeＯＤ−ｄ₄)δ ７.２６−７.３０(ｍ，３Ｈ)、７. １８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈz)、７.０３(ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８.６Ｈz)、６.７４− ６.８３(ｍ，５Ｈ)、４.０７−４.１１(ｍ，４Ｈ)、３.００−３.２０(ｍ，４Ｈ )、２.８０−２.８５(ｍ，１Ｈ)、２.３５−２.４１(ｍ，２Ｈ)、２.０５−２. １８(ｍ，１Ｈ)、１.４３−１.４８(ｍ，１Ｈ)、１.０６(ｔ，３Ｈ、Ｊ＝６.２Ｈz)。ＩＲ(ＫＢr)３３８５、２９５８、１６７７、１６１０、１５０９、１２３９、８３７cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋）。実施例２６ [６−{１,１,１−トリメチルアセチルオキシ}−２−(４−{１,１,１− トリメチルアセチルオキシ}フェニル)ベンゾ[Ｂ]チエニ−３−イル］ [４−[２−(３−メチル−１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン塩酸塩室温のＴＨＦ(２５ml)中で撹拌した実施例２５の生成物(０.２５０ｇ、０.５４４mmol)の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(２mg)、続いてトリエチルアミン(０.７ml、５mmol)を加えた。１０分後、塩化ピバロイル(０.２７ml、２.１８mmol)を滴加して、その反応物を室温で撹拌した。１６時間後、その溶液を酢酸エチル(５０ml)および水(５０ml)に注ぎ入れることによりクエンチした。有機相を分離して、重炭酸ナトリウム水溶液(２×２５ml)、ブライン(２５ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(２mm、シリカゲル、８：２酢酸エチル：メタノール)で精製して、所望の化合物０.２９１ｇ(８５％)を粘稠な油状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ ７.５５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈz)、７ .４６−７.５０(ｍ，３Ｈ)、７.０９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz)、６.９６−７. ０２(ｍ，３Ｈ)、６.８０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz)、４.１８(ｓ，２Ｈ)、４. ０４(ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈz)、２.８１−３.００(ｍ，４Ｈ)、２.５０−２.５９( ｍ，１Ｈ)、２.２２−２.３５(ｍ，１Ｈ)、２.０２−２.１８(ｍ，２Ｈ)、１.５９−１.６４(ｍ，１Ｈ)、１.３７(ｓ，９Ｈ)、１.３６(ｓ，９Ｈ)、１.０２(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈz)。ＩＲ(ＣＨＣl₃）２９８５、１７５１、１５１６、１１３４cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋）。本発明の式Ｉの化合物は、閉経後症候群、特に骨粗鬆症、関連のある心臓血管疾患、特に高脂血症、並びにエストロゲン依存性癌、特にエストロゲン依存性乳癌および子宮癌の症状を軽減するのに有効である。「軽減する」という用語は、所望により、閉経後症候群の１またはそれ以上の症状／病理学的病態を患っている女性を予防的に処置すること、そのような症状／病理学的病態を食い止めること、および／または実在する症状／病理学的病態を治療することが含まれると定義される。このように、本発明の方法には、適切な医学治療的処置および／または予防的処置の両方が含まれる。式Ｉの化合物はまた、女性における子宮フィブロイド疾患および子宮内膜症、並びにヒトにおける平滑筋細胞増殖を抑制するのにも有効である。以下の非限定的な試験例により、本発明の方法を説明する。試験手順一般的な準備手順該方法を説明する実施例では、閉経後モデルを使用して、循環脂質に対する様々な処置効果を測定した。７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ＭＩ)から入手した。その動物は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた後、１週間後に送られた。到着したら、それらを１ケージにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケージに収容し、食物（カルシウム含量約０.５％)および水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１２時間明転し、また１２時間暗転させた。投与レジメ組織収集一週間の新環境順応期間後(従って、ＯＶＸの二週間後)、試験化合物を毎日投与し始めた。特にことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオールまたは試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として、または２０％シクロデキストリンに溶解して経口により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レジメの後、動物の体重を測って、ケタミン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液試料を心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ₂ で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定した。コレステロール分析血液試料を室温で２時間凝固させて、３０００rpmで１０分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、その過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下にフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを利用して、アッセイ全体を自動化した。子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッセイ酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、その子宮を、０.００５％Ｔriton Ｘ−１００を含む５０mＭトリス緩衝液(pＨ８.０)５０体積中でホモジナイズした。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素および１０mＭｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間隔の最高速度を測定した。化合物源１７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical Ｃo.、Ｓt.Ｌouis、ＭＯから入手した。血清コレステロールに対する式Ｉの化合物の影響およびアゴニスト／非アゴニスト活性の測定以下の表１−４に提示したデータは、卵巣を摘出したラット、１７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ₂；エストロゲンの経口により利用可能な形態)で処置したラット、および本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果を示す。ＥＥ₂は、０.１mg／Ｋg／日の割合で経口により投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こすが、子宮に対して刺激作用もまた及ぼすので、ＥＥ₂ 子宮重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応は、当業界で十分認められている。本発明の化合物は、実質的には、卵巣を摘出した対照動物に比べて、血清コレステロールを減少させるだけでなく、子宮重量を極僅かに増加させ、ないしは僅かに減少させる。当業界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。以下のデータで示すように、子宮への好酸球湿潤という不利な反応を評価することにより、エストロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘出したラットの間質層において観察される好酸球の数の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。以下の表１−４に提示したデータは、１処置につき５〜６匹のラットの反応を反映する。本発明の化合物の実証された利点に加え、特にエストラジオールと比べた場合に、上のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン模倣物ではないことを明らかに実証する。またさらに、有害性毒物学的作用(生存)は、いずれの処置でも観察されなかった。骨粗鬆症試験手順一般的な準備手順(以下)に続いて、ラットを３５日間毎日処置して(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に断頭することにより屠殺した。３５日という期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本明細書中に記載するように測定した。屠殺した時点で、子宮を摘出し、付着した組織を切開して取り除き、完全な卵巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量を測定する前に、液体含有物を排出した。卵巣摘出に応じて、子宮重量は通常どおり約７５％減少した。次いで、子宮を１０％中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、組織学的分析を行った。右大腿を切除して、膝蓋骨溝から１mmの遠位骨端線をシングルフォトン吸光光度法でスキャンした。デンシトメーター測定の結果は、骨密度の計算を骨無機質含量および骨巾の関数として表す。先の手順に従って、２０％ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およびエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)を試験動物へ経口投与した。以下の表５および６に提示したデータは、無傷の試験動物、および卵巣を摘出した試験動物と比べた、これらの処置の結果である。結果は、平均 ± 平均の標準誤差として報告する。要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の有意な減少を引き起こした。経口投与されたエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)はこの損失を防いだが、この処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。本発明の化合物はまた、一般的な用量依存的方法で骨損失をも防いだ。従って、本発明の化合物は、閉経後症候群、特に骨粗鬆症の治療に有用である。ＭＣＦ−７増殖アッセイＭＣＦ−７胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣＨＴＢ２２)を、１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸 ])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリン(１ug／ml)(維持培地)を補ったＭＥＭ(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、Ｓt.Ｌouis、ＭＯ) 中で維持した。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランで被覆された木炭でストリップしたウシ胎児血清( ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を補った維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減らした。細胞解離培地(１０mＭＨＥＰＥＳおよび２mＭＥＤＴＡを補ったＣａ＋＋／Ｍg＋＋不含有ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含有))を用いて、ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り除いた。細胞をアッセイ培地で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１００μl(８,０００細胞)を平底微量培養ウェル(Ｃostar ３５９６)に加え、５％ＣＯ₂湿潤した(humidified)インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、移しかえた後、細胞を付着させて、平衡とした。薬物の一連の希釈液または希釈液対照としてのＤＭＳＯをアッセイ培地中で調製し、５０μlを３つの微量培養に移した後、最終体積が２００μlとなるよう、アッセイ培地５０μlを移した。５％ＣＯ₂湿潤したインキュベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化(tritiated)チミジン(１uＣi／ウェル)で４時間パルスした(pulsed) 。−７０℃で２４時間凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈ arvesterを用いて微量培養を回収することにより、培養を終えた。Ｗallac Ｂet aＰlace βカウンターを用いる液体シンチレーションにより、試料を計数した。以下の表７における結果は、本発明のある化合物に関するＩＣ₅₀を示す。ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍抑制エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries、Ｉndianapolis、Ｉndia naから購入した雌のＳprague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、そのラットに７,１２−ジメチルベンズ[ａ]アントラセン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡを投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間毎に乳腺を触診する。１またはそれ以上の腫瘍が現われたら、各々の腫瘍の最長直径および最短直径を測定用カリパスで測定し、測定値を記録して、その動物を実験用に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で等しく分布するように、処置グループおよび対照グループにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試みる。各々の実験に対する対照グループおよび試験グループは、５〜９匹の動物を含む。式Ｉの化合物を、２％アラビアゴム中での腹腔内注射によってか、または経口によって投与する。経口投与する化合物を、トウモロコシ油０.２mlに溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびトウモロコシ油の対照処置を含め、各々の処置は、各々の試験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１週間毎に測定する。動物の処置および測定を３〜５週間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化を測定する。子宮線維症試験手順試験１子宮線維症を有する３〜２０人の女性に、本発明の化合物を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００mg／日であり、また投与期間は３ヶ月である。子宮線維症に対する作用に関して、投与期間中、および投与中止後３ヶ月まで、その女性を観察する。試験２投与期間が６ヶ月であることを除き、試験１と同じ手順を用いる。試験３投与期間が１年であることを除き、試験１と同じ手順を用いる。試験４Ａ．モルモットにおけるフィブロイド腫瘍の誘発長期にわたるエストロゲン刺激を利用して、性的に成熟した雌のモルモットにおいて平滑筋腫を誘発する。動物に、エストラジオールを１週間につき３−５回、２−４ヶ月間、または腫瘍が発生するまで、注射により投与する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置を毎日３−１６週間投与した後、動物を屠殺し、子宮を摘出して、腫瘍退行に関して分析する。Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮フィブロイド組織の移植ヒト平滑筋腫から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋層へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の成長を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した腫瘍細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物またはビヒクルからなる処置は、３−１６週間胃洗浄により毎日与え、移植片を取り除いて、成長または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、器官の状態を評価する。試験５Ａ．ヒト子宮フィブロイド腫瘍から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて、初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での成長速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに成長因子および成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。少なくとも１つの先の試験における活性は、本発明の化合物が子宮線維症の治療において可能性のある化合物であることを示す。子宮内膜症試験手順試験１および２では、体外移植された子宮内膜組織の成長に対する本発明の化合物の１４日および２１日投与の作用を試験することができる。試験１１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の３つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな画分に切断して、その画分を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。さらに、第２グループの雌は卵巣を取り除いておく。手術の翌日、第１および第２グループの動物には水を１４日間腹腔内注射するが、第３グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから１４日後、各々の雌を屠殺し、適用できる子宮内膜体外移植組織、副腎、残存する子宮、および卵巣を取り除いて、組織学的試験用に調製する。卵巣および副腎の重量を測る。試験２１２〜３０匹の成体のＣＤ系の雌のラットを試験動物として使用する。それらを等しい数の２つのグループに分ける。全ての動物の発情周期をモニターする。発情前期の日に、各々の雌に対して手術を行う。各々のグループの雌は、左の子宮角を取り除き、小さな画分に切断して、その画分を腸間膜血流に隣接する様々な部位で緩く縫合する。手術後約５０日目に、第１グループに属する動物には水を２１日間腹腔内注射で与えるが、第２グループの動物には体重１kgにつき本発明の化合物１.０mgを同じ期間腹腔内注射で与える。処置してから２１日後、各々の雌を屠殺し、子宮内膜体外移植組織および副腎を取り除いて、重量を測る。体外移植組織を成長の指標として測定する。発情周期をモニターする。試験３Ａ．子宮内膜症の外科的誘発子宮内膜組織の自己移植を利用して、ラットおよび／またはウサギにおいて子宮内膜症を誘発する。生殖が成熟している時点で雌の動物の左右の卵巣を摘出して、エストロゲンを外因的に投与することで、特異的かつ一定のホルモンレベルを与える。自己子宮内膜組織を５−１５０匹の動物の腹膜に移植し、エストロゲンを与えて、体外移植組織の成長を誘発する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間胃洗浄により毎日与え、移植片を取り除いて、成長または退行に関して測定する。屠殺する時点で無傷の子宮角を摘出して、子宮内膜の状態を評価する。Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組織の移植ヒト子宮内膜の病巣から得られた組織を、性的に成熟し、去勢した、雌のヌードマウスの腹膜へ移植する。外因性エストロゲンを与えて、体外移植組織の成長を誘発する。場合によっては、移植する前に、摘出した子宮内膜細胞をインビトロにおいて培養する。本発明の化合物からなる処置は、３−１６週間胃洗浄により毎日与え、移植片を取り除いて、成長または退行に関して測定する。屠殺する時点で子宮を摘出して、無傷の子宮内膜の状態を評価する。試験４Ａ．ヒト子宮内膜病巣から得られた組織を摘出し、インビトロにおいて初代非形質転換培養として保持する。外科的標本を無菌メッシュまたは篩に通過させるか、あるいはまた、周囲の組織から掻き裂いて離し、単一細胞の懸濁液とする。細胞を１０％血清および抗生物質を含む培地で保持する。エストロゲンの存在下および非存在下での増殖速度を測定する。補体成分Ｃ３を産生する能力、並びに成長因子および成長ホルモンに対する反応に関して、細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明の化合物およびビヒクルで処理した後の増殖反応に関して、インビトロにおける培養を評価する。ステロイドホルモン受容体レベルを毎週評価して、重要な細胞特性がインビトロにおいて保持されているかどうかを決定する。５−２５人の患者から得られた組織を使用する。先のアッセイのいずれかにおける活性は、本発明の化合物が子宮内膜症の治療において有用であることを示す。大動脈平滑筋細胞増殖／再狭窄の抑制試験手順本発明の化合物は、大動脈平滑筋細胞増殖を抑制する能力を有する。このことは、ウサギ大動脈から得られた、培養された平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ合成の測定により決定することによって実証することができる。細胞は、Ｒoss、Ｊ.of Ｃell.Ｂio. ５０：１７２（１９７１）に記載されている体外移植組織法により得られる。細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートで５日間培養する。培養物が融合(confluent)するようになって、成長が停止する。次いで、０. ５−２％血小板欠乏血漿、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、１mＣ／ml ³Ｈ−チミジン、２０ng／ml 血小板誘導成長因子、および様々な濃度の本発明の化合物を含むダルベッコの改良イーグル培地(ＤＭＥＭ)に細胞を移す。該化合物の保存溶液をジメチルスルホキシド中で調製した後、先のアッセイ培地中で適当な濃度(０.０１−３０mＭ)に希釈する。次いで、細胞を５％ＣＯ₂／９５％空気の下に３７℃で２４時間インキュベートする。２４時間経った時点で、細胞をメタノール中に固定する。次いで、Ｂoninら、Ｅxp.Ｃe1l Ｒes. １８１：４７５−４８２（１９８９）に記載されているように、ＤＮＡにおける³Ｈチミジンの取り込みをシンチレーション計測により測定する。本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞増殖の抑制はさらに、指数関数的に増殖する細胞に対する作用を測定することにより実証される。ウサギ大動脈から得られた平滑筋細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、および１００mg／ml ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの入った１２ウェルの組織培養プレートに播種する。２４時間後、細胞が付着して、培地を、１０％血清、２mＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００mg／ml ストレプトマイシン、および所望の濃度の該化合物を含むＤＭＥＭと取り換える。細胞を４日間増殖させる。細胞をトリプシンで処理し、ＺＭ−クールター計数器を用いて計数することにより、各々の培地における細胞の数を測定する。先の試験における活性は、本発明の化合物が再狭窄の治療において可能性を有する化合物であることを示唆している。本発明はまた、女性における閉経後症候群を軽減する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物を使用する前述の方法を含んでなり、またさらに有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを女性に投与することを含んでなる。本発明の化合物がエストロゲンおよびプロゲスチンの望ましくない副作用を抑制しながら、患者は各々の薬剤の利点を得るであろうことから、これらの処置は、骨粗鬆症を治療するのに、また血清コレステロールを低下させるのに特に有用である。あらゆる閉経後試験(以下)におけるこれらの組み合わせ処置の活性は、該組み合わせ処置が女性における閉経後症候群の症状を軽減するのに有用であることを示す。様々な形態のエストロゲンおよびプロゲスチンが市販されている。エストロゲンを基剤とする薬剤には、例えば、エテニルエストロゲン(０.０１−０.０３mg ／日)、メストラノール(０.０５−０.１５mg／日)、およびプレマリン(Ｐremari n)(商標)(Ｗyeth-Ａyerst；０.３−２.５mg／日)のような複合エストロゲン様ホルモンが含まれる。プロゲスチンを基剤とする薬剤には、例えば、プロベラ(Ｐr overa)(商標)(Ｕpjohn；２.５−１０mg／日)のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドレル(１.０−１０.０mg／日)、およびノルエチンドロン(０.５ −２.０mg／日)が含まれる。エストロゲンを基剤とする好ましい化合物はプレマリンであり、またノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンは、プロゲスチンを基剤とする好ましい薬剤である。各々のエストロゲンを基剤とする薬剤、およびプロゲスチンを基剤とする薬剤の投与の方法は、当業界で知られている方法と一致する。本発明の方法の大部分では、式Ｉの化合物を１日１〜３回継続的に投与する。しかし、周期的療法が子宮内膜症の治療に特に有用であり得、または疾患の疼痛発作時に緊急に利用することができる。再狭窄の場合には、療法を血管形成術のような医学的処置後の短い(１−６ヶ月)間隔に限定するのがよい。本明細書中で使用する「有効量」という用語は、本明細書中に記載する様々な病理学的病態の症状を軽減することが可能な本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、および治療する病理学的病態を含め、その病気を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。典型的な１日の用量は、本発明の化合物の約５mg〜約６００mg／日という非毒性投与量レベルを含むであろう。好ましい１日の用量は、通例、約１５mg〜約８０mg／日であろう。本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医により決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を含んでなり、場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含むことのある医薬組成物である。そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を含んでなる。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を用いて、当業界で知られている手順により製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、またはなしで、一般の賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったようなの崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延するための物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアラートといったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。該化合物はまた、便利な経口投与用のエリキシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。加えて、該化合物は、徐放性投与形態等としての製剤に十分適している。該製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することができる。式Ｉの化合物は、単独で、または本発明の薬剤と組み合わせて、通例、便利な製剤で投与されるであろう。以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定しようと意図するものではない。製剤例以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉの化合物、またはその塩を意味する。製剤例１：ゼラチンカプセル剤以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。先の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更することができる。以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例２：錠剤各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。あるいはまた、活性成分を各々２.５−１０００mg含む錠剤を以下のように製造する。製剤例３：錠剤活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。次いで、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。５ml用量につき、薬物を０.１−１０００mg含む懸濁剤を以下のように製造する。製剤４：懸濁剤薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、必要な容量とする。以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。製剤例５：エアゾール剤活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。坐剤を以下のように製造する。製剤例６：坐剤活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、その混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。静脈内用製剤を以下のようにして製造する。製剤例７：静脈内用溶液剤先の成分の溶液を１分間につき約１mlの割合で患者に静脈内投与する。製剤例８：配合カプセルＩ製剤例９：配合カプセル II 製剤例１０：配合錠剤

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 ＡＤＮＡ６１Ｋ 31/38 ＡＤＮＡＤＴＡＤＴＡＤＵＡＤＵ 31/40 31/40 31/445 31/445 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ドッジ，ジェフリー・アランアメリカ合衆国46236インディアナ州インディアナポリス、インディアン・レイク・ブールバード11134番 (72)発明者ファヘイ，ケナン・ジョゼフアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、バード・ブランチ・ドライブ5047番 (72)発明者ジョーンズ，チャールズ・デイビッドアメリカ合衆国46227インディアナ州インディアナポリス、イースト・ブランズウィック・アベニュー223番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、クロロまたはブロモであり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり；ｎは２または３であり；およびＲ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成する］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。２．ｎが２である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³およびＲ⁴が結合して１−ピペリジニルを形成する、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ²が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。５．ＲおよびＲ¹が各々−ＯＨである、請求項４に記載の化合物。６．ＲおよびＲ¹が各々−ＯＣＨ₃である、請求項４に記載の化合物。７．ＲおよびＲ¹が各々−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)である、請求項４に記載の化合物。８．ＲおよびＲ¹が各々−Ｏ−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃である、請求項７に記載の化合物。９．Ｒ²が−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。１０．ＲおよびＲ¹が各々−ＯＨである、請求項９に記載の化合物。１１．該塩が塩酸塩である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。１２．請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、および場合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンを、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。１３．該塩が塩酸塩である医薬組成物。１４．閉経後症候群を軽減する方法であって、そのような処置を必要とする女性に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することからなる方法。１５．閉経後症候群の病理学的病態が骨粗鬆症である、請求項１４に記載の方法。１６．閉経後症候群の病理学的病態が心臓血管疾患に関係する、請求項１４に記載の方法。１７．心臓血管疾患が高脂血症である、請求項１６に記載の方法。１８．閉経後症候群の病理学的病態がエストロゲン依存性癌である、請求項１４に記載の方法。１９．エストロゲン依存性癌が乳癌または子宮癌である、請求項１８に記載の方法。２０．子宮フィブロイド疾患を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする女性に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することからなる方法。２１．子宮内膜症を抑制する方法であって、そのような処置を必要とする女性に、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することからなる方法。２２．大動脈平滑筋細胞増殖を抑制する方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することからなる方法。２３．再狭窄を抑制する方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することからなる方法。２４．閉経後症候群の症状を軽減する方法であって、請求項１４に記載の方法を含んでなり、またさらに、該女性に有効量のエストロゲンを投与することを含んでなる方法。２５．閉経後症候群の症状を軽減する方法であって、請求項１４に記載の方法を含んでなり、またさらに、該女性に有効量のプロゲスチンを投与することを含んでなる方法。２６．該塩が塩酸塩である、請求項１４〜２５のいずれか１つに記載の方法。２７．閉経後症候群の症状、特に骨粗鬆症、高脂血症が含まれる心臓血管疾患、並びに乳癌および子宮癌が含まれるエストロゲン依存性癌を軽減する薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、および場合により、エストロゲンまたはプロゲスチン。２８．該塩が塩酸塩である、請求項２７に記載の化合物。２９．子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症、大動脈平滑筋細胞増殖、および再狭窄を抑制する薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、および場合により、エストロゲンまたはプロゲスチン。３０．該塩が塩酸塩である、請求項２９に記載の化合物。３１．式Ｉc：［式中、Ｒ^aおよびＲ^1aは各々、−ＯＨまたは−ＯＲ⁵であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成し；およびＲ⁵は強い還元剤による還元に耐え得るヒドロキシ保護基である］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、ａ）場合により、式II：［式中、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は先に定義した通りである］の化合物またはその塩のＲ⁵ヒドロキシ保護基を取り除き；ｂ）約１５０℃〜約２００℃の範囲内に沸点を有する溶媒の存在下、式IIの該化合物を還元剤と反応させて、その混合物を還流温度まで加熱し；およびｃ）場合により、工程ｂ）から得られた反応生成物を塩にする；ことを含んでなる方法。３２．該方法を１つの容器中で行う、請求項３１に記載の方法。３３．式Ｉcの化合物が、式中、Ｒ^aおよびＲ^1aは各々−ＯＨであり；Ｒ³およびＲ⁴は結合して１−ピペリジニルを形成し；およびｎは２である化合物、またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項３２に記載の方法。３４．式Ｉcの化合物の塩が塩酸塩である、請求項３１〜３３のいずれか１つに記載の方法。３５．該還元剤がＲed−Ａlである、請求項３４に記載の方法。３６．約１５０℃〜約２００℃の沸点を有する該溶媒がｎ−プロピルベンゼンである、請求項３５に記載の方法。３７．式Ｉ：［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、クロロまたはブロモであり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり；ｎは２または３であり；およびＲ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成する］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、ａ）場合により、式II：［式中、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は先に定義した通りである］の化合物またはその塩のＲ⁵ヒドロキシ保護基を取り除き；ｂ）式IIの該化合物を還元剤と反応させてｃ）Ｒおよび／またはＲ¹が−ＯＨである場合には、場合により、該ヒドロキシ基を、式−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)の置換基で置換し；およびｄ）場合により、工程ｂ）またはｃ）から得られた反応生成物を塩にする；ことを含んでなる方法。３８．該反応生成物が、式Ｉで示され、式中、ＲおよびＲ¹が各々−ＯＨであり、Ｒ²が−Ｈであり、Ｒ³およびＲ⁴が結合して１−ピペリジニルを形成し、およびｎが２である化合物である、請求項３７に記載の方法。３９．式Ｉの化合物の該塩が塩酸塩である、請求項３７または３８のいずれか１つに記載の方法。４０．実質的には、いずれかの実施例に関して先に記載したような、式Ｉ：［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、クロロまたはブロモであり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり；ｎは２または３であり；およびＲ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成する］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法。４１．実質的には、いずれかの実施例に関して先に記載したような、式Ｉ：［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr（ここで、Ａrは場合により置換されていることのあるフェニルである）、−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)、クロロまたはブロモであり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり；ｎは２または３であり；およびＲ³およびＲ⁴は各々、独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、または結合して１ −ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１ −ピロリジニル、４−モルホリノ、もしくは１−ヘキサメチレンイミノを形成する］の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。