JPH10506408A - 固体医薬製剤の投与剤型の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、キャリヤーと、活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受けやすい化合物とからなる固体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶媒に混合した混合物を固形化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を除去する工程からなる製造プロセスによって製造する固体医薬製剤の投与剤型の製造方法において、ｐＨ調整剤を固形化前に該混合物に添加することを特徴としている固体医薬製剤の投与剤型の製造方法に関する。別の工程または更なる工程において、固体化した混合物が該溶媒を除去する前にある所定の温度範囲にある所定の期間維持される。

Description

【発明の詳細な説明】 固体医薬製剤の投与剤型の製造方法 この発明は、固形医薬製剤の投与剤形の製造法およびその方法によって調製す る固体医薬製剤の投与剤型に関するものである。 多くの固体医薬製剤の投与剤型、特に迅速に拡散する剤形は、その活性成分と キャリヤーとを溶媒中で混合した混合物を、例えば凍結乾燥などによって固形化 する工程、次いで昇華もしくはその他の手段によって固形化した混合物から溶媒 を除去する工程からなる方法によって製造されている。しかしながら、ある活性 成分はかかる製造プロセスの間に昇華を受けやすいものがあり、その結果最終生 成物の力価が損なわれてしまうことになる。その上、かかる製造プロセスに使用 されている活性成分は、結晶形よりも化学的に安定性が低いアモルファス構造を 取る傾向にあり、このことがその剤形の製造中と保存中にその力価を更に損なう ことになる。従って、かかる製造プロセスの間そのような感受性の高い活性成分 を安定化する方法を見出すことが望まれている。 多くの医薬的に活性な化合物は弱酸性かまたは弱塩基性であることはよく知ら れている。従って、溶液においては、その遊離酸と塩基の形態もしくはその遊離 塩基と酸の形態の間で平衡になる。その上、その遊離酸もしくは遊離塩基とその 塩の形態との間では揮発性に相当の相違があることがしばしばある。従って、そ の活性成分を含有する溶液のｐＨを調整することによって、その平衡を、それが 遊離酸もしくは塩基もしくは塩の形態であっても、その活性成分がより揮発性の 低くなる方向に移行させることができることを見出した。 従って、この発明の第１の態様によれば、この発明は、キャリヤーと、 活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受けやすい化合物とからなる 固体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶媒に混合した混合物 を固形化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を除去する工程からな る製造プロセスによって製造する製造方法において、ｐＨ調整剤を固形化前に該 混合物に添加することを特徴としている固体医薬製剤の投与剤型の製造方法を提 供する。 この発明においては、その固体医薬製剤の投与剤型は、固体状の、急速に拡散 する投与剤型であるのが好ましい。かかる急速拡散投与剤型は典型的には口腔内 に入って１ないし１０秒以内に崩壊するものであり、かかる投与剤型として多く の異なる例がすでに知られている。 たとえば、アメリカ特許第５１２０５４９号には、急速拡散マトリックスシス テムが記載されていて、そのマトリックスシステムは、第１溶媒に拡散したマト リックス形成システムをまず固形化し、その後、この固形化したマトリックスを 第１溶媒の固形化点よりも低い温度で該第１溶媒と実質的に混合できる第２溶媒 と接触させることによって製造することができる。この方法において使用するマ トリックスシステムと活性成分は実質的には第２溶媒には不溶性であって、それ によって第１溶媒が実質的に除去されて、急速拡散マトリックスになる。 アメリカ特許第５０７９０１８号には、水溶性で水和可能なゲルもしくは気泡 体の多孔性骨格構造からなる急速拡散投与剤型が記載されている。該ゲルもしく は気泡体は、水と水和し、その水和状態で硬化剤で硬化され、そして約０℃もし くはそれ以下の温度で液状有機溶媒で水和されて、水和液の代わりに隙間を残し た物質を形成する。 国際出願公開第 ＷＯ ９３/１２７６９号(PCT/JP93/01631)には、非常に低い 密度の急速拡散投与剤型が記載されていて、この投与剤型はマトリ ックス形成要素と活性成分とを含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気 もしくは真空による強制乾燥によって水を排除することによって形成される。 アメリカ特許第５２９８２６１号には、マトリックスの崩壊温度以上で真空乾 燥した部分的に崩壊したマトリックス網状体からなる急速拡散投与剤型が記載さ れている。しかしながら、このマトリックスは、そのマトリックスの平衡凍結点 より低い温度で少なくとも部分的に乾燥するのが好ましい。 したがって、「急速拡散投与剤型」という用語は、前述した投与剤型の全ての 形式を含んでいる。しかしながら、急速拡散投与剤型は、特に好ましくは、イギ リス特許第１５４８０２２号に記載された形式の急速拡散投与剤型、つまり、活 性成分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体状の急速拡 散投与剤型であって、そのキャリヤーが該活性成分に対して不活性であり、また 、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、 該組成物が該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されて いるものである。 かかる製造プロセスの間に昇華に対して感受性のある活性成分の１つの例とし ては、セレジリン(selegiline)、つまり、（−）−Ｎ,α−ジメチル−Ｎ−２− プロピニルフェネチルアミンが挙げられ、これはパーキンソン氏病の治療に有用 であるので、活性成分がセレジリンもしくはその酸付加塩、特に塩酸塩であるの が特に好ましい。別の適当な活性成分としてはニコチンがある。 臨床研究では、パーキンソン氏病患者の２３〜５２％がのみこみが困難であり 、また多くのそのような患者はよだれをたれ流す傾向にある。 従って、セレジリンを、口の中で急速に崩壊することによって上記のような問題 を最小に止めることができる急速拡散する投与剤型で投与することが特に望まれ る。セレジリンの急速拡散投与剤型は、まず、単位用量の該医薬の水性拡散物を 凍結し、次いで昇華もしくはその他の適切な手段でその水を除去することによっ て調製することができる。溶液相では、セレジリンはその塩の形態と遊離塩基と の間で平衡状態にある。しかしながら、セレジリンの遊離塩基は、その製造プロ セス中もしくは最終生成物から蒸発しうる揮発性の油状物質である。したがって 、この場合には、適切なｐＨ調整剤を用いて、該溶液のｐＨを低下させることに よって塩の形態の方にその平衡を移行させることが望ましい。 混合物のｐＨを低下するための適切なｐＨ調整剤としては、一般的には酸、特 に有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸 およびマレイン酸が挙げられる。これらの酸のうち、クエン酸が特に好ましい。 溶液のｐＨを増加させて揮発性のより低い成分にするのが望ましい場合もある ことは明らかである。この場合の適切なｐＨ調整剤としては一般には塩基が挙げ られる。適切な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびナ トリウムならびにカリウムならびにその他の適切な元素の炭酸塩ならびに重炭酸 塩が挙げられる。適切な有機塩基としては、プロパノールアミン、エタノールア ミン、メチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエタノー ルアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられる 。 典型的な例としては、ｐＨ調整剤は、初期混合物、つまり、溶媒を除去する前 の混合物の０.２５〜０.７５重量％、特に０.４〜０.６重量％からなっている。 もしそのｐＨ調整剤が０.２５重量％より少ない場合 には、その平衡は有意的には影響されない。しかしながら、もしそのｐＨ調整剤 を０.７５重量％より多く使用した場合には、投与剤型の物理的性質に対して有 害な作用を及ぼすことがある。 また、化合物のアモルファス形は高エネルギー状態であることも知られている 。したがって、かかる化合物を固形化した状態である特定の温度に保持すれば、 その化合物を化学的により安定した、低エネルギーの、結晶状態に変質すること を促すことができる。したがって、この発明の方法において、更に、溶媒を除去 する前にある所定時間ある所定の温度範囲に固形化した混合物を維持する工程が 含まれることもまた好ましい。この化合物は、そのようにして生成された結晶構 造をその後の製造プロセスの間中保持し、そして、このようにして得られた最終 生成物は、このように処理しなかった他の生成物に比べて、化学的により安定し たものである。 また、この更なる工程はｐＨ調整剤が存在しなくとも有利に実施できることは 予測される。したがって、この発明の第２の態様によれば、この発明は、キャリ ヤーと、活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受けやすい化合物と からなる固体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶媒に混合し た混合物を固形化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を除去する工 程からなる製造プロセスによって製造する製造方法において、固形化した混合物 を溶媒を除去する前にある所定時間ある所定の温度範囲に維持することを特徴と している固体医薬製剤の投与剤型の製造方法を提供する。 その所定の温度範囲としては、−１５℃〜−２５℃の範囲であるのが好ましい 。その所定時間は、１時間以上、好ましくは少なくとも１８時間、より好ましく は少なくとも２４時間、特に２４〜３０時間であるこ とが好ましい。 この発明の別の態様として、この発明は、前述した方法のいずれによっても製 造された固体医薬製剤の投与剤型を提供する。 前述した急速拡散投与剤型の好ましい形式の場合には、組成物は、活性成分に 加えて、マトリックス形成剤と二次成分を含んでいるのが好ましい。この発明に 使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類 ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物タンパ ク類もしくは植物タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタ ンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類、カルボキシメチルセルロース類； カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成 ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどのポリペプチド／タン パクもしくは多糖類コンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。 この発明に使用するのに適したその他のマトリックス形成剤としては、マンニ トール、デキストロース、ラクトースならびにガラクトースなどの糖類；シクロ デキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ 酸アルミニウム類などの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン 酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイ シンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ 酸などが含まれる。 マトリックス形成剤は、その１種もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液ま たは懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性 剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除 されて存在してもよい。かかるマトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成 することに加えて、活性成分の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助 けをすることができる。このことは、水に満足のいく程度に溶解しないので、し たがって溶解よりも懸濁されるしかない活性薬剤の場合に特に役に立つ。 また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、香味料、甘味料も しくは食味マスキング剤などの二次成分も、組成物中に導入することができる。 適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド ・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦ Ｄ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレ ンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレー プフレーバーおよびその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調製剤は、ク エン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料とし ては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる 。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シク ロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化活性物質が 含まれる。 この発明を以下の実施例によって更に説明する。 実施例１ 急速拡散投与剤型の製造 （ａ）セレジリン塩酸塩２.０％拡散物の製造 ゼラチン（７２０ｇ）ならびにマンニトール（５４０ｇ）を純水（１５.７３ ｋｇ）中に拡散させて、真空ミキサーの容器中で完全に混合した。残りの水（１ .５Ｌ）を、アンカースターラーを用いて混合しなが ら、真空下で添加した。混合物は次いで４０℃±２℃に加熱し、１０分間ホモゲ ナイズした。得られた混合物は室温に冷やした後、そのうちの１部４５００ｇを ステンレススチール製容器に取って、ベンチ・トップ・ホモゲナイザーを用いて ホモゲナイズしながら、グリシン（３６０ｇ）、アスパルテーム（９０ｇ）、グ レープフルーツフレーバー（５４ｇ）、オパチント・イエロー(Ｏpatint yellow )（５４ｇ）およびクエン酸（９０ｇ）を連続して添加した。その残りの混合物 を第２のステンレススチール製容器に移して、セレジリン塩酸塩（３６０ｇ）を 第２ステンレス製容器に入れた混合物と混合して、この混合物をベンチ・トップ ・ホモゲナイザーを用いて１０分間ホモゲナイズしてその薬剤を溶解した。着色 剤の拡散が完了したら、第１容器に取り出した部分の混合物を、第２容器から取 り出してホモゲナイズした混合物と一緒にミキサーの容器に戻した。次いで、一 緒にした混合物を少なくとも２０分間混合した後、この得られたバルク拡散物を ホモゲナイズして、混合を完了した。 （ｂ）セレジリン塩酸塩５ｍｇユニットの製造 上記（a）で製造したセレジリン塩酸塩２.０％拡散物２５０ｍｇを、ポケット 内径１２ｍｍの、一連の予備形成したポケットブリスターのそれぞれのポケット に分包した。ブリスターラミネートは２００μｍ pvc/３０μｍ PE/PVDC からな り、その重量は１平方メートル当たり９０ｇであった。その生成物は液体窒素フ リーズ・トンネル中で直ちに凍結し、そしてその凍結した生成物は次いで、＋２ ０℃の乾燥温度で０.５ｍｂａｒのチェンバー圧力を用いて凍結乾燥機中で凍結 乾燥する前に、−２０℃以下で最低２４時間保存した。次いで、凍結乾燥したユ ニットは重大な欠陥があるかどうか検査をし、そのバッチの残りには紙/ホイル ラミネート（２０μｍアルミニウム）からなる蓋用ホイルでシールした。 各ブリスターにはバッチ番号を付けて、そのブリスターを予備形成した袋に入れ 、その袋の開放端を完全にシールすることによって、そのブリスターをその予備 形成した袋中に包み込んだ。その後、各袋には製品名、バッチ番号、製造日なら びに製造社名のラベルを付した。 各ユニットの投与剤型は次の組成物からなっていた。 実施例２ ｐＨ調整の安定性に対する効果 使用したクエン酸の量を変えて、実施例１に記載したようにして一連の投与剤 型を製造した。次いで、その投与剤型を４０℃/８０％相対湿度で７週間まで保 存し、そしてこれらの投与剤型中のセレジリン塩酸塩を一定間隔でアッセイした 。その結果を下記表１に示す。 ｐＨを増加することによって初期力価の損失が漸進的に大きくなることは、処 理中に失われたセレジリンの遊離塩基の割合が大きくなることに帰することがで きる。 最低レベルの０.５％クエン酸がセレジリンのこの損失を阻止するために必要 であることが分かる。これがまた、０.５％より高いレベルがその投与剤型に対 して悪い影響を及ぼすので、例えば、割れを引き起こしたり、塩基を溶解したり するので、最適レベルであると考えられる。 実施例３ 凍結状態での保存の効果 実施例１に記載したように製造したセレジリンの急速拡散投与剤型の２つのバ ッチを、乾燥する前に、凍結状態で異なる温度で保存した。その結果を下記表２ に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サンダース・ジョイ・エライン イギリス国、オックスフォードシャー エ スエヌ７ ７ワイキュー、ファリングド ン、タッカーズ ロード 53 (72)発明者 カーニー・パトリック イギリス国、スウィンドン エスエヌ５ ８エイチディー、ツースヒル、ベルセイ 59

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ キャリヤーと、活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受けやす い化合物とからなる固体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶 媒に混合した混合物を固形化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を 除去する工程からなる製造プロセスによって製造する固体医薬製剤の投与剤型の 製造方法において、ｐＨ調整剤を固形化前に該混合物に添加することを特徴とす る固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 ２ 前記固体医薬製剤の投与剤型が固体状の、急速拡散投与剤型であることを特 徴とする請求の範囲第１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 ３ 前記化合物がセレジリンまたはその酸付加塩であることを特徴とする請求の 範囲第１項または第２項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 ４ 前記ｐＨ調整剤が該混合物のｐＨを低下させることを特徴とする請求の範囲 第１項〜第３項のいずれか１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 ５ 前記ｐＨ調整剤がクエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸から選 択されることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の固 体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 ６ 前記ｐＨ調整剤が該混合物の０.２５ないし０.７５重量％であることを特徴 とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の固体医薬製剤の投与剤 型の製造方法。 ７ 前記方法が該溶媒を除去する前にある所定の温度範囲にある所定の期間固体 化した混合物を維持する工程を更に含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜第 ６項のいずれか１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 ８ キャリヤーと、活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受けやす い化合物とからなる固体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶 媒に混合した混合物を固形化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を 除去する工程からなる製造プロセスによって製造する固体医薬製剤の投与剤型の 製造方法において、該溶媒を除去する前にある所定の温度範囲にある所定の期間 固体化した混合物を維持することを特徴とする固体医薬製剤の投与剤型の製造方 法。 ９ 前記所定の温度範囲が−１５℃から−２５℃の範囲であることを特徴とする 請求の範囲第７項または第８項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 １０ 前記所定の期間が少なくとも１８時間であることを特徴とする請求の範囲 第７項〜第９項のいずれか１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 １１ 実質的に前述されたようなかつ実施例１に参照されるような固体医薬製剤 の投与剤型の製造方法。 １２ 前記請求の範囲のいずれか１項による方法によって製造されたあらゆる固 体医薬製剤の投与剤型。