JP2969002B2 - 固体医薬製剤の投与剤型の製造方法 - Google Patents
固体医薬製剤の投与剤型の製造方法Info
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、固形医薬製剤の投与剤形の製造法および
その方法によって調製する固形医薬製剤の投与剤型に関
するものである。
その方法によって調製する固形医薬製剤の投与剤型に関
するものである。
多くの固形医薬製剤の投与剤型、特に迅速に拡散する
剤形は、その活性成分とキャリヤーとを溶媒中で混合し
た混合物を、例えば凍結乾燥などによって固形化する工
程、次いで昇華もしくはその他の手段によって固形化し
た混合物から溶媒を除去する工程からなる方法によって
製造されている。しかしながら、ある活性成分はかかる
製造プロセスの間に昇華を受けやすいものがあり、その
結果最終生成物の力価が損なわれてしまうことになる。
その上、かかる製造プロセスに使用されている活性成分
は、結晶形よりも化学的に安定性が低いアモルファス構
造を取る傾向にあり、このことがその剤形の製造中と保
存中にその力価を更に損なうことになる。従って、かか
る製造プロセスの間そのような感受性の高い活性成分を
安定化する方法を見出すことが望まれている。
剤形は、その活性成分とキャリヤーとを溶媒中で混合し
た混合物を、例えば凍結乾燥などによって固形化する工
程、次いで昇華もしくはその他の手段によって固形化し
た混合物から溶媒を除去する工程からなる方法によって
製造されている。しかしながら、ある活性成分はかかる
製造プロセスの間に昇華を受けやすいものがあり、その
結果最終生成物の力価が損なわれてしまうことになる。
その上、かかる製造プロセスに使用されている活性成分
は、結晶形よりも化学的に安定性が低いアモルファス構
造を取る傾向にあり、このことがその剤形の製造中と保
存中にその力価を更に損なうことになる。従って、かか
る製造プロセスの間そのような感受性の高い活性成分を
安定化する方法を見出すことが望まれている。
多くの医薬的に活性な化合物は弱酸性かまたは弱塩基
性であることはよく知られている。従って、溶液におい
ては、その遊離酸と塩基の形態もしくはその遊離塩基と
酸の形態の間で平衡になる。その上、その遊離酸もしく
は遊離塩基とその塩の形態との間では揮発性に相当の相
違があることがしばしばある。従って、その活性成分を
含有する溶液のpHを調整することによって、その平衡
を、それが遊離酸もしくは塩基もしくは塩の形態であっ
ても、その活性成分がより揮発性の低くなる方向に移行
させることができることを見出した。
性であることはよく知られている。従って、溶液におい
ては、その遊離酸と塩基の形態もしくはその遊離塩基と
酸の形態の間で平衡になる。その上、その遊離酸もしく
は遊離塩基とその塩の形態との間では揮発性に相当の相
違があることがしばしばある。従って、その活性成分を
含有する溶液のpHを調整することによって、その平衡
を、それが遊離酸もしくは塩基もしくは塩の形態であっ
ても、その活性成分がより揮発性の低くなる方向に移行
させることができることを見出した。
従って、この発明の第１の態様によれば、この発明
は、キャリヤーと、活性成分としての、製造プロセス中
において昇華を受けやすい化合物とからなる固体医薬製
剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶媒に混
合した混合物を固形化する工程と、その後固形化した混
合物から該溶媒を除去する工程からなる製造プロセスに
よって製造する製造方法において、pH調整剤を固形化前
に該混合物に添加することを特徴としている固形医薬製
剤の投与剤型の製造方法を提供する。
は、キャリヤーと、活性成分としての、製造プロセス中
において昇華を受けやすい化合物とからなる固体医薬製
剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを溶媒に混
合した混合物を固形化する工程と、その後固形化した混
合物から該溶媒を除去する工程からなる製造プロセスに
よって製造する製造方法において、pH調整剤を固形化前
に該混合物に添加することを特徴としている固形医薬製
剤の投与剤型の製造方法を提供する。
この発明においては、その固体医薬製剤の投与剤型
は、固体状の、急速に拡散する投与剤型であるのが好ま
しい。かかる急速拡散投与剤型は典型的には口腔内に入
って１ないし10秒以内に崩壊するものであり、かかる投
与剤型として多くの異なる例がすでに知られている。
は、固体状の、急速に拡散する投与剤型であるのが好ま
しい。かかる急速拡散投与剤型は典型的には口腔内に入
って１ないし10秒以内に崩壊するものであり、かかる投
与剤型として多くの異なる例がすでに知られている。
たとえば、アメリカ特許第5120549号には、急速拡散
マトリックスシステムが記載されていて、そのマトリッ
クスシステムは、第１溶媒に拡散したマトリックス形成
システムをまず固形化し、その後、この固形化したマト
リックスを第１溶媒の固形化点よりも低い温度で該第１
溶媒と実質的に混合できる第２溶媒と接触させることに
よって製造することができる。この方法において使用す
るマトリックスシステムと活性成分は実質的には第２溶
媒には不溶性であって、それによって第１溶媒が実質的
に除去されて、急速拡散マトリックスになる。
マトリックスシステムが記載されていて、そのマトリッ
クスシステムは、第１溶媒に拡散したマトリックス形成
システムをまず固形化し、その後、この固形化したマト
リックスを第１溶媒の固形化点よりも低い温度で該第１
溶媒と実質的に混合できる第２溶媒と接触させることに
よって製造することができる。この方法において使用す
るマトリックスシステムと活性成分は実質的には第２溶
媒には不溶性であって、それによって第１溶媒が実質的
に除去されて、急速拡散マトリックスになる。
アメリカ特許第5079018号には、水溶性で水和可能な
ゲルもしくは気泡体の多孔性骨格構造からなる急速拡散
投与剤型が記載されている。該ゲルもしくは気泡体は、
水と水和し、その水和状態で硬化剤で硬化され、そして
約０℃もしくはそれ以下の温度で液状有機溶媒で水和さ
れて、水和液の代わりに隙間を残した物質を形成する。
ゲルもしくは気泡体の多孔性骨格構造からなる急速拡散
投与剤型が記載されている。該ゲルもしくは気泡体は、
水と水和し、その水和状態で硬化剤で硬化され、そして
約０℃もしくはそれ以下の温度で液状有機溶媒で水和さ
れて、水和液の代わりに隙間を残した物質を形成する。
国際出願公開第WO 93/12769号（PCT/JP93/01631）に
は、非常に低い密度の急速拡散投与剤型が記載されてい
て、この投与剤型はマトリックス形成要素と活性成分と
を含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気もし
くは真空による強制乾燥によって水を排除することによ
って形成される。
は、非常に低い密度の急速拡散投与剤型が記載されてい
て、この投与剤型はマトリックス形成要素と活性成分と
を含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気もし
くは真空による強制乾燥によって水を排除することによ
って形成される。
アメリカ特許第5298261号には、マトリックスの崩壊
温度以上で真空乾燥した部分的に崩壊したマトリックス
網状体からなる急速拡散投与剤型が記載されている。し
かしながら、このマトリックスは、そのマトリックスの
平衡凍結点より低い温度で少なくとも部分的に乾燥する
のが好ましい。
温度以上で真空乾燥した部分的に崩壊したマトリックス
網状体からなる急速拡散投与剤型が記載されている。し
かしながら、このマトリックスは、そのマトリックスの
平衡凍結点より低い温度で少なくとも部分的に乾燥する
のが好ましい。
したがって、「急速拡散投与剤型」という用語は、前
述した投与剤型の全ての形式を含んでいる。しかしなが
ら、急速拡散投与剤型は、特に好ましくは、イギリス特
許第1548022号に記載された形式の急速拡散投与剤型、
つまり、活性成分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤ
ーの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤型であっ
て、そのキャリヤーが該活性成分に対して不活性であ
り、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華す
ることによって得られ、そして、該組成物が該活性成分
と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成され
ているものである。
述した投与剤型の全ての形式を含んでいる。しかしなが
ら、急速拡散投与剤型は、特に好ましくは、イギリス特
許第1548022号に記載された形式の急速拡散投与剤型、
つまり、活性成分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤ
ーの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤型であっ
て、そのキャリヤーが該活性成分に対して不活性であ
り、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華す
ることによって得られ、そして、該組成物が該活性成分
と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成され
ているものである。
かかる製造プロセスの間に昇華に対して感受性のある
活性成分の１つの例としては、セレジリン（selegilin
e）、つまり、（−）−N,α−ジメチル−Ｎ−２−プロ
ピニルフェネチルアミンが挙げられ、これはパーキンソ
ン氏病の治療に有用であるので、活性成分がセレジリン
もしくはその酸付加塩、特に塩酸塩であるのが特に好ま
しい。別の適当な活性成分としてはニコチンがある。
活性成分の１つの例としては、セレジリン（selegilin
e）、つまり、（−）−N,α−ジメチル−Ｎ−２−プロ
ピニルフェネチルアミンが挙げられ、これはパーキンソ
ン氏病の治療に有用であるので、活性成分がセレジリン
もしくはその酸付加塩、特に塩酸塩であるのが特に好ま
しい。別の適当な活性成分としてはニコチンがある。
臨床研究では、パーキンソン氏病患者の23〜52％がの
みこみが困難であり、また多くのそのような患者はよだ
れをたれ流す傾向にある。従って、セレジリンを、口の
中で急速に崩壊することによって上記のような問題を最
小に止めることができる急速拡散する投与剤型で投与す
ることが特に望まれる。セレジリンの急速拡散投与剤型
は、まず、単位用量の該医薬の水性拡散物を凍結し、次
いで昇華もしくはその他の適切な手段でその水を除去す
ることによって調製することができる。溶液相では、セ
レジリンはその塩の形態と遊離塩基との間で平衡状態に
ある。しかしながら、セレジリンの遊離塩基は、その製
造プロセス中もしくは最終生成物から蒸発しうる揮発性
の油状物質である。したがって、この場合には、適切な
pH調整剤を用いて、該溶液のpHを低下させることによっ
て塩の形態の方にその平衡を移行させることが望まし
い。
みこみが困難であり、また多くのそのような患者はよだ
れをたれ流す傾向にある。従って、セレジリンを、口の
中で急速に崩壊することによって上記のような問題を最
小に止めることができる急速拡散する投与剤型で投与す
ることが特に望まれる。セレジリンの急速拡散投与剤型
は、まず、単位用量の該医薬の水性拡散物を凍結し、次
いで昇華もしくはその他の適切な手段でその水を除去す
ることによって調製することができる。溶液相では、セ
レジリンはその塩の形態と遊離塩基との間で平衡状態に
ある。しかしながら、セレジリンの遊離塩基は、その製
造プロセス中もしくは最終生成物から蒸発しうる揮発性
の油状物質である。したがって、この場合には、適切な
pH調整剤を用いて、該溶液のpHを低下させることによっ
て塩の形態の方にその平衡を移行させることが望まし
い。
混合物のpHを低下するための適切なpH調整剤として
は、一般的には酸、特に有機酸が挙げられる。好ましい
酸としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマ
レイン酸が挙げられる。これらの酸のうち、クエン酸が
特に好ましい。
は、一般的には酸、特に有機酸が挙げられる。好ましい
酸としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマ
レイン酸が挙げられる。これらの酸のうち、クエン酸が
特に好ましい。
溶液のpHを増加させて揮発性のより低い成分にするの
が望ましい場合もあることは明らかである。この場合の
適切なpH調整剤としては一般には塩基が挙げられる。適
切な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムおよびナトリウムならびにカリウムならびにその他
の適切な元素の炭酸塩ならびに重炭酸塩が挙げられる。
適切な有機塩基としては、プロパノールアミン、エタノ
ールアミン、メチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド、ジエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられ
る。
が望ましい場合もあることは明らかである。この場合の
適切なpH調整剤としては一般には塩基が挙げられる。適
切な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムおよびナトリウムならびにカリウムならびにその他
の適切な元素の炭酸塩ならびに重炭酸塩が挙げられる。
適切な有機塩基としては、プロパノールアミン、エタノ
ールアミン、メチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド、ジエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられ
る。
典型的な例としては、pH調整剤は、初期混合物、つま
り、溶媒を除去する前の混合物の0.25〜0.75重量％、特
に0.4〜0.6重量％からなっている。もしそのpH調整剤が
0.25重量％より少ない場合には、その平衡は有意的には
影響されない。しかしながら、もしそのpH調整剤を0.75
重量％より多く使用した場合には、投与剤型の物理的性
質に対して有害な作用を及ぼすことがある。
り、溶媒を除去する前の混合物の0.25〜0.75重量％、特
に0.4〜0.6重量％からなっている。もしそのpH調整剤が
0.25重量％より少ない場合には、その平衡は有意的には
影響されない。しかしながら、もしそのpH調整剤を0.75
重量％より多く使用した場合には、投与剤型の物理的性
質に対して有害な作用を及ぼすことがある。
また、化合物のアモルファス形は高エネルギー状態で
あることも知られている。したがって、かかる化合物を
固形化した状態である特定の温度に保持すれば、その化
合物を化学的により安定した、低エネルギーの、結晶状
態に変質することを促すことができる。したがって、こ
の発明の方法において、更に、溶媒を除去する前にある
所定時間ある所定の温度範囲に固形化した混合物を維持
する工程が含まれることもまた好ましい。この化合物
は、そのようにして生成された結晶構造をその後の製造
プロセスの間中保持し、そして、このようにして得られ
た最終生成物は、このように処理しなかった他の生成物
に比べて、化学的により安定したものである。
あることも知られている。したがって、かかる化合物を
固形化した状態である特定の温度に保持すれば、その化
合物を化学的により安定した、低エネルギーの、結晶状
態に変質することを促すことができる。したがって、こ
の発明の方法において、更に、溶媒を除去する前にある
所定時間ある所定の温度範囲に固形化した混合物を維持
する工程が含まれることもまた好ましい。この化合物
は、そのようにして生成された結晶構造をその後の製造
プロセスの間中保持し、そして、このようにして得られ
た最終生成物は、このように処理しなかった他の生成物
に比べて、化学的により安定したものである。
また、この更なる工程はpH調整剤が存在しなくとも有
利に実施できることは予測される。したがって、この発
明の第２の態様によれば、この発明は、キャリヤーと、
活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受け
やすい化合物とからなる固形医薬製剤の投与剤型を、該
化合物と該キャリヤーとを溶媒に混合した混合物を固形
化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を除
去する工程からなる製造プロセスによって製造する製造
方法において、固形化した混合物を溶媒を除去する前に
ある所定時間ある所定の温度範囲に維持することを特徴
としている固形医薬製剤の投与剤型の製造方法を提供す
る。
利に実施できることは予測される。したがって、この発
明の第２の態様によれば、この発明は、キャリヤーと、
活性成分としての、製造プロセス中において昇華を受け
やすい化合物とからなる固形医薬製剤の投与剤型を、該
化合物と該キャリヤーとを溶媒に混合した混合物を固形
化する工程と、その後固形化した混合物から該溶媒を除
去する工程からなる製造プロセスによって製造する製造
方法において、固形化した混合物を溶媒を除去する前に
ある所定時間ある所定の温度範囲に維持することを特徴
としている固形医薬製剤の投与剤型の製造方法を提供す
る。
その所定の温度範囲としては、−15℃〜−25℃の範囲
であるのが好ましい。その所定時間は、１時間以上、好
ましくは少なくとも18時間、より好ましくは少なくとも
24時間、特に24〜30時間であることが好ましい。
であるのが好ましい。その所定時間は、１時間以上、好
ましくは少なくとも18時間、より好ましくは少なくとも
24時間、特に24〜30時間であることが好ましい。
この発明の別の態様として、この発明は、前述した方
法のいずれによっても製造された固形医薬製剤の投与剤
型を提供する。
法のいずれによっても製造された固形医薬製剤の投与剤
型を提供する。
前述した急速拡散投与剤型の好ましい形式の場合に
は、組成物は、活性成分に加えて、マトリックス形成剤
と二次成分を含んでいるのが好ましい。この発明に使用
するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン
類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバ
コ（psyllium）種子タンパクなどの動物タンパク類もし
くは植物タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天な
らびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン
酸類、カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；
デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンな
どの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレ
ックスなどのポリペプチド／タンパクもしくは多糖類コ
ンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。
は、組成物は、活性成分に加えて、マトリックス形成剤
と二次成分を含んでいるのが好ましい。この発明に使用
するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン
類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバ
コ（psyllium）種子タンパクなどの動物タンパク類もし
くは植物タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天な
らびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン
酸類、カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；
デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンな
どの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレ
ックスなどのポリペプチド／タンパクもしくは多糖類コ
ンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。
この発明に使用するのに適したその他のマトリックス
形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラク
トースならびにガラクトースなどの糖類；シクロデキス
トリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムならびにケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの
炭素原子数が２から12までのアミノ酸などが含まれる。
形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラク
トースならびにガラクトースなどの糖類；シクロデキス
トリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムならびにケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの
炭素原子数が２から12までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種もしくはそれ以上
を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入すること
ができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に
加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除され
て存在してもよい。かかるマトリックス形成剤は、その
マトリックスを形成することに加えて、活性成分の拡散
状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをするこ
とができる。このことは、水に満足のいく程度に溶解し
ないので、したがって溶解よりも懸濁されるしかない活
性薬剤の場合に特に役に立つ。
を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入すること
ができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に
加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除され
て存在してもよい。かかるマトリックス形成剤は、その
マトリックスを形成することに加えて、活性成分の拡散
状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをするこ
とができる。このことは、水に満足のいく程度に溶解し
ないので、したがって溶解よりも懸濁されるしかない活
性薬剤の場合に特に役に立つ。
また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着
色剤、香味料、甘味料もしくは食味マスキング剤などの
二次成分も、組成物中に導入することができる。適当な
着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およ
びエリス・アンド・エベラールド社のFD＆Ｃブルー２号
ならびにFD＆Ｃレッド40号などのFD＆Ｃ染料が挙げられ
る。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オ
レンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニ
ラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組
み合わせたものが含まれる。適当なpH調製剤は、クエン
酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれ
る。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスル
フェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な
食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン
交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質
ならびにマイクロカプセル化活性物質が含まれる。
色剤、香味料、甘味料もしくは食味マスキング剤などの
二次成分も、組成物中に導入することができる。適当な
着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およ
びエリス・アンド・エベラールド社のFD＆Ｃブルー２号
ならびにFD＆Ｃレッド40号などのFD＆Ｃ染料が挙げられ
る。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オ
レンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニ
ラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組
み合わせたものが含まれる。適当なpH調製剤は、クエン
酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれ
る。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスル
フェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な
食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン
交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質
ならびにマイクロカプセル化活性物質が含まれる。
この発明を以下の実施例によって更に説明する。
実施例１ 急速拡散投与剤型の製造 （ａ）セレジリン塩酸塩2.0％拡散物の製造 ゼラチン（720g）ならびにマンニトール（540g）を純
水（15.73kg）中に拡散させて、真空ミキサーの容器中
で完全に混合した。残りの水（1.5L）を、アンカースタ
ーラーを用いて混合しながら、真空下で添加した。混合
物は次いで40℃±２℃に加熱し、10分間ホモゲナイズし
た。得られた混合物は室温に冷やした後、そのうちの１
部4500gをステンレススチール製容器に取って、ベンチ
・トップ・ホモゲナイザーを用いてホモゲナイズしなが
ら、グリシン（360g）、アスパルテーム（90g）、グレ
ープフルーツフレーバー（54g）、オパチント・イエロ
ー（Opatint yellow）（54g）およびクエン酸（90g）を
連続して添加した。その残りの混合物を第２のステンレ
ススチール製容器に移して、セレジリン塩酸塩（360g）
を第２ステンレス製容器に入れた混合物と混合して、こ
の混合物をベンチ・トップ・ホモゲナイザーを用いて10
分間ホモゲナイズしてその薬剤を溶解した。着色剤の拡
散が完了したら、第１容器に取り出した部分の混合物
を、第２容器から取り出してホモゲナイズした混合物と
一緒にミキサーの容器に戻した。次いで、一緒にした混
合物を少なくとも20分間混合した後、この得られたバル
ク拡散物をホモゲナイズして、混合を完了した。
水（15.73kg）中に拡散させて、真空ミキサーの容器中
で完全に混合した。残りの水（1.5L）を、アンカースタ
ーラーを用いて混合しながら、真空下で添加した。混合
物は次いで40℃±２℃に加熱し、10分間ホモゲナイズし
た。得られた混合物は室温に冷やした後、そのうちの１
部4500gをステンレススチール製容器に取って、ベンチ
・トップ・ホモゲナイザーを用いてホモゲナイズしなが
ら、グリシン（360g）、アスパルテーム（90g）、グレ
ープフルーツフレーバー（54g）、オパチント・イエロ
ー（Opatint yellow）（54g）およびクエン酸（90g）を
連続して添加した。その残りの混合物を第２のステンレ
ススチール製容器に移して、セレジリン塩酸塩（360g）
を第２ステンレス製容器に入れた混合物と混合して、こ
の混合物をベンチ・トップ・ホモゲナイザーを用いて10
分間ホモゲナイズしてその薬剤を溶解した。着色剤の拡
散が完了したら、第１容器に取り出した部分の混合物
を、第２容器から取り出してホモゲナイズした混合物と
一緒にミキサーの容器に戻した。次いで、一緒にした混
合物を少なくとも20分間混合した後、この得られたバル
ク拡散物をホモゲナイズして、混合を完了した。
（ｂ）セレジリン塩酸塩5mgユニットの製造 上記（ａ）で製造したセレジリン塩酸塩2.0％拡散物2
50mgを、ポケット内径12mmの、一連の予備形成したポケ
ットブリスターのそれぞれのポケットに分包した。ブリ
スターラミネートは200μm PVC/30μm PE/PVDCからな
り、その重量は１平方メートル当たり90gであった。そ
の生成物は液体窒素フリーズ・トンネル中で直ちに凍結
し、そしてその凍結した生成物は次いで、＋20℃の乾燥
温度で0.5mbarのチェンバー圧力を用いて凍結乾燥機中
で凍結乾燥する前に、−20℃以下で最低24時間保存し
た。次いで、凍結乾燥したユニットは重大な欠陥がある
かどうか検査をし、そのバッチの残りには紙／ホイルラ
ミネート（20μｍアルミニウム）からなる蓋用ホイルで
シールした。各ブリスターにはバッチ番号を付けて、そ
のブリスターを予備形成した袋に入れ、その袋の開放端
を完全にシールすることによって、そのブリスターをそ
の予備形成した袋中に包み込んだ。その後、各袋には製
品名、バッチ番号、製造日ならびに製造社名のラベルを
付した。
50mgを、ポケット内径12mmの、一連の予備形成したポケ
ットブリスターのそれぞれのポケットに分包した。ブリ
スターラミネートは200μm PVC/30μm PE/PVDCからな
り、その重量は１平方メートル当たり90gであった。そ
の生成物は液体窒素フリーズ・トンネル中で直ちに凍結
し、そしてその凍結した生成物は次いで、＋20℃の乾燥
温度で0.5mbarのチェンバー圧力を用いて凍結乾燥機中
で凍結乾燥する前に、−20℃以下で最低24時間保存し
た。次いで、凍結乾燥したユニットは重大な欠陥がある
かどうか検査をし、そのバッチの残りには紙／ホイルラ
ミネート（20μｍアルミニウム）からなる蓋用ホイルで
シールした。各ブリスターにはバッチ番号を付けて、そ
のブリスターを予備形成した袋に入れ、その袋の開放端
を完全にシールすることによって、そのブリスターをそ
の予備形成した袋中に包み込んだ。その後、各袋には製
品名、バッチ番号、製造日ならびに製造社名のラベルを
付した。
各ユニットの投与剤型は次の組成物からなっていた。
実施例２ pH調整の安定性に対する効果 使用したクエン酸の量を変えて、実施例１に記載した
ようにして一連の投与剤型を製造した。次いで、その投
与剤型を40℃/80％相対湿度で７週間まで保存し、そし
てこれらの投与剤型中のセレジリン塩酸塩を一定間隔で
アッセイした。その結果を下記表１に示す。
ようにして一連の投与剤型を製造した。次いで、その投
与剤型を40℃/80％相対湿度で７週間まで保存し、そし
てこれらの投与剤型中のセレジリン塩酸塩を一定間隔で
アッセイした。その結果を下記表１に示す。
pHを増加することによって初期力価の損失が漸進的に
大きくなることは、処理中に失われたセレジリンの遊離
塩基の割合が大きくなることに帰することができる。
大きくなることは、処理中に失われたセレジリンの遊離
塩基の割合が大きくなることに帰することができる。
最低レベルの0.5％クエン酸がセレジリンのこの損失
を阻止するために必要であることが分かる。これがま
た、0.5％より高いレベルがその投与剤型に対して悪い
影響を及ぼすので、例えば、割れを引き起こしたり、塩
基を溶解したりするので、最適レベルであると考えられ
る。
を阻止するために必要であることが分かる。これがま
た、0.5％より高いレベルがその投与剤型に対して悪い
影響を及ぼすので、例えば、割れを引き起こしたり、塩
基を溶解したりするので、最適レベルであると考えられ
る。
実施例３ 凍結状態での保存の効果 実施例１に記載したように製造したセレジリンの急速
拡散投与剤型の２つのバッチを、乾燥する前に、凍結状
態で異なる温度で保存した。その結果を下記表２に示
す。
拡散投与剤型の２つのバッチを、乾燥する前に、凍結状
態で異なる温度で保存した。その結果を下記表２に示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンダース・ジョイ・エライン イギリス国、オックスフォードシャー エスエヌ７ ７ワイキュー、ファリング ドン、タッカーズ ロード 53 (72)発明者 カーニー・パトリック イギリス国、スウィンドン エスエヌ５ ８エイチディー、ツースヒル、ベルセ イ 59 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/20
Claims (11)
- 【請求項１】キャリヤーと、活性成分としての、製造プ
ロセス中において昇華を受けやすい化合物とからなる固
体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを
溶媒に混合した混合物を固形化する工程と、その後固形
化し混合物から該溶媒を除去する工程からなる製造プロ
セスによって製造する固体医薬製剤の投与剤型の製造方
法において、pH調整剤を固形化前に該混合物に添加する
ことを特徴とする固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項２】前記固体医薬製剤の投与剤型が固体状の、
急速拡散投与剤型であることを特徴とする請求の範囲第
１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項３】前記化合物がセレジリンまたはその酸付加
塩であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２
項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項４】前記pH調整剤が該混合物のpHを低下させる
ことを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項５】前記pH調整剤がクエン酸、酒石酸、リン
酸、塩酸およびマレイン酸から選択されることを特徴と
する請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の
固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項６】前記pH調整剤が該混合物の0.25ないし0.75
重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５
項のいずれか１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製
造方法。 - 【請求項７】前記方法が該溶媒を除去する前にある所定
の温度範囲にある所定の期間固体化した混合物を維持す
る工程を更に含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜
第６項のいずれか１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型
の製造方法。 - 【請求項８】キャリヤーと、活性成分としての、製造プ
ロセス中において昇華を受けやすい化合物とからなる固
体医薬製剤の投与剤型を、該化合物と該キャリヤーとを
溶媒に混合した混合物を固形化する工程と、その後固形
化した混合物から該溶媒を除去する工程からなる製造プ
ロセスによって製造する固体医薬製剤の投与剤型の製造
方法において、該溶媒を除去する前にある所定の温度範
囲にある所定の期間固体化した混合物を維持することを
特徴とする固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項９】前記所定の温度範囲が−15℃から−25℃の
範囲であることを特徴とする請求の範囲第７項または第
８項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項１０】前記所定の期間が少なくとも18時間であ
ることを特徴とする請求の範囲第７項〜第９項のいずれ
か１項に記載の固体医薬製剤の投与剤型の製造方法。 - 【請求項１１】前記請求の範囲のいずれか１項による方
法によって製造されたあらゆる固体医薬製剤の投与剤
型。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9504201.6 | 1995-03-02 | ||
| GBGB9504201.6A GB9504201D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Process for the preparation of a solid pharmaceutical dosage form |
| PCT/GB1996/000483 WO1996026714A1 (en) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Process for the preparation of a solid pharmaceutical dosage form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10506408A JPH10506408A (ja) | 1998-06-23 |
| JP2969002B2 true JP2969002B2 (ja) | 1999-11-02 |
Family
ID=10770527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8526107A Expired - Lifetime JP2969002B2 (ja) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | 固体医薬製剤の投与剤型の製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
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| US (1) | US6423342B1 (ja) |
| EP (1) | EP0814770B1 (ja) |
| JP (1) | JP2969002B2 (ja) |
| AT (1) | ATE203397T1 (ja) |
| AU (1) | AU4884596A (ja) |
| DE (1) | DE69614096T2 (ja) |
| DK (1) | DK0814770T3 (ja) |
| ES (1) | ES2160232T3 (ja) |
| GB (1) | GB9504201D0 (ja) |
| GR (1) | GR3036516T3 (ja) |
| PT (1) | PT814770E (ja) |
| WO (1) | WO1996026714A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA961734B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050106241A1 (en) * | 1995-02-03 | 2005-05-19 | Brewer Francesca M. | Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors |
| GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| DE19743323C2 (de) * | 1997-09-30 | 2000-05-25 | Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo | Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin |
| US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
| ATE521343T1 (de) * | 2004-11-24 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Im mund zerfallende zusammensetzungen von rasagilin |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
| WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
| CA3040422A1 (en) | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Lyophilized pharmaceutical compositions for vaginal delivery |
| CA3168680A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
| WO2021222739A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Nanocopoeia, Llc | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
Family Cites Families (11)
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|---|---|---|---|---|
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| IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| GB2111423B (en) * | 1981-12-02 | 1985-06-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Making quick-dissolving pills |
| ATE24964T1 (de) * | 1981-12-11 | 1987-01-15 | Wyeth John & Brother Ltd | Verfahren zur herstellung von festen formgegenstaenden. |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
| US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| IL105553A (en) * | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage form comprising a porous network of matrix forming material which disperses rapidly in water |
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| DE10144308A1 (de) | 2001-09-10 | 2003-03-27 | Haarmann & Reimer Gmbh | Verfahren zur Transformation von Amycolatopsis sp. DSM 9991 und DSM 9992 |
-
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-
1996
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- 1996-03-01 WO PCT/GB1996/000483 patent/WO1996026714A1/en not_active Ceased
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- 1996-03-01 ES ES96904928T patent/ES2160232T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 ZA ZA961734A patent/ZA961734B/xx unknown
-
1999
- 1999-05-04 US US09/305,080 patent/US6423342B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-04 GR GR20010401376T patent/GR3036516T3/el unknown
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| EP0814770B1 (en) | 2001-07-25 |
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