JPH10506652A - トリアゾール系抗真菌薬 - Google Patents

トリアゾール系抗真菌薬

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の抗真菌薬またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類［式中、Ａｒは、ハロおよびＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であり；Ｘは、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)の基であり、これらの式中、ＺはＨまたはＦであり、Ｈｅｔは窒素を含む５員の芳香族複素環基であり、これらは所望により酸素原子または硫黄原子を含んでもよく、炭素原子または窒素原子によりフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基に結合しており、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい：ハロ；Ｃ1〜Ｃ4アルキル；(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル；２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチル；２−ヒドロキシエトキシメチル；シアノメチル；−ＮＲ1Ｒ2または−ＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである；フェニルチオまたはフェニル−(Ｃ1またはＣ2アルキル)、これら両者においてフェニル基は所望によりハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよい；−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−ＮＨＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2は前記に定めたものである；メルカプト;ならびに−Ｓ(Ｏ)n(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、ここでｎは０、１または２である］。

Description

【発明の詳細な説明】 トリアゾール系抗真菌薬 本発明は、抗真菌活性をもち、ヒトを含めた哺乳動物において真菌感染症の処 置に有用である、トリアゾール誘導体に関する。 本発明は、次式の化合物：− およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類： ［式中、 Ａｒは、ハロおよびＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基 で置換されたフェニル基であり； Ｘは、次式の基：− であり、これらの式中、 ＺはＨまたはＦであり、 Ｈｅｔは、窒素を含む５員の芳香族複素環基であり、これらは所望により酸素 原子または硫黄原子を含んでもよく、炭素原子または窒素原子によりフェニル、 ピリジルまたはピリミジニル基に結合しており、以下のものからそれぞれ独立し て選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい：ハロ；Ｃ1 〜Ｃ4アルキル；(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル；２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エト キシメチル；２−ヒドロキシエトキシメチル；シアノメチル；−ＮＲ1Ｒ2または −ＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4 アルキルである；フェニルチオまたはフェニル−(Ｃ1またはＣ2アルキル)、こ れら両者においてフェニル基は所望によりハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1 〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよい；−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−Ｎ ＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−ＮＨＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2は前記 に定めたものである；メルカプト；ならびに−Ｓ(Ｏ)n(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、こ こでｎは０、１または２である］を提供する。 “ハロ”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましいアルキル基はメチル 、エチルおよびイソプロピルであり、好ましいアルコキシ基はメトキシおよびエ トキシである。 Ｚは好ましくはＨである。 好ましくは“Ｈｅｔ”は、前記のように所望により置換されていてもよいピラ ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピ ロリル、チアゾリルまたはテトラゾリル基、特にピラゾール−１−イル、ピラゾ ール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾー ル−２−イル、イミダゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、 １,２,３−トリアゾール−２−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１, ２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２, ４−トリアゾール−４−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１,３,４ −オキサジアゾール−２−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、ピロ ール−１−イル、チアゾール−５−イルまたはテトラゾール−５−イル基であり 、これらの基は前記に定める１〜３個の置換基、特にクロロ、ブロモ、フルオロ 、ヨード、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アミノ、エトキシメチル、２−メトキシエトキシ メチル、２−ヒドロキシエトキシメチル、メチルチオ、メタンスルホニル、メル カプト、フェニルチオ、メタンスルホンアミド、３−メチルウレイド、シアノメ チル、カルバモイルメチル、アセトアミドおよびベンジルからそれぞれ独立して 選 択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で、所望により置換され ていてもよい。 最も好ましい化合物は、置換されていないか、または前記に定めた置換基１個 をもつ。 “Ｈｅｔ”の具体例には、ピラゾール−１−イル、３−アミノピラゾール−１ −イル、１−エトキシメチルピラゾール−４−イル、１−エトキシメチルピラゾ ール−５−イル、４−ブロモピラゾール−３−イル、３−メタンスルホンアミド ピラゾール−１−イル、３−（３−メチルウレイド）ピラゾール−１−イル、３ −アセトアミドピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１− メチルピラゾール−３−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、１−イソプロ ピルピラゾール−５−イル、１−エトキシメチルピラゾール−５−イル、１−カ ルバモイルメチルピラゾール−３−イル、１−シアノメチルピラゾール−３−イ ル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−メチルピラゾール−４ −イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、２−メ チルイミダゾール−１−イル、１−エトキシメチル−２−フェニルチオイミダゾ ール−５−イル、１−エトキシメチルイミダゾール−２−イル、４−メチルイミ ダゾール−１−イル、１−エトキシメチルイミダゾール−５−イル、イミダゾー ル−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルイミダゾール− ５−イル、１−メチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル、イミダゾー ル−４−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール− ２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−エトキシメチル−１,２,４ −トリアゾール−５−イル、１−エトキシメチル−３−メチルチオ−１,２,４− トリアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１−（２−メト キシエトキシメチル）−１,２,３−トリアゾール−５−イル、１−ベンジル−１ ,２,３−トリアゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−１ ,２,３−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１,２,３−トリアゾール−４− イル、３−メチルチオ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−エトキシメチ ル−１,２,３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１,２,４−トリアゾール −３−イル、３−メルカプト−４−メチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル 、 １−メチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１,２, ３−トリアゾール−４−イル、２−エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール− ４−イル、１,２,４−トリアゾール−４−イル、４−クロロ−１,２,３−トリア ゾール−５−イル、４−ブロモ−１,２,３−トリアゾール−５−イル、４−ヨー ド−１,２,３−トリアゾール−５−イル、４−フルオロ−１,２,３−トリアゾー ル−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、５−メタンスルホニル−１ ,２,４−トリアゾール−３−イル、３−メタンスルホニル−１,２,４−トリアゾ ール−１−イル、１−エトキシメチル−３−メタンスルホニル−１,２,４−トリ アゾール−５−イル、５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５− メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルチオ−１,３,４− オキサジアゾール−２−イル、５−メタンスルホニル−１,３,４−オキサジアゾ ール−２−イル、３−アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−ア ミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１−メチルテトラゾール−５− イル、１−ベンジルテトラゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、チアゾ ール−５−イルおよび２,５−ジメチルピロール−１−イル。 Ｘは、好ましくは次式の基：− （式中、ＺはＨまたはＦである）、 より好ましくは （式中、“Ｈｅｔ”は前記に定めたものである）である。 Ｘは、最も好ましくは次式の基であり：− 式中、“Ｈｅｔ”は(ａ)非置換１,２,３−トリアゾール−１−イル基、(ｂ)非置 換１,２,４−トリアゾール−１−イルまたは−４−イル基、(ｃ)隣接フェニル基 に炭素原子により結合し、所望により窒素原子においてＣ1〜Ｃ4アルキル（好ま しくはメチル）または(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル（好ましくはエトキシメチル ）で置換された１,２,３−または１,２,４−トリアゾール基、(ｄ)非置換イミダ ゾール−１−イル、(ｅ)非置換ピラゾール−３−イル基、非置換ピラゾール−４ −イル基または１−メチルピラゾール−５−イル基、および(ｆ)イミダゾール− ４−イルまたは１−メチルイミダゾール−５−イル基から選択される。 Ａｒは、好ましくはハロおよびＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１また は２個の置換基で置換されたフェニル基である。より好ましくはＡｒはＦ、Ｃｌ およびＢｒからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換された フェニル基である。最も好ましくは、Ａｒは２，４−ジフルオロフェニル、２− クロロフェニルまたは２−フルオロフェニルである。 化合物（Ｉ）が互変異性体として存在する可能性がある場合、本発明はすべて の互変異性体を包含すると解すべきである。 式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、無毒性の塩類を形成する 酸から形成される酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩 、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メ タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含 まれる。若干の化合物は塩基性塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩およびテ トラアルキルアンモニウム塩をも形成する可能性がある。好適な薬剤学的に許容 しうる塩類の総説については、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)を参 照されたい。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つのキラル中心（*）をもち、したがって少 なくとも２つの鏡像異性体のジアステレオマー対として存在する： 本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体およびその混合物の両方を含 む。ジアステレオマーの分離は常法により、たとえば式（Ｉ）の化合物またはそ の好適な塩類もしくは誘導体のジアステレオマー混合物の分別結晶化、クロマト グラフィーまたはＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.により達成できる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡 像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から製造するか、あるいは好適なキ ラル支持体を用いるＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.により、またはラセミ体と好適な光学活性酸、 たとえば１Ｒ−(−)もしくは１Ｓ−(＋)−１０−ショウノウスルホン酸、３−ブ ロモショウノウ−１０−スルホン酸もしくは(−)−３−ブロモショウノウ−８− スルホン酸との反応によりラセミ体を分割することによって得られる。 一般に(２Ｒ,３Ｓ)−形の式（Ｉ）の化合物が好ましい。 好ましい個々の化合物には以下のものが含まれる：− (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[イミダゾール−１ −イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オー ル、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリア ゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２-オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリア ゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,４−トリア ゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,４−トリア ゾール−３−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,４−トリア ゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、および (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチルピラゾ ール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン− ２−オール。 式（Ｉ）の化合物は下記に従って製造できる：−経路Ａ 式（Ｉ）の化合物は式（II）の３−ブテン−２−オール誘導体の還元により製 造できる：− 式中、ＡｒおよびＸは式（Ｉ）につき定めたものである。 代表的な方法では、式（II）の化合物の還元は、たとえばパラジウム、カーボ ン上のパラジウムもしくはロジウム、ラネーニッケルなどの不均一触媒、または 均一触媒、たとえばトリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（両方と も好適な有機溶剤、たとえばエタノールまたは酢酸エチル中）を用いる接触水素 添加により実施される。この反応は好ましくは室温から溶剤の還流温度までの温 度、および１〜５気圧（１００〜５００ｋＰａ）の圧力で実施されるが、一般に ほぼ室温および２気圧の水素圧で十分に進行する。この還元法では、主として( ２Ｒ,３Ｓ)または(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)形の目的生成物（Ｉ）が生成する傾向 にある。 この還元はジイミドを用いて実施することもできる。ジイミドはその場でアゾ ジカルボン酸カリウム塩［J.Org.Chem.,1965,30,1965］またはアシルもしくはス ルホニルヒドラジド（たとえばｐ−トルエンスルホニルヒドラジド）を、塩基、 たとえばナトリウムエトキシドの作用により、または適切な溶剤、たとえばエタ ノール、ブタノールもしくは炭化水素、たとえばトルエンもしくはキシレン中で の熱分解により、分解することによって生成させることができる［J.Am.Chem.So c.,1961,83,3729；Tetrahedron,1976,32,2157］。この方法で、両ジアステレオ マー対、すなわち(２Ｒ,３Ｓ)と(２Ｒ,３Ｒ)または(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)と (２Ｒ,３Ｒ／２Ｓ,３Ｓ)が、それらをクロマトグラフィーにより分離するのに十 分な量で製造されることが多い。 比較的高い温度（たとえば５０〜１００℃）で長期間（たとえば１５〜２０時 間）にわたる接触水素添加は、メチレン基の還元と同時に、“Ｈｅｔ”の窒素原 子に結合しているいずれかの保護基、たとえば(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル、２ −(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチル、２−ヒドロキシエトキシメチルまたは ベンジル置換基を除去するであろう（たとえば実施例５９、６４および６６参照 ）。 式（II）の中間体の多くは、少なくとも一般に既知の化合物であり、たとえば 国際特許出願公開第WO 89/05581号または米国特許第4,952,232号が参照され、他 はこれらの参考文献に示される方法または本明細書の“製造例”と題する節に示 した方法と同様にして製造できる。 たとえば特定の重要なヨード−フェニル中間体を得るための代表的な方法は以 下のように示すことができる：− 次いでこれらのヨード−フェニル中間体を幾つかの方法で処理して、中間体（ II）にすることができる。 “Ｈｅｔ”が窒素原子により隣接フェニル基に結合した化合物（II）について は、以下の経路を採用できる：− “Ｈｅｔ”が炭素原子により隣接フェニル基に結合した化合物（II）について は、以下の経路を採用できる。“Ｈｅｔ”が置換されていない場合、“Ｈｅｔ” を保護基Ｑ、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル、２−[(Ｃ1〜Ｃ4アルコキ シ)エトキシ]メチル、ベンジルまたはトリチル保護基、好ましくはエトキシメチ ル、２−メトキシエトキシメチル、ベンジルまたはトリチル基で保護することが 好ましい。これらの基は、次いで必要であれば常法により、たとえば酸加水分解 （アルコキシメチル、アルコキシエトキシメチルまたはトリチルのみ）または接 触水素添加により除去できる［実際に、“Ｈｅｔ”がＣ1〜Ｃ4アルコキシメチル 、[２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシ]メチルまたはベンジルで置換された目的 生成物（Ｉ）も、それ自身が抗真菌薬として有効である］。Ｎ−メチル置換基を もつ最終生成物を製造する製造例５３に示すように、たとえばＮ−アルキル複素 環が目的である場合には保護基は必要ない。この経路を以下のように１,２,３− トリアゾールを用いて簡便に示す：− 前記のように、Ｑが好ましくはエトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル 、ベンジルまたはトリチル基である場合、これらの基のうち最初の２つはたとえ ば希塩酸水溶液を用いる酸加水分解により除去でき（たとえば、この方法を示し た実施例３８および４２を参照）、ベンジル基は接触水素添加により（実施例６ ３参照）、トリチル基はトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解により除去できる 。“Ｈｅｔ”が置換されていない目的生成物（Ｉ）を希望する場合、実施例３８ 、４２および６３に記載されるように全反応のいちばん最後の工程として保護基 Ｑを除去することができるが、たとえば実施例５９、６４および６６に記載され るように、必要ならばメチレン基の還元と同時にＱを除去することができる。 さらに、製造例１１に“Ｈｅｔ”が１,２,３−トリアゾール−４−イル基であ る中間体（II）を得る経路を示す。 Ｘがピリジル部分を含む中間体（II）を得る経路は、製造例２２および２４に 示される。製造例２５には“Ｈｅｔ”が５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール −２−イル基である中間体（II）を得る経路を示す。 製造例２１には“Ｈｅｔ”が隣接フェニル基にＮ−結合している中間体（IIＡ ）を製造するための別法を示す。これは一般に以下のように示すことができる： − 経路Ｂ “Ｈｅｔ”上のフェニルチオ、ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル、２− (Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチルまたは２−ヒドロキシエトキシメチル置換 基は、所望により経路Ａの方法と同様に、たとえばパラジウムまたはラネーニッ ケル上で、約３０〜１００ｐ.ｓ.ｉ.（２００〜６６６ｋＰａ）において室温か ら１００℃までで、メタノールおよびエタノールなどの溶剤中において接触水素 添加することにより除去できる。経路Ｃ “Ｈｅｔ”が１,２,４−トリアゾール−４−イル基である式（Ｉ）の化合物は 、対応するホルムアミド化合物（すなわちＸのフェニル、ピリジルまたはピリミ ジニル基に結合したホルムアミド基をもつ対応する化合物）から、溶剤の不在下 に高温（一般に１５０〜２５０℃で約１．５時間）で、またはＤＭＦもしくはＮ ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶剤の存在下に溶剤の還流温度で、ホル ミルヒドラジンと反応させることにより製造できる。ホルムアミド出発物質は一 般に製造例１９に示した経路で得られる。経路Ｄ “Ｈｅｔ”が５−[Ｃ1〜Ｃ4アルキル]−１,３,４−オキサジアゾール−２−イ ル基である式（Ｉ）の化合物は、対応するヒドラジノカルボニル化合物（−ＣＯ のイミデートまたはその塩、好ましくは塩酸塩と反応させることにより製造でき る（たとえば実施例３７参照）。この反応は一般にエタノールまたはジオキサン などの有機溶剤中において、室温から溶剤の還流温度までの温度で実施される。 還流下に反応を実施するのが好ましい。製造例２３にヒドラジノカルボニル（ベ ンゾイルヒドラジド）出発物質の代表的な製造方法を示す。経路Ｅ 特定のＮ−保護基、たとえば(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル（好ましくはエトキ シメチル）、２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチル（たとえば２−メトキシ エトキシメチル）および２−ヒドロキシエトキシメチルが“Ｈｅｔ”の窒素原子 に結合している場合、これらは酸加水分解、たとえば希塩酸を用いてエタノール などの溶剤の還流下に加水分解することによっても除去できる（たとえば実施例 ３８および４２参照）。Ｎ−保護された化合物は経路Ａの記載に従って製造でき る。 同様に、トリチル保護基は好ましくはトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解に より除去できる（たとえば実施例７８参照）。経路Ｆ “Ｈｅｔ”がＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基で置換された化合物（Ｉ）は、対応する メルカプト置換化合物を一般にまず強塩基と反応させ、次いで式Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル・Ｑ1の化合物と反応させてアルキル化することにより製造できる。Ｑ1は好適 な脱離基である。好ましい塩基は水素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムで ある。好ましい脱離基はヨードである。この反応は一般にＤＭＦなどの有機溶剤 中でほぼ室温において実施される。出発チオールは一般に経路Ａに従って製造で きるが、実施例３１に“Ｈｅｔ”が５−メルカプト−１,３,４−オキサジアゾー ル−２−イルである化合物を得る特定の経路を示す。経路Ｇ “Ｈｅｔ”がＣ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニ ルで置換された化合物（Ｉ）は、経路Ｆで得た対応するＣ1〜Ｃ4アルキルチオ化 合物を、それぞれ約１モル当量または過剰の好適な酸化剤、たとえばｍ−クロロ 過安息香酸で酸化することにより製造できる。一般に出発物質をジクロロメタン などの有機溶剤中で約−７０℃に冷却し、たとえばジクロロメタン中の適切な量 のｍ−クロロ過安息香酸で処理する。次いでこの溶液を室温にまで昇温させ、反 応が完了するまで（たとえば２４時間）撹拌する。経路Ｈ “Ｈｅｔ”が次式のオキサジアゾリル基である化合物（Ｉ）：− （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）は 、対応する（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル置換された（好ましくはメトキシ カルボニル置換された）化合物を、次式のヒドロキシグアニジン：− と反応させることにより製造できる。ヒドロキシグアニジンは、対応する酸塩（ たとえば半硫酸塩）と塩基（たとえばナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリ ウム）からその場で形成するのが好ましい。この反応は一般に無水エタノールな どの無水有機溶剤中で、好ましくは３Åまたは４Åモレキュラーシーブなどの脱 水剤の存在下に実施される。室温から還流温度までの反応温度を採用できる。還 流温度が好ましい。製造例２３に、アルコキシカルボニル出発物質の代表的な製 造を示す。経路Ｉ “Ｈｅt”が次式のオキサジアゾリル基である化合物（Ｉ）：− （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）は 、対応する（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボキシ置換化合物の“活性化した”エス テルを、次式のチオセミカルバジド：− と、好適な有機溶剤、たとえばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で 反応させることにより製造できる。“活性化した”(または“反応性の”)エステ ルは、一般に対応する酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性剤を１ −［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミドなどのカップリ ング剤の存在下にその場で反応させることにより形成される。製造例３２はカル ボキシ置換出発物質の代表的な製造方法を示す。経路Ｊ “式（Ｉ）の化合物は、次式のケトン：− を、次式の求核試薬：− または次式の化合物：− (式中、ＸおよびＡｒは式(Ｉ)につき定めたものであり、ＭはＬｉ、Ｚｎ−Ｈａ ｌまたはＭｇ−Ｈａｌである)と、反応させることによっても製造できる。Ｈａ ｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである。 上記の求核試薬は一般に、対応するエチル化合物、Ｘ−ＣＨ2−ＣＨ3、を強塩 基、たとえばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウ ムヘキサメチルジシラジドと反応させることにより製造される。この場合、（IV ）の対向イオンはＬｉ+である。 をアルキルリチウム、たとえばブチルリチウムで、または金属、たとえば亜鉛で 、ヨウ素および所望により鉛またはマグネシウムの存在下に処理することにより 製造できる。この場合、ＭはＬｉ、Ｚｎ−ＨａｌまたはＭｇ−Ｈａｌである。 ［Ｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＢｒ］。経路Ｋ “Ｈｅｔ”が式−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)の基で置換された式（Ｉ）の化 合物は、基−ＮＨ2で置換された対応する出発物質を、式(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)Ｃ ＯＣｌまたは(Ｃ1〜Ｃ4アルキル・ＣＯ)2Ｏの酸塩化物または酸無水物でアシル化 することにより製造できる。同様にこれらの出発物質をＣ1〜Ｃ4アルカンスルホ ニルクロリドと反応させると、“Ｈｅｔ”が式−ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル) の基で置換された化合物が得られる。さらに、これらの出発物質とイソシアン酸 Ｃ1〜Ｃ4アルキルの反応により、“Ｈｅｔ”が−ＮＨＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル)で置換された式（Ｉ）の化合物が得られる。 製造例８〜１０に示すように、合成操作の比較的初期の段階で、適切な中間体 につきこれらの反応を実施することもできる。経路Ｌ “Ｈｅｔ”が１,２,３−トリアゾール−４−イルまたは５−(Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル)−１,２,３−トリアゾール−４−イルである場合、目的生成物（Ｉ）は下記 に従って製造できる：− この反応は一般に溶剤としてのエーテル中で実施される。アジドトリス（ジエ チルアミノ）ホスホニウムブロミドを、一般に塩基としてのカリウムｔ−ブトキ シドと共に用いるのが好ましい。 上記のケトン出発物質は、たとえば製造例４７および４８に記載する常法によ り製造できる。経路Ｍ “Ｈｅｔ”が炭素原子によって隣接フェニルまたは複素環に結合し、かつ窒素 原子上においてＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、シアノメチルま たはカルバモイルメチルで置換された式（Ｉ）の化合物は、対応する非置換化合 物を、たとえば適切なハロゲン化もしくはトシル化Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン 化（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）メチル、ハロゲン化シアノメチルまたはハロゲン化カ ルバモイルメチル（たとえば塩化物、臭化物またはヨウ化物）で、一般に酸受容 体（たとえば炭酸カリウム）の存在下に好適な有機溶剤中において、Ｎ−アルキ ル化することにより製造できる。環の互変異性の可能性がある場合、アルキル化 は１個またはそれ以上の窒素原子上で起きるかもしれないが、得られた目的生成 物の混合物はクロマトグラフィーにより分離できる。経路Ｎ が１,２,３−トリアゾール−４−イル基であり、かつＺがＨまたはＦである化合 物は、次式の化合物：− をまずアジド(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)シラン（好ましくはアジドトリメチルシラン） と反応させ、次いで水と反応させることによっても製造できる。 出発物質（VI）は、下記の経路で製造できる（製造例１１と同様）。 経路Ｏ “Ｈｅｔ”が隣接フェニル基またはピリジル基に窒素原子により結合している 式（Ｉ）の化合物は、下記の反応経路によっても製造できる：− 式中の“Ｈｅｔ”は窒素原子により隣接フェニルまたはピリジル環に結合してい る。Ｚは式（Ｉ）につき定めたものであり、ＹはＣＨまたはＮである。 この反応は一般に最高１５０℃に加熱しながら実施される（製造例１の方法と 同様）。出発物質は経路Ａの記載に従ってジイミド還元により製造できる。好ま しい銅触媒は青銅である。 この経路は“Ｈｅｔ”が３−ピリジニルまたは４−ピリミジニル基に結合して いる化合物（Ｉ）の製造にも採用できる。経路Ｐ “Ｈｅｔ”が炭素原子によって隣接フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基 に結合している式（Ｉ）の化合物は、Stille、Terashima、SuzukiまたはNegishi の結合反応により、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ または−ＯＳＯ2ＣＦ3（−ＯＴｆ）などの脱離基で置換された対応する化合物を 、式Ｈｅｔ−Ｍの化合物［式中、Ｍは−Ｓｎ(Ｍｅ)3、−Ｓｎ(ｎ−Ｂｕ)3、−Ｂ Ｅｔ2、−Ｂ(ＯＨ)2または−ＺｎＣｌであり、Ｈｅｔは式（Ｉ）につき定めたも のである］と、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム(０)の存在下で反応させることによっても製造で きる。脱離基が−ＯＴｆである場合、反応混合物に塩化リチウムを添加する。こ の反応は、ジオキサンなどの好適な有機溶剤中での加熱により実施するのが最良 で ある。 “Ｈｅｔ”の結合位置は、一般に置換窒素原子に隣接した位置である。 経路Ａに記載したように“Ｈｅｔ”の窒素原子を保護する必要があろう。 次いで所望によりＮ−保護基を簡便に除去することができる。経路Ｑ “Ｈｅｔ”がハロ置換されている化合物は、一般的なハロゲン化法により、た とえばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスク シンイミド、または“セレクトフルオル（Selectfluor）”［１−クロロメチル −４−フルオロ−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオ ロボレート)−J.Chem.Soc.Commun.,1992,595参照］を用いて製造できる。経路Ｒ “Ｈｅｔ”が３−メルカプト−４−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−１,２,４−トリアゾ ール−５−イルである化合物は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル環が− ＣＯＮＨＮＨＣＳＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）で置換された対応する化合物を、た とえばナトリウムメトキシドによりエタノール中で一般に還流下に環化すること によって製造できる。経路Ｓ “Ｈｅｔ”がメルカプト基で置換されている場合、次いでこれを所望により、 一般に酢酸中で還流下に過酸化水素で処理することによって除去できる。経路Ｔ “Ｈｅｔ”上のトリメチルシリル基は、たとえばエタノール中の水性水酸化カ リウムで一般に還流下に処理することにより除去できる。 化合物（Ｉ）の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、反応混合物から直接に単離 されるか、または遊離塩基を含有する溶液と目的の酸を含有する溶液とを混合す ることにより調製される。塩は一般に溶液から沈殿し、濾過により採集されるか 、または溶剤の蒸発により回収される。同様に、このような塩類を形成する塩基 塩は一般に、好適な化合物（Ｉ）をたとえば水酸化ナトリウムと反応させること により調製される。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は抗真菌薬であり、ヒトを含めた動物に おいて真菌感染症の治療または予防処置に有用である。たとえばそれらは微生物 のうち特にカンジダ（Candida）、トリコフィトン（Trichophyton）、ミクロス ポルム（Microsporum）もしくはエピデルモフィトン（Epidermophyton）属の菌 種により起きる表在性真菌感染症、またはカンジダ・アルビカンス（Candida al bicans ）により起きる粘膜感染症（たとえば鵞口瘡および膣カンジダ症）の処置 に有用である。それらはたとえばカンジダ属菌種（たとえばC.albicans）、クリ プトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギル ス・フラーブス（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・フミガーツス（A.fu migatus ）、コクシディオイデス（Coccidioides）、パラコクシディオイデス（P aracoccidioides ）、ヒストプラスマ（Histoplasma）またはブラストミセス（Bl astomyces ）により起きる全身性真菌感染症の処置にも使用できる。 本発明化合物は、臨床的に重要なアスペルギルス属真菌種に対する良好な活性 を含めた予想外に良好な広域スペクトル活性をもつことが見出された。 本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、最小発育阻止濃度（ｍ.ｉ.ｃ.） 、すなわち好適な培地において、その微生物が増殖できない被験化合物濃度の測 定により行うことができる。実際には、それぞれある濃度の被験化合物を含有す る一連の寒天平板、またはミクロタイタープレート内の液体培地に、標準培養物 、たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンスを接種し、次いで各プレートを ３７℃で４８時間インキュベートする。次いでプレートをこの真菌の増殖の有無 につき検査し、適切なｍ.ｉ.ｃ.値を記録する。このような試験に用いられる他 の微生物には、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、トリ コフィトン属菌種、エピデルモフィトン・フロッコーサム（E.floccosum）、コ クシディオイデス・イミチス（C.immitis）およびトルロプシス・グラブラタ（T orulopsis glabrata ）が含まれる。 本化合物のインビボ評価は、たとえばカンジダ・アルビカンス、アスペルギル ス・フミガーツスまたはクリプトコッカス・ネオフォルマンスの菌株を接種した マウスまたはラットに、一連の用量を腹腔内もしくは静脈内注射するか、または 経口投与することにより実施できる。活性は非処理群のマウスが死亡したのちの 、処理群のマウスの生存数に基づくものである。 カンジダ属菌種感染モデルについては、化合物が感染の致死的作用に対して５ ０％の防御を与える投与濃度（ＰＤ50）の評価も行う。 アスペルギルス属菌種感染モデルについては、設定した用量の投与後に感染症 が治癒したマウスの匹数により、さらに活性の評価を行うことができる。 クリプトコッカス属菌種感染モデルについては、設定した用量の投与後に存在 するコロニー形成単位数を評価し、対照と比較して化合物の有効性を判定する。 対照と比較した肝重量増加に基づき、肝毒性の可能性についての予備評価も行う ことができる。 ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の抗真菌性化合物およびそれらの塩類を単独 で投与することができるが、一般には意図する投与経路および標準的な薬剤実務 に関して選択した薬剤用キャリヤーとの混合物として投与されるであろう。たと えばそれらはデンプンもしくは乳糖を含有する錠剤の形で、または単独か、もし くは賦形剤と混合してカプセル剤もしくは卵形錠剤中に、または矯味矯臭剤もし くは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形で、経口投与する ことができる。それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下注射す ることができる。非経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で用いるのが 最良であり、それらは他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩 類またはブドウ糖を含有してもよい。 水性媒質中における式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な薬剤組成物を調製す る際にシクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体との（欧州特許出願公開 第A-0149197号）またはスルホアルキル誘導体との（国際特許出願公開第WO 91/1 1172号）複合体を形成することにより改良できる。 用いるシクロデキストリンは好ましくはα−、β−またはγ−シクロデキスト リンであり、最も好ましくはβ−シクロデキストリンである。好ましくはこの誘 導体はシクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル またはテトラスルホブチル誘導体である。 患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、式（Ｉ）の抗真菌性化合 物およびそれらの塩類の一日量は、経口または非経口経路で投与する場合は０． ０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量 ） であろう。したがって本化合物の錠剤またはカプセル剤は、１回に適宜１個また は２個以上の投与につき、５ｍｇ〜０．５ｇの有効化合物を含有するであろう。 いずれにしろ個々の患者に最適であると思われる実際の投与量は医師が決定し、 個々の患者の年齢、体重および応答に応じて異なるであろう。上記の用量は平均 的な症例の例示であり、これより高いか、または低い投与範囲が有益な個々の場 合ももちろんありうる。これらも本発明の範囲に包含される。 あるいは式（Ｉ）の抗真菌性化合物は坐剤もしくは膣坐剤の形で投与すること ができ、またはそれらはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉 剤の形で局所適用することができる。たとえばそれらをポリエチレングリコール または流動パラフィンの水性エマルションからなるクリーム剤中に含有させるこ とができる。あるいはそれらは１〜１０％の濃度で、白ろうまたは白色ワセリン 基剤ならびに必要と思われる安定剤および防腐剤からなる軟膏中に含有させるこ とができる。 したがって本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しう る塩、ならびに薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物 を提供する。 本発明はさらに、医薬、特に抗真菌薬として用いるための式（Ｉ）の化合物ま たはその薬剤学的に許容しうる塩もしくは組成物を提供する。 本発明は、抗真菌薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に 許容しうる塩もしくは組成物の使用をも提供する。 本発明はさらに、真菌感染症を治療または予防するために動物（ヒトを含む） を処置する方法であって、動物を有効量の式（Ｉ）の化合物または適宜その薬剤 学的に許容しうる塩もしくは組成物で処置することを含む方法を提供する。 本発明は、本明細書に記載する新規な中間体、たとえば式（Ｖ）の化合物およ び式（II）の化合物をも提供する。これらの式中、“Ｈｅｔ”は炭素原子によっ てフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基に結合している。 以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。 実施例１ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[ピラ ゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[ピラゾール−１−イル]フェニ ル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（０ ．８ｇ，２ｍｍｏｌ−製造例３）の、エタノール（１００ｍｌ）中における溶液 を、３０ｐｓｉ（２００ｋＰａ）の圧力で、木炭上１０％パラジウム（０．１ｇ ）により室温で４時間、水素添加した。さらに触媒（０．３ｇ）のバッチを添加 し、２時間、水素添加を続けた。混合物を“アーボセル（Arbocel）”(商標)で 濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノー ル（９８：２）により溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した 。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール から結晶化して、表題化合物を無色固体として得た（２８０ｍｇ，３４％）。融 点１７６〜１７７℃元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 63.87; Ｈ, 4.73; Ｎ, 17.55. Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ, 63.79; Ｈ, 4.84; Ｎ, 17.71. 実施例２ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)および(２Ｒ,３Ｒ／２Ｓ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオ ロフェニル)−３−(４−[１−メチルイミダゾール−２−イル]フェニル)−１−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチルイミダゾール−２ −イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２ −オール（０．４５ｇ，１．１ｍｍｏｌ−製造例１３参照）およびｐ−トルエン スルホニルヒドラジド（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ ｍｌ）に懸濁し、４時間加熱還流した。冷却した混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ ）で希釈し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，５０ｍｌ）で２回洗浄した 。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油を 得た。この粗生成物をシリカ上で酢酸エチル／メタノール（９７：３）により溶 離するクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させて 、無色泡状物を得た。この泡状物をヘキサン／エーテルで摩砕処理して、表題化 合物の（２Ｒ,３Ｒ／２Ｓ,３Ｓ）鏡像異性体対を無色固体として得た（０．０７ ｇ，１５％）。融点１５９〜１６１℃元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 64.39; Ｈ, 5.01; Ｎ, 16.97. Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ, 64.53; Ｈ, 5.17; Ｎ, 17.11％. 酢酸エチル／メタノール（９５：５）でさらに溶離し、適切な画分を合わせて 蒸発させたのち、無色泡状物を得た。ヘキサン／エーテルで摩砕処理して、表題 化合物の（２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ）鏡像異性体対を無色固体として得た（０．１ ｇ，２２％）。融点１５３〜１５５℃元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 64.50; Ｈ, 5.19; Ｎ, 16.92. Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ, 64.53; Ｈ, 5.17; Ｎ, 17.11％. 実施例３〜３０ 表に詳述するように実施例１または２の方法を用いて、下記の化合物を製造し た。 実施例２の方法を用いた若干の実施例で、主なジアステレオマー対のみを単離し たことが認められるであろう。 実施例を実施例２の方法で反復し、この場合“ＯＤＳ２”カラム上でメタノール ／水（６０：４０）により溶離するＨＰＬＣによってジアステレオマーが良好に 分離された。このときＲＲ／ＳＳ異性体が最初に溶出した。 実施例３１〜３４ 実施例２に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 実施例３４ 実施例３５ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１− エトキシメチルイミダゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１ −エトキシメチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル]フェニル)−１− (１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール(０．４４ｇ，０．８ ｍｍｏｌ−実施例１４参照）の、メタノール（３０ｍｌ）中における溶液を、３ ０ｐｓｉ（２００ｋＰａ）の圧力で、ラネーニッケル（０．０７ｇ）により室温 で４時間、水素添加した。“アーボセル”(商標)で濾過することにより触媒を除 去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２ ０ｍｌ）の間で分配した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で 蒸発させた。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９５：５）に より溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有す る画分を合わせて減圧下で蒸発させると表題化合物（０．１７ｇ，５０％）が泡 状物として得られ、これを解析した。 実施例３６ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−[４−(１， ２，４−トリアゾール−４−イル)フェニル]−１−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)ブタン−２−オール ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ホルムアミドフェニル)−１−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（４．４ｇ，１２ｍｍ ｏｌ−製造例１９参照）およびホルミルヒドラジン（７.０ｇ，０.１３ｍｍｏｌ ）の密な混合物を２４０℃に１．５時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメ タン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。水相をジクロロメタン （１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧 下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール［９８：２→９６：４→９ ５：５→９０：１０］で濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物 をエーテルで摩砕処理して、表題化合物（２．１ｇ，４４％）を白色固体として 得た。融点２３８〜２４０℃元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.60; Ｈ, 4.52; Ｎ, 20.91; Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 60.59; Ｈ, 4.58; Ｎ, 21.21. 表題化合物をキラルパックＡＤ（Chiralpak ＡＤ、商標）カラムでイソプロ パノール／ヘキサン（３０：７０）により溶離するキラルＨＰＬＣによって分割 した。単一の鏡像異性体それぞれを含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた 。先に溶出する鏡像異性体が２Ｓ,３Ｒ形であった。 実施例３７ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−[４−(５− メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル]−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒド ロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−ブト−３−イル]ベンゾイ ルヒドラジド（０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ−製造例２３参照）および塩酸アセト イミド酸エチル（０．２４ｇ，２ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍｌ）中におけ る懸濁液を、３時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸 発させた。残渣をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで１８時間加熱還流し た。混合物を減圧下で蒸発させ、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて 、表題化合物（０．１８ｇ，６２％）を無色固体として得た。融点１８２〜１８ ４℃元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 61.44; Ｈ, 4.56; Ｎ, 16.92; Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2 理論値： Ｃ, 61.30; Ｈ, 4.66; Ｎ, 17.03. 実施例３８ 塩酸(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[ １，２，４−トリアゾール−３−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾー ル−１−イル)ブタン−２−オール・水和物 (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−［１ −エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル］フェニル)ブタン−２ −オール（０.１２ｇ，０.３ｍｍｏｌ−実施例９参照）の、エタノール（１ｍｌ ）中における溶液を、希塩酸（５Ｍ，０．７ｍｌ）で処理し、次いで混合物を３ 時間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（５ｍｌ）と共 に共沸蒸留した。残留する泡状物をエタノール／酢酸エチルで摩砕処理して、表 題化合物（０．０９ｇ，７６％）を無色固体として得た。融点１９７〜２０３℃ 。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 53.42; Ｈ, 4.30; Ｎ,18,42. Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ, 53.40; Ｈ, 4.48; Ｎ,18.68. 実施例３９〜４１ 実施例３８の方法で、下記の化合物を対応するＮ−エトキシメチル化合物から 製造した。 実施例４２ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１，２，３−トリ アゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタ ン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−［１−エトキシ メチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル］フェニル)−１−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)ブタン−２−オール（５．２ｇ，０．１１ｍｏｌ−実施例 ２５参照）の、エタノール（５０ｍｌ）中における溶液を、希塩酸（２Ｎ，１２ ｍｌ）で処理し、次いで混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、 減圧下で溶剤を除去した。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、混合物を固体炭酸ナ トリウムの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで２回）。抽 出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、無色泡状物を得 た。粗生成物をシリカ上で酢酸エチル／ジエチルアミン（９５：５）、次いで酢 酸エチル／メタノール（９０：１０、次いで８０：２０）により溶離するカラム クロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減 圧下で蒸発させ、表題化合物を無色泡状物（３．７ｇ，８２％）として得た。 ［α］D 25＝−６３．８°。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.39; Ｈ, 4.64; Ｎ, 21.00; Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 60.59; Ｈ, 4.58; Ｎ, 21.21. 実施例４３〜４５ 実施例４２の方法で、下記の化合物を対応するＮ−エトキシメチル化合物から 製造した。 実施例４６〜５０ 実施例１または実施例４２の方法で、表に詳述する下記の化合物を製造した。 実施例５１ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５− メチルチオ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]フェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 塩酸(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４− [５−メルカプト−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]フェニル)−１−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０.５ｇ，１.１ｍｍｏ ｌ−製造例３１参照）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における溶液を、水素化ナトリウ ム（油中８０％分散液，０．０７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を室 温で０．７５時間撹拌した。ヨードメタン（０．０７ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を 混合物に添加し、これをさらに１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣 を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥させ （ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン／ メタノール（１００：０，９８：２，９６：４）により濃度勾配溶離するカラム クロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減 圧下で蒸発させると、ガムが得られた。このガムをエーテル／ヘキサンで摩砕処 理して、表題化合物（０．２３ｇ，４５％）を淡黄色固体として得た。これを解 析した。 実施例５２ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５− メチルスルホニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]フェニル)−１−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５ −メチルチオ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]フェニル)−１−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．１９ｇ，０．４ｍｍ ｏｌ−実施例５１参照）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における溶液を、−７ ０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸溶液（５ ０％，０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温にまで加温し、 ２４時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９９：１→９０：１０）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させると泡状物が得られ、これをエーテル／ヘキサンで摩 砕処理して、表題化合物（０．１２ｇ，６６％）をクリーム色固体として得た。 融点１８０〜１８３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 52.93; Ｈ, 3.83; Ｎ, 14.34. Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ4Ｓ 理論値： Ｃ, 53.04; Ｈ, 4.03; Ｎ, 14.73. 実施例５３ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３− メチルスルホニル−１,２,４−トリアゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２ ,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 表題化合物は対応するメチルチオ誘導体（実施例２２参照）から実施例５２と 同様な方法で製造され、融点１３９〜１４１℃を有していた。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 53.26; Ｈ, 4.19; Ｎ, 17.49. Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ3Ｓ 理論値： Ｃ, 53.16; Ｈ, 4.25; Ｎ, 17.71. 実施例５４ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１− エトキシメチル−３−メチルスルホニル−１,２,４−トリアゾール−５−イル] フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 表題化合物は実施例１１の生成物から実施例５２と同様な方法で製造された。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 53.74; Ｈ, 5.13; Ｎ, 15.72. Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ6Ｏ4Ｓ 理論値： Ｃ, 54.12; Ｈ, 4.02; Ｎ, 15.78. 実施例５５ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３− アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 金属ナトリウム（０．３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍｌ）中にお けるヒドロキシグアニジン・1/2水和物・半硫酸塩（０．８６ｇ，６．５ｍｍｏ ｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１．３ｇ）の混合物に添加した。ナトリウ ムがすべて消失したのち、(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフル オロフェニル)−２−ヒドロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブ ト−３−イル]安息香酸メチルエステル（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ−製造例２ ３(ii)参照）を混合物に添加し、これを１時間加熱還流した。混合物を氷酢酸で 中和し、水（５０ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ）。 有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳ Ｏ4)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／メタノール（９５： ５）により溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させ、次いでエーテル／ヘキサンで摩砕処理して、表題化 合物（０．０２５ｇ，５％）を無色固体として得た。融点２３４〜２３７℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.40; Ｈ, 4.48; Ｎ, 20.01. Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ2 理論値： Ｃ, 58.24; Ｈ, 4.40; Ｎ, 20.38. 実施例５６ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５− アミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]フェニル)−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)ブタノール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒド ロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)安息香酸（０．５１ｇ，１． ３ｍｍｏｌ−製造例３２参照）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物 (“ＨＯＢＴ”)（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、チオセミカルバジド（０．１ ２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ） 、塩酸１−[３−ジメチルアミノプロピル]−３−エチルカルボジイミド（“ＤＡ ＰＣＤ”）（０．５１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ） およびジクロロメタン（２５ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。溶剤を減 圧 下で除去し、残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９８：２，９５： ５，９２：８）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成 物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた。クロロホルムで摩砕処理して 、表題化合物を無色固体として得た。融点２３７〜２４２℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 55.98; Ｈ, 4.24; Ｎ, 19.88. Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ2・3/4Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ, 56.39; Ｈ, 4.61; Ｎ, 19.73. 実施例５７ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[２,５ −ジメチルピロール−１−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)ブタン−２−オール 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中におけるジイソプロピルアミン（１．７ｍｌ，１２ ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で窒素雰囲気下にヘキサン中のｎ−ブチルリチウ ム溶液（２．５Ｍ，４．９ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。０．２５時間撹拌 したのち、混合物を−７０℃に冷却し、５−(２，５−ジメチルピロール−１− イル)−２−エチルピリジン（２．３８ｇ，１２ｍｍｏｌ−製造例３３参照）の 、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中における溶液で処理した。得られた混合物をこの温度で ０． ７５時間撹拌し、次いで１−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)エタノン（２．６ｇ，１２ｍｍｏｌ−たとえば欧州特許 出願公開第A-0069442号参照）の、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における溶液で処理し た。溶液をこの温度で０．５時間撹拌し、酢酸水溶液（１０％，７０ｍｌ）の添 加により反応停止し、室温にまで昇温させた。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈 し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌで２回）。有機抽出液を合わせて乾燥させ （ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン （３０：７０，５０：５０）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理し て、表題化合物（０．５ｇ，１０％）を無色固体として得た。融点１３８〜１３ ９℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 65.31; Ｈ, 5.36; Ｎ, 16.58. Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ, 65.23; Ｈ, 5.48; Ｎ, 16.54. 実施例５８ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(６−[１,２ ,４−トリアゾール−１−イル]ピリミジン−４−イル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)ブタン−２−オール ４−エチル−６−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリミジン（製造例３ ４参照）から上記の実施例と同様な方法で表題化合物を製造した。融点２０５〜 ２０７℃（酢酸エチル／メタノールから）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 54.37; Ｈ, 3.99; Ｎ, 28.08. Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ8Ｏ 理論値： Ｃ, 54.27; Ｈ, 4.05; Ｎ, 28.13. 実施例５９ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−フルオロ−４−[１,２,３−トリ アゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタ ン−２−オール ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−フルオロ−４−[１−エトキシ メチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（０．２６ｇ，０．５ｍｍｏｌ −製造例５２参照）の、エタノール（２０ｍｌ）中における溶液を、５０ｐｓｉ （３３３ｋＰａ）の圧力で、木炭上１０％パラジウム（０．２ｇ）により５０℃ で１８時間、水素添加した。混合物を“アーボセル”（商標）で濾過し、濾液を 減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１，３：１， 次いで１：０）により濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって 精製した。両異性体を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させると表題化合物 が無色泡状物（０．０４２ｇ，１８％）として得られたので、生成物ジアステレ オマーは分離されなかった。生成物はＮＭＲにより(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)およ び (２Ｒ,３Ｒ／２Ｓ,３Ｓ)ジアステレオマーの５：１混合物であることが解明され た。 実施例６０ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５− メチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)ブタン−２−オール アジドトリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド（０．５２ｇ，１．４ ｍｍｏｌ−製造についてはTetrahedron Letters 1990 31 4987参照）の、乾燥エ ーテル（１０ｍｌ）中における懸濁液を、(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４ −ジフルオロフェニル)−３−(４−プロパノイルフェニル)−１−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ−製造 例４７参照）の、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中における溶液で処理した。触 媒量のカリウムｔ−ブトキシドを永久的な色の変化が起こるまで添加し、次いで 混合物を室温で一夜撹拌した。飽和硫酸アンモニウム溶液の添加により反応停止 し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残 渣をシリカ上で酢酸エチル／ジエチルアミン（１９：１）、次いで酢酸エチル／ メタノール（１９：１）により溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって 精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合 物（０．０５ｇ，９％）を無色固体として得た。融点１６９〜１７１℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,61.71; Ｈ,5.13; Ｎ,19.42 Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ・1/4Ｅｔ2Ｏ 理論値： Ｃ,61.68; Ｈ,5.14; Ｎ,19.62 実施例６１ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２ ,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−エタ ノイルフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー ル（製造例４８参照）から、実施例６０の方法で表題化合物を製造した。生成物 は1Ｈ ＮＭＲにより解析され、実施例１５の生成物(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ形) と同定された。 実施例６２ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[２− エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール および( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ )−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−エトキシメチル−１,２, ３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１, ２,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１ −イル)ブタン−２−オール（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ−実施例１５の生成物 ）の、ブタン−２−オン（４０ｍｌ）中における溶液を、炭酸カリウム（０．３ ５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロメチルエチルエーテル（０．１ ２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶剤 を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌで２回）、有機層を合わせてブライ ンで抽出し（１０ｍｌで２回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた 。無色の固体残渣をシリカ上でヘキサン／イソプロパノール（４９：１，９：１ ）により濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理した。各レジオ異 性体を含有する純粋な画分を合わせて減圧下で蒸発させた。エーテルで摩砕処理 することにより両方の表題化合物が無色固体として得られた。各レジオ異性体の 構造を核オーバーハウザー効果（ｎ.Ｏ.ｅ.）の測定により決定した。 (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[２− エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．１７ｇ，３０％）は融 点１１８〜１２０℃を有していた。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,60.80; Ｈ,5.48; Ｎ,18.03 Ｃ23Ｈ24Ｆ2Ｎ6Ｏ2 理論値： Ｃ,60.78; Ｈ,5.32; Ｎ,18.49 (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１− エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．０９７ｇ，１７％）は 融点１５３〜１５６℃を有していた。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,60.77; Ｈ,5.42; Ｎ,18.13 Ｃ23Ｈ24Ｆ2Ｎ6Ｏ2 理論値： Ｃ,60.78; Ｈ,5.32; Ｎ,18.49 実施例６３ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２ ,３−トリアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１ −ベンジル−１,２,３−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ−実 施例２８の生成物）の、メタノール（１００ｍｌ）中における溶液を、５０ｐｓ ｉ（３３３ｋＰａ）の圧力で、木炭上１０％パラジウム（０．１ｇ）により１０ ０℃で１８時間、水素添加した。冷却した混合物を“アーボセル”で濾過し、濾 液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（３９： １，１９：１）により濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって 精製 した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物を 無色固体（０．１８ｇ，７１％）として得た。生成物は実施例４４の生成物と同 一であることがＮＭＲにより確認された。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,61.10; Ｈ,4.96; Ｎ,20.50 Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ,60.59; Ｈ,4.58; Ｎ,21.21 実施例６４ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリアゾール−４− イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−ベンジル−１,２,３−ト リアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)− ３−ブテン−２−オール（０．１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ−製造例４３参照）の、 メタノール（１００ｍｌ）中における溶液を、５０ｐｓｉ（３３３ｋＰａ）の圧 力で、木炭上１０％パラジウム（０．１ｇ）により１００℃で１８時間、水素添 加した。冷却した混合物を“アーボセル”で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１９：１）により溶離するフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わ せて減圧下で蒸発させて、表題化合物をガム（０．１ｇ，８１％）として得た。 ＮＭＲによれば生成物はジアステレオマーの混合物であった。 実施例６５ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(３−[１,２,３−トリアゾール−４− イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー ル 実施例４２と同様な方法で、ジアステレオマー混合物としての表題化合物が無 色固体として製造された。融点１６８〜１７０℃。出発物質は実施例１および製 造例１２の方法と同様にして製造された。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,60.93; Ｈ,4.59; Ｎ,20.94 Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ,60.59; Ｈ,4.58; Ｎ,21.21 実施例６６ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリ アゾール−１−イル)−３−(４−[１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]フ ェニル)−２−ブタノール (ｉ) ( ＋)−３−ブロモショウノウ−１０−スルホン酸(Ｒ)−２−(２,４−ジフ ルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)−３−ブテン−２−オール (＋)−３−ブロモショウノウ−１０−スルホン酸（３６．３ｇ，０．１１０ｍ ｏｌ）の、ＩＭＳ（４０ｍｌ）中における溶液を、２−(２,４−ジフルオロフェ ニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１− イル)−３−ブテン−２−オール（５０ｇ，０．１１０ｍｏｌ）の、ＩＭＳ（３ ００ｍｌ）中における溶液に添加した。播種したのち、得られたスラリーを室温 で２０時間、粒子成長させた。低温でさらに１時間、粒子成長させたのち、白色 固体（２２ｇ，０．０３ｍｏｌ）を採集した。キラル純度はキラルセルＯＤ（ch iralcel ＯＤ）（商標）カラムを用い、エタノール：ヘキサン（４０：６０） で溶離するキラルＨＰＬＣにより９５％ｅｅと評価された。 (ii) ( Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)− １−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール (＋)−３−ブロモショウノウ−１０−スルホン酸(Ｒ)−２−(２,４−ジフルオ ロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール −１−イル)−３−ブテン−２−オール（２０６．５ｇ，０．２７ｍｏｌ）を塩 化メチレン（６２０ｍｌ）および水（６２０ｍｌ）に添加し、４０％ＮａＯＨで 塩基性にした。混合物を室温で１５分間撹拌し、分離した。水相を塩化メチレン （３１０ｍｌ）で再抽出した。生成物の有機溶液を水洗し（６２０ｍｌ）、２４ ５ｍｌの容量に濃縮した。撹拌し、播種した濃縮液に室温で、ヘキサン（２４５ ０ｍｌ）を一定の速度で添加した。得られたスラリーを５℃で１時間、粒子成長 させた。濾過すると白色固体（１１７．４ｇ，０．２６ｍｏｌ）が得られ、これ を1Ｈ ＮＭＲ分析により解明した。 (iii) 塩酸１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール １,２,３−トリアゾール（７９ｇ，１．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ ８ｇ，１ｍｏｌ）をアセトン（５３０ｍｌ）中で還流した。得られたスラリーに 、アセトン（２５０ｍｌ）中における臭化ベンジル（１７１ｇ，１ｍｏｌ）の溶 液を１．５時間かけて、還流を維持しながら添加した。反応物をさらに１時間、 還流下に撹拌し、次いで室温に冷却した。１リットルの水を添加し、アセトンを 減圧下での蒸発により除去した。生成物を塩化メチレン（７００ｍｌ）で抽出し 、分離した。水層をさらに塩化メチレン（２５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を 合 わせて水（４００ｍｌ）で洗浄した。生成物溶液を濃縮して油（１６２ｇ）を得 た。酢酸エチル（８０５ｍｌ）中のこの油の溶液に撹拌下で、２２％ＨＣｌ／Ｉ ＰＡ（１６６ｍｌ，１ｍｏｌ）を室温において一定の速度で添加した。得られた スラリーを室温で１時間、０℃でさらに１時間、粒子成長させた。濾過した生成 物（１４４ｇ，０．７４ｍｏｌ）は、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ１８ カラムおよび溶離剤アセトニトリル：水（６５：３５）を用いるＨＰＬＣにより 、９３．３％Ｎ−１異性体であると分析された。 (iv) １−ベンジル−(１Ｈ)−１,２,３−トリアゾール 塩酸１−ベンジル−(１Ｈ)−１,２,３−トリアゾール（８０ｇ，０．４１ｍｏ ｌ）の、水（３２０ｍｌ）および酢酸エチル（３２０ｍｌ）中における混合物を 撹拌しながら、２０％ＮａＯＨ（９１ｍｌ）で塩基性にした。混合物を室温で１ ０分間撹拌し、分離した。水相を酢酸エチル（１６０ｍｌ）で再抽出し、有機生 成物溶液を合わせて水（１６０ｍｌ）で洗浄した。生成物溶液を濃縮して１９５ ｍｌの容量にし、室温に冷却した。酢酸エチル濃縮液に撹拌下で１５分かけてヘ キサン（５８５ｍｌ）を添加した。得られたスラリーに播種し、０℃で１時間、 粒子成長させた。濾取した白色固体（６２．４ｇ，０．３９ｍｏｌ）を1Ｈ Ｎ ＭＲ分析により解明した。 (ｖ) ( Ｒ)−３−(４−[１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イ ル]フェニル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリ アゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ，２４．１ｍｌ，０．０４ｍｏｌ）を、１−ベ ンジル−(１Ｈ)−１,２,３−トリアゾール（６．１４ｇ，０．０４ｍｏｌ）の、 ＴＨＦ（３７０ｍｌ）中における溶液に−７０℃で添加し、温度を−６０℃以下 に維持しながら３０分間撹拌した。温度を−４０℃以下に維持しながら塩化亜鉛 溶液（０．５Ｎ，７７．１ｍｌ，０．０４ｍｏｌ）を添加し、次いでパラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１５％ｗ／ｗ，０．９ｇ）を添加した 。 なお温度を−４０℃以下に維持しながら、(Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニ ル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ ル)−３−ブテン−２−オール（６．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ ６ｍｌ）中における溶液に一定の速度で添加した。反応物を室温にまで昇温させ 、次いで２時間還流した。室温にまで冷却したのち、温度を２５℃以下に維持し ながら酢酸（１２ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を 減圧下で蒸発させてＴＨＦを除去した。生成物を塩化メチレン（１２０ｍｌ）で 抽出し、水相をさらに塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わ せて水で洗浄し（１２０ｍｌで２回）、濃縮すると油（１５．６ｇ）が得られた 。酢酸エチル（１００ｍｌ）中のこの油の溶液を濾過し、これに撹拌下でＩＰＡ （１０ｍｌ）中の５−スルホサリチル酸（３，３ｇ，０．１３ｍｏｌ）を添加し た。得られた混合物を室温で１/２時間撹拌した。得られた固体を濾取し、酢酸 エチル（５０ｍｌ）に再懸濁し、ＩＰＡ（６０ｍｌ）から再結晶して、白色固体 （７．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を得た。この固体を塩化メチレン（３５ｍｌ）お よび水（５０ｍｌ）に添加し、４０％ＮａＯＨで塩基性にした。混合物を室温で １５分間撹拌し、分離した。水相を塩化メチレン（２５ｍｌ）で再抽出し、有機 抽出液を合わせて水（３５ｍｌ）で洗浄した。生成物の有機溶液を濃縮すると油 （４．９ｇ）が得られ、これを1Ｈ ＮＭＲ分析により解明した。 (vi) ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４ −トリアゾール−１−イル)−３−(４−[１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４− イル]フェニル)−２−ブタノール (Ｒ)−３−(４−[１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル] フェニル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリア ゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（２５．０ｇ，０．０５ｍｏｌ） をメタノール（２４００ｍｌ）に溶解し、１００℃、６０ｐｓｉ（４１４ｋＰａ ）で５％Ｐｄ／Ｃにより２０時間、水素添加した。触媒を濾過により除去したの ち、生成物溶液を濃縮すると白色泡状物（１９．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）が得ら れた。試料をエタノール／水から結晶化し、1Ｈ ＮＭＲ分析により解明した。 これは融点１２１℃を有していた。 実施例６７ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチルピラゾ ール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン− ２−オール (２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチルピラゾー ル−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテ ン−２−オール（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ−製造例５３参照）の、エタノール（５ ０ｍｌ）中における溶液を、５０ｐｓｉ（３３３ｋＰａ）の圧力で、木炭上５％ パラジウム（０．２ｇ）により５０℃で１８時間、水素添加した。触媒（０．２ ｇ）のバッチを追加し、さらに１８時間、水素添加を続けた。混合物を“アーボ セル”(商標)で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（０：９５：５→６ ５：３３：２）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成 物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３回）、 次いでエーテル（３回）に溶解および再蒸発させて、無色固体を得た。この固体 をエタノール水溶液から再結晶して、表題化合物（１．２５ｇ，６２％）を無色 固体として得た。融点１４４〜１４５℃、［α］D 25＝−１０７°（ｃ＝０．１ ％、ＣＨ2Ｃｌ2）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 64.26; Ｈ, 5.13; Ｎ, 17.07. Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ, 64.54; Ｈ, 5.17; Ｎ, 17.10. 実施例６８ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[４−クロロ−１, ２,３−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１ −イル)ブタン−２−オール (２Ｒ，３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−ト リアゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブ タン−２−オール（２．０ｇ，５ｍｍｏｌ−実施例６６の生成物）の、ジクロロ メタン（１００ｍｌ）中における溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．８１ ｇ，６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、室温で３日間照射し、次いで減 圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム （２０ｍｌ）の間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発乾固した。 残渣をシリカ上でヘキサン／酢酸エチル（２：１→３：２）により濃度勾配溶 離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて蒸発 させて、無色の油を得た。この油をエタノール／水から結晶化して、表題化合物 (１.０１ｇ，４７％)を無色固体として得た。融点１１３〜１１５℃、[α]D 25＝ −５０°（ｃ＝０．１％、ＭｅＯＨ）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 55.91; Ｈ, 3.84; Ｎ, 19.80. Ｃ20Ｈ17ＣｌＦ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 55.80; Ｈ, 3.98; Ｎ, 19.51. 実施例６９〜７１ 以下の化合物は実施例６８と同様な方法で、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わ りに適切なハロゲン化剤を用いて製造された（実施例７１ではアセトニトリル中 での還流により反応を行った）。 実施例７２〜７６ 以下の化合物は実施例１の方法で製造され、それぞれの場合、主(２Ｒ,３Ｓ) 鏡像異性体のみが単離された。 実施例７８ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[テトラゾール−５ −イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オー ル (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−ベンジルテ トラゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブ タン−２−オール（１．０ｇ，２ｍｍｏｌ−実施例７７の生成物）の、メタノー ル（３０ｍｌ）中における溶液を、１００ｐｓｉ（６６６ｋＰａ）の圧力で、木 炭上５％パラジウム（０．２ｇ）により５０℃で１８時間、水素添加した。混合 物を“アーボセル”(商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール／酢酸（９５：５：１）により 溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減 圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから沈殿させて、表題化合物（０．６８ｇ ，８５％）を無色固体として得た。融点１１７〜１２０℃、［α］D 25＝−４７ °（ｃ＝０．１％、ＣＨ3ＯＨ）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 56.82; Ｈ, 4.31; Ｎ, 22.84. Ｃ19Ｈ17Ｆ7Ｎ7Ｏ・1/4Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ, 56.78; Ｈ, 4.38; Ｎ, 24.40. 実施例７９ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[ピラ ゾール−４−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)ブタン−２−オール 固体(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５− [１−トリフェニルメチル−４−ピラゾリル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．６５ｇ，１ｍｍｏｌ） を、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）の混合物に０℃で 添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌したのち、飽和炭酸ナトリウム溶液（３ ０ｍｌ）で反応停止した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出し、有機 層を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９５：５）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルに溶解し、蒸発させて、無色 固体を得た。この固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（０ ．２５ｇ，６３％）を無色固体として得た。融点１８６〜１８９℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.44; Ｈ, 4.10; Ｎ, 21.26. Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 60.60; Ｈ, 4.58; Ｎ, 21.20 実施例８０ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[イミ ダゾール−１−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１ −イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−ブロ モピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２ −オール（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、青銅（０．１６ｇ，２．５ｍｍｏｌ） 、イミダゾール（０．４２ｇ，６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）の密な混合物を１４０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を ジクロロメタン（１００ｍｌ）とエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液 （５％，１００ｍｌ）の混合物に懸濁し、室温で１時間撹拌した。この懸濁液を ハイフロー（Hyflo、商標）で濾過し、層を分離した。有機相をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９７：３）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルに溶解し、蒸発させて、表題 化合物（０．０７ｇ，１４％）を無色固体として得た。融点１６１〜１６３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.52; Ｈ, 4.46; Ｎ, 21.87 Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 60.60; Ｈ, 4.58; Ｎ, 21.20 実施例８１ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[ピラ ゾール−１−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)ブタン−２−オール 実施例８０に記載したものと同様な方法でピラゾールから表題化合物を無色固 体として製造した。融点１２１〜１２３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 59.68; Ｈ, 4.49; Ｎ, 20.82 Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ6Ｏ・1/2Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ, 59.63; Ｈ, 4.72; Ｎ, 20.73 実施例８２ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１− エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル]ピリジン−２−イル)−１ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ，２．７ｍｌ，６．８ｍｍｏ ｌ）を、１−エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール（０．８６ｇ，６．８ｍ ｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における溶液に、−７０℃で窒素雰囲気 下に添加した。この混合物を０．２５時間撹拌し、ＴＨＦ中の塩化亜鉛溶液（０ ．５Ｍ，１３．７ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温にまで昇温させ た。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（０． ０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）および(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフル オロフェニル)−３−(５−ブロモピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し 、混合物を０．５時間加熱還流した。変換が達成されるまでパラジウム触媒（０ ．０８ｇ）２バッチを追加した。次いで反応物を１８時間加熱還流した。冷却し た反応物をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（５％，５０ｍｌ）で 反応停止し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌで２回 ）、相を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９７．５：２． ５）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有す る画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．６２ｇ，８０％）を無 色泡状物として得た。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.47; Ｈ, 5.15; Ｎ, 21.33 Ｃ22Ｈ23Ｆ2Ｎ7Ｏ2 理論値： Ｃ, 58.02; Ｈ, 5.09; Ｎ, 21.53 実施例８３〜８６ 以下の化合物は実施例８２と同様な方法で、適切な１−メチルまたは１−エト キシメチル複素環化合物および(２Ｒ,３Ｓ)−または(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)− ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−ブロモピリジン−２−イル)−１ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オールから製造された。 実施例８８ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１,２ ,３−トリアゾール−４−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１ −エトキシメチルトリアゾール−５−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．０９ｇ，０．２ｍｍｏ ｌ，実施例８２の生成物）の、エタノール（８ｍｌ）中における溶液を、水（４ ｍｌ）で希釈し、濃塩酸（１ｍｌ）で処理した。混合物を８０℃に１．５時間加 温し、次いで３ｍｌの容量に減少させ、水（１０ｍｌ）で希釈した。この溶液を 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和すると、無色の沈殿が生じた。この懸濁液を 酢酸エチルで抽出し（３０ｍｌで３回）、抽出液を合わせてブライン（２０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル から再結晶して、表題化合物（０．０５ｇ，６５％）を無色固体として得た。融 点１９６〜１９７℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 56.91; Ｈ, 4.28; Ｎ, 24.60 Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ7Ｏ 理論値： Ｃ, 57.43; Ｈ, 4.31; Ｎ, 24.67 実施例８９〜９０ 以下の化合物は実施例８８と同様な方法で、適切な(２Ｒ,３Ｓ)−または(２Ｒ ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(１−エトキシメ チルヘテロサイクリル−５−ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾー ル−１−イル)ブタン−２−オールから製造された。 実施例９１ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１−メチルピラゾ ール−５−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イ ル)ブタン−２−オール および二塩酸(２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェ ニル)−３−(５−[１−メチルピラゾール−３−イル］ピリジン−２−イル)−１ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール・２水和物 ｐ−トルエンスルホン酸メチル（０．３８ｇ，２ｍｍｏｌ）を、(２Ｒ,３Ｓ) −２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(ピリジン−２−イル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．４ｇ，１ｍｍｏｌ，実 施例９０の生成物）および炭酸カリウム（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ （１０ｍｌ）中における懸濁液に撹拌下で添加した。この混合物を室温で３日間 撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌで ３回）。有機層を合わせてブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９８：２）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。ＴＬＣで上方のスポットを含 有する画分（ジクロロメタン／メタノール ９８：２，Ｒｆ＝０．５０）を合わ せて減圧下で蒸発させた。油状生成物をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌの 添加により沈殿させた。溶剤を減圧下で除去し、固体を３回エーテルに懸濁およ び再蒸発させて、二塩酸(２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３− (５−[１−メチルピラゾール−３−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール・２水和物(０．１７ｇ，３３％) を得た。融点１６３〜１６７℃、［α］D 25＝＋１２．４°（ｃ＝０．１％、Ｃ2 Ｈ5ＯＨ）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,49.80；Ｈ,4.63；Ｎ,16.34 Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ・2ＨＣｌ・2Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ,50.31；Ｈ,4.83；Ｎ,16.76 ＴＬＣで下方のスポットを含有する画分（ジクロロメタン／メタノール(９８ ：２，Ｒｆ＝０．４８)を合わせて減圧下で蒸発させて、(２Ｒ,３Ｓ)−２−(２, ４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１−メチルピラゾール−５−イル]ピリジ ン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール （０．０１５ｇ，３％）を無色泡状物として得た。生成物はＴＬＣおよび1Ｈ− ＮＭＲ分析で実施例８３の生成物と一致した。 実施例９２〜９３ 以下の化合物は、(２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５ −[ピラゾール−３−イル]−５−ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)ブタン−２−オールから実施例９１と同様な方法で製造され た。それぞれの場合、１−置換−３−ピラゾール誘導体のみを単離した。 実施例９４ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−[１− メチルピラゾール−５−イル]ピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−トリ フルオロメチルスルホニルオキシ−ピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、(１− メチル−５−ピラゾリル)−トリメチルスタンナン(０．６ｇ，２．４ｍｍｏｌ) 、塩化リチウム（０．０８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム(０)（０．０４ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の、ジオキサ ン（１５ｍｌ）中における溶液を窒素雰囲気で２４時間加熱した。水（２０ｍｌ ）を添加し、この溶液をアンモニア水溶液で塩基性にした。この混合物をジクロ ロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減 圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９９：１）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル／ヘキサン中で摩砕処理して 、表題化合物（０．１８ｇ，７０％）を無色固体として得た。融点１５８〜１６ ０℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 61.46; Ｈ, 4.91; Ｎ, 19.58 Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 61.24; Ｈ, 5.04; Ｎ, 19.84 実施例９５ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１− メチルイミダゾール−５−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)ブタン−２−オール 実施例３５と同様な方法で、(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオ ロフェニル)−３−(５−[１−メチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イ ル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２ −オールから表題化合物を無色泡状物として製造した。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.87; Ｈ, 5.18; Ｎ, 19.61 Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ・Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ, 58.87; Ｈ, 4.85; Ｎ, 19.28 実施例９６ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メルカプト− ４−メチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール Ｎ−メチル−４−｛２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ−１ −[１,２,４−トリアゾール−１−イル]ブト−３−イル｝ベンゾイルチオセミカ ルバジド（２．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍｌ）中における 溶液を加熱還流し、少量ずつのナトリウムメトキシド溶液（３０％，５．５ｍｍ ｏｌ）で２４時間かけて処理した。混合物の容量を減圧下で２０ｍｌに減少させ 、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。水層をさらに酢 酸エチルで抽出し（５０ｍｌで３回）、有機抽出液を合わせてブライン（５０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１→３：２）により濃度勾配溶 離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧 下で蒸発させた。粗生成物をエーテル中で摩砕処理して、表題化合物(０.６６ｇ ，３３％)を無色固体として得た。融点１３１〜１３４℃。［α］D25＝−３８° （ｃ＝０．１％、ＣＨ3ＯＨ）。 実施例９７ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[４−メチル−１, ２,４−トリアゾール−３−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１ −イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メルカプト −４−メチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ） の、酢酸（１０ｍｌ）中における溶液を加熱還流し、過酸化水素水溶液（３０％ ，０．５ｍｌ，８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。さらに０．５時間還流したのち、 混 合物を室温にまで冷却させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層をブライ ン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９６：４）により溶離するク ロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発 させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０．１ ７ｇ，３０％）を無色固体として得た。融点１１８〜１２０℃。［α］D 25＝− ４８°（ｃ＝０．１％、ＣＨ3ＯＨ）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.14; Ｈ, 5.05; Ｎ, 20.00 Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ・1/2Ｈ2Ｏ 理論値： Ｃ, 60.60; Ｈ, 4.90; Ｎ, 20.10 実施例９８ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メチルピラゾ ール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン− ２−オール 水（２．８ｍｌ）中における水酸化カリウム（０．２６ｇ，４．６ｍｍｏｌ） の溶液を、(２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メ チル−５−トリメチルシリルピラゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール（０．２２ｇ，０．４５ｍｍｏ ｌ）の、エタノール（１２ｍｌ）中における溶液に添加し、混合物を４時間加熱 還流した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ） と水（２５ｍｌ）の間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ で２回）、有機層を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９６：４）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して 、表題化合物（０．１１ｇ，５６％）を無色固体として得た。［α］D 25＝−５ ０°（ｃ＝０．１％、ＣＨ3ＯＨ）。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 64.2; Ｈ, 4.9; Ｎ, 16.7 Ｃ22Ｈ22Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ, 64.5; Ｈ, 5.2; Ｎ, 17.1 実施例９９ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１,２ ,３−トリアゾール−２−イル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)ブタン−２−オール ２−(１−ブロモエチル)−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)ピリジン （０．７５ｇ，３ｍｍｏｌ）および１−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)エタノン（０．６６ｇ，３ｍｍｏｌ）の、Ｔ ＨＦ（１０ｍｌ）中における溶液を、亜鉛（０．５８ｇ，９ｍｍｏｌ）および鉛 粉末（０．０３ｇ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中における懸濁液に、撹拌しながら窒 素雰囲気下で滴加した。ヨウ素（０．３８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し 、混合物を室温で１時間撹拌した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩溶液 （５％，１０ｍｌ）を用いて反応停止し、これを室温でさらに０．５時間撹拌し た。酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をハイフロ ー（商標）で濾過すると、層を分離させることができた。有機層をブラインで洗 浄し（３０ｍｌで３回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９８：２）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させると油が得られ、これをエーテルで摩砕処理して無色 固体（０．４２ｇ）を得た。これは目的生成物と出発エタノン誘導体の混合物で あることが解明された。 この不純な生成物をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウ ム（０．０５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に溶剤を減圧下で除去 し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ ）の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌで２回）、有機層を合 わせてブラインで洗浄し（２０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発 させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９９：１）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩砕処理して、表題化合物 （０．１２ｇ，１０％）を無色固体として得た。融点１７０〜１７１℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 57.39; Ｈ, 4.10; Ｎ, 25.00 Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ7Ｏ 理論値： Ｃ, 57.43; Ｈ, 4.31; Ｎ, 24.67 以下の製造例は、上記の実施例で用いた特定の出発物質の製造を説明する。 製造例１ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリアゾール−２− イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２− オール および２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリア ゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３− ブテン−２−オール ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（２．０ｇ，４．４ｍ ｍｏｌ，製造例２０参照）、銅粉末（０．６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウ ム（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）および１,２,３−トリアゾール（２．６ｇ，３ ７．６ｍｍｏｌ）の密な混合物を１４０℃で８時間撹拌した。この混合物を１０ ０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）中におけるエチレンジアミン四酢酸二ナトリウ ム塩（１０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理した。この懸濁液を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥さ せ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサ ン（７０：３０）により溶離するクロマトグラフィー処理した。より速やかに走 行するスポットを含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、１,２,３−トリ アゾール−２−イル異性体（４２０ｍｇ，２４％）を無色泡状物として得た。こ れを解析した： カラムをさらに酢酸エチルで溶離し、減圧下で蒸発させたのち、主な１,２,３ −トリアゾール−１−イル異性体（６５０ｍｇ，３７％）を得た。この生成物の 試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。融点１７２〜１７３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 61.42; Ｈ, 4.04; Ｎ, 21.14. Ｃ20Ｈ16Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 60.91; Ｈ, 4.09; Ｎ, 21.34. 製造例２〜７ 製造例１の方法と同様にして、１,２,３−トリアゾールの代わりに適切な複素 環化合物を用いて以下の化合物を製造した。 製造例８ ３−[４−(３−アセトアミドピラゾール−１−イル)フェニル]−２−(２,４−ジ フルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン− ２−オール 製造例４の生成物（０．７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）、続い て塩化アセチル（０．１３ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室 温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、次いで水（２０ｍ ｌ）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧下で蒸発さ せて、表題化合物（０．７ｇ，９１％）を得た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析によ り解析した。 製造例９ ３−[４−(３−メチルスルホンアミドピラゾール−１−イル)フェニル]−２−( ２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３− ブテン−２−オール 製造例８の方法で、塩化アセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて表 題化合物を製造した。粗生成物をエーテルで摩砕処理して、表題化合物を得た。 融点１３０〜１４０℃。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.により解析した。 製造例１０ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−{３−メチルウレイド}ピラ ゾール−１−イル)フェニル]−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３− ブテン−２−オール 製造例４の生成物（０．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ） に溶解し、イソシアン酸メチル（０．１５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。 この溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（１９ ：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を 含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．３６ｇ，４５％ ）を得た。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.12; Ｈ, 4.57; Ｎ, 20.49; Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ7Ｏ2 理論値： Ｃ, 58.22; Ｈ, 4.46; Ｎ, 20.66. 製造例１１ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１Ｈ−１,２,３−トリアゾール −４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン −２−オール (ｉ) ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（７．０ｇ，１５ ．５ｍｍｏｌ，製造例２０参照）、トリメチルシリルアセチレン（２．６ｍｌ， １８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０１５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、二塩化ビ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．２１ｇ，０．３ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（８０ｍｌ）の混合物を室温で窒素雰囲気下に２４時 間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ ）と水（１００ｍｌ）中におけるエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（２ｇ ）の溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発さ せた。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９５：５）により溶 離 するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下 で蒸発させて、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[トリメチルシリ ルエチニル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン −２−オール（６．４ｇ，９８％）を黄色泡状物として得た。これを解析した： (ii) (ｉ)部で得た生成物を水酸化カリウム水溶液（１Ｍ，１５ｍｌ）とメタノ ール（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で 蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配し た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で 酢酸エチル／メタノールにより溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成 物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、２−(２,４−ジフルオロフェ ニル)−３−(４−エチニルフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル )−３−ブテン−２−オール（４．８ｇ，９３％）を黄色泡状物として得た。こ れを解析した： (iii) (ii)部の生成物の試料（２．５ｇ，７ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチ ルシラン（５ｍｌ）を２０時間加熱還流し、６時間ごとにアジドトリメチルシラ ンを追加した（５ｍｌずつ３回）。次いで過剰のアジドトリメチルシランを減圧 下で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水 で洗浄し（２０ｍｌで３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 粗生成物（２．５ｇ）をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９８：２，９ ６：４，９０：１０）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理によって 精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合 物（１．０ｇ，３７％）をオレンジ色泡状物として得た。これを解析した： 製造例１２ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−エトキシメチル−１,２,４ −トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イ ル)−３−ブテン−２−オール １−エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール（０．７９ｇ，６．２ｍｍｏｌ ，製造例２７参照）の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）中における溶 液を窒素雰囲気下に−７０℃で撹拌したのち、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム 溶液（２．５Ｍ，２．５ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０．２５ 時間撹拌し、ＴＨＦ（８ｍｌ）中における無水塩化亜鉛（１．２ｇ，９．３ｍｍ ｏｌ）の溶液で処理し、次いで室温にまで昇温させた。この混合物にテトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（０．０６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ） および２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（０．７ｇ，１． ５ｍｍｏｌ，製造例２０参照）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。冷却し たのち、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（１０ｇ，２７ｍｍｏｌ）の懸 濁 液を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液で混合物をｐＨ８に調整し、ジクロロメタ ンで抽出した（１００ｍｌで２回）。抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９８： ２，９７：３，９５：５）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した 。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩 砕処理して、表題化合物（０．５５ｇ，７８％）を無色固体として得た。融点１ ６０〜１６２℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 61.43; Ｈ, 4.82; Ｎ, 18.71. Ｃ23Ｈ22Ｆ2Ｎ6Ｏ2 理論値： Ｃ, 61.05; Ｈ, 4.90; Ｎ, 18.58. 製造例１３〜１８ 製造例１２の方法で、適切な１−メチルまたは１−エトキシメチル複素環化合 物および２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オールから、以下の中 間体を製造した。 製造例１７の場合、出発物質は４−ブロモ−１−エトキシメチルピラゾールであ った。 製造例１９ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ホルムアミドフェニル)−１−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (ｉ) ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（１２ｇ，２６ｍ ｍｏｌ，製造例２０参照）、ホルムアミド（１８ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、銅 （３．６ｇ，５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）を 、１４０℃に２時間、加熱撹拌した。混合物を１００℃に冷却し、水（２５０ｍ ｌ）中におけるエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（２５ｇ，６．７ｍｍｏ ｌ）の懸濁液で処理した。さらに室温にまで冷却したのち、混合物をジクロロメ タンで抽出した（２００ｍｌで２回）。抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で蒸発させて、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ホルム アミドフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２ −オール（５．３ｇ，５５％）を得た。これを粗製のまま次の工程に用いた。 (ii) (ｉ)部で得た粗生成物をエタノール（１５０ｍｌ）中で、木炭上１０％パ ラジウム（１．０ｇ）により３０ｐｓｉ（２００ｋＰａ）の圧力で５時間水素添 加した。混合物を“アーボセル”(商標)で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、 表題化合物（４．４ｇ，８３％）を泡状物として得た。この製造例の生成物を粗 製のまま製造例３２に用いた。 製造例２０ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール (ｉ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル)エタノン 臭化２,４−ジフルオロフェニル（２３．７ｍｌ，０．１１４ｍｏｌ）を、乾 燥エーテル（３００ｍｌ）中におけるマグネシウム削片（８．１ｇ，０．１８３ ｍｏｌ）の混合物に撹拌しながら窒素下で滴加した。混合物をまず反応が開始す るまで加温し、次いで上記の臭化物を緩和な還流が維持される速度で添加した。 １時間後に得られたこのグリニャール試薬を−７８℃でＯ，Ｎ−ジメチル−４− ヨードベンゼンヒドロキサム酸（製造例３０参照）（４５．７１ｇ，０．１５７ ｍｏｌ）の、乾燥エーテル（３００ｍｌ）中における溶液に滴加し、この混合物 を一夜かけて徐々に室温にまで昇温させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶 液と酢酸エチルの間で分配し、有機溶液を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減 圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体３８．７１ｇ（６９％）として得た。こ れを 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (ii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル)プロプ−２ −エノン ビス（ジメチルアミノ）メタン（８．７８ｍｌ，０．０７５ｍｏｌ）を、無水 酢酸（２３．１ｍｌ，０．２４８ｍｏｌ）中における２−(２,４−ジフルオロフ ェニル)−１−(４−ヨードフェニル)エタノン（１７．７３ｇ，０．０４９５ｍ ｏｌ）の懸濁液に室温で撹拌しながら滴加した。発熱反応が起こり、混合物の温 度が６０℃に上昇した。添加終了後に混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで氷 水を添加して過剰の無水酢酸を加水分解した。さらに３０分後に生成物を酢酸エ チル中へ抽出し、抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（１７．０３ ｇ，９３％）として得た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (iii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(４−ヨードベンゾイル)オキシラ ン 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（３．４４ｍｌ，４０％水溶液，８． ２ｍｍｏｌ）を、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル )プロプ−２−エノン（３７．３ｇ，１００．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒ ドロペルオキシド（３６．６ｍｌ，トリメチルペンタン中３Ｍ，１０９ｍｍｏｌ ）の、トルエン（５５０ｍｌ）中における溶液に、室温で撹拌しながら一度に添 加した。２時間後に混合物を水で洗浄し（５００ｍｌで２回）、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（３７．４６ｇ，９６％） として得た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (iv)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−(４−ヨードフェニル)エテニ ル]オキシラン ｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，１２５ｍｍｏｌ）を、 乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）中における臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４ ５．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら窒素下に−７０℃で１０ 分かけて滴加した。この混合物を２０分かけて−２０℃にまで昇温させ、次いで ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(４−ヨードベンゾイル)オキシラン（ ３７．４６ｇ，９７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中における溶液に ５分かけて添加した。この混合物を室温にまで昇温させ、８４時間撹拌した。１ ０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮し た。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、抽出液を合わせて乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、 減圧下で濃縮した。固体残渣を沸騰ヘキサンで処理し（５００ｍｌで３回）、残 留する固体を廃棄した。ヘキサン溶液を合わせてシリカゲルの短いパッドで濾過 し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（３４．３ｇ，９２％）として得 た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (ｖ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール １,２,４−トリアソールナトリウム（１２．１５ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を、( ２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−(４−ヨードフェニル)エテニル]オキシ ラン（３４．３ｇ，８９ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中における溶 液に、７０℃で窒素下に添加した。混合物を５時間撹拌し、冷却し、溶剤を減 圧下で除去した。残渣をエーテル（８００ｍｌ）と水（５００ｍｌで２回）の間 で分配した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、シリカゲル（６０〜 ２００μ，７５ｇ）を添加した。エーテルを減圧下で除去し、残留する固体をシ リカゲルカラム（４０〜６０μ，３００ｇ）の頂部に乗せ、ヘキサンおよび漸増 する量の酢酸エチル（０〜７５％）で生成物を溶離させた。生成物が白色泡状物 （２３．８ｇ，６１％）として得られ、これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析し た。 表題化合物を“キラルパックＡＤ”(商標)カラムでヘキサン／エタノール（９ ５：５）により溶離するキラルＨＰＬＣで分割した。単一鏡像異性体それぞれを 含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ、残渣をそれぞれシリカ上でジクロロ メタン／メタノール（９５：５）により溶離するクロマトグラフィー処理し、エ ーテルで摩砕処理した。 ピーク１（２Ｓ立体異性体として帰属）は融点１１０〜１１１℃を有していた。 ［α］D 25＝＋４１° ピーク２（２Ｒ立体異性体として帰属）は融点１１１〜１１２℃を有していた。 ［α］D 25＝−４９° 分析用ＨＰＬＣはそれぞれの異性体につき＞９９％ｅｅを示した。 （−）鏡像異性体は以下の元素分析値（％）を有していた：− 実測値： Ｃ, 47.52; Ｈ, 2.97; Ｎ, 9.09; Ｃ18Ｈ14Ｆ2Ｎ3Ｏ 理論値： Ｃ, 47.70; Ｈ, 3.11; Ｎ, 9.27. （＋）鏡像異性体は以下の元素分析値（％）を有していた：− 実測値： Ｃ, 47.88; Ｈ, 3.02; Ｎ, 9.29; Ｃ18Ｈ14Ｆ2Ｎ3Ｏ 理論値： Ｃ, 47.70; Ｈ, 3.11; Ｎ, 9.27. 製造例２１ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル) −３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]−３−ブテン−２− オール (ｉ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)フェニル]−１−エタノン ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−エタ ノン（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ，欧州特許出願公開第A-0069442号参照）、１,２ ,４−トリアゾールナトリウム（２．１８ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ メチルアセトアミド（１００ｍｌ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混 合物をキシレン（３００ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル （５００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌで３回）で洗浄した。有機溶液を乾燥さ せ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ チル：ジクロロメタン １：１で溶離）により白色固体（１．０５ｇ，１８％） を得た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (ii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)フェニル]プロプ−２−エノン 製造例２０(ii)の方法で、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]エタン−１−オン（１．０５ｍｌ， ３．５１ｍｍｏｌ）を２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)フェニル]プロプ−２−エノン（１．０４ｇ，９２％ ）（黄色固体）に変換した。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (iii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[４−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)ベンゾイル]オキシラン 製造例２０(iii)の方法で、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]プロプ−２−エノン（１．０４ｇ， ３．３４ｍｍｏｌ）を２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[４−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)ベンゾイル]オキシラン（１．０１ｇ，９２％）（白 色固体）に変換した。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (iv)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−{４−(１,２,４−トリアゾー ル−１−イル)フェニル}エテニル]オキシラン 製造例２０(iv)の方法で、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[４−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾイル]オキシラン（１．００ｇ，３．０ ５ｍｍｏｌ）を２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−{４−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)フェニル}エテニル]オキシラン(５７０ｍｇ，５７％) （固体）に変換した。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ チル ６０：４０）により精製したのち、1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (ｖ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イ ル)−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]−３−ブテン− ２−オール 製造例２０(ｖ)の方法で、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−{４ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル}エテニル]オキシラン（５７０ ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１,２,４−トリアゾール ナトリウムで７０℃において８時間処理して、２−(２,４−ジフルオロフェニル )−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−[４−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)フェニル]−３−ブテン−２−オール（６２０ｍｇ，８９％）（ 固体）を得た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 製造例２２ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル) −３−[２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリジン−５−イル]−３−ブ テン−２−オール (ｉ)Ｏ，Ｎ−ジメチル−２−クロロピリジン−５−ヒドロキサム酸 塩化チオニル（４００ｍｌ）中における６−クロロニコチン酸（８０ｇ，０． ５ｍｏｌ）の懸濁液を３時間加熱還流して黄色溶液を得た。この混合物を減圧下 で濃縮し、残渣をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチ ルヒドロキシルアミン（５６．５ｇ，０．５８ｍｏｌ）で処理した。この懸濁液 を氷中で冷却し、次いでトリエチルアミン（２２０ｍｌ，１．５ｍｏｌ）で滴下 処理し、室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を水酸化ナトリウム 水溶液（２Ｎ，２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減 圧下に濃縮した。得られた液体を減圧蒸留して、表題化合物（９０ｇ）を得た。 沸点１０６〜１１０℃（０．５ｍｍＨｇ）。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解 析した。 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. (ＣＤＣｌ3):δ＝3.38(s),3.56(s),7.18(d),8.00(dd),8.78(d). (ii)１−(２−クロロピリジン−５−イル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル) エタノン 上記(ｉ)部の生成物から製造例２０(ｉ)と同様な方法で、表題化合物を製造し た。融点９３〜９５℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.01; Ｈ, 2.99; Ｎ, 5.17; Ｃ13Ｈ8ＣｌＦ2ＮＯ 理論値： Ｃ, 68.33; Ｈ, 3.01; Ｎ, 5.23. (iii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[２−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)ピリジン−５−イル]エタノン (ii)部の生成物（１．０６ｇ，４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５４ｇ，４ ｍｍｏｌ）および１,２,４−トリアゾール（０．３４ｇ，５ｍｍｏｌ）の、ＤＭ Ｆ（１０ｍｌ）中における混合物を、７０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し 、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機抽出液を水（ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物（０．３ｇ，２５％）を得た。融 点１４０〜１４２℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.31; Ｈ, 3.54; Ｎ, 18.17; Ｃ15Ｈ10Ｆ2Ｎ4Ｏ 理論値： Ｃ, 60.00; Ｈ, 3.36; Ｎ, 18.66. (iv)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[２−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)ピリジン−５−イル]プロプ−２−エノン (iii)部の生成物から製造例２０(ii)に記載したと同様な方法で、表題化合物 を黄色固体（３．１ｇ，７９％）として製造した。融点１３６〜１３８℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 61.10; Ｈ, 3.25; Ｎ, 17.76; Ｃ16Ｈ10Ｆ2Ｎ4Ｏ 理論値： Ｃ, 61.54; Ｈ, 3.23; Ｎ, 17.94. (ｖ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−[２−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)ピリジン−５−カルボニル]オキシラン (iv)部の生成物から製造例２０(iii)に記載したと同様な方法で、表題化合物 を黄色固体（３．１ｇ，９６％）として製造した。融点１２２〜１２４℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.86; Ｈ, 2.94; Ｎ, 16.92; Ｃ16Ｈ10Ｆ2Ｎ4Ｏ2 理論値： Ｃ, 58.54; Ｈ, 3.07; Ｎ, 17.07. (vi)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−(２−(１,２,４−トリアゾー ル−１−イル)ピリジン−５−イル)エテニル]オキシラン (ｖ)部の生成物から製造例２０(iv)に記載したと同様な方法で、表題化合物を 無色固体（２．８ｇ，８６％）として製造した。融点１２０〜１２２℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 62.87; Ｈ, 3.68; Ｎ, 17.18; Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｎ4Ｏ 理論値： Ｃ, 62.58; Ｈ, 3.71; Ｎ, 17.17. (vii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)−３−[２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリジン−５−イル]− ３−ブテン−２−オール (vi)部の生成物から製造例２０(ｖ)に記載したと同様な方法で、表題化合物を 無色固体（２．５ｇ，７５％）として製造した。融点１５３〜１５６℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 58.14; Ｈ, 3.46; Ｎ, 24.42; Ｃ19Ｈ15Ｆ2Ｎ7Ｏ 理論値： Ｃ, 57.72; Ｈ, 3.82; Ｎ, 24.80. 製造例２３ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロ キシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル]ベンゾイルヒ ドラジド (ｉ)４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−１−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−３−イル]安息香酸メチルエステル ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（２．０ｇ，４．４ｍ ｍｏｌ，製造例２０参照）、酢酸パラジウム（０．３ｇ）、トリフェニルホスフ ィン（０．２３ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物をメタノール（ ２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）の一酸化 炭素下で１００℃に４時間加熱し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２ ０ｍｌ）の間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ た。残渣をジクロロメタン／メタノール（１００：０→９８：２→９６：４）で 濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を 含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、４−[２−(２,４−ジフルオロフ ェニル)−２−ヒドロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブ テン−３−イル]安息香酸メチルエステル（１．７ｇ，９９％）を泡状物として 得た。この中間体を1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した。 (ii)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒ ドロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル]安息香酸 メチルエステル (ｉ)部の生成物を実施例１の方法で水素添加した。粗生成物をエーテルで摩砕 処理して、表題化合物を無色固体として得た。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 61.90; Ｈ, 4.88; Ｎ, 10.79; Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3 理論値： Ｃ, 62.01; Ｈ, 4.94; Ｎ, 10.85. (iii)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２− ヒドロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル]ベンゾ イルヒドラジド (ii)部の生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍｌ）中に おける溶液を、ヒドラジン水和物（０．２５ｍｌ，８ｍｍｏｌ）で処理した。こ の混合物を３６時間加熱還流した。混合物を室温にまで冷却し、エーテルで希釈 した。表題化合物（０．３ｇ，６０％）を濾過により採集し、解析した： 製造例２４ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−[イミダゾール−１−イル]ピリジ ン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２− オール (ｉ)Ｏ，Ｎ−ジメチル−２−(イミダゾール−１−イル)ピリジン−５−ヒドロキ サム酸 Ｏ，Ｎ−ジメチル−２−クロロピリジン−５−ヒドロキサム酸（１０．０ｇ， ５０ｍｍｏｌ，製造例２２(ｉ)参照）、イミダゾール（４．１ｇ，６０ｍｍｏｌ ）および炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト アミド（２００ｍｌ）中における懸濁液を、１４０℃で２４時間撹拌した。混合 物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ ）の間で分配した。有機相を水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗 浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ 上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１，１：０）により濃度勾配溶離するカラムク ロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧 下で蒸発させて、表題化合物（８．２ｇ，７１％）をオレンジ色の油として得た 。試料をエーテルで摩砕処理して、無色固体を得た。融点６９〜７０℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 56.94; Ｈ, 5.17; Ｎ, 23.77; Ｃ11Ｈ12Ｎ4Ｏ2 理論値： Ｃ, 56.89; Ｈ, 5.21; Ｎ, 24.12. (ii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−（２−[イミダゾール−１−イル] ピリジン−５−イル)エタノン (ｉ)部で得た生成物（６．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中 における溶液を、窒素雰囲気下に−７０℃で撹拌し、臭化２,４−ジフルオロベ ンジルマグネシウム［臭化２,４−ジフルオロベンジル（８．１ｇ，３９ｍｍｏ ｌ）とマグネシウム（１．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）から製造例２０(ｉ)の方法で製 造］の、エーテル（１００ｍｌ）中における溶液で処理した。この混合物を−７ ０℃で０．５時間撹拌し、室温にまで昇温させたのち、希塩酸（２Ｎ，１００ｍ ｌ）を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した 。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡 黄色固体として得た。これを解析した： (iii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(２−[イミダゾール−１−イル] ピリジン−５−イル)−２−プロペン−１−オン (ii)部で得た生成物から製造例２０(ii)に記載したと同様な方法で、表題化合 物を黄色固体として製造した。融点１１５〜１１６℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 65.43; Ｈ, 3.71; Ｎ, 13.54; Ｃ17Ｈ11Ｆ2Ｎ3Ｏ 理論値： Ｃ, 65.59; Ｈ, 3.56; Ｎ, 13.50. (iv)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−[イミダゾール−１−イル]ピ リジン−５−カルボニル)オキシラン (iii)部で得た生成物から製造例２０(iii)に記載したと同様な方法で、表題化 合物をオレンジ色の油として製造した。これを解析した： (ｖ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[１−(２−[イミダゾール−１−イ ル)ピリジン−５−イル]エテニル]オキシラン (iv)部で得た生成物から製造例２０(iv)に記載したと同様な方法で、表題化合 物を黄色の油として製造した。これを粗製のまま下記の工程に用いた。 (vi)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−[イミダゾール−１−イル]ピ リジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン− ２−オール 製造例２０(ｖ)に記載したと同様な方法で、表題化合物を無色固体として製造 した。融点１４５〜１４８℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.37; Ｈ, 3.55; Ｎ, 19.92; Ｃ20Ｈ16Ｆ2Ｎ6Ｏ・1/5酢酸エチル 理論値：Ｃ, 60.63; Ｈ, 4.31; Ｎ, 20.40. 酢酸エチルの存在は下記により確認された： 製造例２５ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５−アミノ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３ −ブテン−２−オール (ｉ) ４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−３−イル)安息香酸メチルエステル （製造例２３(ｉ)参照）（３．４４ｇ，９ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍｌ ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，９ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）中における溶 液を、３時間加熱還流した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を水（３０ ｍｌ）に溶解した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍｌで３回）、次い で塩酸（２Ｍ）で酸性化した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌで ３回）。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し（２０ｍｌで３回）、乾燥させ （Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、４−{２−[２,４−ジフルオロフェニル] −２−ヒドロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−３ −イル}安息香酸（３．２ｇ，９６％）を得た。試料を酢酸エチル／ヘキサン／ メタノールから再結晶して、灰白色固体を得た。融点１８９〜１９０℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 64.41; Ｈ, 3.99; Ｎ, 11.21; Ｃ19Ｈ15Ｆ2Ｎ3Ｏ3 理論値： Ｃ, 61.45; Ｈ, 4.07; Ｎ, 11.32. (ii) (ｉ)部で得た生成物の試料（３７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （１５ｍｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル（ ０．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、減 圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、チオセミカル バジド（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ ）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をシリカ に吸着させ、酢酸エチル／メタノール（９７：３，９５：５，９４：６）により 濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合 わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩砕処理して、４−{２−[２ ,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ−１−[１,２,４−トリアゾール− １−イル]−３−ブテン−３−イル}ベンゾイルチオセミカルバジド（０．２１ｇ ，４７％）を無色固体として得た。これを解析した： (iii) トルエン（８ｍｌ）中の、(ii)部で得た生成物（０．１５ｇ，０．３ｍ ｍｏｌ）をメタンスルホン酸（０．０４ｍｌ）で処理し、混合物を減圧下で３時 間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ ｍｌ）とジクロロメタン／メタノール（１０：１，５０ｍｌ）との間で分配した 。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上 でジクロロメタン／メタノール（９８：２，９５：５，９０：１０）により濃度 勾配溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有す る画分を合わせて減圧下で蒸発させて、泡状物を得た。これをエーテルで摩砕処 理すると、表題化合物（０．０３ｇ，２０％）が無色固体として得られた。融点 １ １８〜１２１℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 55.98; Ｈ, 3.59; Ｎ, 19.40; Ｃ20Ｈ16Ｆ2Ｎ6ＯＳ 理論値： Ｃ, 56.33; Ｈ, 3.78; Ｎ, 19.74. 製造例２６ １−エトキシメチル−３−メチルチオ−１,２,４−トリアゾール ５−メチルチオ−１,２,４−トリアゾール（６．１９ｇ，５３ｍｍｏｌ）およ びクロロメチルエチルエーテル（２．５ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）の、トルエン（４ ０ｍｌ）中における懸濁液を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を 減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ジエチルアミン（９５：５ ）により溶離するクロマトグラフィー処理し、表題化合物（１．１ｇ，２７％） を無色の油として得た。これを解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. 分析(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.20(t,3H),2.59(s,3H),3 .60(q,2H),5.41(s,2H),8.17(s,1H)ppm. 製造例２７ １−エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール 製造例２６と同様な方法で、１,２,４−トリアゾールから表題化合物を無色の 油として製造した。これを解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. 分析(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.23(t,3H),3.58(q,2H),5 .50(s,2H),8.01(s,1H),8.28(s,1H)ppm. 製造例２８ ４−ブロモ−１−エトキシメチルピラゾール 製造例２６と同様な方法で、４−ブロモピラゾールから表題化合物を無色の油 として製造した。これを解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. 分析(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.17(t,3H),3.50(q,2H),5 .39(s,2H),7.49(s,1H),7.59(s,1H)ppm. 製造例２９ １−エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール 製造例２６と同様な方法で、１,２,３−トリアゾールから表題化合物を無色の 油として製造した。これを解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. 分析(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.19(t,3H),3.56(q,2H),5 .71(s,2H),7.77(ABq,2H)ppm. 製造例３０ Ｏ,Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸 ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中におけるピリジン（１０４ｇ，１．３２ｍｏ ｌ）の溶液を、塩化４−ヨードベンゾイル（２５１ｇ，０．９４ｍｏｌ）および 塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（９７ｇ，０．９４ｍｏｌ）の、ジク ロロメタン（８５０ｍｌ）中における懸濁液に０℃で滴加した。この混合物を室 温にまで昇温させ、１８時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢 酸エチル（１Ｌ）に溶解し、次いで希塩酸（２Ｎ，４００ｍｌで３回）および飽 和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4） 。有機抽出液を減圧下で蒸発させた。残渣を蒸留により精製して、表題化合物（ ２４１ｇ，９３％）を黄色の油として得た。沸点１３０℃（０．１ｍｍＨｇ）。 これを解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. 分析(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝3.32(s,3H),3.50(s,3H),7 .40(d,2H),7.72(d,2H)ppm. 製造例３１ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[５− メルカプト−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]フェニル)−１−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒド ロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル)ベンゾイル ヒドラジド（０．７７ｇ，２ｍｍｏｌ，製造例２３参照）の、１，４−ジオキサ ン（１５ｍｌ）中における溶液を、チオホスゲン（０．２５ｇ，２．４ｍｍｏｌ ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残 渣を希水酸化アンモニウム溶液でｐＨ５に調整したのち、酢酸エチル／メタノー ル混合物（９５：５，５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相を乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でジクロロメ タン／メタノール（１００：０，９８：２，９５：５，９０：１０）により濃度 勾配溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有す る画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．５ｇ，６０％）を淡黄 色泡状物として得た。これを解析した： 製造例３２ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロ キシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル]安息香酸 (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−４−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒド ロキシ−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル]安息香酸メ チルエステル（０．８ｇ，２ｍｍｏｌ，製造例２３(ii)参照）の、水酸化ナトリ ウム水溶液（２Ｎ，２．１ｍｌ，４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の 混合物中における溶液を、３時間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、残 渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と希塩酸（５ｍｌ）の間で分配した。有機相を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩砕処理して 、表題化合物（０．７２ｇ，９４％）を無色固体として得た。融点２４３〜２４ ５℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 60.84; Ｈ, 4.56; Ｎ, 11.02; Ｃ19Ｈ17Ｆ2Ｎ3Ｏ3 理論値： Ｃ, 61.12; Ｈ, 4.59; Ｎ, 11.26. 製造例３３ ５−(２，５−ピロール−１−イル)−２−エチルピリジン トルエン（５０ｍｌ）中における２−エチルピリジン−５−アミン（３．２ｇ ，２６ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（３．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）および 酢酸（１ｍｌ）の、トルエン（５０ｍｌ）中における混合物を、２４時間加熱還 流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(２０ｍ ｌ)の間で分配した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で塩基性にし、次 いでジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９ ５：５）により溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合 物（２．３８ｇ，４６％）を無色の油として得た。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析に より解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.38(t,3H),2.02(s,6H),2.91( q,2H),5.93(s,2H),7.25(d,1H),7.44(dd,1H),8.41(d,1H)ppm. 製造例３４ ４−エチル−６−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリミジン ４−クロロ−６−エチルピリミジン（１．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）および１, ２,４−トリアゾール（１．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１ ２０℃に加熱すると黄色の油が得られ、これからオレンジ色の固体が沈殿した。 この混合物を１２０℃に０．２時間保持し、７０℃に冷却し、メタノール（１０ ｍｌ）に溶解した。この溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し（ ２０ｍｌで２回）、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発さ せた。粗生成物をシリカ上で酢酸エチルにより溶離するカラムクロマトグラフィ ーによって精製して、表題化合物（１．４４ｇ，８２％）を黄色固体として得た 。融点７５〜７６℃。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した： 1 Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ. (ＣＤＣｌ3)：δ＝1.38(t,3H),2.90(q,2H),7.74(s,1H),8.13(s,1 H),8.93(s,1H),9.22(s,1H)ppm. 製造例３５ ２−(２−クロロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)３−ブテン−２−オール (ｉ)２−(２−クロロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル)エタノン 製造例２０(ｉ)と同様な方法で、α，２−ジクロロトルエンおよびＯ，Ｎ−ジ メチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸（製造例３０参照）から表題化合物 を無色固体として製造した。融点１０５〜１０６℃。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析 により解析した： (ii)２−(２−クロロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル)プロプ−２−エノン 製造例２０(ii)と同様な方法で、(ｉ)部の生成物を用いて表題化合物を無色固 体として製造した。融点１０１〜１０３℃。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解 析した： (iii)２−(２−クロロフェニル)−２−(４−ヨードベンゾイル)オキシラン 製造例２０(iii)と同様な方法で、(ii)部の生成物から表題化合物を無色泡状 物として製造した。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した： (iv)２−(２−クロロフェニル)−２−(１−[４−ヨードフェニル]エテニル)オキ シラン 製造例２０(iv)と同様な方法で、(iii)部の生成物から表題化合物を無色の油 として製造した。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した： (ｖ)２−(２−クロロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール 製造例２０(v)と同様な方法で、(iv)部の生成物から表題化合物を無色固体と して製造した。融点１２８〜１３０℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 47.89; Ｈ, 3.16; Ｎ, 9.23; Ｃ18Ｈ15ＣｌＩＮ3Ｏ 理論値： Ｃ, 47.84; Ｈ, 3.33; Ｎ, 9.30. 製造例３６ ２−(２−フルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール (ｉ)２−(２−フルオロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル)エタノン 製造例２０(ｉ)と同様な方法で、臭化２−フルオロベンジルおよびＯ，Ｎ−ジ メチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸（製造例３０参照）から上記生成物 を無色固体として製造した。融点１１２〜１１４℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 49.91; Ｈ, 2.98; Ｃ14Ｈ10ＦＩＯ 理論値： Ｃ, 49.56; Ｈ, 2.95. (ii)２−(２−フルオロフェニル)−１−(４−ヨードフェニル)プロプ−２−エノ ン 製造例２０(ii)と同様な方法で、(ｉ)部の生成物を用いて表題化合物を無色固 体として製造した。融点９２〜９３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 51.64; Ｈ, 2.73; Ｃ15Ｈ10ＦＩＯ 理論値： Ｃ, 51.28; Ｈ, 2.85. (iii)２−(２−フルオロフェニル)−２−(４−ヨードベンゾイル)オキシラン 製造例２０(iii)と同様な方法で、(ii)部の生成物から表題化合物を無色固体 として製造した。 融点７５〜７６℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 49.11; Ｈ, 2.77; Ｃ15Ｈ10ＦＩＯ2 理論値： Ｃ, 49.05; Ｈ, 2.72. (iv)２−(２−フルオロフェニル)−２−(１−[４−ヨードフェニル]エテニル)オ キシラン 製造例２０(iv)と同様な方法で、(iii)部の生成物から表題化合物を無色の油 として製造した。これを1Ｈ−Ｎ.Ｍ.Ｒ.分析により解析した： (ｖ)２−(２−フルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１,２,４ −トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール 製造例２０(v)と同様な方法で、(iv)部の生成物から表題化合物を無色固体と して製造した。融点１１７〜１１８℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 50.35; Ｈ, 3.52; Ｎ, 9.66; Ｃ18Ｈ15ＦＩＮ3Ｏ 理論値： Ｃ, 49.77; Ｈ, 3.46; Ｎ, 9.70. 製造例３７〜３９ 製造例１または製造例１２の方法で、表に詳述する下記の化合物を製造した。 製造例４０（製造例２９の別法） １−エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール クロロメチルエチルエーテル（１２５ｇ，１．３ｍｏｌ）を、１,２,３−トリ アゾール（９１ｇ，１．３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８３ｇ，１．３ｍｏ ｌ）の、アセトン（１５００ｍｌ）中における懸濁液に、氷浴冷却しながら機械 的撹拌下で１/２時間かけて滴加した。この混合物を室温にまで昇温させ、１８ 時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１Ｌ）に溶解した。水溶液 をジクロロメタンで抽出し（３００ｍｌで３回）、有機抽出液を合わせた。ジク ロロメタン溶液をブラインで洗浄し（３００ｍｌで３回）、有機相を乾燥させ（ Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、淡黄色の油を得た。 この油を減圧下で蒸留すると、まず２−エトキシメチル−１,２,３−トリアゾ ール（５７ｇ，３４％）が得られた。沸点＜９０℃（３ｍｍＨｇ）。 元素分析％： 実測値： Ｃ, 47.36; Ｈ, 7.23; Ｎ, 32.62; Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ 理論値： Ｃ, 47.19; Ｈ, 7.14; Ｎ, 33.05. さらに蒸留すると、表題化合物（７３ｇ，４３％）が得られた。沸点９２〜９ ３℃（３ｍｍＨｇ）。 元素分析％： 実測値： Ｃ, 46.30; Ｈ, 7.52; Ｎ, 33.29; Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ 理論値： Ｃ, 47.19; Ｈ, 7.14; Ｎ, 33.05. 製造例４１ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル) −３−[−４−(１−{２−メトキシエトキシメチル}−１,２,３−トリアゾール− ５−イル)フェニル]−３−ブテン−２−オール 製造例１２の方法と同様にして、製造例４２で得たトリアゾールを用いて下記 の化合物を製造した：− 融点１２４〜１２７℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 59.79; Ｈ, 4.86; Ｎ, 17.14; Ｃ24Ｈ24Ｆ2Ｎ6Ｏ3 理論値： Ｃ, 59.75; Ｈ, 5.01; Ｎ, 17.42. 製造例４２ １−(２−メトキシエトキシメチル)−１,２,３−トリアゾール 製造例４０と同様な方法で、１,２,３−トリアゾールおよび塩化２−メトキシ エトキシメチルから表題化合物を無色の油として製造した。これを解析した： 製造例４３ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−ベンジル−１,２,３−トリ アゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３ −ブテン−２−オール 製造例１２の方法と同様にして、１−ベンジル−１,２,３−トリアゾールを用 いて下記の化合物をラセミ体として製造した。融点１０５〜１０８℃。 元素分析％： 実測値： Ｃ,66.69; Ｈ,4.59; Ｎ,17.56 Ｃ27Ｈ22Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ,66.93; Ｈ,4.58; Ｎ,17.35 製造例４４ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−{２−ヒドロキシエトキシメ チル}−１,２,３−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール 製造例１２の方法と同様にして、製造例４５で得たトリアゾールを用いて下記 の化合物を製造した：− この生成物は無色の油として単離され、これをＮＭＲにより解析した： 製造例４５ １−ヒドロキシエトキシメチル−１,２,３−トリアゾール １,２,３−トリアゾール−１−イルメトキシ酢酸メチル（０．７２ｇ，４．２ ｍｍｏｌ，製造例４６参照）の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中における溶 液を、水素化アルミニウムリチウム（０．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に ０℃で滴加した。この混合物を一夜かけて室温にまで昇温させ、水（０．３２ｍ ｌ）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１５％，０．３２ｍｌ）および水（１ｍ ｌ）の添加により反応停止した。さらに１時間後に上澄液を濾取し、残渣をテト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリ カ上でジクロロメタン／メタノール（１９：１）により溶離するフラッシュクロ マトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下 で蒸発させて、表題化合物を油（０．３０ｇ，５２％）として得た。これをＮＭ Ｒにより解析した： 1 Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝2.05(t,1H),3.6-3.8(m,4H),5.80( s,2H),7.78(s,2H)ppm. 製造例４６ １,２,３−トリアゾール−１−イルメトキシ酢酸メチル 製造例４０と同様な方法で、１,２,３−トリアゾールおよびクロロメトキシ酢 酸メチルから表題化合物を無色の油として製造した。これをＮＭＲにより解析し た： 1 Ｈ−ＮＭＲ (３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝3.76(s,3H),4.16(s,2H),5.84(s,2 H),7.80(d,2H)ppm. 製造例４７ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−プロパ ノイルフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オー ル Ｎ,Ｏ−ジメチル−４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ −１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブト−３−イル)ベンゼンヒドロキ サム酸（２．７０ｇ，６．５ｍｍｏｌ，製造例４９参照）の、乾燥エーテル（１ ００ｍｌ）中における溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、エーテル中の臭化 エチルマグネシウム溶液（１．０Ｍ，１５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）で処理した。こ の溶液を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で反応 停止し、層を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合 わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エ チル／ヘキサン（１：１，１：０）により濃度勾配溶離するフラッシュクロマト グラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸 発させて、表題化合物（０．５ｇ，２０％）を無色固体として得た。融点１７１ 〜１７２℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,65.04; Ｈ,5.63; Ｎ,10.88 Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ2 理論値： Ｃ,64.45; Ｈ,5.45; Ｎ,10.91 製造例４８ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−アセチ ルフェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 製造例４７と同様な方法で、臭化メチルマグネシウムを用いて表題化合物を無 色固体として製造した。融点１７２〜１７３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,64.43; Ｈ,5.09; Ｎ,11.31 Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ2 理論値： Ｃ,64.69; Ｈ,5.12; Ｎ,11.32 製造例４９ Ｎ,Ｏ−ジメチル−４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ− １−[１,２,４−トリアゾール−１−イル]ブト−３−イル)ベンゼンヒドロキサ ム酸 Ｎ,Ｏ−ジメチル−４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ −１−[１,２,４−トリアゾール−１−イル]−３−ブテン−３−イル)ベンゼン ヒドロキサム酸（０．９ｇ，２．２ｍｍｏｌ，製造例５０参照）、木炭上１０％ パラジウム（０．２ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．６８ｇ，１１ｍｍｏｌ） の混合物をテトラヒドロフラン／エタノール（１：１，４０ｍｌ）溶液に懸濁し 、３時間加熱還流した。冷却した懸濁液を“アーボセル”で濾過し、濾液を減圧 下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を飽和炭酸ナ トリウム溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥さ せ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でジクロロメタン、次 いでジクロロメタン／メタノール（３９：１）により濃度勾配溶離するフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて 減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．５ｇ，５５％）を無色泡状物として得た 。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,60.17; Ｈ,5.40; Ｎ,13.11 Ｃ21Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏ3 理論値： Ｃ,60.57; Ｈ,5.32; Ｎ,13.45 製造例５０ Ｎ,Ｏ−ジメチル−４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ− １−[１,２,４−トリアゾール−１−イル]ブト−３−エン−３−イル)ベンゼン ヒドロキサム酸 ４−(２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ−１−[１,２,４− トリアゾール−１−イル]−３−ブテン−３−イル)安息香酸（１．０ｇ，２．７ ｍｍｏｌ，製造例２５(ｉ)参照）を製造例２５(ii)の方法で酸塩化物に変換した 。この中間体を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチ ルヒドロキシルアミン（０．３１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液 を０℃に冷却し、ジクロロメタン中のトリエチルアミン溶液（０．７５ｍｌ，５ ．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１８時間かけて室温にまで昇温させた のち、減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和 炭 酸ナトリウム溶液（３０ｍｌで３回）およびブライン（３０ｍｌで３回）で洗浄 した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上 でジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（２４：１）により濃度 勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画 分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．５ｇ，５５％）を無色泡状 物として得た。融点１５４〜１５６℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,60.70; Ｈ,4.67; Ｎ,13.30 Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ3 理論値： Ｃ,60.86; Ｈ,4.86; Ｎ,13.52 製造例５１ ２−(２,４−シフルオロフェニル)−３−(４−[ピラゾール−３−イル]フェニル )−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール (ｉ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（４．０ｇ，８．８ ｍｍｏｌ，製造例２０参照）、３,３−ジエチルオキシプロプ−１−イン（１． ５２ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（II）（０．０２ｇ）および二塩化ビ ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０．１２ｇ）の、トリエチルアミン（ ４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）中における混合物を、室温で １８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ） と水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で 蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグ ラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、 ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３,３−ジエトキシプロプ−１− イン−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブ テン−２−オールを黄色のカム（２．４ｇ，６０％）として得た。シクロヘキサ ンで摩砕処理すると灰白色固体が得られ、これをＮＭＲにより解析した： (ii)(ｉ)で得た生成物（２．４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ） に溶解し、希塩酸（２Ｍ，６．６ｍｌ）で滴下処理した。この混合物を室温で３ 時間撹拌したのち、ヒドラジン水化物（９８％，０．３１ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ ）を添加し、室温で一夜撹拌を続けた。溶剤を減圧下で除去し、残渣を水酸化ナ トリウム溶液で塩基性にしたのち、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌで２回 ）。有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、黄色 のガムを得た。残渣をシリカ上でヘキサン／酢酸エチル（１：３，０：１）、次 いで酢酸エチル／メタノール（９：１）により濃度勾配溶離するフラッシュクロ マトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発さ せて、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ピラゾール−３−イルフェ ニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール（ ０．６ｇ，２９％）を黄色固体として得た。融点１８２〜１８４℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,64.51; Ｈ,4.39; Ｎ,17.81 Ｃ21Ｈ17Ｆ2Ｎ5Ｏ 理論値： Ｃ,64.12; Ｈ,4.35; Ｎ,17.80 製造例５２ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−フルオロ−４−[１−エトキシメ チル−１,２,３−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール (ｉ)Ｎ,Ｏ−ジメチル−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸 この生成物は２−フルオロ−４−ヨード安息香酸（欧州特許出願公開第A-0327 190号）および塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから、製造例３０と同様 な方法で黄色の油として製造された。沸点１２０〜１２２℃（０．５ｍｍＨｇ） 。これをＮＭＲにより解析した： (ii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(２−フルオロ−４−ヨード)フェ ニルエタノン 製造例２０(ｉ)と同様な方法で、(ｉ)部の生成物を用いて表題化合物を無色固 体として製造した。融点８１〜８２℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ,44.96; Ｈ,2.28; Ｃ14Ｈ8Ｆ3ＩＯ 理論値： Ｃ,44.71; Ｈ,2.14; (iii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェ ニル)プロプ−２−エノン 製造例２０(ii)と同様な方法で、(ii)部の生成物を用いて表題化合物を無色の 油として製造した。これをＮＭＲにより解析した： (iv)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２−フルオロ−４−ヨードベンゾ イル)オキシラン 製造例２０(iii)と同様な方法で、(iii)部の生成物を用いて表題化合物を無色 の油として製造した。これをＮＭＲにより解析した： (ｖ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１−[２−フルオロ−４−ヨード フェニル]エテニル)オキシラン 製造例２０(iv)と同様な方法で、(iv)部の生成物を用いて表題化合物を無色の 油として製造した。これをＮＭＲにより解析した： (vi)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニ ル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール 製造例２０(v)と同様な方法で、(v)部の生成物を用いて表題化合物を無色固体 として製造した。融点１３６〜１３８℃。これをＮＭＲにより解析した： (vii)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−フルオロ−４−[１−エトキ シメチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール 製造例１２と同様な方法で、(vi)部の生成物を用いて表題化合物を無色の油と して製造した。これをＮＭＲにより解析した： 製造例５３〜５８ 以下の化合物は、製造例１２と同様な方法で（２Ｒ）−２−(２,４−ジフルオ ロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール −１−イル)−３−ブテン−２−オールから製造された。ただし製造例５９では( ２ＲＳ)出発物質および適切な１−置換複素環化合物を用いた。 製造例54 製造例55 製造例56 製造例58 製造例59 製造例６０ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチルイミダゾール−５− イル]フェニル)−１−（１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２ −オール 実施例３５と同様な方法で、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[ １−メチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２ ,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オールから表題化合物を無色 泡状物として製造した。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した： 製造例６１ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−[１− トリフェニルメチル−４−ピラゾリル]ピリジン−２−イル)−１−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 実施例８２と同様な方法で、４−ブロモ−１−トリフェニルメチルピラゾール および(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５− ブロモピリジン−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オールから表題化合物を製造した。表題化合物は無色固体として得られた 。融点２０８〜２０９℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 73.44; Ｈ, 5.25; Ｎ, 13.13 Ｃ29Ｈ32Ｆ2Ｎ6Ｏ 理論値： Ｃ, 73.34; Ｈ, 5.05; Ｎ, 13.16 製造例６２ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−ブロモ ピリド−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オ ール ２−(１−ブロモエチル)−５−ブロモピリジン（１．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）お よび２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２′,４′−ジフルオロアセト フェノン（１．１１ｇ，５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中における溶液を 、ＴＨＦ（８ｍｌ）中における亜鉛（０．８５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、 室温で窒素雰囲気下に滴加した。ヨウ素（０．２５ｇ，１ｍｍｏｌ）を一度に添 加すると発熱反応が起きたが、これを調整しなかった。反応混合物が室温に戻っ たのち、これを酢酸（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の添加により反応停止した 。酢酸エチル（３０ｍｌ）および固体エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ ３．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離）、ジエチルエーテルで摩砕 処理したのち、目的とする(２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)ジアステレオマー（０．６２ ｇ，３１％）を得た。融点１５８〜１６１℃。実測値：Ｃ，49.81；Ｈ，3.55； Ｎ，13.45；Ｃ17Ｈ15ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ 理論値：Ｃ,49.90；Ｈ,3.69；Ｎ,13.69％.部分1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) ：δ＝1.08(d,3H);4.05,4.78(AB系, 2H)ppm. 上記カラムをさらに２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離すると、副量の(２ Ｒ,３Ｒ／２Ｓ,３Ｓ)ジアステレオマーが得られ、これを放置すると結晶化した （０．２２ｇ，１１％）。融点８２〜８３℃。実測値：Ｃ,49.96；Ｈ,3.54；Ｎ, 13.70；Ｃ17Ｈ15ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ 理論値：Ｃ,49.90；Ｈ,3.69；Ｎ,13.69％. 部分1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) ：δ＝1.50(d,3H);4.66,4.80(AB系, 2H)ppm. 製造例６３ ( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−ブロモピリド−２ −イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−ブロ モピリド−２−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２− オール（１５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）を、(−)−３−ブロモショウノウ−８−ス ルホン酸溶液［そのアンモニウム塩（２４．０ｇ，７３ｍｍｏｌ）から、エタノ ール性（２５０ｍｌ）懸濁液をエタノール性ＨＣｌで処理し、次いで不溶性物質 を濾過することにより製造］で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、 減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン（６０ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌し て無色懸濁液を得た。固体を濾取し、アセトンから２回再結晶して、(２Ｒ,３Ｓ )−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(５−ブロモピリド−２−イル)−１ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オール(−)−３−ブロモシ ョウノウ−８−スルホン酸塩（１４．４ｇ）を得た。この生成物の光学的純度は 、キラルセル（商標）ＯＤカラムを用いて酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０） で溶離するＨＰＬＣ分析により９２％ｅｅと評価された。 この固体を水（１００ｍｌ）に懸濁し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし 、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせてブライン で洗浄し（５０ｍｌで３回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、無色の油 を得た。この油をエーテルに溶解し、蒸発させて、表題化合物を泡状物（４．２ ３ｇ，理論収量の５６％）として得た。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 49.61; Ｈ, 3.28; Ｎ, 13.46 Ｃ17Ｈ15Ｆ2Ｎ4Ｏ 理論値： Ｃ, 49.90; Ｈ, 3.69; Ｎ, 13.69 製造例６４ ２−(１−ブロモエチル)−５−ブロモピリジン ２−エチル−５−ブロモピリジン（１．８６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ スクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（２ ０ｍｌ）中における溶液を還流させたのち、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ ）（２０ｍｇ）を添加した。次いでこの溶液をさらに２時間還流した。冷却した 懸濁液を濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し て（シリカゲル、１：１ジクロロメタン／ヘキサンで溶離）、目的生成物を淡黄 色の油（２．１２ｇ，８０％）として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) ：δ＝2.05(d,3H);5.20(q,1H);7.35(d,1 H);7.8(d,1H);8.6(d,1H)ppm. 製造例６５ ２−エチル−５−ブロモピリジン エーテル中の臭化エチルマグネシウム溶液（１００ｍｌ，３Ｍ，０．３ｍｏｌ ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中における無水塩化亜鉛（４０．９ｇ，０．３ｍｏ ｌ）の溶液（５℃に冷却）に窒素下で滴加した。０℃で１時間撹拌したのち、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（１．０ｇ，０．８７ｍｍ ｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（２００ｍｌ）中における２,５−ジブロモピリ ジン（５０ｇ，０．２１ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色懸濁液を室温 で一 夜撹拌し、水（２００ｍｌ）の添加により反応停止し、次いで真空中で蒸発させ た。残渣をエチレンジアミン四酢酸（２００ｇ）の、水（１０００ｍｌ）および ジクロロメタン（５００ｍｌ）中における懸濁液で処理した。有機相を分離し、 水層をジクロロメタン（５００ｍｌ）で再抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ （ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空中で蒸発させ、残渣を蒸留して（１２３〜１２４℃ 、６０ｍｍＨｇ）、目的生成物を無色の油（２８．８ｇ，７６％）として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) ：δ＝1.30(t,3H);2.80(q,2H);7.10(d,1 H);7.7(dd,1H);8.6(d,1H)ppm. 製造例６６ １−エトキシメチルピラゾール 製造例２６と同様な方法で、表題化合物を無色の油として得た。沸点１００℃ 、１５ｍｍＨｇ（Kugelrohr）。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した： 1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) ：δ＝1.16(t,3H);3.52(q,2H);5.43(s,2 H);6.33(t,1H);7.58(m,2H)ppm. 製造例６７ ( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−トリフ ルオロメチルスルホニルオキシブロモピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (ｉ)１−(２−クロロピリジン−５−イル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル） プロプ−２−エノン 製造例２０(ii)の記載と同様な方法で、製造例２２(ii)部の生成物から表題化 合物を無色固体として製造した。融点１１１〜１１２℃。これを1Ｈ−ＮＭＲ分 析により解析した： (ii)２−(２−クロロピリジン−５−カルボニル）−２−(２,４−ジフルオロフ ェニル)オキシラン 製造例２０(iii)の記載と同様な方法で、(ｉ)部の生成物から表題化合物を黄 色の油として製造した。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した： (iii)２−(２−クロロピリジン−５−イル)エテニル−２−(２,４−ジフルオロ フェニル)オキシラン 製造例２０(iv)の記載と同様な方法で、(ii)部の生成物から表題化合物を黄色 の油として製造した。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した： (iv)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−ク ロロピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブ テン−２−オール 製造例２０(v)の記載と同様な方法で、(iii)部の生成物から表題化合物を無色 固体として製造した。融点１１６〜１１９℃。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解 析した： (ｖ)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−メ トキシピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３− ブテン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−クロロ ピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン −２−オール（１０．２７ｇ，２８ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍｌ）中に おける溶液を、ナトリウムメトキシド溶液[ナトリウム(１．３ｇ，５６ｍｍｏｌ )とメタノール（３０ｍｌ）から]で処理し、この溶液を１８時間加熱還流した。 ナトリウムメトキシド溶液のバッチ（３．２５ｇを２回，合計０．２８ｍｏｌの ナトリウムから）を、４日間にわたって還流下に追加した。この混合物を水（１ ００ｍｌ）で希釈し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）とジクロロ メタン（１００ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９８：２）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を 合わせて減圧下で蒸発させて、黄色の油（１０．１５ｇ，定量的）を得た。これ は1Ｈ−ＮＭＲ分析により、生成物：出発物質の９３：７混合物であると解析さ れた。 (vi)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−メ トキシピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール 実施例１の記載と同様な方法で、(v)部の生成物から表題化合物を無色固体と して製造した。融点９４〜９６℃。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した： (vii)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２− ヒドロキシピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブ タン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−メト キシピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン− ２−オール（７．０６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍｌ）中に おける溶液を希塩酸（２Ｍ，２０ｍｌ）で処理し、混合物を８４時間加熱還流し た。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で摩砕処理して、表題化合物を無色固 体（４．０５ｇ，６０％）として得た。融点２１３〜２１４℃。これを1Ｈ−Ｎ ＭＲ分析により解析した： (viii)( ２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２− トリフルオロメチルスルホニルオキシピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)ブタン−２−オール (２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒド ロキシピリジン−５−イル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール（２．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１５ｍｌ）中におけ る懸濁液を、０℃において無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．１４ｍｌ， １１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この黄色溶液を０℃で０．２５時間撹拌し、一 夜かけて室温にまで昇温させた。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメ タン（５０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を乾燥さ せ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９８：２）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する純粋な 画分を合わせて減圧下で蒸発させて、無色の油を得た。これをエーテルで摩砕処 理して、表題化合物を固体（０．７１ｇ，２６％）として得た。融点１７２〜１ ７３℃。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した。 製造例６８ １−メチルピラゾール−５−イル−トリメチルスタンナン ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，９．７５ｍｌ，２４．４ｍｍｏｌ）を 、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における１−メチルピラゾール（２．０ｇ，２４．４ｍ ｍｏｌ）の溶液に−７８℃で撹拌下に添加した。０．１５時間後にクロロトリメ チルスタンナン（４．８５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、この混合物 を室温にまで昇温させた。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル（５０ｍ ｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 蒸発させて、表題化合物を無色の油（６．０ｇ，定量的）として得た。これを1 Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した。 1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) ：δ＝0.35(s,9H);3.95(s,3H);6.30(s,1 H);7.50(s,1H)ppm. 製造例６９ ( ２Ｒ,３Ｓ)Ｎ−メチル−４−{２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロ キシ−１−[１,２,４−トリアゾール−１−イル]ブト−３−イル}ベンゾイルチ オセミカルバジド 固体イソチオシアン酸メチル（０．３８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、(２Ｒ,３Ｓ )Ｎ−メチル−４−{２−[２,４−ジフルオロフェニル]−２−ヒドロキシ−１−[ １,２,４−トリアゾール−１−イル]ブト−３−イル}ベンゾイルヒドラジド （２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ，製造例２０の生成物から製造例２３の方法で製造 ）の、エタノール（２０ｍｌ）中における溶液に添加した。この混合物を一夜加 熱還流し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と飽和炭酸 水素ナトリウム（３５ｍｌ）の間で分配した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で 抽出し、次いでジクロロメタン／メタノール（９５：５）で抽出した。有機抽出 液を合わせてブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで 減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９８：２→９２：８）により 濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する純粋な画 分を合わせて減圧下で蒸発させて、無色の油を得た。これをエーテルで摩砕処理 して、表題化合物を固体（２．１ｇ，８５％）として得た。融点１７２〜１７３ ℃。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解析した。 製造例７０ ( ２Ｒ,３Ｓ)２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メチル−５−ト リメチルシリルピラゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾー ル−１−イル)ブタン−２−オール (ｉ)( ２Ｒ.Ｅ／Ｚ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[２−シアノ −１−プロペニル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３− ブテン−２−オール (２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−ヨードフェニル)−１ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテン−２−オール［２．０ｇ， ４．４ｍｍｏｌ，実施例６６(ｉ)部］、酢酸パラジウム（０．０５ｇ）、トリエ チルアミン（１．０ｍｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．１４ｇ） の、アセトニトリル（５０ｍｌ）中における懸濁液を、メタクリロニトリル（０ ．７４ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を７０時間加熱還流した。 同じ量の各試薬を添加し、混合物を再び３時間還流させた。混合物を減圧下で蒸 発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ） の間で分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4 )、減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（９８：２→９２：８）により 濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する純粋な画 分を合わせて減圧下で蒸発させて、無色固体（１．３ｇ，７５％）を得た。これ を質量分析により解析した。ｍ／ｚ＝３９３ (ii)( ２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メチル−５− トリメチルシリルピラゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)−３−ブテン−２−オール ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４．０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨ Ｆ（２０ｍｌ）中におけるトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ ，５．０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に７８℃で滴加した。０．５時間撹拌した のち、(２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[２−シアノ−１ −プロペニル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−３−ブテ ン−２−オール（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、褐色の溶液を 得た。これを一夜かけて室温にまで昇温させた。この混合物を飽和塩化アンモニ ウム溶液（２０ｍｌ）で反応停止し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。 有機相を水（３０ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4 )、 減圧下で蒸発させた。 残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（１００：０→９８：２）によ り濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する純粋な 画分を合わせて減圧下で蒸発させて、無色固体（０．６５ｇ，４１％）を得た。 これは1Ｈ−ＮＭＲ分析により互変異性体の２：１混合物と解明された。 (iii)( ２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[３−メチル −５−トリメチルシリルピラゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−ト リアゾール−１−イル)ブタン−２−オール 実施例１の記載と同様な方法で、(ii)部の生成物から表題化合物を淡黄色固体 として製造した。これを1Ｈ−ＮＭＲ分析により解明した。 製造例７１ ( ２−ブロモエチル)−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)ピリジン (ｉ)２−エチル−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)ピリジン 製造例１と同様な方法で、５−ブロモ−２−エチルピリジン（製造例６５）お よび１,２,３−トリアゾールから表題化合物を製造した。このレジオ異性体生成 物をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１−１：０）により濃度勾配溶離す るクロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を含有する画分が最初に溶 出し、これらを合わせて減圧下で蒸発させると油が得られ、これを蒸留した。沸 点１３５℃、０．０５ｍｍＨｇ（Kugelrohr）。 (ii)( ２−ブロモエチル)−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)ピリジン 製造例６４の方法で、１,１,１−トリクロロエタン（ゲンクレン、Genklene） を溶剤として用い、表題化合物を無色固体として製造した。融点７２〜７３℃。元素分析％ ： 実測値： Ｃ, 42.85; Ｈ, 3.68; Ｎ, 22.70 Ｃ9Ｈ9ＢｒＮ4 理論値： Ｃ, 42.71; Ｈ, 3.58; Ｎ, 22.14 薬理学的データ 免疫正常マウスにおける急性全身性カンジダ症 マウスに全身性感染症を起こさせるためにカンジダ・アルビカンスを静脈内感 染させた（非処置対照動物はすべて感染の２日後に死んだ）。化合物の有効性を 経口投与後（０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、感染の１、４および２４時間後）の生存率 に基づいて評価し、感染の２日後に５０％の動物を保護していた用量として測定 した。 結果：− 化合物、実施例番号 ＰＤ50(ｍｇ/ｋｇ) ３ ０．３２ ４ ０．１０ ６ ０．０４ １５(2R,3S/2S,3R形) ０．５６ ３６ ０．１８ ３８ ０．１０安全性データ これらの化合物は不都合な毒性を示さないことが認められた。たとえばラット における７日間の毒性試験（８０ｍｇ／ｋｇ、経口、毎日）で実施例３および１ ５の生成物（２Ｒ,３Ｓ／２Ｓ,３Ｒジアステレオマー）は不都合な作用を示さな かった。 これらの化合物は植物抗真菌薬としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２４９ ２４９ 403/10 ２３１ 403/10 ２３１ ２３３ ２３３ ２４９ ２４９ 403/14 ２３９ 403/14 ２３９ 413/10 ２４９ 413/10 ２４９ 417/10 ２４９ 417/10 ２４９ (72)発明者 フレイ，マイケル・ジョナサン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 マーチントン，アラン・パトリック イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 リチャードソン，ケネス イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 スティーヴンソン，ピーター・トーマス イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 ホイットル，ピーター・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物：− またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類： ［式中、 Ａｒは、ハロおよびＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基 で置換されたフェニル基であり； Ｘは、次式の基：− であり、これらの式中、 ＺはＨまたはＦであり、 Ｈｅｔは、窒素を含む５員の芳香族複素環基であり、これらは所望により酸素 原子または硫黄原子を含んでもよく、炭素原子または窒素原子によりフェニル、 ピリジルまたはピリミジニル基に結合しており、以下のものからそれぞれ独立し て選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい：ハロ；Ｃ1 〜Ｃ4アルキル；(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル；２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エト キシメチル；２−ヒドロキシエトキシメチル；シアノメチル；−ＮＲ1Ｒ2また は−ＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜 Ｃ4アルキルである；フェニルチオまたはフェニル−(Ｃ1またはＣ2アルキル)、 これら両者においてフェニル基は所望によりハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1 〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよい；−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−Ｎ ＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−ＮＨＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2は前記 に定めたものである；メルカプト；ならびに−Ｓ(Ｏ)n(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、こ こでｎは０、１または２である］。 ２．ＺがＨである、請求項１記載の化合物。 ３．“Ｈｅｔ”が、すべて請求項１に定めるように所望により置換されていて もよい、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジ アゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはテトラゾリル基である、請求項１または ２記載の化合物。 ４．“Ｈｅｔ”が、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾー ル−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾー ル−４−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール− ２−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２,４−トリアゾール−１− イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−４−イル 、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イ ル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、ピロール−１−イル、チアゾール −５−イルまたはテトラゾール−５−イル基であり、これらの基がすべて、請求 項１に定める１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項３記 載の化合物。 ５．“Ｈｅｔ”が、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、 アミノ、エトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−ヒドロキシエトキ シメチル、メチルチオ、メタンスルホニル、メルカプト、フェニルチオ、メタン スルホンアミド、３−メチルウレイド、シアノメチル、カルバモイルメチル、ア セトアミドおよびベンジルからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換 基で置換されている、請求項４記載の化合物。 ６．“Ｈｅｔ”が、ピラゾール−１−イル、３−アミノピラゾール−１−イル 、 １−エトキシメチルピラゾール−４−イル、１−エトキシメチルピラゾール−５ −イル、４−ブロモピラゾール−３−イル、３−メタンスルホンアミドピラゾー ル−１−イル、３−（３−メチルウレイド）ピラゾール−１−イル、３−アセト アミドピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピ ラゾール−３−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、１−イソプロピルピラ ゾール−５−イル、１−エトキシメチルピラゾール−５−イル、１−カルバモイ ルメチルピラゾール−３−イル、１−シアノメチルピラゾール−３−イル、ピラ ゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、 １−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチルイミ ダゾール−１−イル、１−エトキシメチル−２−フェニルチオイミタゾール−５ −イル、１−エトキシメチルイミダゾール−２−イル、４−メチルイミダゾール −１−イル、１−エトキシメチルイミダゾール−５−イル、イミダゾール−２− イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルイミダゾール−５−イル 、１−メチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル、イミダゾール−４− イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル 、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−エトキシメチル−１,２,４−トリア ゾール−５−イル、１−エトキシメチル−３−メチルチオ−１,２,４−トリアゾ ール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１−（２−メトキシエト キシメチル）−１,２,３−トリアゾール−５−イル、１−ベンジル−１,２,３− トリアゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−１,２,３− トリアゾール−５−イル、５−メチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル、３ −メチルチオ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−エトキシメチル−１, ２,３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１,２,４−トリアゾール−３− イル、３−メルカプト−４−メチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル、１− メチル−１,２,４−トリアゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１,２,３− トリアゾール−４−イル、２−エトキシメチル−１,２,３−トリアゾール−４− イル、１,２,４−トリアゾール−４−イル、４−クロロ−１,２,３−トリアゾー ル−５−イル、４−ブロモ−１,２,３−トリアゾール−５−イル、４−ヨード− １,２,３−トリアゾール−５−イル、４−フルオロ−１,２,３−トリアゾール− ５−イ ル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、５−メタンスルホニル−１,２,４−ト リアゾール−３−イル、３−メタンスルホニル−１,２,４−トリアゾール−１− イル、１−エトキシメチル−３−メタンスルホニル−１,２,４−トリアゾール− ５−イル、５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１ ,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルチオ−１,３,４−オキサジア ゾール−２−イル、５−メタンスルホニル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル、３−アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−アミノ−１, ３,４−オキサジアゾール−２−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、１ −ベンジルテトラゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、チアゾール−５ −イルまたは２,５−ジメチルピロール−１−イルである、請求項５記載の化合 物。 ７．Ｘが次式の基：− （式中、ＺはＨまたはＦであり、“Ｈｅｔ”は請求項１および３〜６のいずれか １項に定めたものである）である、請求項１記載の化合物。 ８．Ｘが次式の基：− （式中、“Ｈｅｔ”は請求項７に定めたものである）である、請求項７記載の化 合物。 ９．“Ｈｅｔ”が、(ａ)非置換１,２,３−トリアゾール−１−イル基、(ｂ)非 置換１,２,４−トリアゾール−１−イルまたは−４−イル基、(ｃ)隣接フェニル 基に炭素原子により結合し、所望により窒素原子においてＣ1〜Ｃ4アルキルまた は(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチルで置換された１,２,３−または１,２,４−トリア ゾール基、(ｄ)非置換イミダゾール−１−イル、(ｅ)非置換ピラゾール−３−イ ル基、非置換ピラゾール−４−イル基または１−メチルピラゾール−５−イル基 、 および(ｆ)イミダゾール−４−イルまたは１−メチルイミダゾール−５−イル基 から選択される、請求項１〜４、７および８のいずれか１項記載の化合物。 １０．Ａｒが、ハロおよびＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１または２ 個の置換基で置換されたフェニル基である、請求項１〜９のいずれか１項記載の 化合物。 １１．Ａｒが、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからそれぞれ独立して選択される１または ２個の置換基で置換されたフェニル基である、請求項１０記載の化合物。 １２．Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−フ ルオロフェニルである、請求項１１記載の化合物。 １３．以下のものから選択される、請求項１記載の化合物：− (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[イミダゾール−１ −イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン−２−オー ル、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリア ゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,３−トリア ゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,４−トリア ゾール−１−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,４−トリア ゾール−３−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、 (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１,２,４−トリア ゾール−４−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン −２−オール、および (２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチルピラゾ ール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブタン− ２−オール。 １４．次式の化合物：− （式中、Ａｒは請求項１に定めたものであり、Ｘは請求項１に定めたものであり 、ただし“Ｈｅｔ”は炭素原子により隣接フェニル、ピリジルまたはピリミジニ ル基に結合している）。 １５．次式の化合物：− （式中、Ａｒは請求項１に定めたものであり、ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルで ある）。 １６．請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの 薬剤学的に許容しうる塩、ならびに薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤ ーを含む薬剤組成物。 １７．式（Ｉ）の化合物がシクロデキストリンと複合体形成している、請求項 １６記載の組成物。 １８．シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルま たはスルホアルキル誘導体である、請求項１７記載の組成物。 １９．医薬として用いるための請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ） の化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩。 ２０．真菌感染症の処置に用いる医薬の製造のための、請求項１〜１３のいず れか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩の使用 。 ２１．ヒト患者の真菌感染症を治療または予防する方法であって、患者に有効 量の請求項１〜１３のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物もしくはそれらの塩ま たは請求項１６〜１８のいずれか１項記載の組成物を投与することを含む方法。 ２２．次式の化合物：− またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類： ［式中、 Ａｒは、ハロおよびＣＦ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基 で置換されたフェニル基であり； Ｘは、次式の基：− であり、これらの式中、 ＺはＨまたはＦであり、 Ｈｅｔは、窒素を含む５員の芳香族複素環基であり、これらは所望により酸素 原子または硫黄原子を含んでもよく、炭素原子または窒素原子によりフェニル、 ピリジルまたはピリミジニル基に結合しており、以下のものからそれぞれ独立し て選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい：ハロ；Ｃ1 〜Ｃ4アルキル；(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル；２−(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)エ トキシメチル；２−ヒドロキシエトキシメチル；シアノメチル；−ＮＲ1Ｒ2また は−ＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜 Ｃ4アルキルである；フェニルチオまたはフェニル−(Ｃ1またはＣ2アルキル)、 これら両者においてフェニル基は所望によりハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1 〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよい；−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−Ｎ ＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)；−ＮＨＣＯＮＲ1Ｒ2、ここでＲ1およびＲ2は前記 に定めたものである；メルカプト；ならびに−Ｓ(Ｏ)n(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、こ こでｎは０、１または２である］ の製造方法であって、下記を特徴とする方法：− (ｉ)次式の３−ブテン−２−オール誘導体を還元する：− (式中、ＡｒおよびＸは式（Ｉ）につき定めたものである)、所望により“Ｈｅｔ ”上の(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル、２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチル 、２−ヒドロキシエトキシメチル、フェニルチオまたはベンジル置換基の除去を 含む； (ii)次式の３−ブテン−２−オール誘導体を還元する：− （式中、ＡｒおよびＺは式（Ｉ）につき定めたものであり、Ｈｅｔ1は、窒素を 含む５員の芳香族複素環基であり、これらは炭素原子または窒素原子によりフェ ニル環に結合しており、かつ環窒素原子においてＮ−保護基で置換されている） 、この還元によりＮ−保護基も除去される； (iii)次式の化合物からＮ−保護基を除去する：− （式中、ＡｒおよびＺは式（Ｉ）につき定めたものであり、Ｈｅｔ1は前記(ii) で定めたものである）； (iv)“Ｈｅｔ”にフェニルチオ、ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル、２− (Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチルまたは２−ヒドロキシエトキシメチル置換 基が結合している場合、式（Ｉ）の化合物からこれらを接触水素添加により除去 する； (ｖ)“Ｈｅｔ”が１,２,４−トリアゾール−４−イル基である式（Ｉ）の化合物 を製造するためには、Ｘのフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基上にホルム アミド置換基を有する対応する式（Ｉ）の化合物をホルミルヒドラジンと反応さ せる； (vi)“Ｈｅｔ”が５−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル基である式（Ｉ）の化合物を製造するためには、Ｘのフェニル、ピリジルま たはピリミジニル基上にヒドラジノカルボニル（−ＣＯＮＨＮＨ2）置換基を有 のイミデートまたはそれらの塩と反応させる； (vii)式（Ｉ）の化合物の“Ｈｅｔ”の窒素原子に(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)メチル 、２−(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)エトキシメチル、トリチルまたは２−ヒドロキシエ トキシメチル置換基が結合している場合、これらを加水分解により除去する； (viii)“Ｈｅｔ”がＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基で置換された式（Ｉ）の化合物を製 造するためには、対応する式（Ｉ）のメルカプト置換化合物をアルキル化する； (ix)“Ｈｅｔ”がＣ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニル基で置換された式（Ｉ）の化合物を製造するためには、式（Ｉ）のＣ1〜Ｃ4 アルキルチオ置換化合物を酸化する； (x)“Ｈｅｔ”が次式のオキサジアゾリル基である式（Ｉ）の化合物：− （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）を 製造するためには、Ｘのフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基上に（Ｃ1〜 Ｃ4アルコキシ）カルボニル置換基を有する対応する化合物を、次式のヒドロキ シグアニジン：− （式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものである）と反応させる； (xi)“Ｈｅt”が次式のオキサジアゾリル基である式（Ｉ）の化合物：− （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）を 製造するためには、Ｘのフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基上にカルボキ シ置換基を有する対応する化合物の活性化したエステルを、次式のチオセミカル バジド：− （式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものである）と反応させる； (xii)次式のケトン：− を、次式の求核試薬：− または次式の化合物：− (式中、ＸおよびＡｒは式（Ｉ）につき定めたものであり、ＭはＬｉ、Ｚｎ−Ｈ ａlまたはＭｇ--Ｈａｌである)と反応させる； (xiii)“Ｈｅｔ”が式−ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル)または−ＮＨＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)の基で置換された式（Ｉ）の 化合物を製造するためには、“Ｈｅｔ”がアミノ基で置換された対応する式（Ｉ ）の化合物を、適切な式(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)ＣＯＣｌもしくは(Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル・ＣＯ)2Ｏの酸塩化物もしくは酸無水物、Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホニルクロリ ド、またはイソシアン酸Ｃ1〜Ｃ4アルキルと反応させる； (xiv)“Ｈｅｔ”が１,２,３−トリアゾール−４−イルまたは５−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)−１,２,３−トリアゾール−４−イル基である式（Ｉ）の化合物を製造す るためには、次式の化合物：− （式中、Ａｒは式（Ｉ）につき定めたものであり、ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキ ル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルであるか、または各Ｒaはそれらが結合している窒 素原子と一緒にピロリジノもしくはピペリジノを表し、Ｘは対向イオンである） と、強塩基の存在下に反応させる； (xv)“Ｈｅｔ”が炭素原子によって隣接フェニルまたは複素環に結合し、かつ窒 素原子上においてＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、シアノメチル またはカルバモイルメチル基で置換されている式（Ｉ）の化合物を製造するため には、対応する式（Ｉ）の非置換化合物を、それぞれハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）メチル、ハロゲン化シアノメチルまたは ハロゲン化カルバモイルメチルでＮ−アルキル化する； (xvi)Ｘが次式の基：− （式中、ＺはＨまたはＦであり、“Ｈｅｔ”は１,２,３−トリアゾール−４−イ ル基である）である式（Ｉ）の化合物を製造するためには、次式の化合物：− （式中、ＡｒおよびＺは式（Ｉ）につき定めたものである）をまずアジドトリ( Ｃ1〜Ｃ4アルキル)シランと反応させ、次いで水と反応させる； (xvii)“Ｈｅｔ”が前記に定めたものであり、ただし隣接フェニル基に窒素原子 により結合している式（Ｉ）の化合物を製造するためには、次式の化合物：− を、式ＨｅｔＨの化合物と、銅触媒および塩基の存在下に反応させる（これらの 式中、ＡｒおよびＺは式（Ｉ）につき定めたものであり、“Ｈｅｔ”はこの方法 において定めたものであり、ＹはＣＨまたはＮである）； (XViii)“Ｈｅｔ”がハロ置換されている化合物を製造するためには、対応する 非置換化合物をハロゲン化する； (xix)“Ｈｅｔ”が３−メルカプト−４−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−１,２,４−トリ アゾール−５−イルである化合物を製造するためには、フェニル、ピリジルまた はピリミジニル環が−ＣＯＮＨＮＨＣＳＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）で置換された 対応する化合物を環化する； (xx)“Ｈｅｔ”上のメルカプト基を除去する； (xxi)“Ｈｅｔ”上のトリメチルシリル基を除去する；あるいは (xxii)“Ｈｅｔ”が炭素原子によって隣接フェニル、ピリジルまたはピリミジニ ル基に結合している化合物を製造するためには、フェニル、ピリジルまたはピリ ミジニル基がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3などの脱離基で置換された対 応する化合物を、式Ｈｅｔ−Ｍの化合物［式中、Ｍは−Ｓｎ(Ｍｅ)3、−Ｓｎ(ｎ −Ｂｕ)3、−Ｂ(Ｅｔ)2、−Ｂ(ＯＨ)2または−ＺｎＣｌであり、Ｈｅｔは式（Ｉ ）につき定めたものであり、必要な場合にはＮ−保護されている］と、パラジウ ムまたはニッケル触媒の存在下で、脱離基が−ＯＳＯ2ＣＦ3である場合にはさら に塩化リチウムの存在下で、反応させる； 前記操作(ａ)〜(xxii)ののち、所望により式（Ｉ）の生成物を薬剤学的に許容し うる塩に変換する。 ２３．“Ｈｅｔ”が請求項１に定めるように所望により置換されていてもよい 、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ ル、ピロリル、チアゾリルまたはテトラゾリル基である式（Ｉ）の化合物の製造 に使用されることを特徴とする、請求項２２記載の方法。 ２４．“Ｈｅｔ”がピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾー ル−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾー ル−４−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール− ２−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２,４−トリアゾール−１− イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−４−イル 、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イ ル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、ピロール−１−イル、チアゾール −５−イルまたはテトラゾール−５−イル基であり、これらの基がすべて、請求 項１に定める１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい式（Ｉ）の化 合物の製造に使用されることを特徴とする、請求項２２記載の方法。 ２５．Ａｒが、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからそれぞれ独立して選択される１または ２個の置換基で置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項２２〜２ ４のいずれか１項記載の方法。 ２６．還元を接触水素添加により実施することを特徴とする、請求項２２(ｉ) または(ii)記載の方法。 ２７．還元をｐ−トルエンスルホニルヒドラジドにより実施することを特徴と する、請求項２２(ｉ)記載の方法。 ２８．加水分解が酸加水分解であることを特徴とする、請求項２２(vii)記載 の方法。 ２９．(２Ｒ,３Ｓ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[１−メチ ルピラゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル) ブタン−２−オールを(２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−[ １−メチルピラゾール−５−イル]フェニル)−１−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)−３−ブテン−２−オールの還元により製造することを特徴とする、 請求項２２(ｉ)記載の方法。 ３０．還元を接触水素添加により実施することを特徴とする、請求項２９記載 の方法。
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