JPH10507169A

JPH10507169A - コルヒチン誘導体及びその治療的利用

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Publication number: JPH10507169A
Application number: JP8512296A
Authority: JP
Inventors: エツイオボンバルデリ，; ブルノガベツタ，
Original assignee: インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 1998-07-14
Anticipated expiration: 2015-09-27
Also published as: DE69533267D1; KR100255074B1; RU2145598C1; AU692624B2; HUT77223A; DE69510212T2; FI971364L; DE69533267T2; DE69510212D1; HK1017361A1; HK1001394A1; CN1127480C; NO308030B1; CN1159801A; CZ101597A3; JP2921990B2; SK42497A3; SK281831B6; ATE181060T1; PT909763E

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗増殖、抗腫瘍及び抗炎症活性を有する式（１）［式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ₃基又は−ＣＨ−ＣＨ₂ＯＲ₃基であり、他の基は請求の範囲第１項において定義されている通りである］の新規なコルヒチン誘導体に関する。新規な化合物はヒト腫瘍細胞系に対してコルヒチンに匹敵する細胞毒性を有するが、後者と比較して新規な化合物は毒性が少なく、特に通常の薬剤に耐性の細胞系に対してより選択的である。いくつかの化合物はＴＮＦ及びインターロイキン２への顕著な活性を有し、従って非常に有力な抗炎症薬である。それらは非経口的、経口的及び局所的投与のために有用な製薬学的調剤に含まれることができる。

Description

【発明の詳細な説明】コルヒチン誘導体及びその治療的利用本発明は抗増殖、抗腫瘍及び抗炎症活性を有する新規なコルヒチン誘導体、その製造法及びそれを含有する製薬学的調剤に関する。コルヒチンは痛風の処置のための治療において非常に長い間、広く用いられている既知のシュード−アルカロイド（ｐｓｅｕｄｏ−ａｌｋａｌｏｉｄ）であり；それはその毒性のために短期間で用いられねばならないが、それは非常に急速に及び特異的に作用する。さらにコルヒチンは非常に有力な防菌剤であり、その作用は細胞分裂における有糸分裂紡錘体の形成を防止する機構と連結しており；この後者の側面は抗腫瘍活性に関して十分に研究され、この目的のために多数のコルヒチン誘導体が製造されてきた。コルヒチンそのまま及び製造された複数のその誘導体は、危険／有益比の点で、その高い毒性のために用いることができなかった。唯一つのコルヒチン誘導体、デメコルチンがいくつかの白血病の型の処置のために腫瘍学においてある程度用いられている。抗炎症分野に関する限り、唯一つの顕著なコルヒチン誘導体は、Ｃ₁₀にチオメチル部分及びＣ₃におけるヒドロキシルにグルコース分子を有するチオコルヒコシドであり；この誘導体の治療的利用は、筋弛緩薬及び消炎効果と関連している。本発明の生成物は、高い治療指数において先行技術の生成物と異なる。抗腫瘍分野において研究者等は、通常の細胞毒性の他に、通常の防菌薬に耐性の細胞系を目的とする細胞毒性を有する生成物の研究に焦点を当ててきた。本発明の誘導体は一般式１［式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であることができ；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なることができ、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキル基；あるいは炭素数が１６〜２２の飽和もしくは不飽和アシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース残基そのまま又は４位及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族もしくは複素芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されているβ−Ｄ−グルコース残基であり；Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ₃基であり、そのメチレン基が５位の炭素に結合し、コルヒチンと同じ絶対立体配置を有するメチン基がトロポロン環に結合しているか、あるいは −ＣＨ−ＣＨ₂ＯＲ₄基であり、そのメチン基が５位の炭素及びトロポロン環に結合し、絶対立体配置Ｓを有し：Ｒ₃は炭素数が２〜６であり、１〜３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素を有するアシル基であるか、あるいは天然のアミノ酸からのアシル基であり、ここでアミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができ；Ｒ₄は炭素数が４〜６のジカルボン酸のアシル残基、あるいは天然のアミノ酸からのアシル残基であり、ここでアミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができるか、あるいはＤ −グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコース又はＬ−ラムノースから成るグリコシド残基である］を有する。この場合、糖類はメラニン細胞、肝細胞、繊維芽細胞のための走化性として働くか、あるいはこれらはプロドラッグの特徴を誘導体に与える。好ましい式１の化合物はＸが硫黄である化合物である。Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なり、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルが好ましい。Ｙは上記で定義された式−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＲ₃の基が好ましい。本発明の生成物の製造のために、用いられる出発生成物は天然物質であるコルヒチン（１；Ｘ＝Ｏ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＡｃ）、２−Ｏ −デメチルコルヒチン（１；Ｘ＝Ｏ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ− ＮＨＡｃ）、コルヒコシド（１；Ｘ＝Ｏ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂＝β−Ｄ−グルコース；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＡｃ）であり、それらは文献において既知の方法に従って植物材料から回収することができる。これらの天然物質は、やはり文献において既知の方法に従ってアルカリ溶液中でメチルメルカプタンで処理することにより対応するチオ誘導体を与え、それがＸが硫黄である一般式１の誘導体の製造のためのシントンとして用いられる。Ｒ₁及びＲ₂がアルキル又はアシル基である一般式１の誘導体の製造の場合、用いられる出発生成物は２又は３位において脱メチル化されているコルヒチン又はチオコルヒチンシントンである。これらのシントンがフェノール誘導化のための周知の方法を用いてアルキル化又はアシル化に供される。同様に、Ｒ₁又はＲ₂がβ−Ｄ−グルコース残基又は、４及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されているβ−Ｄ−グルコース残基である一般式１の誘導体は、２又は３位において脱メチル化されているコルヒチン又はチオコルヒチンシントンから製造される。これらのシントンが４及び６位のヒドロキシルを含むケタール基を含有するα−ブロモ−テトラアセチル−Ｄーグルコース又は２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコースとの反応に供される（カナダ特許第９５６９３９号を参照されたい）。文献に記載されている既知の方法により保護アシル基を除去した後、本発明に従う２又は３位でグルコシド化された誘導体が得られる。Ｙが−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ₃基である式１の誘導体は、２及び３位にメトキシ又はヒドロキシ基を有するコルヒチン又はチオコルヒチンシントンを、酸触媒反応によりＮ−脱アセチル化に供し、続いて１〜３個のフッ素又は塩素原子を含有する酸反応性誘導体、あるいはそのアミノ基が遊離であるか、又はトリフルオロアセチアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができる天然のアミノ酸を用いて第１アミノ部分をアシル化することにより製造される。それによりＲ₃が上記で定義された意味を有する式１の誘導体が製造される。Ｙが−ＣＨ−ＣＨ₂−ＯＲ₄基である式１の誘導体は、２及び３位にメトキシ又はヒドロキシ基を有するコルヒチン又はチオコルヒチンシントンをＮ−脱アセチル化に供し、続いて亜硝酸ナトリウム及び酢酸で処理し、それがシクロヘプタン環を縮環させ、Ｙ＝−ＣＨ−ＣＨ₂ＯＨである式１のシントンを生成することにより得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，５４４，１９９３）。得られる第１アルコール部分は、適切に活性化されたジカルボン酸と、あるいはアミノ基が遊離であるか、又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができる活性化天然アミノ酸と、あるいは反応性形態の糖類Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコース又はＬ−ラムノースとの反応によりＹ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＯＲ₄であり、Ｒ₄が上記で定義された意味を有する一般式１の誘導体を与える。以下の表は、本発明のいくつかの誘導体の、腫瘍細胞系への抗有糸分裂活性を示す。タキソール及びコルヒチンが比較物質である。この表は、新規な誘導体が耐性細胞系に対する有意な利点を有することを確証しており、それは細胞毒性薬剤のための主な目的である。本発明の生成物は、薬剤の投与に有用な製薬学的調剤中に挿入することができる。非経口的、経口的、経皮的、表皮的投与のための調剤を簡便に製造することができる。該調剤の製造に有用な賦形剤の中で、天然及び合成リン脂質が非経口的、経皮的又は表皮的経路のためのリポソーム形態（ｌｉｐｏｓｏｍｉａｌｆｏｒｍ）の製造に特に有用であることがわかり；後者の２つの調剤は関節又は末梢静脈炎症状態の処置に特に有用であり；該調剤は皮膚の上皮腫及び皮膚高増殖状態（ｃｕｔａｎｅｏｕｓｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、例えば乾癬の局所的処置においても有用である。特別な抗腫瘍分野の場合、リポソーム形態での薬剤の投与を可能にするリン脂質の他に、活性成分と相乗的に作用するいくつかの界面活性剤、例えばＣｒｅｍｏｆｏｒｍＬ５０などのポリエトキシル化ひまし油、又はＴｗｅｅｎなどのポリソルベートが特に有用であることが判明した。腫瘍学において、生成物は１〜１００ｍｇ／ｍ²の投薬量で用いられるが、抗炎症薬として投薬量は単位投薬当たり１〜２０ｍｇ、毎日１回からそれ以上の範囲である。該誘導体の大部分を用いてバイアル、カプセル、クリームなどの製薬学的調剤のすべてを製造することができる。以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。実施例Ｉ − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−シクロペンチル−チオコルヒチン、化合物ＩＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁ ＝Ｍｅ；Ｒ₂＝Ｃ₅Ｈ₉；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨＮＨ−ＣＯＣＦ₃）の製造２０ｇの３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨＮＨＡｃ）を３００ｍｌの２０％硫酸に溶解し、窒素雰囲気下に、１００℃において３６時間処理する。反応混合物を中和し、かくして１２ｇのＮ−デスアセチル−３−Ｏ−デメチル−チオコルヒチン（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨＮＨ₂）を分離する。この生成物をアセトンに溶解し、無水のＮａ₂Ｏ₃の存在下で強く撹拌しながら３当量の無水三フッ化酢酸と反応させる。２時間後、反応混合物を濾過し、溶液を蒸発乾固させる。３−Ｏ−デメチル−Ｎ，３−Ｏ−ビストリフルオロアセチルチオコルヒチンを含む残留物をＮＨ₄Ｃｌを含有するメタノール中で加水分解する。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残留物をアセトン中に取り上げる。アセトン溶液を濾過し、炭酸ナトリウムの存在下で５当量のシクロペンチルブロミドと共に８時間還流させる。塩を濾過し、溶液を蒸発乾固させ、残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。アセトン／ヘキサンからの結晶化により８．６ｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５２３。実施例ＩＩ − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−３−Ｏ−デメチル−３−Ｏ−イソプロピル−チオコルヒチン、化合物ＩＩＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁ ＝Ｍｅ；Ｒ₂＝ｉＰｒ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＣＯＣＦ₃）の製造この誘導体の製造のために、試薬としてシクロペンチルブロミドの代わりにイソプロピルブロミドを用い、実施例Ｉの方法を繰り返す。粗反応生成物をシリカゲル上で精製し、結晶化した後、７．６ｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ４９７。実施例ＩＩＩ − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチルチオコルヒコシド、化合物ＩＩＩＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂＝β−Ｄ−グルコシル；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＣＯＣＦ₃）の製造１０ｇのＮ−デスアセチル−チオコルヒコシド（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂ ＝β−Ｄ−グルコース；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ₂）をアセトンに溶解し、１０℃ において３当量の三フッ化酢酸無水物で２時間処理する。混合物を蒸発乾固させ、残留物をイソプロパノールから、続いてエタノールから結晶化させる。８．５ｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ６１７。実施例ＩＶ − Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−α−フェニルグリシル）− デスアセチルチオコルヒチン、化合物ＩＶＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＦ₃）Ｐｈ）の製造４００ｍｇのＮ−デスアセチル−チオコルヒチン（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ₂）（１．０７ミリモル）を２６５ｍｇ（１．０７ミリモル）のＬ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−α−フェニル−グリシンと共に１０ｍｌのメチレンクロリドに窒素雰囲気下で溶解する。溶液に２２１ｍｇ（１．０７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、試薬が消失するまで撹拌する。反応混合物を−３０℃に冷却し、濾過して沈澱した尿素を除去する。クロロメチレン溶液を濃縮し、メチレンクロリド／メタノールの９８：２混合物を用いて溶離するシリカゲル上の濾過により精製する。メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶化すると、３５０ｍｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ６０２。実施例Ｖ − Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アラニル）−デスアセチルチオコルヒチン、化合物ＶＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＦ₃）ＣＨ₃）の製造４００ｍｇのＮ−デスアセチル−チオコルヒチン（１．０７ミリモル）を１０ｍｌのメチレンクロリド中で、及び窒素雰囲気下に１当量のＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アラニン及び１当量のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドで試薬が消失するまで処理する。反応混合物を−３０℃に冷却し、濾過して沈澱した尿素を除去する。クロロメチレン溶液を濃縮し、メチレンクロリド／メタノールの９８：２混合物を用いて溶離するシリカゲル上の濾過により精製する。メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶化すると、９４ｍｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５４０。実施例ＶＩ − Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチルメチオニル）−デスアセチルチオコルヒチン、化合物ＶＩＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＦ₃）ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＳＭｅ）の製造Ｎ−トリフルオロアセチルメチオニンを反応させて実施例ＩＶの方法を繰り返す。分別結晶化により、反応残留物をクロマトグラフィー精製すると、４００ｍｇのＮ−デスアセチルチオコルヒチンから８４ｍｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ６００。実施例ＶＩＩ − Ｎ−（α−フェニルグリシル）デスアセチルチオコルヒチン、化合物ＶＩＩＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨＣＯ −ＣＨＮＨ₂−Ｐｈ）の製造４００ｍｇの実施例ＩＶで得た生成物を１２０ｍｇの炭酸カリウムの存在下で５ｍｌの５０％アセトンに溶解し、撹拌しながら６０℃に５時間加熱する。反応混合物を冷却し、ＮａＣｌを飽和させ、クロロホルムで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾固させ、残留物をメチレンクロリド／メタノールの９８：２混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。１６０ｍｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５０６。実施例ＶＩＩＩ − Ｎ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−３−Ｏ− デメチル−３−Ｏ−キシメニニルチオコルヒチン、（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂＝ＣＯ（ＣＨ₂）₇Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃；Ｙ＝ＣＨ₂−ＣＨ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ₃）の製造５００ｍｇのＮ−デスアセチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｍｅ；Ｒ₂＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨ−ＮＨＣＯＣＦ₃）を２．５ｍｌのピリジンに溶解し、０℃において５００ｍｇのキシメニン酸クロリドを加える。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで氷上に注ぐ。得られる沈澱を分離し、アセトン／ヘキサンから結晶化させる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ７１５。実施例ＩＸ − ５，６−ジヒドロ−６（Ｓ）−［（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）メチル］−１，２，３−トリメトキシ−９−（メチルチオ）−８Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−８−オン、化合物ＩＸＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂ ＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ−ＣＨ₂−β−Ｄ−グルコース）の製造Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，５４４，１９９３に記載の方法に従って１０ｇのＮ−デスアセチルチオコルヒチンを硝酸ナトリウムで処理し、４ｇの５，６ −ジヒドロ−６（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリメトキシ−９ −メチルチオ−８Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−８−オンを得る。得られる生成物を還流下において、アセトニトリル中で８５ｇのシアン化水銀の存在下に、２６ｇのα−ブロモテトラアセチルグルコースで１２時間処理する。塩を濾過し、溶液を蒸発乾固させ、７０％アセトンを用いて取り上げ、１５％炭酸ナトリウムで２時間処理する。混合物を中和させ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリド−エタノールの９：１混合物を用いて溶離させる。２．１ｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５３６。実施例Ｘ − ５，６−ジヒドロ−６（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリメトキシ−９−（メチルチオ）−８Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン −８−オンコハク酸エステル、化合物ＸＺ（１；Ｘ＝Ｓ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ；Ｙ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）の製造１０ｇのＮ−デスアセチルチオコルヒチンを実施例ＩＸにおける通りに処理する。得られるナフタレン−８−オンをピリジンに溶解し、還流下で過剰の無水コハク酸を用いて２４時間処理する。反応混合物を冷却し、豊富な水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出する。有機相を小容積に濃縮し、シリカゲル上で精製し、メチレンクロリド−水−メタノールの７０：３０：５混合物を用いて溶離する。メタノールからの結晶化の後、７ｇの生成物が得られる、Ｍ⁺ａｍ／ｚ４７４。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１０月１５日【補正内容】請求の範囲１．一般式１［式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であることができ；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なることができ、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキル基；又は炭素数が１６〜２２の飽和もしくは不飽和アシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース残基そのまま又は４位及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族もしくは複素芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されているβ−Ｄ−グルコース残基であり；Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ− ＮＨ−Ｒ₃基であり、そのメチレン基が５位の炭素に結合し、コルヒチンと同じ絶対立体配置を有するメチン基がトロポロン環に結合しているか、あるいは−ＣＨ−ＣＨ₂ＯＲ₄基であり、そのメチン基が５位の炭素及びトロポロン環に結合し、絶対立体配置Ｓを有し；Ｒ₃は炭素数が２〜６であり、１〜３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素を有するアシル基であるか、あるいは天然のアミノ酸からのアシル基であり、ここでアミノ基は遊離であるか、又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができ、但しＲ₁及びＲ₂がメチルであり、Ｘが酸素又は硫黄原子である場合、Ｒ₃は−ＣＯＣＨ₂Ｆ、−ＣＯＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＯＣＨ₂Ｂｒ、−ＣＯＣＨ₂Ｉではなく；Ｒ₁及びＲ₂がメチルであり、Ｘが酸素原子である場合、Ｒ₃は−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＨＣｌ₂、−ＣＯＣＨＦ₂、−ＣＯＣＨ₂ＣＨＣｌＣＨ₃；−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＢｒＣＨ₃ではなく；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 67/08 Ｃ０７Ｃ 67/08 69/42 69/42 69/44 69/44 233/32 233/32 323/22 323/22 323/41 323/41 Ｃ０７Ｈ 15/248 Ｃ０７Ｈ 15/248 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式１［式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であることができ；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なることができ、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキル基；又は炭素数が１６〜２２の飽和もしくは不飽和アシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース残基そのまま又は４位及び６位のヒドロキシルが脂肪族もしくは芳香族もしくは複素芳香族アルデヒドとのケタールとして保護されているβ−Ｄ−グルコース残基であり；Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ− ＮＨ−Ｒ₃基であり、そのメチレン基が５位の炭素に結合し、コルヒチンと同じ絶対立体配置を有するメチン基がトロポロン環に結合しているか、あるいは−ＣＨ−ＣＨ₂ＯＲ₄基であり、そのメチン基が５位の炭素及びトロポロン環に結合し、絶対立体配置Ｓを有し；Ｒ₃は炭素数が２〜６であり、１〜３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素を有するアシル基であるか、あるいは天然のアミノ酸からのアシル基であり、ここでアミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができ；Ｒ₄は炭素数が４〜６のジカルボン酸のアシル残基、あるいは天然のアミノ酸からのアシル残基であり、ここでアミノ基は遊離であるか又はトリフルオロアセトアミドもしくはベンズアミドとして保護されていることができるか、あるいはＤ −グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコース又はＬ−ラムノースから成るグリコシド残基である］の化合物。２．Ｘが硫黄である請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｘが酸素である請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｒ₁及びＲ₂が同一又は異なり、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基又はシクロアルキル基である請求の範囲第２又は３項に記載の化合物。５．Ｙが請求の範囲第１項に定義されている式−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ₃の基である請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の化合物。６．コルヒチン、２−Ｏ−デメチルコルヒチン、３−Ｏ−デメチルコルヒチン、コルヒコシドを以下の反応の１つ又はそれ以上：ａ）アルカリ溶液中におけるメチルメルカプタンとの反応；ｂ）フェノール基のアルキル化、アシル化又はグリコシル化；ｃ）酸触媒反応によるＮ−脱アセチル化及び、続く第１アミノ官能基の、Ｒ₃が請求の範囲第１項において定義された通りであるＲ₃−ＣＯＯＨ又はその誘導体を用いるアシル化；ｄ）Ｎ−脱アセチル化、それに次ぐＹがＹ−ＣＨ−ＣＨ₂ＯＨである式１の化合物を与える亜硝酸ナトリウム及び酢酸を用いる処理、ならびに続くアミノ酸のジカルボン酸の誘導体、又はＤ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコース、Ｌ−ラムノースの反応性誘導体との反応に供することを含む請求の範囲第１〜５項の化合物の製造法。７．請求の範囲第１〜５項の化合物を活性成分として、適当な担体、特に天然又は合成リン脂質と混合して含有する製薬学的組成物。８．抗増殖、抗腫瘍及び抗炎症活性を有する薬剤の製造のための請求の範囲第１〜５項の化合物の利用。