JPH10509146A

JPH10509146A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての、置換された４−ビアリール酪酸または５−ビアリール吉草酸およびその誘導体

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Publication number: JPH10509146A
Application number: JP8516097A
Authority: JP
Inventors: ハロルドクリントンユージーンクルエンダー、; グエンターハンスヘインツヘルバートベンツ、; デイヴィッドロスブリッテリ、; ウィリアムハリソンバロック、; ケリージャンヌコウムズ、; ブライアンリチャードディクスン、; シュテファンシュナイダー、; ジルエリザベスウッド、; マイクルクリストファーヴァンザンド、; ドナルドジョンウォラニン、; スコットエム．ウィルハイム、
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1994-11-15
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 1998-09-08
Also published as: RU2159761C2; US5874473A; KR100412971B1; PT790974E; DE69527798D1; EE03435B1; DZ1943A1; AU702317B2; MY114686A; US5886024A; IS4480A; CO4650182A1; EE9700210A; US5861427A; CN1163604A; WO1996015096A1; NO972220D0; NZ297174A; SK51197A3; FI972062A0

Abstract

(57)【要約】マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤、これらを含む医薬組成物およびこれらを用いて種々の生理的状態を治療するプロセス。本発明の化合物は、一般式、（Ｔ）_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇを有し、ここで、ＡおよびＢはアリールまたはヘテロアリール環であり；各Ｔは置換基であり；ｘは０、１もしくは２であり；基Ｄは（a）、（b）、（c）、（d）または（e）を表し；基Ｅは、２個もしくは３個の炭素鎖であって、この炭素鎖は１個ないし３個の置換基を有しており、これらの置換基は独立しているか、もしくは環を形成する原子中に含まれている（可能な構造は、明細書と請求の範囲に示してある）；基Ｇは、−ＰＯ₃Ｈ₂、−Ｍ、（f）、（g）もしくは（h）であり、ここで、Ｍは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂もしくは−ＣＯ₂Ｒ¹²であり；Ｒ¹³は天然に生じる１９種の非環状アミノ酸のいずれかの側鎖である。本発明の化合物は医薬上許容できるこれらの塩も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての、置換された４−ビアリール酪酸または５−ビアリール吉草酸およびその誘導体本出願は、1994年１１月１５日に出願された第０８／３３９，８４６号の一部継続出願であり、この出願を引用して本明細書の一部とみなす。分野本発明は酵素阻害剤、さらに詳しくは、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害するのに有用な、新規４−ビアリール酪酸または５−ビアリール吉草酸化合物またはその誘導体に関する。背景マトリックスメタロプロテアーゼ（別名、マトリックスメタロエンド−プロテイナーゼまたはＭＭＰ）は、限定されるものではないが、インタースティシャルコラゲナーゼ（別名、ＭＭＰ−１）、ストロメライシン（別名、プロテオグリカナーゼ、トランシン、またはＭＭＰ−３）、ゼラチナーゼＡ（別名、７２ｋＤａ −ゼラチナーゼまたはＭＭＰ−２）およびゼラチナーゼＢ（別名、９５ｋＤａ− ゼラチナーゼまたはＭＭＰ−９）を含む亜鉛エンドプロテイナーゼのファミリーである。これらのＭＭＰは、ＴＩＭＰ（Tissue Inh ibitor of MetalloProteinase（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤））として知られた天然の蛋白性阻害剤と共に、繊維芽細胞および軟骨細胞を含めた種々の細胞によって分泌される。これらのＭＭＰの全ては、関節軟骨または基底膜の種々の結合組織成分を破壊できる。各ＭＭＰは、それ自体の蛋白分解活性を呈することができる前に、分泌後の過程で切断されなければならない不活性なプロ酵素として分泌される。マトリックス破壊効果に加えて、ＭＭＰ−３のごときこれらのＭＭＰのあるものは、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−９のごとき他のＭＭＰに対するイン・ビボ(in vivo) アクチベーターとしての条件を満たしている（A．Ho，H．Nagase，Arch Biochem ．Biophys.，267，211−16(1988); Y．Oagata，J.J．Enghild，H．Nagase，J．B iol．Chem.，267，3581-84(1992)）。かくして、蛋白分解活性のカスケードは、過剰のＭＭＰ−３によって開始され得る。これにより、特異的ＭＭＰ−３阻害剤は、かかる阻害剤によって直接的には阻害されない他のＭＭＰの活性を制限することとなる。また、ＭＭＰ−３はエラスターゼのごとき他のプロテイナーゼの内因性阻害剤を切断し、従って、不活化できるということが報告されている（P．G．Winyard ，Z．Zhang，K．Chindwick，D．R．Blake，R．W．Carrell G.，Murphy，FEBS Le tts.，279，1，91-94(1991)）。かくして、ＭＭＰ−３の阻害剤は、破壊的プロテイナーゼの内因性阻害剤のレベルを修飾することによって他の破壊的プロテイナーゼの活性に影響を与えることができる。多数の病気が、過剰のまたは望まないマトリックス−破壊的なメタロプロテアーゼ活性によって、あるいはＴＩＭＰに対するＭＭＰの比率のアンバランスによって媒介されると考えられている。これらは、ａ）変形性関節症（Woessnerら， J．Biochelogical Chem.，259(6)，3633-3638(1984); J．Rheumatol.，10，852- 860(1883)）、ｂ）慢性関節リウマチ（D．E．Mullinsら，Biochim．Biophys．Ac ta，695，117-214(1983); Arthritis and Rheumatism，20，1231-1239(1977); A rthritis and Rheumatism，34，1076-1105（1991））、ｃ）敗血症性関節炎（R ．J．Williamsら，Arthr．Rheum.，33，533-41(1990)）、ｄ）腫瘍転移（R．Rei chら，Cancer Res.，48，3307-3312(1988),および L M．Matrisianら，Proc．Na t'l Acad．Sci.，USA，83，9413-7(1986)）、ｅ）歯周疾患（C．M．Overallら， J．Periodontal Res.，22，81-88(1987)）、ｆ）角膜の潰瘍化（F．R．Burnsら，Invest．Opthalmol.，30，1569-1575(1989)）、ｇ）蛋白尿（W．H．Baricosら，Biochem．J.，254，609-612(1988)）、ｈ）アテローム性動脈硬化症斑破壊からの冠動脈血栓症（A．M．Henneyら，Proc．Nat'l Acad．Sci．USA，88，8154-8 158(1991)）、ｉ）動脈瘤大動脈疾患（N．VineおよびJ．T．Powell，Clin．Sci. ，81，233-9(1991)）、ｊ）出産コントロール（J．F．Woessnerら，Steroids，54，491-499(1989)）、ｋ）ジストロフォビック表皮水疱症（A．Kronbergerら，J．Invest．Dermatol.，79，208-2 11(1982)）、およびｌ）外傷性関節負傷後の変性軟骨喪失、炎症反応に導く状態、ＭＭＰ活性によって媒介される骨減少症、顎関節症、神経系の脱髄症等（J．N eurochem.，50，688-694(1988)）を含む。新しい療法に対する要求は、関節炎の場合に特に重要である。変形性関節症（ＯＡ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）および敗血症性関節炎は、関節軟骨を進行的に失い、従って、正常関節の機能を喪失するものである。非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）が痛みおよび腫れを制御するために投与されてきたが、軟骨喪失を予防しまたは遅延させることができる市販の医薬はない。これらの病気の最後の結果は、関節取替え外科手術によってのみ治療可能な関節の機能の全喪失である。ＭＭＰ阻害剤は、軟骨喪失の進行を停止または逆行させ、外科的介在を緩和または遅延させることが期待される。プロテアーゼは、転移性癌の進行におけるいくつかの段階での臨床的な要素となる。この目的では、基底膜における構造蛋白質の分解は、一次部位における腫瘍の拡張、この部位からの回避、ならびに離れた二次部位におけるホーミングおよび侵入を引き起こす。また、腫瘍誘導脈管形成は腫瘍増殖に必要であって、蛋白分解組織再形成に依存している。種々のタイプのプロテアーゼでのトランスフェクション実験は、マトリックスメタロプロテアーゼ、特にゼラチナーゼＡおよびＢ（各々、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）がこれらの過程で支配的な役割を演じていることを示している。この分野の概要については、Biochimica et Biophysica Acta 695(1983)，177-214; Eur．Respir．J．7(1994)，2062-20 72; Critical Reviews in Oral Biology and Medicine 4(1993)，197-250 を参照のこと。さらに、天然マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ＴＩＭＰ−２（蛋白質）による細胞外マトリックスの分解の阻害は癌増殖を阻止し（Cancer Res．52，70 1-708,1992）、ＴＩＭＰ−２は実験系で腫瘍誘導脈管形成を阻害する（Science 248，1408-1410,1990）ことが示されている。総説については、Annals of the N ew York Academy of Science 1994，222-232 を参照。さらに、合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、バチマスタット（batimastat）は、腹腔内投与したとき、ヌードマウスの正常位モデルにおいてヒト結腸腫瘍増殖および拡大を阻害し（Cancer Res．54，4726-4728,1994）、ヒト卵巣癌移植片を有するマウスの生存期間を延長する(Cancer Res.，53，2087-2091,1993)ことが示された。この化合物および関連化合物の使用はＷＯ−Ａ−９３２１９４２に記載されている。転移性癌を遅延させ、腫瘍後退を促進し、癌細胞増殖を阻害し、変形性関節症に関連する軟骨喪失を遅延または予防し、または前記した他の疾患を治療するためのメタロプロテアーゼの使用を特許請求するいくつかの特許または特許出願がある（例えば、ＷＯ−Ａ−９５１９９６５、ＷＯ−Ａ−９５１９９５６、ＷＯ−Ａ−９５１９９５７、ＷＯ−Ａ −９５１９９６１、ＷＯ−Ａ−９３２１９４２、ＷＯ−Ａ−９３２１９４２、ＷＯ−９４２１６２５、ＵＳ４，５９９，３６１号；ＵＳ５，１９０，９３７号； 1993年１２月２２日に公開されたＥＰ０５７４７５８Ａ１；1988年８月３日に公開されたＥＰ０２６４３６Ａ１；および1992年１２月３０日に公開されたＥＰ０５２０５７３Ａ１）。これらの特許の好ましい化合物は、一端に亜鉛錯体形成基（ヒドロキサム酸、チオール、カルボン酸またはホスフィン酸）を有するペプチド骨格と種々の側鎖とを有するものであり、両者は天然アミノ酸で見い出されるものならびにより新規な官能基を持つものである。かかる小さなペプチドは、しばしば、吸収が不良であり、低い経口生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）を呈する。また、それらは、迅速な蛋白分解代謝に付され、従って、半減期は短い。その例として、バチマスタットはＷＯ−Ａ−９３２１９４２に記載されている化合物であるが、腹腔内投与できるに過ぎない。ある種の３−ビフェノイルプロピオン酸および４−ビアリーロイル酪酸が、抗炎症剤、抗血小板凝集剤、抗起炎剤、抗増殖剤、低脂肪血症、抗リウマチ剤、鎮痛薬および低コレステロール血症剤として文献に記載されている。これらのいずれの例においても、特許請求する治療効果についてのメカニズムとしてＭＭＰ阻害に言及されているものはない。また、ある種の関連化合物が液晶の調製において中間体として使用されている。特に、米国特許第３，７８４，７０１号は、炎症および痛みを治療するためのある種の置換されたベンゾイルプロピオン酸を特許請求している。これらの化合物は以下の３−ビフェノイルプロピオン酸（別名、フェンブフェン）を含む。 R．G．Childら，J．Pharm．Sci.，66，466-476(1977)は、フェンブフェンのいくつかの同族体の構造−活性関係を記載している。これらは、ビフェニル環が置換されているか、あるいはプロピオン酸部分がフェニル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはメチルで置換されているか、あるいはカルボン酸またはカルボニル基が種々の誘導体に変換されているいくつかの化合物を含む。１の分子中に４’−置換ビフェニルと置換されたプロピオン酸部分とを組み合わせて含有する化合物は記載されていない。以下に示したフェニル（化合物 XLIVおよび LXXVII）およびメチル（化合物 XLV III）置換化合物は不活性と記載されている。 K．K．Kameoら，Chem．Pharm．Bull.，36,2050-2060およびＪＰ６２１３２８２５号は、ある種の置換３−ビフェノイルプロピオン酸誘導体および以下のものを含めたその同族体を記載している。プロピオン酸部分に他の置換基を持つ種々の化合物が記載されているが、それらはビフェニル残基を含有しない。 H．Cousseら，Eur．J．Med．Chem.，22,45-57(1987)は、以下のメチルおよびメチレン置換３−ビフェノイル−プロピオン酸および−プロペン酸を記載している。カルボニルがＣＨＯＨまたはＣＨ₂のいずれかで置換された対応する化合物も記載されている。 Tomae のドイツ国特許出願第１９５７７５０号は、ある種の前記メチレン置換ビフェノイルプロピオン酸を記載している。 M．A．El-Hashshら，Revue Roum．Chim.，23，1581-1588(1978)は、以下のビフェニル化合物を含めたｂ−アロイル−アクリル酸エポキシドから誘導された生成物を記載している。ビフェニル部分が置換された化合物は記載されていない。 T．Kitamura らの日本国特許出願第８４−６５７９５号（840404）は、以下のものを含めた液晶の生産のための中間体として使用されるある種のビフェニル化合物を記載している。これらの中間体では、該ビフェニルは置換されていない。ドイツ国特許第２８５４４７５号は、中間体として以下の化合物を使用している。該ビフェニル基は置換されていない。 A．Sammouら，Egypt J．Chem.，15，311-327(1972)および J．Couqueletら，B ull．Soc．Chim．Fr.，9,3196-9(1971)は、以下のものを含めたある種のジアルキルアミノ置換ビフェノイルプロピオン酸を記載している。いずれの場合にも、置換されたビフェニルではない。先行技術のペプチドをベースとした化合物に対して改良された生物学的利用性および生物学的安定性を有し、特定の標的ＭＭＰに対する使用が最適化できる効果的なＭＭＰ阻害剤が望まれる。かかる化合物が本出願の主題である。概要本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：（Ｔ）_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（Ｉ）を有する化合物に関する。前記一般式（Ｉ）において、（Ｔ）_xＡは１−２個の原子のＮ、ＯまたはＳを含有する置換または非置換芳香族６員環またはヘテロ芳香族５〜６員環を表す。Ｔは１個以上の置換基を表し、添字ｘはかかる置換基の数を表し、Ａは、Ａ環またはＡユニットと命名される芳香族またはヘテロ芳香族環を表す。ＮがＡ環におけるＳまたはＯいずれかと結合され使用される場合、これらのヘテロ原子は少なくとも１個の炭素原子によって隔てられる。置換基Ｔは、独立して、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；アルケニル；アルキニル；−（ＣＨ₂）_pＱ（ここに、ｐは０または１−４の整数）；および−アルケニル−Ｑ（ここに、該アルケニル部位は２−４個の炭素よりなる）からなる群から選択される。後者の２個の基におけるＱは、アリール、ヘテロアリール、 −ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣＯＲ₂、−ＳＯＲ³、−ＳＯ₂Ｒ³ 、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＯＲ²、−Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＲ²、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−ＣＨＮ₄ 、−ＯＲ⁴、および−ＳＲ⁴からなる群から選択される。これらの式において、Ｒ² はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール−アルキルを表す；Ｒ³はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール−アルキルを表し；Ｒ⁴はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシル、またはアルキレンオキシ、あるいは末端がＨ、アルキル、またはフェニルであるポリアルキレンオキシを表す。Ｑに結合した、あるいはＱの一部である部位における不飽和性は、少なくとも１個の炭素原子によってＱのいずれかのＮ、ＯまたはＳから隔てられる。Ａ環は置換されていないか、あるいは２個までの置換基Ｔを有することができる。従って、添字ｘは０、１または２である。一般式（Ｉ）において、ＢはＮ、ＯまたはＳの１−２個の原子を含有する芳香族６員またはヘテロ芳香族５〜６員環を表す。これをＢ環またはＢユニットという。ＮがＢ環におけるＳまたはＯいずれかと結合して使用される場合、これらのヘテロ原子は少なくとも１個の炭素原子によって隔てられている。一般式（Ｉ）において、Ｄはを表す。一般式（Ｉ）において、Ｅはｍ個の置換基Ｒ⁶を有するｎ個の炭素原子の鎖を表し、ここに、Ｒ⁶基は独立した置換基であるか、またはスピロまたは非スピロ環を構成する。環は２つの方法で形成され得る：ａ）２個の基Ｒ⁶が結合し、該２個のＲ⁶基が結合した鎖原子と、いずれかの介在する鎖原子とが一緒になって、３〜７員環を構成する、あるいはｂ）１個の基Ｒ⁶が、この１個の基Ｒ⁶が存在する鎖に結合し、該Ｒ⁶基が結合した鎖原子と、いずれかの介在鎖原子とが一緒になって、３〜７員環を構成する。鎖における炭素原子の数ｎは２または３であって、Ｒ⁶置換基の数ｍは１−３の整数である。全部のＲ⁶基における炭素の数は少なくとも２である。各々の基Ｒ⁶は独立して以下のものから選択される：＊アルキル、但し、もしＡユニットがフェニルであり、Ｂユニットがフェニレンであり、ｍが１であってｎが２である場合、ｘは１または２；＊アリール、但し、もし該Ａユニットがフェニルであり、該Ｂユニットがフェニレンであり、該アリール基がフェニルであり、ｎが２であってｍが１または２である場合、ｘは１または２；＊ヘテロアリール；＊アリールアルキル；＊ヘテロアリール−アルキル；＊アルケニル；＊アリール置換アルケニル；＊ヘテロアリール置換アルケニル；＊アルキニル；＊アリール置換アルキニル；＊ヘテロアリール置換アルキニル；＊−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは０または１−５の整数であって、Ｒ⁷は以下のものから選択され、＊Ｎ−フタルイミドイル；＊Ｎ−（１，２−ナフタレンジカルボキシイミドイル）；＊Ｎ−（２，３−ナフタレンジカルボキシイミドイル）；＊Ｎ−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミドイル）；＊Ｎ−インドリル；＊Ｎ−（２−ピロロジノイル）；＊Ｎ−スクシンイミドイル；＊Ｎ−マレイミドイル；＊３−ヒダントインイル；＊１，２，４−ウラゾリル；＊アミド；＊ウレタン；＊ウレア；および＊Ｎ原子を含有し、それを介して結合し、１個の別のＯまたはＳを含む非芳香族置換または非置換複素環；および＊アミノ；＊対応するヘテロアリール部位、ここに、アリール−含有Ｒ⁷基の該アリール部分は４−９個の炭素原子および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む。但し、Ｒ⁷が非芳香族複素環またはアミノ基で、ｔが０、ｍが１であってｎが２である場合、ｘは１または２である；および＊−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは０または１−４の整数で、Ｚは以下のものを表し、Ｒ⁸は以下のものから選択され、＊アルキル；＊アリール；＊ヘテロアリール；＊アリールアルキル；＊ヘテロアリール−アルキル；および＊−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ここに、Ｒ⁹は少なくとも２個の炭素のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール−アルキル；但し、 −Ｒ⁸が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹である場合、ＺはＳまたはＯであり； −ＺがＯである場合、Ｒ⁸はアルキレンオキシ、または末端がＨ、アルキルもしくはフェニルであるポリアルキレンオキシであり；および −該Ａユニットがフェニル、該Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であってｖが０である場合、ｘは１または２である；および＊トリアルキルシリル−置換アルキル。さらに、ＴまたはＲ⁶基いずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、所望により、−（ＣＨ₂）_yＣ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_yＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹ ）ＣＯＲ¹²、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−（ただし、両酸素原子はアリール環に結合している）、−（ＣＨ₂）_yＣＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_y ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＯＣＯＲ¹¹、−ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮおよび−Ｒ¹²よりなる群から選択される２個までの置換を有していてもよく、ここに、ｙは０−４を；Ｒ¹¹はＨまたは低級アルキルを；およびＲ¹² は低級アルキルを表す。一般式（Ｉ）において、Ｇは−ＰＯ₃Ｈ₂、−Ｍ、のいずれかを表し、ここに、Ｍは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂または−ＣＯ₂ Ｒ¹³を表し、Ｒ¹³は１９種の非環状の天然に生じるアミノ酸の側鎖のいずれかを表す。これらの化合物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内のものである。先行技術の最も関連する参照化合物では、分子のビフェニル部分は置換されておらず、プロピオン酸または酪酸部分は置換されていないか、あるいは単一のメチルまたはフェニル基を有している。より大きなフェニル基の存在は、先行技術の化合物が抗炎症性鎮痛剤として不活性であると報告されている。例えば、R．G ．Child ら，J．Pharm．Sci.，66,466-476(1977)参照。対照的に、今回、優れたＭＭＰ阻害活性を呈する化合物は分子のプロピオン酸または酪酸部分にかなりのサイズの置換基を有することが判明した。また、プロピオン酸または酪酸部分が最適に置換された場合、本発明の非置換ビフェニル化合物は現実の薬物候補と考えられる十分に活性を有するものの、最良のＭＭＰ阻害剤のビフェニル部分はは、好ましくは、４’位に置換基を有するものである。前記した化合物に加え、本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する医薬組成物にも関し、該組成物は前記し、さらに詳細に後記して説明する本発明の化合物と、医薬上許容される担体とからなる。また、本発明は、効果を達成するためのヒトを治療する方法にも関し；ここに、該効果は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、歯周疾患、角膜潰瘍形成、蛋白尿、動脈瘤大動脈疾患、ジストロフォビック表皮水疱症、炎症反応に導く状態、ＭＭＰ活性によって媒介される骨減少症、顎関節症、または神経系の脱髄症の緩和；腫瘍転移の遅延や外傷性関節傷害後の変性軟骨喪失の遅延；アテローム性動脈硬化症斑破壊からの冠血栓症の軽減；または改善された出産コントロールであり；該方法は、少なくとも１のマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害するのに有効であり、その結果、所望の効果が達成される、前記し、さらに後記で詳細に説明する本発明の化合物の一定量を投与することよりなる。図面の記載本発明は、図面を参照することにより、以下の詳細な説明からよく理解することができるであろう。図１は、４０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）での本発明化合物による雄ＢＤＦＩマウスにおけるＢ１６．Ｆ１０の実験的転移の阻害を示すグラフである。図２は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）での本発明化合物による雄ＢＤＦＩマウスのＢ１６．Ｆ１０の自然発生的転移の阻害を示すグラフである。図３は、４０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）での本発明化合物による雌Ｂａｌｂ／ｃｎｕ／ｎｕマウスのＳＫＯＶ−３の腹水の阻害を示すグラフである。詳細な説明より詳しくは、本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：（Ｔ）_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（Ｉ）［式中、（Ｔ）_xＡは：よりなる群から選択される置換または非置換の芳香族またはヘテロ芳香族部位を表し、ここに、Ｒ¹はＨまたは１−３個の炭素のアルキルを表す］を有する物質である。これらの構造式において、芳香族環はＡ環またはＡユニットといい、各Ｔは、Ｔ基またはＴユニットと呼ぶ置換基を表す。置換基Ｔは、独立して、ハロゲン（ −Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ）；１−１０個の炭素のアルキル；１−１０個の炭素数のハロアルキル；２−１０個の炭素のアルケニル；２ −１０個の炭素のアルキニル；−（ＣＨ₂）_pＱ（ここに、ｐは０または１−４の整数）、または、−アルケニル−Ｑ（ここに、該アルケニル部位は２−４個に炭素からなる）よりなる群から選択される。後者の２つの基の各々におけるＱは６ −１０個の炭素のアリール；４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含むヘテロアリール；−ＣＮ；−ＣＨＯ：−ＮＯ₂；−ＣＯ₂Ｒ² ；−ＯＣＯＲ²；−ＳＯ³；−ＳＯ₂Ｒ³；−ＣＯＮ（Ｒ²）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂ ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ²；−Ｎ（Ｒ²）₂；−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＲ²；−Ｎ（Ｒ²）ＣＯ₂Ｒ³； −Ｎ（Ｒ²）ＣＯＮ（Ｒ²）₂；−ＣＨＮ₄；−ＯＲ⁴；および−ＳＲ⁴よりなる群から選択される。該基Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は以下のごとくに定義される。Ｒ²はＨ；１−６個の炭素のアルキル；６−１０個のアリール；４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子からなるヘテロアリール；アリールアルキル（ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、アルキル部位は１−４個の炭素を含有する）；またはヘテロアリール−アルキル（ここに、該ヘテロアリール部位は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、アルキル部位は１−４個の炭素を含有する）を表す。Ｒ³は１−４個の炭素のアルキル；６−１０個の炭素のアリール；４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含むヘテロアリール；アリールアルキル（ここに、該アリール部分は６−１０個に炭素を含有し、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）；ヘテロアリール−アルキル（ここに、該ヘテロアリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）を表す。Ｒ⁴はＨ；１−１２個の炭素のアルキル；６−１０個の炭素のアリール；４− ９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むヘテロアリール；アリールアルキル（ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）；ヘテロアリール−アルキル（ここに、該ヘテロアリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）；２ −１２個の炭素のアルケニル；２−１２個の炭素のアルキニル；−（Ｃ_qＨ_2qＯ）_rＲ⁵（ここに、ｑは１−３、ｒは１−３であって、Ｒ⁵はＨ（但しｑは１以上）、あるいはＲ⁵は１−４個の炭素のアルキル、またはフェニルである）；−（ＣＨ₂）_sＸ（ここに、ｓは２−３であって、Ｘはハロゲンである）；または−Ｃ（Ｏ）Ｒ²を表す。Ｑに結合した部位またはＱの一部である部位のいずれかの不飽和性は、少なくとも１個の炭素原子によっていずれかのＮ、ＯまたはＳから隔てられ、ｘで表示される置換基の数は０、１または２である。一般式（Ｉ）において、Ｂは［式中、Ｒ¹は前記定義に同じ］よりなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環を表す。これらの環をＢ環またはＢユニットという。一般式（Ｉ）において、Ｄは以下の部位を表す。一般式（Ｉ）において、Ｅは、Ｒ⁶基またはＲ⁶ユニットと呼ばれるｍ個の置換基Ｒ⁶を有するｎ個の炭素原子の鎖を表す。該Ｒ⁶基は、独立して、置換基であるか、あるいはスピロまたは非スピロ環を構成する。環は２つの方法で形成され得る：ａ）２個の基Ｒ⁶が結合し、該２個のＲ⁶基が結合した鎖原子と、いずれかの介在鎖原子とが一緒になって、３〜７員環を構成する、あるいは、ｂ）１個の基Ｒ⁶が、この１個の基Ｒ⁶が存在する鎖に結合し、該Ｒ⁶基が結合した鎖原子と、いずれかの介在鎖原子とが一緒になって、３〜７員環を構成する。鎖における炭素原子の数ｎは２または３であって、Ｒ⁶置換基の数ｍは１−３の整数である。Ｒ⁶基における全部の炭素の数は少なくとも２である。各Ｒ⁶は、独立して、１）−１４）として以下にリストする置換基よりなる群から選択される。１）Ｒ⁶基は１−１０個の炭素のアルキルであってもよい。但し、もしＡユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であって、該アルキル基がＤユニットに対してα炭素上にあれば、ｘは１または２である。２）Ｒ⁶基は６−１０個の炭素のアリールであってもよい。但し、もしＡユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、該アリール基がフェニル、ｎが２であって、ｍが１または２であれば、ｘは１または２である。３）Ｒ⁶基は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子よりなるヘテロアリールであってもよい。４）Ｒ⁶基はアリールアルキルであってもよい（該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキル部分は１−８個の炭素を含有する）。５）Ｒ⁶基はヘテロアリール−アルキルであってもよい（該ヘテロアリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、アルキル部分は１−８個の炭素を含有する）。６）Ｒ⁶基は２−１０個の炭素のアルケニルであってもよい。７）Ｒ⁶基はアリール−アルケニルであってもよい（該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、アルケニル部分は２−５個の炭素を含有する）。８）Ｒ⁶基はヘテロアリール−アルケニルであってもよい（該ヘテロアリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、該アルケニル部位は２−５個の炭素を含有する）。９）Ｒ⁶基は２−１０個の炭素のアルキニルであってもよい。 10）Ｒ⁶基はアリール−アルキニルであってもよい（該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキニル部分は２−５個の炭素を含有する）。 11）Ｒ⁶基はヘテロアリール−アルキニルであってもよい（該ヘテロアリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有し、該アルキニル部分は２−５個の炭素を含有する）。 12）Ｒ⁶基は−（ＣＨ₂）_tＲ⁷（ｔは０または１−５の整数であって、Ｒ⁷は、以下のならびに、対応するヘテロアリール部位（ただし、アルール含有Ｒ⁷基の該アリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する）よりなる群から選択される。かかるＲ⁷基において、ＹはＯまたはＳを表し；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記定義と同じであって；ｕは０、１または２である；但し、Ｒ⁷が、で、Ａユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であって、ｔが０である場合、ｘは１または２である。 13）Ｒ⁶基は−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸であってもよく、ここに、ｖは０または１ないし４の整数であり；Ｚは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、または−Ｏ−を表し；Ｒ⁸は、次ぎの、１ないし１２個の炭素のアルキル；６ないし１０個の炭素のアリール；４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含むヘテロアリール；アリールアルキル（アリール部分は６ないし１２個の炭素を含有し、アルキル部分は１ないし４個の炭素を含有する）；ヘテロアリール −アルキル（アリール部分は４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹（Ｒ⁹は２−６個の炭素のアルキル、６−１０個の炭素のアリール、４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはアリールアルキル（ただし、アリール部分は６−１０個の炭素を含有するか、あるいは４−９個の炭素および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）である）よりなる群から選択されるが、但し、 −Ｒ⁸が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹である場合、Ｚは−Ｓ−または−Ｏ−であり； −Ｚが−Ｏ−である場合、Ｒ⁸は−Ｃ_qＨ_2qＯ）_rＲ⁵であってもよく、ここに、ｑ、ｒおよびＲ⁵は前記定義と同じであり； −Ａユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であって、ｖが０である場合、ｘは１または２である； 14）Ｒ⁶基は−（ＣＨ₂）_wＳｉＲ¹⁰ ₃であってもよく、ここに、ｗは１ないし３の整数、Ｒ¹⁰は１ないし２個の炭素のアルキルを表す。加えて、ＴまたはＲ⁶基のアリールまたはヘテロアリール部分は、所望により、次の、−（ＣＨ₂）_yＣ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_yＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂ ）_yＳＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−（ここに、両酸素原子はアリール環に結合している）、−（ＣＨ₂）_yＣＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_y ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＯＣＯＲ¹¹、−ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂ 、−ＣＮおよび−Ｒ¹²よりなる群から選択される２個までの置換を有していてもよく、ここに、ｙは０− ４；Ｒ¹¹はＨまたは１−４個の炭素のアルキルを表し；Ｒ¹²は１−４個の炭素のアルキルを表す。一般式（Ｉ）において、Ｇは−ＰＯ₃Ｈ₂、−Ｍ、を表し、ここに、Ｍは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂または−ＣＯ₂Ｒ¹³を表し、Ｒ¹³は１９種の非環状の天然に生じるアミノ酸の側鎖を表す。一般式（Ｉ）内にある化合物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内のものである。本発明の化合物において、以下のものが好ましい。置換基Ｔは、好ましくは、ハロゲン、またはエーテルＯＲ⁴（ここに、Ｒ⁴は、好ましくは、１−１２個の炭素のアルキルまたはアリールアルキル（アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）である）である。最も好ましくは、Ｔはハロゲンであって、ＴがＯＲ⁴である場合、Ｒ⁴は１−６個の炭素のアルキル、またはベンジルである。Ｔ置換基の数を定義する添字ｘは好ましくは１または２であり、最も好ましくは１であって、この置換基は環Ａの４−位にある。Ａ環は好ましくはフェニルまたはチオフェン環であり、最も好ましくはフェニルである。Ｂ環は好ましくは，１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェン環であり、最も好ましくは１，４−フェニレンである。Ｄユニットは最も好ましくはカルボニル基である。基Ｒ⁶は好ましくは以下のものである。１）アリールアルキル、ここに、アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、アルキル部分は１−８個の炭素を含有する。２）−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは０または１−５の整数であって、Ｒ⁷は芳香族残基を含有するイミドイル基である。３）−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは０または１−４の整数、ＺはＳまたはＯであって、Ｒ⁸は６−１０個の炭素のアリールまたはアリールアルキル（ただし、アリール部分は６ないし１２個の炭素を含有し、アルキル部分は１ないし４個の炭素を含有する）である。基Ｒ⁶は最も好ましくは以下のものであり、これらにおいて、いずれかの芳香族部位は好ましくは置換されている。１）アリールアルキル、ここに、アリール部分はフェニルであって、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する。２）−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは１−３の整数であって、Ｒ⁷はＮ−フタルイミドイル、Ｎ−（１，２−ナフタレンジカルボキシイミドイル）、Ｎ−（２，３−ナフタレンジカルボキシイミドイル）、またはＮ−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミドイル）である。３）−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは１−３の整数、ＺはＳであって、Ｒ⁸ はフェニルである。Ｇユニットは最も好ましくはカルボン酸基である。本明細書で用いる「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖、環状および多環系物質を意味するものと理解するべきである。「ハロアルキル」なる用語は、例えば、−（ＣＨ₂）₂Ｃｌ、−ＣＦ₃および−Ｃ₆Ｆ₁₃のごとき部分的または完全にハロゲン化されたアルキル基を意味する。一般式（Ｉ）のＢ環は、置換もしくは非置換の芳香族またはヘテロ芳香族の環であり、ここに、いずれの置換基も、当該分子が標的酵素の活性部位にフィットしなくなるようなことを引き起こすことがなく、あるいはＡおよびＢ環の相対的コンホメーションを破壊し有害となるようなことを引き起こすことがない基である。かかる基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン等であり得るが、かかる基には限定されない。１つの具体例では、本発明は、ユニットＡ、Ｂ、ＴおよびＲ⁶のうち少なくとも１つがヘテロ芳香族環からなる一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましいヘテロ芳香族環含有化合物は、ヘテロアリール基が、Ｏ、Ｓ、または当該環が５員環である場合はＮＲ¹、または該環が６員環である場合はＮを含有する５〜６員のヘテロ芳香族環を含む４−９個の炭素のヘテロアリールであるものである。特に好ましいヘテロ芳香族環含有化合物は、ＡおよびＢユニットのうち少なくとも１つがチオフェン環よりなるものである。Ａユニットがチオフェンである場合、好ましくは２位においてＢユニットに結合し、５位において１個の置換基Ｔを有する。Ｂユニットがチオフェンである場合、好ましくは、２および５位で、ＤおよびＡユニットとそれぞれ結合する。一般式（Ｉ）において、ＡおよびＢ環は好ましくはそれぞれフェニルまたはフェニレンであり、好ましくはＡ環は、Ｂ環に結合したＡ環の部分から最も遠い位置に位置する少なくとも１個の置換基Ｔを有し、Ｄユニットは好ましくはカルボニル基であって、Ｇユニットは好ましくはカルボキシル基である。別の具体例では、本発明は、Ｅユニットにおいて、ｎが２であってｍが１である一般式（Ｉ）の化合物に関する。すなわち、これらの化合物はＤユニットとＧユニットの間に２個の炭素原子を有し、この２個の炭素鎖上に１個の置換基を有している。別の具体例では、本発明は、Ａ環が置換または非置換のフェニル基であり、Ｂ環がｐ−フェニレンであって、いずれかのアリールを含有するＴおよびＲ⁶のアリール部分が環中で炭素のみである一般式（Ｉ）の化合物に関する。従って、これらの化合物は、ヘテロ芳香族環を含有していない。別の具体例では、本発明は、ｍが１であって、Ｒ⁶が独立した置換基である一般式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物は、Ｅユニット上に単一の置換基Ｒ⁶のみを含有する物質であり、この置換基は環には含まれていない。このサブセット内にある好ましい化合物は、式：［式中、ｘは１または２であって、１個の置換基Ｔは、ＡおよびＢ環との間の結合点に対して、Ａ環の４位に位置する］を有するものである。このサブセットの置換基Ｔは、好ましくは、ハロゲン類（ −Ｃｌ、−ＢｒまたはＩ）であるか、あるいはエーテル−ＯＲ⁴である。最も好ましい化合物は、Ｂ環への結合に対してＡ環の４−位にただ１個の置換基Ｔを有している。Ｒ⁶が−（ＣＨ₂）_tＲ⁷である一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、整数１−５のｔを有する。Ｒ⁶が−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸である一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、１−４の整数のｖおよび−Ｓ−または−Ｏ−としてのＺを有する。Ｒ⁶がアルキルである一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、該アルキルにおいて４以上の炭素を含有し、Ｒ⁶がアリールアルキルであるものは、該アリールアルキルのアルキル部分に２−３個の炭素を含有する。別の具体例では、本発明は、Ｅユニット上の置換基の数ｍが２または３である一般式（Ｉ）の化合物に関し、ｍが２である場合、Ｒ⁶基の双方とも独立した置換基であるか、あるいは一緒になってスピロ環を構成し、あるいは１のＲ⁶基は独立した置換基であって他方の基はスピロ環を構成し；ｍが３である場合、２個のＲ⁶基は独立した置換基であって、１のＲ⁶基は環を構成し、あるいは２個のＲ⁶ 基が環を構成し、１のＲ⁶基が独立した置換基であるか、または、３つのＲ⁶基が独立した置換基である。従って、このサブセットは、Ｅユニットがジ−またはトリ−置換され、ジ置換の場合は、１個または双方のＲ⁶基で形成されたいずれかの環はスピロ環であり、トリ置換の場合には、Ｒ⁶基はスピロまたは非スピロ環を形成することができる化合物を含む。別の具体例では、本発明は、Ｅユニット上の置換基の数ｍが１または２である一般式（Ｉ）の化合物に関し；ｍが１である場合、Ｒ⁶基は非スピロ環を構成し；ｍが２である場合、Ｒ⁶基の双方が一緒になって非スピロ環を構成するか、あるいは１のＲ⁶基は独立した置換基であって他方の基が非スピロ環を構成する。従って、このサブセットは、Ｅユニットが１または２個の置換基Ｒ⁶を有し、これらの置換基のうち少なくとも１つの置換基が非スピロ環に含まれる化合物を含む。より詳細には、１以上の置換基Ｒ⁶が非スピロ環の形成に関与する一般式（Ｉ）の代表的な化合物は以下の構造のＥユニットを有する。［式中、ａは０、１または２；ｂは０または１；ｃは０または１；ｄは０または１；ｃ＋ｄは０または１；ｅは１−５；ｆは１−４；ｇは３−５；ｈは２−４；ｉは０−４；ｊは０−３；ｋは０−２；Ｒ⁶基の合計数は０、１または２；ＵはＯ、ＳまたはＮＲ¹を表し；ｚは１または２；各基Ｒ¹⁴は独立して、次の、１− ９個の炭素のアルキル；アリールアルキル（アルキル部分は１−７個の炭素を含有し、アリール部分は６−１０個の炭素を含有する）；２−９個の炭素のアルケニル；アリール−置換アルケニル（アルケニル部分が２−４個の炭素を含有し、アリール部分が６−１０個の炭素を含有する）；２−９個の炭素のアルキニル；アリール−置換アルキニル（アルキニル部分が２−４個の炭素を含有し、アリール部分が６−１０個の炭素を含有する）；６−１０個の炭素のアリール；−ＣＯＲ²；−ＣＯ₂Ｒ³；−ＣＯＮ（Ｒ²）₂；−（ＣＨ²）_tＲ⁷（ここに、ｔは０または１−４の整数）；および−（ＣＨ₂）、ＺＲ⁸（ここに、ｖは０または１−３の整数であって、Ｚは−Ｓ−または−Ｏ−を表す）よりなる群から選択される。Ｒ¹、Ｒ⁷およびＲ⁸は前に定義したとおりである。］１以上の置換基Ｒ⁶が非スピロ環の形成に関与する一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の構造のＥユニットを有する。［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、（ｃ＋ｄ）、ｅ、ｇ、ｉ、ｋ、Ｒ⁶基の合計数、Ｕ、およびＲ¹⁴は前記した通りである］１以上の置換基Ｒ⁶が非スピロ環の形成に関与する一般式（Ｉ）のより好ましい化合物は式：［式中、添字ｘは１または２；置換基Ｔの１つは、ＡおよびＢ環との間の結合点に対して、Ａ環の４位に位置し；ｅは２または３；およびＲ¹⁴は前記した通りである］を有する。また、本発明は、特許請求する阻害剤のいつくかの合成で有用なある種の中間体に関する。これらの中間体は一般式：を有する化合物であり、ここに、Ｅはであり、Ｔは置換基を表し、ｘは１または２である。当業者ならば、本発明の化合物の多くは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することを認識するであろうし、かかる立体異性体は一般に生物学的系において異なる活性を呈すると当該分野で理解されていることを認識するであろう。本発明は、その立体異性体表示にかかわらず、ＭＭＰに対する阻害活性を有する全ての可能な立体異性体、ならびに少なくとも１個のメンバーが阻害活性を保有する立体異性体の混合物も包含する。本発明の最も好ましい化合物は以下に示し命名されたものである。１９６４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２−（フェニルチオメチル）ブタン酸１９７４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｓ−（フェニルチオメチル）ブタン酸１９８４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｒ−（フェニルチオメチル）ブタン酸１１４４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１１５４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｒ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１１６４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｓ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１４４４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２−［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル］ブタン酸１４５４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｓ−［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル］ブタン酸１４６４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｒ−［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル］ブタン酸８５４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（３−フェニルプロピル）ブタン酸８６４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸８７４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸９９４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１００４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１０１４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸２６７４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２−（２−フタルイミドエチル）ブタン酸２６８４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｓ−（２−フタルイミドエチル）ブタン酸２６８４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］ −４−オキソ−２Ｒ−（２−フタルイミドエチル）ブタン酸２９４ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ−２−フェニルチオシクロペンタンカルボン酸２９６（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−５−［４ −（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］ −ｔｒａｎｓ−２−フェニルチオシクロペンタンカルボン酸２９７（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−５−［４ −（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］ −ｔｒａｎｓ−２−フェニルチオシクロペンタンカルボン酸２９８ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｃｉｓ−２−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸２９９（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−５−［４ −（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］ −ｃｉｓ−２−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸３００（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−５−［４ −（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］ −ｃｉｓ−２−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸３６０ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ−２−フタルイミドメチルシクロペンタンカルボン酸３６１（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−５−［４ −（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］ −ｔｒａｎｓ−２−フタルイミドメチルシクロペンタンカルボン酸３６２（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−５−［４ −（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］ −ｔｒａｎｓ−２−フタルイミドメチルシクロペンタンカルボン酸一般的な調製方法：本発明の化合物は公知の化学反応および手法を使用することによって調製できる。それにも拘わらず、阻害剤を合成しようとする読み手を助力するために、以下の一般的調製方法を提示し、より詳細な特別の実施例を裏付けられた実施例を記載した実験セクションで示す。これらの方法の全ての変更でき変化する基は、それらが特に定義されなければ、一般的な記述で記載した通りである。変更できる添字ｎは各方法につき独立して定義される。所定の記号の変更でき変化する基（例えば、Ｒ⁶またはＴ）を所定の構造において１回を超えて用いる場合、これらの基の各々はその記号について定義した範囲内で独立して変化し得る。前記したごとく、本発明の化合物は、Ｈとしては定義されない１ないし３個の置換基Ｒ⁶を有する２または３個の炭素原子の鎖をＥユニットとして含有する。対照的に、図面化を容易にするために、後記する一般的方法のスキームにおいて、Ｒ⁶基はあたかもそれらの定義でＨを含むごとくに用いており、かかるＲ⁶基が構造中で存在する場所を示していることに注意されたい。しかしながら、この非標準的な使用法によってＲ⁶の定義の変更が意図されるわけではない。かくして、後記する一般的方法のスキームを示す目的のためだけに、Ｒ⁶は、Ｒ⁶の定義で記載したものに加えてＨとしてもよい。最終的な化合物は１ないし３個の水素ではない基Ｒ⁶を含有している。一般的方法Ａ環ＡおよびＢが、各々、置換されたフェニルおよびフェニレンである本発明の化合物は、便宜的には、１，１，２，２−テトラクロロエタンのごとき非プロトン性溶媒中、三塩化アルミニウムのごときルイス酸触媒の存在下で、無水コハク酸または無水グルタル酸誘導体IIIまたは酸塩化物IVのごとき活性化されたアシル−含有中間体と置換されたビフェニルIIとのフリーデルクラフツ反応を用いることによって調製される。よく知られたフリーデルクラフツ反応は、E．Berline ar，Org．React.，5,229(1949)およびH．Heaney，Comp．Org．Synth.，2，733(1 991)に記載されているごとく多くの代替溶媒および酸触媒を使用して達成することができる。方法Ａもし酸無水物IIIが、非対称的に、モノ置換または多置換されていれば、原料生成物Ｉ−Ａはしばしば酸無水物の攻撃により、２つのカルボニルのいずれかからの異性体の混合物として存在するようになる。得られた異性体は、当業者に知られた標準的な方法を用いる、結晶化またはクロマトグラフィーによって純粋な形に分離できる。それらが商業的に入手可能でない場合、無水コハク酸IIIは、コハク酸ジアルキルとアルデヒドもしくはケトンとのストッベ（Stobbe）縮合（その結果、側鎖Ｒ⁶が得られる）を行い、続いて接触水素化し、ヘミエステル中間体を加水分解して二酸を形成し、次いで、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応により酸無水物IIIに変換することにより調製できる。別法として、ヘミエステル中間体は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって酸塩化物IVに変換される。適当な溶媒および塩基のリストを含めた、ストッベ縮合の総説については、W．S．JohnsonおよびG.H．Daub，Org．React.，6，1(1951)を参照。III（Ｒ⁶＝Ｈ、イソブチルおよびＨ、ｎ−ペンチル）の調製に適用されるごとく、この方法は、１９８８年９月１３日の D．Wolanin らの米国特許第４，７７１，０３８号に記載されている。方法Ａは、２個のＲ⁶基がメチレン鎖において結合して３〜７員環を形成するＩ−Ａ−３のごとき環状化合物の調製に特に有用である。小さい環（３〜５員）の酸無水物はシス異性体としてのみ容易に入手でき、これは、シス体の本発明化合物Ｉ−Ａ−３を生成する。次いで、トランス化合物Ｉ−Ａ−４は、Ｉ−Ａ−３をＴＨＦ中でＤＢＵのごとき塩基で処理することによって調製される。 III−Ａ−１のごとき置換された４員環出発物質の酸無水物は以下に示す光化学２＋２反応で形成される。この方法は、Ｒ¹⁴がアセトキシまたはアセトキシメチレンである化合物の調製に特に有用である。引き続いてのフリーデルクラフツ反応の後、塩基加水分解によりアセテートを除去することができ、カルボキシル基は２−（トリメチルシリル）エチルエステルへ変換することによって保護される。Ｒ¹⁴＝ＣＨ₂ＯＨである得られた中間体は、一般的方法Ｋに記載した手法を用い、他のＲ¹⁴基を持つ本発明化合物に変換できる。また、フリーデルクラフツ反応は、特に、（例えば、無水マレイン酸または１ −シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物からの）スクシノイル鎖のＣ− ２およびＣ−３間に二重結合が見い出される場合、あるいは１つの鎖炭素に見い出される２個のＲ⁶基が一緒になってエキソ−メチレン（＝ＣＨ₂）基を形成する生成物を生じさせるために出発物質として無水イタコン酸を使用する場合のごとく、側鎖において二重結合が見い出される場合のいずれでも有用である。これらの化合物の引き続いての使用は方法ＤおよびＥに記載する。一般的方法Ｂ別法して、化合物Ｉは、マロン酸ジアルキルVIをアルキルハライドによりモノアルキル化し、中間体VIを形成し、続いてハロメチルビフェニルケトンVIIIでアルキル化し、中間体IXを得ることを含む反応シーケンスにより調製できる。次いで、構造式IXの化合物を水性の塩基で加水分解し、その後、加熱してマロン酸中間体を脱カルボキシル化してＩ−Ｂ−２（方法Ｂ−１）を得る。１当量の水性塩基を用いることによって、アルキルとしてのＲ¹²を持つエステルＩ−Ｂ−２が得られ、２当量以上の塩基を用いることによって、酸化合物（Ｒ¹²＝Ｈ）が得られる。所望により、加熱せずに、二酸または酸−エステルＩ−Ｂ−１を得ることもできる。別法として、ジエステル中間体IXを約１１０℃で約２４時間、封管中で、酢酸中の濃塩酸のごとき強酸と共に加熱してＩ−Ｂ−２（Ｒ¹²＝Ｈ）を得ることができる。別法として、VIとVIIIとの反応は、アルキルハライドでの反応前に行って、同一のIX（方法Ｂ−２）を得ることもできる。中間体VIIIは、臭化ブロモアセチルまたは塩化クロロアセチルのごときハロアセチルハライドとのフリーデルクラフツ反応でビフェニルIIから形成される。別法として、該ビフェニルを塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させ、得られた生成物を例えば臭素によりハロゲン化して中間体VIII（Ｘ＝Ｂｒ）を得ることができる。方法Ｂは、方法Ａが混合物を生じる場合に単一の立体異性体を得ることができる利点を有する。方法Ｂは、もし方法Ａを使用すれば副生成物を生じる分子内アシル化反応に関与し得る芳香族またはヘテロ芳香族環を側鎖Ｒ⁶に含んでいる場合に特に有用である。また、この方法は、最終化合物のカルボキシルに隣接するＲ⁶が酸素、硫黄、または窒素のごときヘテロ原子、またはイミド環のごときより複雑な官能基を含有する場合に非常に有用である。方法Ｂ一般的方法Ｃ特に有用なものは、ラセミ体の生成物混合物のエナンチオマーを分離するためのキラルＨＰＬＣの使用である（例えば、D．Arlt，B．Boemer，R GrosserおよびW．Lange，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．30(1991)No.12 参照）。本発明の化合物は、キラル付属体（auxiliary）ルートの使用によって、純粋なエナンチオマーとして調製される。例えば、D．A．Evans，Aldrichima Ac ta，15(2)，23(1982)および当業者に公知の他の同様の文献を参照。Ｃ−１酸ハライドＸをキラル付属体ＸＩ（Ｒはしばしばイソプロピルまたはベンジルである）のリチウム塩と反応させて、中間体ＸIIを得、これを低温（典型的には −５０℃以下）でハロ−ｔｅｒｔ−ブチルアセチル化合物ＸIIIでアルキル化して純粋な異性体ＸIVを得る。反対のキラリティーを持つＸＩの使用により反対のキラリティーを持つＸIVを得る。ＸIVのエナンチオマー的に純粋な二酸ＸＶへの変換は、ＴＨＦ／水中で水酸化リチウム／過酸化水素で処理し、続いてのトリフルオロ酢酸のごとき酸での処理することによって達成される。次いで、塩化アセチルでの処理によって化合物ＸＶをエナンチオマー的に純粋な酸無水物III−Ａに変換する。次いで、方法Ａにおけるごとくにフリーデルクラフツ反応を使用してIII−ＡをＩ−Ｃ−１に変換する。Ｃ−２また、まず、ビフェニル出発物質IIを、無水コハク酸と前記したごとくフリーデルクラフツ反応で反応させ、続いて硫酸のごとき強酸の存在下でメタノールのごとき低級アルコールでフィッシャーエステル化を行い、アシル誘導体Ｉ−Ｃ−２を得る。次いで、この物質のカルボニル基を、適当な溶媒中、トリメチル−シリルトリフラートのごとき触媒の存在下で、１，２−ビストリメチル−シリルオキシエタンでの処理によって形成されるようなケタールにしてブロックする。当業者によく知られた他の多くのケタール誘導体および反応条件も、このステップに使用することができる。該エステルの塩基加水分解、続く１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのごときアミドカップリング剤の存在下で、Ｉ−Ｃ−３とＸＩとを反応させることによってアミドＩ−Ｃ−４を得る。このキラルアミドとアルキルもしくはアリールアルキルトリフラートまたはハライドのようなアルキル化剤との反応によりエナンチオマーが豊富な生成物Ｉ−Ｃ−５を得、これを、水酸化リチウム／過酸化水素のごとき弱塩基で、次いでの酸で処理することによって最終生成物Ｉ−Ｃ−６に変換する。これらの脱ブロッキング工程はいずれの順序でも行うことができる。方法Ｃ−１方法Ｃ−２一般的方法ＤＲ⁶がアルキル−またはアリール−またはヘテロアリール−またはアシル−またはヘテロアリールカルボニル−チオメチレンである化合物は、特許ＷＯ９０／０５７１９に記載されている方法と類似の方法によって調製される。かくして、置換された無水イタコン酸ＸVI（ｎ＝１）をフリーデルクラフツの条件下で反応させて酸Ｉ−Ｄ−１を得、これを、クロマトグラフィーまたは結晶化によって少量の異性体Ｉ−Ｄ−５とから分離する。別法として、Ｉ−Ｄ−５は、塩基の存在下で、（方法ＡないしＣのいずれかからの）本発明化合物Ｉ−Ｄ− ４をホルムアルデヒドと反応させることによって得られる。次いで、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのごとき溶媒中、炭酸カリウム、エチルジイソブチルアミン、フッ化テトラブチルアンモニウムのごとき触媒やアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のごときフリーラジカル開始剤の存在下で、化合物Ｉ−Ｄ−１またはＩ−Ｄ−５をメルカプト誘導体ＸVII またはＸVIIIと反応させて、本発明化合物Ｉ−Ｄ−２、Ｉ−Ｄ−３、Ｉ−Ｄ−６またはＩ−Ｄ−７を得る。方法Ｄ一般的方法Ｅ所望により置換されていてもよい無水マレイン酸ＸIXをフリーデル−クラフツの条件下でIIと反応させて、本発明化合物Ｉ−Ｅ−１を得、これをメルカプト誘導体ＸVIIまたはＸVIIIのいずれかと反応させて本発明化合物Ｉ− Ｅ−２またはＩ−Ｅ−３を得るか、あるいは置換されたアミンＸＸと反応させて本発明化合物Ｉ−Ｅ−４を得る。ＣＨ₃Ｉ／ＤＢＵでのＩ−Ｅ−１（Ｒ⁶＝Ｈ）のエステル化、続いての試薬ＸＸＩおよびＡｇＦとの反応、次いで塩基加水分解によりピロリジンの本発明化合物Ｉ−Ｅ−５を得る。Ｒ¹⁴は種々のアルキルまたはベンジルを含めたアリールアルキルでもよい。（工程２からの）中間体エステルと塩化ベンジルオキシカルボニルとのＴＨＦ中還流下での反応、続く加水分解により、Ｒ¹⁴がベンジルオキシカルボニルである本発明化合物を得る。方法Ｅ一般的方法Ｆまた、本出願のもののごときビアリール化合物は、金属が亜鉛、スズ、マグネシウム、リチウム、ホウ素、ケイ素、銅、カドミウム等であるアリールもしくはヘテロアリール金属化合物とアリールもしくはヘテロアリールハライドもしくはトリフラート（トリフルオロメタン−スルホネート）等との鈴木(Suzuki)またはスティル（Stille）交差カップリング反応によっても調製できる。以下の反応式において、ＭｅｔまたはＸのいずれかは金属であって、他方はハライドまたはトリフラートである。Ｐｄ（ｃｏｍ）はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）のごときパラジウムの可溶性錯体である。例えば、A．Suzuki，Pure Appl．Chem .，66,213-222(1994); A．Suzuki，Pure Appl．Chem.，63,419-422(1991);およびV．FarinaおよびG．Roth，「Metal-Organic Chemistry」，第５巻(第１章)，199 4（印刷中）参照。出発物質ＸＸIII（Ｂ＝１，４−フェニレン）は出発物質としてビフェニルではなくハロベンゼンを使用する以外は方法Ａ、ＢまたはＣに類似の方法を用いて容易に形成される。所望ならば、Ｘがハロである物質は、トリメチルスズ中間体を得るために、ブロモ中間体とヘキサメチル二スズおよびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンとをトルエン中で還流する処理のような当業者によく知られた反応によってＸが金属であるものに変換できる。出発物質ＸＸII I（Ｂ＝ヘテロアリール）は、最も便宜的には、ビフェニル出発物質ではなく容易に入手できるヘテロアリールを用いる方法Ｃによって調製される。中間体ＸＸ IIは商業的に入手可能であるか、当業者によく知られた方法によって商業的に入手可能な物質から容易に調製される。これらの一般的方法は、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのごときフリーデル−クラフツ反応が種々のビアリールアシル化パターンを示す混合物に導くような化合物を調製するのに有用である。また、方法Ｆは、アリール基ＡまたはＢが、フェニルの代わりにチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジンまたはピラジン環を有する化合物のごとく１以上のヘテロ原子を含有する生成物（ヘテロアリール）を調製するのに特に有用である。方法ＦＴ、ｘ、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは構造式Ｉに同じ。Ｍｅｔは金属で、Ｘがハライドもしくはトリフラート、または、Ｍｅｔがハライドもしくはトリフラートで、Ｘが金属。一般的方法Ｇ方法ＦのＲ⁶基が一緒になって後記の中間体ＸＸＶのように４〜７員の炭素環を形成する場合、二重結合は、２当量のリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルシリルアミド等で処理し、続いて酸でクエンチすることによって、ケトン基との共役からはずされ、構造式ＸＸVIの化合物が得られる。次いで、一般的方法Ｄの方法に類似した方法を用い、ＸＸVIをメルカプト誘導体と反応させて、環状化合物Ｉ−Ｇ−１またはＩ−Ｇ−２に導く。方法Ｇ一般的方法Ｈ２個のＲ⁶基が後記のＩ−Ｈのように４〜７員の炭素環を形成し、Ｒ¹⁴がアルキルまたはアリールアルキルである本発明化合物は、方法Ｈに従って調製される。出発物質ＸＸVIIを２当量のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のごとき強塩基と、続いてアルキルもしくはアリールアルキルハライド（Ｒ¹⁴Ｘ）と反応させて中間体ＸＸVIIIを得る。次いで、この物質を、水素化ホウ素ナトリウムのごときケトンを選択的に還元できる還元剤でアルコールに還元し、続いて、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）と、ＴＨＦのごとき適当な溶媒中で還流し脱水を行い、ＸＸIXを得る。該エステルを水性塩基で加水分解し、続いてジシクロヘキシルジイミド（ＤＣＣ）のごときカップリング剤の存在下でＲ¹²ＯＮＨＲ¹²（Ｒは低級アルキルであるが、通常はＣＨ₃ ）でアミドを形成させてＸＸＸを得る。酸塩化物または混合酸無水物のごとき当業者によく知られた他のアシル活性化基をＸＸＸの代わりに使用することができる。置換されたビフェニルハライドＸＸＸＩを２当量のｔ−ブチルリチウムのごときアルキルリチウムと反応させてリチウム化されたビフェニルＸＸＸIIを得、次いで、これを活性化されたアシル化合物ＸＸＸと反応させる。次いで、得られた中間体ＸＸＸIIIをジエチルアルミニウムシアナイドで処理し、中間体ＸＸＸI Vを得、これを次いで水性酸で加水分解して本発明化合物Ｉ−Ｈを得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して純粋な異性体を得る。方法Ｈ一般的方法Ｉ２個のＲ⁶基が一緒になってピロリジン環を形成する本発明化合物は方法Ｉに従って調製される。出発物質ＸＸＸＶ（Ｌ−ピログルタミノール）を酸触媒下で（置換されていてもよい）ベンズアルデヒドＸＸＸVIと反応させて二環誘導体ＸＸＸVIIを得る。次いで、当業者によく知られたフェニルセレネニル法を用いて二重結合を導入してＸＸＸVIIIを得る。これをビニル銅（Ｉ）錯体と反応させて、共役付加生成物ＸＸＸIXを得る。Ｌｉｇが、例えば、ビニル基またはハライドの別の等価物であるかかる反応は当業者によく知られている。ＸＸＸIXの水素化物による還元（水素化リチウムアルミニウム等）、続いての例えば塩化ｔ−ブチルジメチルシリルでの標準的なブロック化（保護）によりＸＸＸＸが得られ、これを所望により置換されていてもよいベンジルクロロフォーメートＸＸＸＸＩと反応させてＸＸＸＸIIを得る。この中間体をオゾン分解し、続いて還元的仕上げ処理（ジメチルスルフィド、亜鉛／酢酸等）によりアルデヒドＸＸＸＸIIIに導びく。このアルデヒドをＸＸＸIIのごときビフェニル有機金属化合物と反応させてアルコールＸＸＸＸIVを得る。例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムでシリル基を脱ブロック化し、続いて、例えばピリジニウムジクロメート等で酸化して特許請求するＲ¹⁴がカルボベンジルオキシ基である化合物１−Ｉ−１を得る。また、カルボベンジルオキシ基を、水素およびカーボン上のパラジウムのごとき触媒との反応によって除去することにより、非置換の本発明化合物１−Ｉ−２が得られ、所望により続いてＮ−アルキル化を行うことにより化合物１−Ｉ−３が得られる。これらの最終工程は当業者によく知られている。別法として、中間体ＸＸＸＸを直接オゾンで処理し、続いてこの方法の他の工程を行うことにより、１−Ｉ−１ではなくＲ¹⁴が所望により置換されていてもよいベンジルであるＩ−Ｉ−３が得られる。この方法は単一のエナンチオマーを調製するのに特に有用である。何故ならば、出発物質ＸＸＸＶは、エナンチオマー生成物を得るために、図示した異性体としてまたはＤ−ピログルタミノールとして入手できるからである。方法Ｉ一般的方法ＪＥが置換された３個の炭素の鎖である本発明の化合物は、方法Ｊによって調製される。もし商業的に入手できない場合、中間体ＸＸＸＸVIIは、活性化されたビフェニルカルボン酸誘導体ＸＸＸＸＶと、２当量のＬＤＡのごとき強塩基によりビスアニオンとなっている置換された酢酸ＸＸＸＸVIとを反応させ、続いて加熱して中間体のケト酸を脱カルボン酸化することによって調製される。次いで、生成物ＸＸＸＸVIIを、水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在下でメチレンマロネート誘導体ＸＸＸＸVIIIで処理して置換されたマロネートＸＸＸＸIXを得る。このマロネートはさらに当業者によく知られた条件下でアルキル化してＬを得ることができ、これを酸で処理し、次いで加熱することによって本発明化合物１ −Ｊ−１を得る。また、最終のアルキル化を省略して、カルボキシルに隣接するＲ⁶がＨである生成物を得ることができる。別法として、ＸＸＸＸVIIは、ＬＤＡのごとき塩基の存在下で３−ハロプロピオン酸エステルＬＩでアルキル化して、エステル１−Ｊ−２を得、次いで、これを水性塩基で加水分解し、酸で処理することにより本発明化合物１−Ｊ−３が得られる。この方法は、もしいずれかの基Ｒ⁶が芳香族残基を含む場合に、特に有用である。方法Ｊ方法Ｋ２個のＲ⁶が結合して置換された５員環を形成する本発明化合物は、最も便宜的には、方法Ｋによって調製される。この方法では、Tetrahedron，Vol.37，Sup pl.，1984，411に記載されているプロトコルを用い、酸ＬII（Ｒ＝Ｈ）を調製する。当業者によく知られている、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のごときカップリング剤と手法とを用いることによって、この酸はエステル（Ｒ＝ベンジルまたは２−（トリメチルシリル）エチル）として保護されている。マグネシウムでの処理によって、置換されたブロモビフェニルＬIIIをそのグリニャール試薬に変換し、次いでこれをＬIIと反応させてアルコールＬIVを得る。当業者によく知られた条件を用い、アルコールＬIVを、そのメシラートの塩基処理を介し、脱離してオレフィンＬＶを得る。別法として、低温（−７８℃）にてｎ−ブチルリチウムで該ブロミドをイニシャル金属化し、続いてクロロトリメチルスズで処理して、ＬIIIをトリメチルスズ中間体に変換する。また、ＬIIを強非プロトン性塩基の存在下、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンとの反応によってエノールトリフラートに変換する。次いで、該スズおよびエノールトリフラート中間体とを、Ｐｄ⁰触媒、ＣｕＩおよびＡｓＰｈ₃の存在下でカップリングさせて、直接に中間体ＬＶを得る。ＬＶのオゾン分解（メチルスルフィドでの仕上げ処理）により、アルデヒドＬVIを得る。別法として、ＯｓＯ₄ 、続いてのＨＩＯ₄での処理によりＬＶをＬVIに変換する。鍵となる中間体ＬVIから特許化合物Ｉ−Ｋへの変換は、側鎖官能基Ｘの同一性に応じていくつかの方法で達成される。ＬVIとウィティッヒ試薬との反応、続いて水素化することにより、Ｘがアルキル、アリールまたはアリールアルキルである生成物が得られる。アルデヒドＬVIをＬＡＨで還元してアルコールＩ−Ｋ（Ｘ＝ＯＨ）を得る。適切な出発物質および当業者によく知られた光延反応条件とを用いることによって、該アルコールはフェニルエーテルもしくはＮ−フタルイミドリル化合物に変換される。O．Mitsunobu，Synthesis，1(1981)参照。別法として、Ｉ−Ｋ（Ｘ＝ＯＨ）のアルコールを当業者によく知られた条件によってトシラート（Ｘ＝ＯＴｓ）またはブロミド（Ｘ＝Ｂｒ）のごとき脱離基に変換し、次いで、該脱離基を硫黄またはアジド求核試薬によって置換し、Ｘ＝チオエーテルまたはアジドである生成物を得、これを還元し、アシル化してアミド（Ｘ＝ＮＨアシル）を得る。アルコールＩ−Ｋ（Ｘ＝ＯＨ）の直接アシル化により、Ｘ＝Ｏアシルである本発明の化合物が得られ、塩基の存在下での該アルコールと種々のアルキルハライドとの反応によりアルキルエーテル（Ｘ＝ＯＲ²）を得ることができる。各場合において、最終工程はＲおよびＸの安定性に応じた条件を用いることによって、酸ブロッキング基Ｒを除去して酸（Ｒ＝Ｈ）を得るものであるが、全ての場合で、塩基加水分解によるベンジルの除去、もしくはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により２−（トリメチルシリル）エチルの除去のような当業者によく知られた条件を用いて行っている。方法Ｋ方法Ｌ本発明化合物の酸のアミドは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、第一級もしくは第二級アミンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカップリング剤とで処理することによって酸から調製できる。これらの反応は当業者によく知られている。該アミン成分は単純なアルキルまたはアリールアルキル置換体であるか、あるいはカルボキシルがブロックされアミノ基が遊離したアミノ酸誘導体である。本発明の化合物の適当な医薬上許容される塩は、有機または無機塩基とで形成される付加塩を含む。かかる塩基に由来する塩形成イオンは、金属イオン、例えば、アルミニウム、ナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属イオン、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカル土類金属イオン、またはアミン塩イオンでよく、この数はこの目的として知られているとおりである。実施例としては、アンモニウム塩、ジベンジルアミンやＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンのごときアリールアルキルアミン、メチルアミン、ｔ−ブチルアミン、プロカインのごとき低級アルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジンのごとき低級アルキルピペリジン、シクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミン、１−アダマンチルアミン、ベンザチン（benzathine）、またはアルギニン、リシン等のようなアミノ酸から誘導された塩を含む。ナトリウムまたはカリウム塩のごとき生理学上許容される塩およびアミノ酸塩は後記するごとく医学的に使用でき、好ましいものである。必ずしも生理学上許容されるものではないこれらのおよびその他の塩は、後記する目的で許容される生成物を単離または精製するのに有用である。例えば、適当な溶媒中の（＋）−シンコニンのごとき商業的に入手可能なエナンチオマー的に純粋なアミンは本発明化合物の単一のエナンチオマーの塩結晶を生じさせることができ、「古典的分割」としばしば呼ばれるプロセスにおいて溶液中の反対のエナンチオマーを残す。所定の本発明化合物の１つのエナンチオマーは通常その対掌体よりも生理学的効果が実質的に大きいので、この活性な異性体は結晶または液相のいずれかで精製されたものとして見い出すことができる。該塩は、塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中で、本発明化合物の酸の形態のものと所望の塩基イオンを供する当量の塩基とを反応させ、次いで、凍結乾燥することによって生成される。遊離の酸形態のものは、例えば、硫酸水素カリウム、塩酸等での通常の中和技術によって塩から得ることができる。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−２、および程度は低いがＭＭＰ−１を阻害することが判明しており、従って、背景セクションで言及した疾患を治療または予防するのに有用である。上記でリストしなかった他のＭＭＰは、特に触媒部位において、上記でリストしたものと高度の相同性を有するので、本発明の化合物はかかる他のＭＭＰも種々の程度で阻害するであろう。当該分子のビアリール部位上の置換基、ならびに特許請求する化合物のプロピオン酸または酪酸の置換基を変化させると、リストしたＭＭＰの相対的阻害に影響を及ぼすことが示された。従って、この一般的クラスの化合物は、特定の病理学的疾患に関連する特異的ＭＭＰの阻害効果を増強する一方、残りの含まれていないＭＭＰにより影響を与えないように、特定の置換基を選択することによって「調節」することができる。マトリックスメタロプロテアーゼ媒介疾患を治療する方法は、かかる疾患を呈するヒトを含めた哺乳動物で実施できる。本発明の阻害剤は獣およびヒトへの適用で使用することが考えられる。かかる目的では、それらは、投与方法および考えられる投与形態に応じて、有効成分に１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤、充填剤、結合剤、および他の賦形剤を加えたものを含有する医薬組成物にて使用される。阻害剤の投与は、当業者に知られたいずれかの適当な方法によることができる。適当な非経口投与の例は、静脈内、関節内、皮下および筋肉内経路を含む。静脈内投与を用いて、薬物の血漿内ピーク濃度を急性的に調節することができる。改良された半減期および関節腔への薬物の標的化を、リポソーム内に薬物をトラップすることによって助けることができる。滑膜−特異的マクロ分子に結合するリガンドをリポソームの外側に一体化させることによって、関節に対して標的化させるリポソームの選択性を改良することができる。別法として、例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド−共−グリコリド）よりなる、分解性ミクロスフェアへの薬物のカプセル化を行なって、または行わないで、筋肉内、関節内または皮下蓄積注射を用いて、延長された持続性薬物放出を得ることができる。投与形態の改良された便宜性のために、Pharmacia から入手できるPe rcuseal システムのごときｉ．ｐ．移植レザーバー（reservoir）容器およびセプタム（septum）を使用することも可能である。改良された便宜性および患者コンプライアンスは、注射ペン（injector pen）（例えば、Novo PinまたはQ-pen ）または無針ジェット式注射器（例えば、Biojet，MedijectまたはBecton Dicki nsonからのもの）の使用によっても達することもできる。脈動性放出のごとき、延長された０次のもしくは他の正確に制御された放出は、滑膜空間へのカニューレを介した薬物の送達（デリバリー）に、移植可能なポンプを用いて、必要に応じて、達成することもできる。その例は、ALZET 浸透圧ポンプのごときALZAから入手できる皮下に移植される浸透圧ポンプを含む。鼻孔内送達は、リン脂質またはアシルカルニチンのごとき適当な吸収促進剤と組み合わせて、セルロース、ポリアクリルレートまたはポリカルボフィルからなるもののごとき生物接着性粒状担体（＜２００μｍ）へ薬物を一体化させることによって達成できる。利用可能なシステムは、DanBiosys およびScios Novaによって開発されたものを含む。本出願の背景セクションに引用した種々のペプチド化合物のものとは対照的に、本発明の化合物の注目に値する属性は本発明の化合物の証明された経口活性である。ある種の化合物は、種々の動物モデルで、９０− ９８％までの経口バイオアベィラビリィティーを示した。経口送達は、薬物を錠剤、被覆錠剤、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、乳剤または懸濁液に薬物を一体化させることによって達成できる。また、経口送達は、薬物を、消化プロテアーゼ活性が低い結腸で薬物を放出するように設計された腸溶性被覆カプセルに一体化させることによっても達成できる。その例は、各々、ALZA およびScherer Drug Delivaery SystemsからのOROS-CT/Osmet^TMおよびPULSINCAP^TM システムを含む。他のシステムは、結腸特異的細菌アゾレダクターゼによって分解されるアゾ−架橋したポリマー、または結腸のｐＨの上昇によって活性化されるｐＨ感受性ポリアクリレートポリマーを使用するものである。前記システムは、入手できる広範囲の吸収促進剤と組み合わせて使用できる。直腸送達は、薬物を坐薬に一体化させることによって達成できる。本発明の化合物は、当業者によく知られた種々の治療上不活性な、無機または有機担体の添加によって前記リストされた処方で製造できる。これらの例は、限定されるものではないが、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、植物油、ワックス、脂肪、ポリエチレングリコールのごときポリオール類、水、サッカロース、アルコール、グリセリン等を含む。種々の防腐剤、乳化剤、分散剤、着香剤、湿潤剤、抗酸化剤、甘味剤、着色剤、安定化剤、塩、緩衝液等も、処方の安定化を助力するため、あるいは有効成分のバイオアベイラビリティーを増加させるのを助力するため、あるいは経口投与の場合に許容されるフレーバーまたは臭気の処方を得るために添加することもできる。使用すべき医薬組成物の量は、受容者および治療すべき疾患に依存する。所要量は当業者に知られたプロトコルによって過度の実験なくして決定できる。また、所要量は、疾患を治療するために阻害されなければならない標的酵素の量の測定に基づいて、計算することができる。本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、前記した生理学的疾患の治療で有用であるのみならず、メタロプロテアーゼの精製に関する活性において、またマトリックスメタロプロテアーゼ活性についてテストするためにも有用である。かかる活性テストは、天然もしくは合成酵素調製物を用いてイン・ビトロで、あるいは例えば異常な破壊的酵素レベルが自然に見い出される動物モデルか（遺伝的に突然変異させたまたはトランスジェニック動物の使用）、あるいは関節安定性を破壊する外因性薬剤の投与または外科手術によって誘導された動物モデルを用いてイン・ビボで行うことができる。実験：一般的手法：全ての反応は特に断りのない限り、アルゴンの正圧力下で、火炎乾燥したまたはオーブン乾燥したガラス器具を用いて行い、磁気的に撹拌した。不安定な液体および溶液は、シリンジまたはカニューレを通して移入させ、セプタムラバーを介して反応容器に導入した。反応生成物溶液は、特に断りのない限り、Buchi エバポレーターを用いて濃縮した。材料：通常、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランをベンゾフェノンケチルからアルゴン下で蒸留し、塩化メチレンを水素化カルシウムからアルゴン下で蒸留した以外は、市販のグレードの試薬と溶剤とをさらに精製することなく使用した。特定の有機または有機金属出発物質および試薬の多くは、Aldrich．1001，Wes t Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233から入手した。溶媒はしばしばVWR Scientific によって配給されているEM Scienceから入手した。クロマトグラフィー：のプレコートしたガラス裏打ちシリカゲル６０ＡＦ− ２５４２５０μｍプレートで行った。スポットの可視化は、以下の技術のうちの１つが効果的であった：（ａ）紫外線イルーミネーション、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）プレートをエタノール中のリンモリブデン酸の１０％溶液へ浸漬し、続いての加熱、および（ｄ）プレートを０．５％濃硫酸を含むエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの３％溶液へ浸漬し、続いての加熱。カラムクロマトグラフィーは２３０−４００メッシュのEM Science^TMシリカゲルを用いて行った。分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は２８８ｎｍでモニターする４．６×２５０ｍｍのMicrosor ８ｎｍでモニターする２１．４×２５０ｍｍのMicrosor 装置：融点（ｍｐ）はThomas-Hoover 融点測定装置で行い、補正は行わなかった。プロトン（¹Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、General Eletric ＧＮ −ＯＭＥＧＡ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、カーボンサーティーン（¹³Ｃ）ＮＭＲスペクトルはGeneral Eletric ＧＮ−ＯＭＥＧＡ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定した。後記実験で合成した化合物のほとんどをＮＭＲによって分析し、スペクトルは各場合において提案された構造と一致した。マススペクトル（ＭＳ）データは、液体−セシウム二次イオン（ＬＣＩＭＳ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）の現在のバージョン、によるKratps Conpet １−Ｈスペクトロメーターで得た。後記実験で合成した化合物のほとんどをマススペクトロスコピーによって分析し、スペクトルは各場合において提案された構造と一致した。一般的コメント：多段工程手法、系列的工程は数字によって示す。工程内での変形は文字によって示す。表データにおけるダッシュ線は結合の場所を示す。実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、および実施例６アルゴンでパージした５００ｍＬフラスコに４−クロロビフェニル（2.859g、 15.154mmol、ＴＣＩにより供給されたもの）を秤量した。このフラスコに、ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオン（1.997g，15.110mm ol、調製については後記参照）を１，１，２，２，−テトラクロロエタン（50mL ）と共に移した。溶液を氷浴中で冷却し、次いで、三塩化アルミニウム（4.09g ）を固体としてゆっくりと添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温した。次いで、混合物を油浴中で合計２．５時間加熱し、その時点で反応物を氷浴中で冷却し、１０％ＨＣｌ溶液（200ml）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機抽出物を塩水（brine）で１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）による精製によってオイルが得られ、これを２回再結晶させて（ヘキサン−酢酸エチル）淡オレンジ色の固体１．３５８ｇが得られ、これはほとんど１つの物質であった。この物質の少量のクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により、実施例１の化合物５２．０ｍｇ（融点、138.5-139. 5 ℃）が白色のフワフワした固体として、ならびに実施例６化合物の４．０ｍｇ（融点、185.5-186.5 ℃）が、ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５ −フランジオン［Wolanin ら、米国特許第４，７７１，０３８号（1988年９月13 日−実施例６および５ｃ）の方法によって調製される］の少量不純物とおなじように無水コハク酸からの副生成物として得られた。同様に調製した実施例１のバッチからの母液を真空中で蒸発させ、ＮＭＲスペクトロスコピーによって評価した残渣は、有意な成分として、異性体、５−メチル−３−［オキソ−（４’−クロロ−４−ビフェニル）メチル］ヘキサン酸の存在を示した。この残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（塩化メチレン− メタノール）によって精製して外来の汚染物を除去し、次いで、Chiral （エタノール中の1％水＋0.2％ＴＦＡ））で分離し、実施例１のものと共に立体異性体のエナンチオマー（実施例４／実施例５との混合物）を得た。同一システムでの純粋な実施例１の化合物の分離により、実施例２（第１オフ）および実施例３（第２オフ）のようにこの化合立体異性体混合物の再クロマトグラフィーにより、実施例５（第１オフ）および実施例４（第２オフ）の純粋な試料が得られた。前記無水物の代わりに純粋な無水コハク酸を用いる別の実験では、唯一の生成物は実施例６のものだけであった。実施例１−後の調製および一般的手法アルゴンでパージした２５０ｍＬフラスコに４−クロロビフェニル（14.8mmol 、１当量）を秤量した。このフラスコに、ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオン（14.9mmol、１当量）を１，１，２，２，−テトラクロロエタン（50mL）と共に移した。溶液を氷浴中で冷却し、次いで、三塩化アルミニウム（30.8mmol、2.07当量）を固体としてゆっくりと添加した。約３０分後に、氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温し、少なくとも２４時間撹拌した。次いで、これを冷１０％ＨＣｌ溶液に注ぎ、クロロホルムで３ないし５回抽出した。合した有機抽出物を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン −メタノール）による精製によってオイルが得られ、これを２回再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して、１．０６６ｇの白色固体を得た（実施例１）。再結晶からの母液は立体異性体および少量の実施例６のものとの混合物であった。実施例１の調製についての前記方法を用いて、適当に置換された無水物および適当に置換されたビフェニルを用い、以下の一連のビフェニル（表Ｉ）を調製した。実施例１の調製についての前記方法を用いて、適当に置換された無水物および適当に置換されたアリール出発物質を用い、以下の一連のフェニル含有生成物（表II）を調製した。実施例１の調製についての前記方法を用いて、適当に置換されたアリール出発物質と共に適当に置換された無水物を用い、以下の一連のオレフィン含有生成物（表III）を調製した。実施例３１：実施例１９の化合物（52.2mg、0.153mmol）を２．５ｍｌの氷酢酸および１．５ｍｌの濃臭化水素酸に溶解した。この混合物を雰囲気下の温度で一晩撹拌し、次いで、１３時間還流した。反応物を冷却し、しかる後、水を添加して粗製固体を沈殿させた。これを酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空中で濃縮し、固体を得た。これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、白色結晶２４．６ｍｇを得た。融点、188.0-189.0 ℃ 実施例３２（参考化合物）：実施例６の化合物（127.2mg、0.441mmol）を２ｍｌのピリジンに溶解した。この溶液に３２ｍｇのパラホルムアルデヒドおよび０．５ｍｌのピペリジンを添加した。混合物を油浴中で５５−６０℃で６時間加熱し、次いで、雰囲気下の温度で一晩撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗製固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、綿プラグを通して濾過して不溶性物質を除去した。残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して、白色結晶５４．４ｍｇ（41％）を得た。融点、127.0-128.0 ℃。実施例３３および実施例３４：実施例１の化合物（103.5mg、0.300mmol）を２０ｍｌの水に溶解し、水酸化ナトリウム３０．０ｍｇ（0.687mmol）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム１３．０ｍｇ（0.344mmol）を固体として添加した。撹拌を１時間継続した。ＴＬＣ（塩化メチレン−2.5％メタノール）は、出発物質が依然として存在することを示したので、反応物を一晩室温で加温した（16 .5時間）。出発物質が依然として存在しているので、さらに１３．０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を真空中で濃縮して粗製固体５７．０ｍｇを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）によって精製して、２つの主生成物である実施例３３（7.9mg）および実施例３４（19.1mg）の化合物を得た。実施例３３； ¹ＨＮＭＲ（MeOD-d₃）d 7.56(m，4H)，7.38(m，4H)，4.66(dd ，J=9Hz，J=3Hz，1H)，2.77(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75，1.57(m，3H)，1,26(m ，1H)，0.85(d，J=6Hz，3H)，0.79(d，J=6Hz，3H) 実施例３４： ¹ＨＮＭＲ（MeOD-d₃）d 7.58(m，4H)，7.40(m，4H)，4.64(t， J=6Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.10(mおよび溶媒)，1.74(m，1H)，1.54(m，2H)，1. 28(m，2 H)，0.87(d，J=6Hz，3H)，0.77(d，J=6Hz，3H) 実施例３５および実施例３６（参考化合物）：ラクトンの実施例３５および実施例３６の化合物は、ショウノウスルホン酸（ 11mg）と共に２５ｍｌベンゼンに実施例３３および実施例３４の化合物の混合物（51mg）を溶解させることによって調製した。この混合物をディーン−スターク（Dean-Stark）トラップを用いて１２時間還流した。得られた溶液を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、分離されたラクトンを得た。実施例２８： ¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d 7.3-7.7(m，8H)，5.6(m，H)，2.75(m，1 H)，2.45(m，2H)，2.20(溶媒)，1.75(m，2H)，1.45(m，1H)，1.01(d，J=7Hz，3H )，0.87(d，J=7Hz，3H)；ＭＳ（FAB-LSIMS） 329[M+H]⁺ （C₂₀H₂₁O₂Cl FW=328 .87）実施例２９： ¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d(m，8H)，(m，1H)，(m，1H)，2(m，2H)， 2.20(溶媒)，1.75(m，2H)，1.45 (m，1H)，1.01(d，J=7Hz，3H)，0.87(d，J=7Hz，3H)；ＭＳ（FAB-LSIMS） 328[ M]⁺（C₂₀H₂₁O₂Cl FW=328.87）実施例３７（中間体）：実施例２３の一般的方法を用いて、無水イタコン酸の代わりに塩化アセチルを用いることによにって実施例３７の化合物を調製した。融点、100-101 ℃ 実施例３８（参考化合物）：実施例２３の化合物（97.9mg、0.325mmol）を水中の水酸化カリウムの０．４４６Ｍ溶液１．０ｍｌに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム７６．８ｍｇ（2.03 0mmol）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を６ＮＨＣｌの添加によってクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合した有機抽出物を塩水で１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。白色固体を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して白色固体の実施例３８の化合物を５７．１ｍｇ得た。融点、 118-120 ℃。実施例３９（参考化合物）：実施例３９は実施例３８の手法と非常に似た方法で実施例９の化合物から調製した。元素分析値、Ｃ：計算値67.83; 実測値67.80、Ｈ：計算値5.12; 実測値5. 50、0.5 H₂Oとして計算。実施例４０：工程１氷浴中、アルゴン下にて、ＤＭＥ５ｍｌ中の塩化トリメチルスズ（5.5g，27 .60mmol）の溶液をＤＭＥ１５ｍｌ中の金属ナトリウム（1.9g，82.64mg原子）の小さな立方体の撹拌されている懸濁液に添加した。添加が完了した後、混合物を撹拌し、氷浴中で２時間冷却した（色は緑色に変化した）。アルゴン下で、混合物をカニューレを介してもう１つの乾燥した丸底フラスコに移して、過剰のナトリウムを除去し、０℃まで冷却した。１４ｍＬのＤＭＥ中の４−ブロモビフェニル（5.4g，22.70mmol）の溶液を冷却したＮａＳｎＭｅ₃溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析は完全な反応を示していた。トリメチルスズ生成物のＲｆ＝０．４４（シリカ、ヘキサン）であった。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ素（6.6g，26.00mmol）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。次いで、粗生成物をヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体５．５ｇ（収率86％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン）Ｒｆ＝ 0.54。工程２２５ｍＬの乾燥ジクロロエタン中の工程１からの４−ヨードビフェニル（1.35 g，4.82mmol）の溶液を臭化ブロモアセチル（0.47mL，5.21mmol）で処理し、アルゴン気流下で０℃まで冷却した。次いで、冷却した混合物をＡｌＣｌ₃（0.77g ，5.77mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷１０％ＨＣｌに注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出物を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により淡褐色の微細な針状物１．１ｇ（58％収率）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（CD₃OD）d 8.17(d，J=8.4Hz,2H)，7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.94( d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=8.1Hz，2H)，5.05(s，2H)。工程３乾燥ＴＨＦ１１ｍＬ中のジエチル（３−フェニル）プロピルマロネート（実施例１１４調製物からの工程１の生成物、1.5g，5.28mmol）の溶液をアルゴン気流下でＮａＨ（0.12g，4.95mmol）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点で均質な混合物が得られ、ガスの発生が止まった。２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の工程２からの２−ブロモ−４−（４−ヨードフェニル）アセトフェノン（1.85g，4.61mmol）の溶液を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。その時点でＴＬＣ分析は完全な反応を示していた。次いで、混合物を２ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をヘキサン中のグラジエント３％−４０％のＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーに付して純粋な生成物２．２８ｇ（83％収率）を得た。ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、1:4）Ｒｆ＝0.37。工程４ＴＨＦ（5mL）／ＥｔＯＨ（15mL）中の工程３からのジエチルエステル（2.28g ，3.81mmol）の溶液を水５ｍＬ中の５当量のＮａＯＨで処理し、室温で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を２ＮＨＣｌで酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。次いで、形成された固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥して純粋な生成物１．６ｇ（77％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、9:1）Ｒｆ＝0.14。工程５−実施例４０の調製工程４からの二酸（1.6g，2.95mmol）を３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、３６時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、０．６ｇ（41％収率）を得た。融点、165-165.5 ℃。実施例４１：この化合物は、ジエチル−（３−フェニル）プロピルマロネートの代わりにジエチルイソブチルマロネートを使用した以外は実施例４０と同様の方法により調製した。元素分析、計算値Ｃ 55.06，Ｈ 4.85; 実測値Ｃ 54.90，Ｈ 4.79。実施例４２：実施例４０の化合物（300mg，0.60 mmol）をＤＭＦ（3mL）に溶解し、アクリル酸エチル（0.15mL，1.38mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（15mg，0.07mmol）、炭酸水素ナトリウム（126mg，1.50mmol）および塩化テトラブチルアンモニウム（69m g，0.24mmol）で処理した。混合物を３日間還流し、その時点でそれを酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水、塩水で処理し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を塩化メチレン中の０−４％メタノールを用いたクロマトグラフィーに付し、生成物１２０ｍｇを得た。融点、155-157 ℃。実施例４３：エタノール（1.5mL）中の実施例４２の化合物（28mg，0.06mmol）の懸濁液を水（0.3mL）中のＮａＯＨ（14mg，0.35mmol）の溶液で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、これを２ＮＨＣｌでクエンチし、塩化メチレン（ 2×10mL）で抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、生成物２３ｍｇ（87％）を得た。融点、230-232 ℃。実施例４４：エタノール（2mL）中の実施例４２の化合物（60mg，0.13mmol）の溶液をカーボン上の１０％Ｐｄで処理し、混合物を水素ガスバルーン下にて室温で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去し、オイル状の生成物４３ｍｇを得た。ＭＳ（FAB-LSIMS）458[M]⁺。実施例４５：エタノール（1mL）中の実施例４４の化合物（15mg，0.03mmol）の懸濁液を水（0.2mL）中の水酸化ナトリウム（9mg，0.23mmol）の溶液で処理し、室温で１．５日間撹拌した。次いで、反応混合物を２ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して生成物１２ｍｇを得た。融点、131-132 ℃。実施例４６：実施例４１の化合物（50mg，0.12mmol）、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（36mg，0.40mmol）、および０．７ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンとを混合し、１２５℃で２４時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、減圧下で蒸発させた。次いで、粗生成物をＭＰＬＣでの塩化メチレン中の０−８％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付して生成物２６．５ｇ（66％収率）を得た。ＨＲＭＳ（FAB） C₂₁H₂₂NO₃S ［M+H］⁺としての計算値 336.15997、実測値 336.16129。実施例４７：工程１：２−ブロモ−４−（４−ヨードフェニル）フセトフェノンの代わりに２，４’ −ジブロモアセトフェノンを用いる以外は実施例４０と同様の方法によりこの中間体を調製した。ＴＬＣ（塩化メチレン−１０％メタノール）Ｒｆ 0.52。工程２：工程１からの生成物のエタノール中でのジアゾメタンでのメチル化によりメチルエステルを定量的に得た。ＴＬＣ（ヘキサン、10％酢酸エチル）Ｒｆ 0.21 。工程３：トルエン７ｍＬ中の工程２からの生成物（1.85g，4.75mmol）、ヘキサメチル二スズ（2.00g，5.80mmol）、およびパラジウムテトラキスフェニルホスフィン（44mg，0.038mmol）とをアルゴン下で３時間還流した。ＴＬＣは完全な反応を示した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン中の３−３０％酢酸エチルを用いたＭＰＬＣでクロマトグラフィーに付してトリメチルスズ生成物２．２５ｇ（100％収率）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン −10％酢酸エチル）Ｒｆ 0.26。工程４：トルエン９ｍＬ中の４−ブロモ−Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（0.61g，2.24mmol）、工程３からの生成物（0.51g，1.08mmol）およびパラジウムテトラキスフェニル−ホスフィン（94mg，0.08mmol）とをアルゴン下で３時間還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の３−６０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーに付し、メチルエステルとして生成物１８０ｍｇ（33％収率）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン-20％酢酸エチル）Ｒｆ 0.26。工程５：実施例４７の化合物の調製メチルエステル（93mg）を３ｍＬのエタノールに溶解し、水０．５ｍＬ中の５当量の水酸化ナトリウムで処理した。混合物を室温で１０時間撹拌し、その時点でＴＬＣはメチルエステルの完全な加水分解を示していた。反応混合物を２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、生成物８２ｍｇを得た。融点、169-171 ℃。実施例４７の調製についての前記方法を用いて、工程４における４−ブロモ− Ｂｏｃ−アニリンの代わりに適当なブロミドを用い、以下の一連のビフェニル生成物（表IV）を調製した。実施例５７：実施例５６のメチルエステル（81mg，0.2mmol，実施例５６の化合物のエタノール溶液のジアゾメタンでの処理、続いての真空中での溶媒の蒸発からのもの）をトルエン１ｍＬに溶解し、アジ化トリメチルスズ（62mg，0.3mmol）で処理した。この時点で、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物を塩化メチレン中の０−２０％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付してメチルエステルテトラゾール生成物５６ｍｇを得た。該メチルエステル生成物をエタノールに懸濁し、２ＮＮａＯＨ溶液（0.5mL）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を２ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた実施例５７の化合物３４ｍｇを得た。融点、176-177 ℃。実施例５８：実施例４７の化合物（46mg，0.094mmol）を１．５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸（0.16mL，2.06mmol）で処理した。混合物を室温で３２時間撹拌し、その時点でＴＬＣは完全な反応を示していた。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、ＴＦＡ塩として生成物４０ｍｇを得た。融点、170-174 ℃（分解）。実施例５９：実施例４７の代わりに実施例４９の化合物を使用した以外は実施例５８と同様にして本化合物を得た。融点、146-148 ℃。実施例６０：メタノール／テトラヒドロフラン（0.7mL/0.4mL）中の実施例５８の化合物のメチルエステル（50mg，0.13mmol）を３７％水性ホルムアルデヒド（0.11mL，1. 46mmol）、氷酢酸（0.032mL）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.32mL ，THF中の1.0M，0.32 mmol）とで処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸カリウムを残渣に添加した。酢酸エチルを混合物に添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、メチルエステル生成物４７ｍｇ（88％収率）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン−20％酢酸エチル）Ｒｆ 0.35。該メチルエステル生成物（47mg，0.11mmol）をエタノール（2mL）に溶解し、水（1mL）中の１０当量の水酸化ナトリウムで処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その時点でＴＬＣは完全な反応を示していた。次いで、減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、混合物を２ＮＨＣｌで酸性化した。この時点で層を分離し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、塩酸塩として生成物４８ｍｇ（96％収率）を得た。融点、166-168 ℃。実施例６１：工程１、２および３メカニカル攪拌機を備えた２Ｌの三ツ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、カリウム-tert-ブトキシド/tert-ブタノール溶液（800mL，1.0M）を充填し、還流した。イソブチルアルデヒド（66.2mL，729mmol）およびコハク酸ジエチル（151 mL，907mmol）とを合し、０．５時間にわたって添加した。反応溶液をさらに１．５時間還流し、雰囲気下の温度まで冷却した。溶液を酢酸エチル（800m L）で希釈し、２Ｎ塩酸溶液（500mL）で洗浄した。酢酸エチル溶液を分離し、１０％炭酸ナトリウム溶液（6×200mL）で洗浄した。塩基性洗液を合し、濃塩酸で酸性化した。生成物の抽出は酢酸エチル（5×250mL）で行った。洗液を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。この物質の一部を、パール（Parr）装置を用い、カーボン上のパラジウムで直ちに水素化した。これにより前記で示した所望の酸エステル化合物９０．１８ｇが得られた。次いで、塩化オキサリル（１当量）と共に還流することによって、これを対応するエステル酸塩化物に変換した。工程４：新たに蒸留したジメトキシエタン（50mL）中のトリメチルシリルスズ塩化物（ 21.8g，109.5mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−２０℃に冷却したナトリウム（7.6g，330mL）、ナフタレン（200mg，1.56ミリミル）およびジメトキシエタンとの懸濁液に添加した。２．５時間後、懸濁液は暗緑色に変化した。次いで、溶液を過剰のナトリウムからデカントした。１，４−ジブロモピリジン（10g，4 2.2mmol）とジメトキシエタンとの溶液を０℃でアルゴン下で０．３時間にわたって添加した。溶液を雰囲気下の温度までゆっくりと加温し、５００ｍＬの水に注いだ。溶液をジクロロメタン（4×250mL）で洗浄し、抽出物を合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮して茶色がかった固体を得、これをアセトニトリルから再結晶して、１，４−ビス−トリメチルシリルスズピリジン１３．８ｇを得た。工程５、６および７−実施例６１の化合物の調製炭酸カリウム（100mg）を工程３からの酸塩化物（1.91g，9.6mmol）、工程４の生成物（3.9g，9.6 mmol）およびトルエン（50mL）との溶液に懸濁した。次いで、これを４８時間還流し、しかる後、雰囲気下の温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾過し、溶媒を除去した。残存するオイルを酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を用いるシリカのクロマトグラフィーに付した。ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（20mol％）の存在下、テトラヒドロフランの溶液を還流することによって、残存する物質をｐ−ヨードエチルベンゼン（１当量）にカップリングさせた。カップリングした生成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、水酸化ナトリウムを水性エタノール溶液に添加することによってケン化した。ｐＨ５に酸性化することにより黄色固体が得られ、これを濾過し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。これにより実施例６１の化合物５３ｍｇが得られた。融点、111-112 ℃。実施例６２、実施例６３、および実施例６４：工程１（Ａ）：セプタムラバーおよびアルゴンの針状流入口を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、７ｍＬのＴＨＦ、水素化ナトリウム（0.058g，2.42mmol）を充填し、０ ℃まで冷却しながら、２分間にわたってジエチルイソブチルマロネート（0.476g ，0.491mL，2.20mmol）をシリンジを介して滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間、さらに、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃まで冷却しながら、１分間にわたってカニューレを介して２，４’−ジブロモアセトフェノン（0.556g，3mLのTHF中の2.00mmol）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で１３時間撹拌した。水（30mL）およびヘキサン（50mL）の混合物を添加し、得られた水系の相をヘキサンの２０ｍＬで２度抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色オイルを得た。シリカゲル３０ｇ上のカラムクロマトグラフィー（1-5％の酢酸エチル-ヘキサンのグラジエント）により、無色オイルとして生成物０．５３ｇ（64％）を得た。ＴＬＣ（5 ％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.24。工程１（Ｂ）工程（Ａ）の一般的アルキル化手法に従ってジエチルフェニルプロピルマロネート（1.00g，3.59 mmol）の処理により、生成物１．１１ｇ（71％）を無色オイルとして得た。ＴＬＣ（10％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.19。工程２（Ａ）アルゴン流入アダプター付きの還流コンデンサーを装備した一首１０ｍＬ丸底フラスコに４ｍＬのトルエン、工程１（Ａ）の生成物（0.100g，0.242 mmol）、ヘキサメチル二スズ（0.159g，0.484mmol）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（0.014g，0.0121mmol）を充填し、２４時間加熱還流した。得られた混合物を濃縮して黒色オイルを得た。シリカゲル１５ｇのカラムクロマトグラフイー（5％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により無色オイルとして生成物０．１０７ｇ（89％）を得た。ＴＬＣ（5％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.3 3。工程２（Ｂ）工程２（Ａ）の一般的手法に従い、工程１（Ｂ）からの生成物（0.150g，0.31 6mmol）の処理により無色オイルとして生成物０．１５５ｇ（88％）を得た。ＴＬＣ（10％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.19。工程３（Ａ）アルゴン流入アダプター付きの還流コンデンサーを装備した一首１０ｍＬ丸底フラスコに１ｍＬのジメトキシエタンまたはトルエン、工程２（Ａ）の生成物（ 0.107g，0.215 mmol）、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（0.097g，0.42 9mmol）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（0.025g，0.021 6mmol）とを充填し、２４時間加熱、還流した。得られた混合物を濃縮して黒色オイルを得た。シリカゲル１５ｇのカラムクロマトグラフィー（5％酢酸エチル −ヘキサンで溶出）により白色固体として生成物０．０５８ｇ（57％）を得た。ＴＬＣ（10％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.26。工程３（Ｂ）工程３（Ａ）の一般的カップリング手法に従い、工程２（Ｂ）からの生成物（ 0.079g，0.141mmol）をトルエン中の４−ブロモベンゾトリフロライドと反応させて、白色固体として生成物０．０６９ｇ（91％）を得た。ＴＬＣ（10％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.18。工程３（Ｃ）工程３（Ａ）の一般的カップリング手法に従い、工程２（Ｂ）からの生成物（ 0.058g，0.104mmol）をトルエン中の１−ブロモ−４−ニトロベンゼンと反応させて、白色固体として生成物０．０４２ｇ（78％）を得た。ＴＬＣ（10％酢酸エチル−ヘキサン）Ｒｆ＝0.06。工程４（Ｂ）−実施例６２の化合物の調製アルゴン流入アダプターを備えた一首１０ｍＬ丸底フラスコに３ｍＬのエタノール、工程３（Ｂ）からの生成物（0.069g，0.128mmol）、および１ｍＬの水性２５％水酸化ナトリウム溶液を充填した。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌで酸性化し、エーテル２０ｍＬで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得、これを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン流入アダプター付きの還流コンデンサーを装備した一首１０ｍＬ丸底フラスコ中で２４時間加熱、還流した。得られた混合物を濃縮して黄色固体を得た。シリカゲル１０ｇ上のカラムクロマトグラフィー（40％酢酸−ヘキサン（１％酢酸含有）で溶出）により、実施例６２の化合物０．０３３ｇ（59％）を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから１回再結晶して白色固体を得た。融点、165 ℃。工程４（Ｃ）−実施例６３の化合物の調製実施例６２の一般的手法に従い、工程３（Ｃ）からの生成物（0.042g，0.081m mol）の処理により実施例６３の化合物０．０２３ｇ（68％）を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから１回再結晶して白色固体を得た。融点、183 ℃。工程４（Ａ）−実施例６４の化合物の調製実施例６２の一般的手法に従い、工程３（Ａ）からの生成物（0.050g，0.104m mol）の処理により、実施例６４の化合物０．０１０ｇ（25％）を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから１度再結晶して白色固体を得た。融点、132 ℃。実施例６５：工程１実施例６２の工程４（Ｂ）の一般的手法に従い、実施例６２の調製法の工程１（Ｂ）の生成物（13.34g，28.06mmol）の処理により、前記４−ブロモフェニル中間体４．３６ｇ（41％）が得られ、これを１−クロロブタンから１回再結晶して白色固体を得た。融点、147 ℃。工程２実施例６４の調製法の工程２（Ａ）の一般的手法に従い、無水Ｋ₂ＣＯ₃の存在下で工程１の４−ブロモフェニル中間体（1.00g，2.66mmol）の処理により、白色固体として４−トリメチルスタニルフェニル化合物０．７０６ｇ（58％）を得た。ＴＬＣ（30％酢酸エチル−ヘキサン（1％酢酸含有））Ｒｆ＝0.47。工程３−実施例６５の化合物の調製アルゴン流入アダプター付きの還流コンデンサーを装備した一首１０ｍＬ丸底フラスコに３ｍＬのトルエン、工程２からの生成物（0.050g，0.108mmol）、１ −ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（0.049g，0.217mmol）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（0.013g，0.0112mmol）を充填した。得られた混合物２４時間加熱、還流し、次いで、濃縮して黒色オイルを得た。シリカゲル１５ｇ上のカラロクロマトグラフィー（20％酢酸エチル−ヘキサン（ 0.5％酢酸含有）で溶出）により、実施例６５の化合物０．０３３ｇ（69％）を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから１回再結晶して白色固体を得た。融点、13 7 ℃。実施例６５についての前記方法を用いて、工程３において適当なブロミドを用い、以下の一連のビフェニル生成物（表Ｖ）を得た。実施例７３：アルゴン流入アダプター付きの還流コンデンサーを装備した一首１００ｍＬ丸底フラスコに３０ｍＬのトルエン、実施例６５の調製法の工程１の生成物（1.00 g，2.66mmol）、４−メトキシベンゼンボロニック（boronic）酸（1.60g，10.5m mol）、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム（1.60g，11.6mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.300g，0.260mmol）を充填した。得られた混合物を１２時間加熱、還流した。室温まで冷却した後、３０％の過酸化水素溶液５ｍＬを添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。エーテル（300m L）および１０％ＨＣｌ溶液（300mL）の混合物を添加し、得られた有機相を３００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例７３の化合物０．８７９ｇ（82％）を得、これを１ −クロロブタンから１回再結晶して白色固体を得た。融点、169 ℃。実施例７３の化合物の調製のための前記方法を用いて、適当なボロニック酸（ boronic acid）を用い、以下の一連のビフェニル生成物（表VI）を調製した。実施例８３：還流コンデンサーを備えた一首１００ｍＬ丸底フラスコに３５ｍＬの酢酸、実施例７３の化合物（0.571g，1.86mmol）および２０ｍＬの４８％臭化水素酸を充填した。得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物を１００ｍＬの水で２回洗浄し、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体を得た。シリカゲル５０ｇ上のカラロクロマトグラフィー（5％メタノール−塩化メチレン）により、実施例８３の化合物０．５３０ｇ（73％）を白色固体として得た。融点、189 ℃。実施例８４：セプタムラバーおよびアルゴン・ニードル流入口を備えた一首１０ｍＬ丸底フラスコに、１ｍＬのＤＭＦおよび実施例８３の化合物（0.100g，0.257mmol）を充填した。水素化ナトリウム（0.014g，0.583mmol）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−ヨードプロパン（0.130g，0.075mL，0.7 56mmol）を添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２０ｍＬの水で２回洗浄し、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮してオイルを得た。セプタムラバーおよびアルゴン・ニードル流入口を備えた第２の一首１０ｍＬ丸底フラスコに、前記オイル、１ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とを充填した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ精製の後、実施例８４の化合物０．０１４ｇ（13％）を白色固体として得た。融点、126 ℃。実施例８４の化合物の調製についての前記方法を用いて、適当なアルキル化剤を用い、以下の一連のビフェニル生成物（表VII）を調製した。実施例１１４：工程１乾燥した２Ｌの三ツ口丸底フラスコに、撹拌棒、等圧滴下漏斗、アルゴン流入口および温度計を装備した。該フラスコに、乾燥ＴＨＦ（700mL）中の水素化ナトリウム（95％のNaH 8.4g; 〜0.33 mol）の懸濁液を充填し、氷水浴で冷却した。マロン酸ジエチル（48.54g，0.30mol）を２５分かけて滴下漏斗から滴下した。撹拌を１．５時間継続し、しかる後、滴下漏斗を介して、１０分間にわたって１−ブロモ−３−フェニルプロパン（47mL，〜61g，〜0.30mol）を添加した。滴下漏斗のすすぎ液（THF，2×10mL）を反応混合物に添加し、撹拌を３０分間継続した。滴下漏斗および温度計を還流コンデンサーおよびストッパーと取り替え、反応物を１９時間加熱、還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水浴で冷却した。蒸留水（400mL）を撹拌しながらゆっくりと添加した。層を分離し、水相をクロロホルム（100mL）で抽出した。合した有機物を１０％ＨＣｌ（250mL）で洗浄し、分離した水相をクロロホルム（100mL）で逆抽出した。合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃（250mL）で洗浄し、分離した水相をクロロホルム（100mL）で逆抽出した。有機物を乾燥し（Na₂SO₄ ）、濃縮して黄色オイルを得、これを減圧下（0.4 トール）にてビグレックス（Vigreux）カラムを介する蒸留によって精製した。１２４−１３８℃で沸騰する画分は清澄な所望の生成物（57.21g，0.206mol; 68％収率）であった。ＴＬＣ（ヘキサン−ジクロロメタン、1:1）：ＲＦ＝0.32。工程２２Ｌ三ツ口丸底フラスコに、メカニカル撹拌機、温度計およびアルゴン流入口を装備した。該フラスコに、ジクロロメタン（500mL,新たに開封したビン）中の４−クロロビフェニル（48.30g，0.256mol）の溶液を充填した。臭化ブロモアセチル（23mL，〜53.3g，〜0.26mol）をシリンジを介して添加し、溶液を氷水浴で内温が３℃となるまで冷却した。温度計を一時的に取り除き、ＡｌＣｌ₃を５分間にわたって少量ずつ添加した。内温は１０℃まで上昇し、白色ガスが不透明のオリーブ緑色の反応混合物から発生した。２４時間撹拌した後、反応物を注意深く冷１０％ＨＣｌ（1L）に注ぐことによってクエンチした。有機層は濁った黄緑色になった。クロロホルムを添加して固体の溶解を助力したが、有機層は透明にはならなかった。有機物をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに高真空下で乾燥した。粗生成物は淡緑色固体（〜82g）であり、これを熱酢酸エチルから再結晶させて１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−クロロフェニル）−ベンゼンを茶色針状晶（58.16g）として得た。母液を濃縮し、続いてヘキサンを添加して、結晶の第２収量（11.06g）を得、これは第１収量と同一のＮＭＲスペクトルを示した。標記生成物の合計収率は８７％であった。ＴＬＣ（ヘキサン−ジクロロメタン、2:1）：Ｒｆ＝0.30。１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−クロロフェニル）−ベンゼンの調製の一般的方法を用いて、１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−ブロモフェニル）−ベンゼン、１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−ニトロフェニル）− ベンゼンおよび１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−シアノフェニル）−ベンゼンを調製した。工程３乾燥した１Ｌ三ツ口丸底フラスコに、マグネティックスターラー、温度計、アルゴン流入口および等圧滴下漏斗を装備した。該フラスコに、乾燥ＴＨＦ（400m L）中の水素化ナトリウム（95％のNaH 4.7g，〜0.185mol）の懸濁液を充填し、滴下漏斗に工程１からのマロネート生成物（46.76g，0.168mol）を充填した。反応容器を氷水浴で冷却しながら、該マロネートを１８分をかけて滴下した。反応物を４５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（200mL）中の工程２からのブロモメチルケトン生成物（52.00g，0.168mol）の溶液を２０分間にわたって滴下漏斗を介して添加した。深オレンジ色の反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌しながら、室温までゆっくりと加温した。反応容器を氷水浴中で冷却しながら、蒸留水（300mL ）を注意深く添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（100mL）で抽出した。合した有機物を順次１０％ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム（200mL ）で洗浄した。合した水性洗液をジクロロメタン（50mL）で逆抽出した。合した有機物を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して暗オレンジ色オイル（84.07g）を得た。この粗製物質を精製することなく次の工程で用いた。該粗製オイルの一部（24.09g，〜47.5mmol）をエタノール中に入れた（400mL; 試料は完全には溶解しなかった）。この混合物にＮａＯＨ溶液（50wt％水性NaOH 19.0g，〜238mmol）を添加し、反応物を室温でアルゴン下で一晩撹拌した。２０時間撹拌した後、反応物はＴＬＣによると残存するジエステルを示さなかった。濃ＨＣｌ（〜20mL）を添加することによって混合物をｐＨ〜１とし、次いで、濃縮乾固した。この物質をクロロホルム（200mL）および水（100mL）の間に分配しようとしたが、全ての固体を溶解することができなかった。未溶解の固体を収集し、続いて高真空下で乾燥して、清澄な所望のもの（12.38g，27.4 6mmol）を得た。ＴＬＣにより水相および有機相を調べると、所望物の量は無視できる程度のものであった。ケン化手法を残っている粗製ジエステル（59.47g，〜117mol）に対して反復して行い、さらなる二酸（28.34g，62.85mmol）を得た。二酸生成物を得るためのアルキル化−ケン化プロセスの全収率は５４％であった。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、9:1（トレースの酢酸含む））：Ｒｆ＝0.45。工程４−実施例１１４の化合物の調製工程３からの二酸生成物（28.34g，62.85mmol）を１，４−ジオキサン（1.2L ）に溶解し、アルゴン下で一晩還流下に保持した。濃縮して黄色−白色固体として粗生成物（27.60g）を得、これをトルエンから再結晶して、１００℃で真空オーブン中で一晩乾燥した後、実施例１１４の標記化合物が黄褐色固体（21.81g， 53.60mmol）として得られた。工程３からの残っている二酸（12.38g）に対して脱カルボキシル化を反復して行い、さらに再結晶された生成物（7.60g，18.68mmol）を得た。脱カルボキシル化工程の全収率は８０％であった。最終生成物は、１００℃での十分な真空オーブン乾燥後においても５mol％トルエンを含有していた。元素分析（C₂₅H₂₃O₃Cl・0.05C₇H₈として）Ｃ：計算値、73.99; 実測値、73.75，Ｈ：計算値、5.73;実測値、5.74。実施例１１５工程１−デヒドロアビエチルアミンの精製トルエン（170mL）中のデヒドロアビエチルアミン（60％，100g，0.21mol）の溶液を室温にてトルエン（55mL）中の氷酢酸（24mL）の第２溶液で処理した。混合物を室温で一晩貯蔵した。濾過によって結晶塩を収集し、冷トルエンで洗浄し、沸騰したトルエン（152mL）から再結晶した。濾過によって結晶を収集し、ｎ −ペンタンで洗浄し、風乾して酢酸デヒドロアビエチルアミン（47g，78％）を白色結晶固体とした得た。水（175mL）中の酢酸デヒドロアビエチルアミン（47g，0.16mol）の溶液を、溶液が均一になるまで温和に加温した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ（10％， w/v，61mL）の水溶液を注意深く添加した。水性溶液をジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮してデヒドロアビエチルアミン（35g， 58％）が粘性オイルとして得られ、放置して固化させた。融点、44-45℃。工程２−実施例１１５の化合物の調製アセトン／エタノール／水混合液（50:20:1; 1260mL）中の実施例１１４の化合物（45g，0.11mol）およびデヒドロアビエチルアミン（32g，0.11mol）との溶液を溶液が清澄となるまで注意深く加温した（１時間）。室温まで冷却し、４２時間放置した後、固体を濾過によって取り出した。最初の結晶化からの固体生成物を10％ジクロロメタン／酢酸エチル混合液（70 0mL）で希釈し、10％リン酸（300mL）で処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を分液漏斗に添加し、飽和ＮａＣｌ水溶液（200mL）で希釈した。水層を排出した後、有機層に残存する沈殿を濾過によって取り出し、乾燥して異性体比が４８：５２（実施例１１６：実施例１１５）であるラセミ体に近い固体9.2gを得た。残っている溶液を短パッドのシリカゲルを通して濾過し、濃縮して実施例１１５の化合物（13.3g，60％理論値; 異性体比 0.8:99.2（実施例１１６：実施例１１５））を得た。融点、125-126℃；[a]_D+25.7°（c 1.4，アセトン）。実施例１１６実施例１１５の化合物の調製のための手法の工程２での最初の結晶化からの濾液を減圧下で濃縮した。実施例１１５で記載したのと同一の手法を用いて、得られた固体物質を処理した。類似の反応系列によりラセミ化合物（8.0g，異性体比57:43）および実施例１１６の化合物（13.5g，60％理論値；異性体比 99.1:0.9）を得た。融点、125-126℃，[a]_D-25.6°（c 1.4，アセトン）。実施例１１４、実施例１１５および実施例１１６の化合物の調製についての前記方法を用いて、工程１において適当なアルキル化剤および工程３において適当に置換されたビアリール出発物質とを用い、以下の一連のビフェニル含有生成物（表VIII）を調製した。２−（２−ヨードフェニル）エチルブロミドの調製の一般的方法を用いて、２ −（３−ヨードフェニル）エチルブロミド、２−（４−ヨードフェニル）エチルブロミド、および２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルブロミドを調製した。実施例１３６：実施例１２４の化合物（1.15g，2.85mmol）、10％Ｐｄ／Ｃ（0.06g）および氷酢酸（50mL）を含有する１２５ｍＬのパール反応容器に５５ｐｓｉの水素ガスを充填し、水素吸収がなくなるまでパール装置にて振盪した。次いで、パール反応容器にアルゴンをパージし、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、アセトンでリンスした。ヘキサンを用いて酢酸を共沸させ、ロータリーエバポレーターにより溶液を濃縮乾固した。固体を熱１０％ＨＣｌに溶解させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。次いで、粗製塩酸塩をエタノールから再結晶して灰色がかった白色結晶を得、これを真空オーブン（80℃,3日間）中で乾燥すると、紫色となった（0.18g，17％）。融点、222.0-224.0℃。実施例１３７：実施例１３６の化合物（0.30g）を酢酸エチル（7mL）に懸濁し、水性Ｋ₂ＣＯ₃ （7mL中 1.93g）、続いてクロロギ酸ベンジル（benzyl chloroformate）（0.165 mL）で処理した。混合物を週末にの間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌと酢酸エチル／塩化メチレンと間に分配した。有機物を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、塩化メチレンないし98:2の塩化メチレン-メタノール）により所望のものを白色固体として得た。融点、148-149℃。適当な商業的に入手可能なアシル化剤を用い、実施例１３７の一般的方法を用いて、実施例１３６から表IX中の実施例の化合物を調製した。実施例１３６のエチルエステルのアシル化からの生成物の加水分解によって実施例１４０−１４１の化合物を調製した。実施例１４２：実施例１２６の酸をジメトルスルホキシド（1.5mL）およびメタノール（1mL）に溶解した。トリエチルアミン（0.21mL，1.51mmol）、続いて酢酸パラジウム（ 23.8mg，0.057mmol）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（2 3.0mg，0.056mmol）とを添加した。一酸化炭素を３分間溶液に通気した。オレンジ色の溶液を一酸化炭素雰囲気下に置き、７０−７５℃の油浴中で加熱した。反応物を加熱の２０時間４５分後に仕上の処理を行った。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ、続いて水で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色固体を得た。この物質を熱ヘキサン／酢酸エチルもしくは熱トルエン／ヘキサンから結晶化させて黄褐色固体として標記化合（109. 6mg，0.243mmol，50％）を得た。融点、129-130℃。実施例１４３：実施例１４２のハーフ酸エステルをエタノール（3mL）、テトラヒドロフラン（3mL）および水性ＮａＯＨ（1mL中0.20g）に溶解させた。４．５時間撹拌した後でも、混合物は依然として出発物質を含有していた。５０％の水性ＮａＯＨ（ 1mL）を添加し、一晩撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル／クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黒色固体を得、これは新鮮な酢酸エチルに完全には溶解しなかった。懸濁液をセライトを通して濾過し、濃縮して黄色固体（354mg）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、100:1 クロロホルム-メタノール（1％酢酸含有）ないし20:1 クロロホルム-メタノール（1％酢酸含有））により所望の生成物を灰色がかった白色固体（218.6mg）として得た。融点、178-186℃（黒色化）。メタノールの代わりに水または適当なアミンを用いる実施例１４２のパラジウム−媒介カルボニル化法によって表Ｘ中の実施例の化合物を調製した。実施例１５３は、実施例１４３の手法に従い、実施例１４２のカルボニル化法にて水を用い、次いで加水分解することにより、実施例１４４のエチルエステルから調製した。実施例１４５および１４６は、実施例１４４からのラセミ化合物の分離した立体異性体である。分離はChirapak AS カラム（65:35 ヘキサン-無水エタノール（１％酢酸含む））で行い、個々の異性体の立体化学は他の定められた異性体対の相対的活性の類似性によって割り当てた。実施例１５４：工程１出発物質としてのフェネチルマロン酸ジエチルを用い、実施例６５、工程１において生成物を与える一般的方法を利用して、所望の生成物を白色固体として得、これをエーテルから再結晶させた。融点、148.5-149.5℃。工程２−実施例１５４の化合物の調製工程１からの生成物を実施例７３の一般的手法に従って反応させて実施例１５４の化合物を黄色結晶として得た。融点、177.5℃-178℃。実施例１５５実施例１５４のメチルエステルを実施例８３の一般的手法に従って切断して実施例１５５の化合物を白色固体として得た。融点、165.5℃。実施例８４の一般的手法に従って、実施例１５５の化合物を適当なアルキル化剤と反応させて、実施例１５６−１５９の化合物（表ＸＩ）を得た。実施例８４の一般的手法に従って、実施例１５５のエチルエステルと適当なアルキル化剤とを反応させて実施例１６０および１６１の化合物を得た。実施例１６２：工程１アルゴン流入口アダプターを備えた一首１０００ｍＬ丸底フラスコに、５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂、酢酸４−フェニルフェノール（50.0g，235mmol）、臭化ブロモアセチル（73.2g，31.6mL，363mmol）とを充填し、０℃まで冷却しながら、三塩化アルミニウム（94.2g,707mmol）を約５分間にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を冷１０％ＨＣｌ溶液（500mL）に添加し、酢酸エチル200mLで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黒色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により所望の化合物４４．３ｇ（56％）が茶色固体として得られた。ＴＬＣ（10％酢酸エチル-ヘキサン）Ｒｆ＝0.14。工程２１−ブロモ−３−フェニルプロパンの代わりに臭化２−（３−ヨードフェニル）エチルを使用する以外は実施例１１４に含まれる手法に類似した方法によって、前記工程１からの生成物から所望の化合物を合成した。ＴＬＣ（ヘキサン-酢酸エチル,3:1）Ｒｆ＝0.49。工程３工程２からの生成物（18.4g）のテトラヒドロフラン（400mL）およびエタノール（50mL）と溶液をＫ₂ＣＯ₃で処理し、室温にてアルゴン下で一晩撹拌した。有意量の出発物質が残存したので、反応物の容量を半分減らし、さらにＫ₂ＣＯ₃（ 12g）を添加した。反応は３時間後に完了した。反応物を濃縮し、10％ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して茶色オイル状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、3:1）による精製によって黄色オイルとして生成物（14.6g，86％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル，3:1）Ｒｆ＝0.20。工程４−実施例１６２の化合物の調製実施例８４の一般的手法に従い、工程３からの生成物をヨウ化ペンチルと反応させて実施例１６２の化合物を得た。融点、156-157℃。実施例１６３：実施例８４の一般的手法に従い、実施例１６２、工程３の化合物を臭化ベンジルと反応させて実施例１６３の化合物を得た。融点、173-174℃。実施例１６４：実施例１６４の化合物は、求核試薬としてジエチルアミンを用い、実施例１４２のパラジウム−媒介カルボニル化法によって、実施例１６２の化合物から調製した。元素分析（C₃₄H₄₁NO₅・0.75H₂Oとして）C:計算値,73.29;実測値,73.35、H: 計算値,7.69;実測値,7.43、N:計算値,2.51;実測値,2.33。実施例１６５：実施例１６５の化合物は、求核試薬としてジエチルアミンを用い、実施例１４２のパラジウム−媒介カルボニル化法によって、実施例１６３の化合物から調製した。融点、92-95℃。実施例１６６：工程１文献の先行例（J．Am．Chem．Soc．1989，111，1525-1527参照）に類似した２工程の手法にて商業的に入手可能なＬ−ピログルタミノールから上記ａ，ｂ−不飽和ラクタムを調製した。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル，3:2）：Ｒｆ＝0.29 。工程２乾燥した500mL三ツ口丸底フラスコにマグネティックスターラー、三方ストップコック、低温温度計およびテフロンストッパーとを装備した。該フラスコにアルゴンをフラッシュし、テトラビトニルスズ（5.9mL，32.3mmol）および50mLの新たに蒸留したエーテルを充填した。冷却した（０℃）溶液をメチルリチウム（ 1.43Mのジエチルエーテル中の溶液、86.9mL;124.3mmol）で２０分間にわたって処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、-78℃まで冷却し、ＣｕＣＮ（4.45g ，49.7mmol）で一度に処理した。反応物を１時間３５分間にわたって-30℃まで加温し、さらに40分間、-30℃で撹拌した。ストッパーを、エーテル（150mL）中の工程１からのエノン（5.0g，24.85mmol）を充填した乾燥滴下漏斗で置き換えた。-30℃の内温を維持しながら、該エノンを30分間にわたって反応混合物に添加した。反応はＴＬＣで判断すると40分後に完了した。飽和塩化アンモニウム（350mL）を添加し、撹拌した混合物を〜10℃まで加温した。形成された灰色固体を、フリット処理した中漏斗上のセライトを通す濾過によって除去した。フィルターケーキを新鮮なエーテルで洗浄した。濾液層を分離し、水性相を新鮮なエーテル（2×100mL）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して黄色オイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，3:1）によって精製して、黄色オイルとして生成物を得た（4.6g，81％）。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル，3:1）：Ｒｆ＝0.34。工程３乾燥テトラヒドロフラン（100mL）中の工程２の生成物（8.20g，35.8mmol）の溶液を、還流下、乾燥テトラヒドロフラン（100mL）中の水素化リチウムアルミニウム（2.04g，53.6mmol）の溶液に添加した。還流を１時間15分継続した。反応混合物を冷却し、濃厚な沈殿が形成されるまで、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄の溶液を滴下処理した。酢酸エチル（100mL）を添加し、混合物を軽く撹拌し、しかる後、セライトを通して濾過した；濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。暗黄色オイル（6.67g，86％）をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル，3:1）：Ｒｆ 0.21。工程４乾燥した250mL丸底アラスコに、乾燥ジクロロメタン（60mL）、塩化tert-ブチルジメチメルシリル（4.9g，32.03mmol）およびイミダゾール（4.53g，66.73mmo l）とを充填した。この混合物を１０分間撹拌し、しかる後、それを乾燥ジクロロメタン（50mL）中の工程３からの生成物（5.8g,26.69mmol）の溶液で処理した。反応物をアルゴン下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、9:1）によって精製して、所望物を黄色オイルとして得た（9.19g，100％）。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル，9:1）。工程５クロロギ酸ベンジル（13.34mL，93.42mmol）および工程４からの生成物（8.85g，26.69mmol）とのテトラヒドロフラン溶液（190mL）を還流下に数時間維持した。混合物を室温まで冷却し、ジエテルエーテル（250m L）で希釈し、順次10％ＨＣｌ（2×150mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃（150mL）で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出し、合成した有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出，99:1ないし99:5ヘキサン−酢酸エチル）による精製により、清澄な所望物（7.62g，76 ％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、9:1）:Ｒｆ 0.40。工程６ 5％メタノール-ＣＨ₂Ｃｌ₂（20mL）中の工程５からの生成物（1.225g，3.26mm ol）の溶液を−７８℃まで冷却し、アルゴンでパージした。青色が消えなくなるまでオゾンを混合物に通した。混合物をアルゴンでパージし、ジメチルスルフィド（1.2mL，16.3mmol）で処理した。混合物を室温まで加温しつつ２時間にわたって撹拌し、濃縮乾固し、一晩高減圧下においた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、9:1ないし7:3 ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、所望物を無色オイル（890mg，73％）として得た。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、9:1）：Ｒｆ 0.11。工程７乾燥した250mLの丸底アラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（50mL）中の４− ブロモ−４’−クロロビフェニル（4.17g，15.58mmol）をアルゴン下で充填した。溶液を-78℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（2.64Mのヘキサン中の溶液5.65 mL，14.92mmol）で滴下処理した。混合物を-78℃で１時間45分撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（20mL）中の工程６の生成物（4.9g，12.98mmol）の溶液をカニューレを通して添加した。反応物を２時間１０分にわたって撹拌しながら−２０℃まで加温し、−２０℃でさらに５０分間撹拌を継続した。反応を飽和塩化アンモニウム（150mL）でクエンチし、分液漏斗に移した。混合物をジクロロメタン（3×80mL）で抽出し、合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出，9:1ないし3:2ヘキサン-酢酸エチル）によりジスフテレオマーの混合物として所望物を得た（5.21g,71％）。ＴＬＣ（ヘキサン-酢酸エチル、3:1）。工程８乾燥テトラヒドロフラン（60mL）および酢酸（0.85mL）中の工程７からの生成物（3.25g，5.74mmol）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0Mのテトラヒドロフラン中の溶液14.35mL）で処理し、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（120mL）で希釈し、水（75mL）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濃縮して黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、3:2ヘキサン-酢酸エチルないし100％酢酸エチル）により、清澄なジオール（2.00g，77％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、1:3）。工程９−実施例１６６の化合物の調製アセトン（40mL）中の工程８からのジオール（1.50g，3.32mmol）の溶液を、- 40℃まで冷却し、ＣｒＯ₃／ＡｃＯＨ（0.083g CrO₃/mLのAcOH溶液24mL）を４０分間にわたって滴下し、処理した。暗茶色混合物を４時間撹拌し、しかる後、それを水（300mL）で希釈し、クロロホルム（3×100mL）で抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して緑色残基を得、これをヘキサンから濃縮して残存する酢酸を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール、95:5）によりケト酸を灰色固体（1.1g，73％）として得た。元素分析（C₂₆H₂₂ClNO₅として）C:計算値，67.32; 実測値，67.10、H :計算値,4.78; 実測値,4.79、N:計算値,3.02; 実測値,3.11。実施例１６７：本物質は商業的に入手可能なＤ−ピログルタミノールから実施例１６６についてのものと同様の手法によって調製した。実施例１６７は実施例１６６とスペクトル的に同一であった。実施例１６８：工程１実施例１６６の化合物（1.2g，2.59mmol）を、氷酢酸（30mL）と氷酢酸（3.5m L）中の30％ＨＢｒとに溶解した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物をエーテル（250mL）で希釈し、得られた懸濁液を３０分間撹拌して、固体の大きな塊を壊した。混合物を濾過し、収集した固体を新鮮なエーテルに懸濁し、１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空下で一晩乾燥した。粗生成物（790mg，75 ％）をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＴＬＣ（酢酸エチル-ギ酸- 水、8:1:1）：Rf 0.63。工程２−実施例１６８の化合物の調製工程１の生成物（100.0mg，0.25mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（3.2mL）に溶解した。トリエチルアミン（73mL）を添加し、得られた懸濁液を０℃で氷浴にて冷却した。ベンジルイソシアネート（34mL）を添加し、氷浴を取り除き、混合物を３時間にわたって撹拌しつつ室温まで加温した。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％酢酸を含むクロロホルム）により無色固体として所望物（43.8mg，38％）を得た。融点、132.0-134.0℃。実施例１６８の一般的方法において適当なアシル化剤を用い、表ＸIIにおける実施例の化合物を得た。実施例１７４：工程１実施例２９の化合物（10g，34.9mmol）をアルゴン下で乾燥テトラヒドロフラン（100mL）に懸濁し、０℃まで冷却した。まず、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（5.2mL，34.9mmol）をシリンジにより添加し、続いてヨウ化メチル（6.5mL，104.6mmol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌しつつ室温まで加温した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、10％ＨＣｌ（2×125mL）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色固体（9.08g，87％）を得た。ＴＬＣ（クロロホルム-メタノール、97.5:2.5）：Ｒｆ 0.90。工程２Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］アミン（4.06g，17.5mmol）および工程１からの生成物（5.0g，16.6mmol）をアルゴン下でアセトニトリル（40mL）に懸濁させ、充分な量のジクロロメタンを添加して全ての固体を溶解させた。該フラスコをアルミニウムホイルに包み、ＡｇＦ（2.32g，18.3mmol）を添加した。混合物を暗所で一晩撹拌した。黒色混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶色のオイル状残渣とした。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ヘキサン−酢酸エチル、9:1ないし75:25）により黄色オイルとして所望物（3.87g，64％）を得た。ＴＬＣ（クロロホルム-メタノール、97.5:2.5）：Ｒｆ 0.48。工程３クロロギ酸ベンジル（1.77g，10.4mmol）を工程２からの生成物（1.5g，3.46m mol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に添加した。溶液を一晩加熱、還流した。メタノールを添加し（3mL）、混合物を１０分間撹拌し、次いで、黄色オイルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル，3:1）により淡黄色発泡体（1.07g，65％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン-酢酸エチル、3:1 ）：Ｒｆ 0.27。工程４−実施例１７４の化合物の調製１：１テトラヒドロフラン−エタノール（10mL）中の工程３からのメチルエステル（201mg，0.42mmol）の溶液を１ＮＮａＯＨ（2.1mL）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣を10％ＨＣｌおよび酢酸エチルの間に分配した。有機物を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して半結晶性の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、 1:1（1％酢酸含有））により所望物を灰色がかかった白色固体（62.2mg）として得た。融点、157-158℃。実施例１７５：実施例１７４の工程２からの物質（202mg，0.47mmol）を実施例１７４の工程４の一般的方法に従って加水分解し、標記化合物を無色固体として得た。元素分析（C₂₅H₂₂NClO₃として）C:計算値,71.51;実測値,71.42．H:計算値,5.28; 実測値,5.30．N:計算値,3.34;実測値,3.33。実施例１７６および実施例１７７：工程１−実施例１７６および１７７の混合物ジシクロペンタジエンをVigreusカラムを通した蒸留（190℃における油浴）によってクラッキングして、４０℃でシクロペンタジエンを収集した。シクロペンタジエンを、ジクロロメタン（15mL）およびテトラヒドロフラン（15mL）の混合液中に実施例２９のジエノフィル（3.30g）を懸濁した液に添加した。混合物をアルゴン下にて室温で2.5時間撹拌し、次いで、濃縮して白色固体とした。ＴＬＣ（クロロホルム-メタノール、100:1（酢酸含有））：Ｒｆ 0.47。工程２−実施例１７７の化合物の調製工程１の生成混合物（2.29g，6.49mmol）をテトラヒドロフラン（50mL）に溶解させ、水性ＮａＨＣＯ₃（50mL）で処理した。水−テトラヒドロフラン（2:1,5 0mL）中のヨウ素（3.11g，12.25mmol）およびＫＩ（2.17g，13.07mmol）との混合物を３分間にわたって迅速に添加し、茶色混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を乾燥し、濃縮して黄色発泡体を得た。フラッシュカラム（グラジエント溶出、酢酸エチル−ヘキサン、6:1（0.5％ AcOH含有）ないし3:1（0.5％AcOH含有））により、エキソ形酸の半純粋試料（0.49g）およびヨードラクトン（0.88g ）を得た。該エキソ形酸を再クロマトグラフィー（グラジエント溶出、100:1クロロホルム-エタノールないし100:1クロロホルム-エタノール（0.5％酢酸含有）ないし100:1:1クロロホルム-エタノール-メタノール（0.5％酢酸））に付して、純粋な実施例１７７の化合物（426.4mg）を得た。元素分析（C₂₁Ｈ₁₇ClO₃として）C: 計算値,71.49;実測値,71.20．H:計算値,4.86; 実測値4.72。工程３−実施例１７６の化合物の調製工程２からのヨードラクトン（0.93g，1.94mmol）をテトラヒドロフラン（20m L）および氷酢酸（15mL）に溶解した。溶液を亜鉛ダスト（1.27g，19.43mmol）で一度に処理し、アルゴン下で2.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を10％ＨＣｌで洗浄し、有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色固体を得た。エーテルおよび酢酸エチルの混合液での粉末化（trituration）により黄褐色粉末（425mg，62％）を得た。元素分析（C₂₁H₁₇ClO₃・0.25H₂Oとして）C:計算値,70.59;実測値,70.68．H:計算値,4. 94;実測値,4.94。実施例１７８工程１４−ブロモビフェニル（11.6g，50mmol）を１，２−ジクロロエタン（25mL）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（70mL）中の無水コハク酸（5.0g，50mmol）の懸濁液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。固体塩化アルミニウム（14.0g，105mmol）を６回に分けて添加し、暗色緑色溶液を得た。１０分後、反応物を室温まで加温し、さらにアルゴン下で７２時間撹拌した。反応混合物を200mLの破砕した氷/水を含有するビーカーに注いだ。ヘキサン（200m L）を添加し、混合物を１時間撹拌した。淡オレンジ色の固体を濾過して粗製の酸16.8g（100％）を得た。次いで、該酸の一部（7.0g）をメタノール（25mL）/ トルエン（25mL）に懸濁し、濃硫酸（2.5mL）を滴下した。次いで、混合物を室温で１４時間撹拌し、７５℃に３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム/氷の混合物にゆっくりと注いだ。エステルを塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および真空中での溶媒の除去により淡黄色粉末6.44g（88％）を得た。¹ＨＮＭＲ（30 0MHz，CDCl₃）d 2.81(t，J=6.6Hz，2H)，3.36(t，J=6.6Hz，2H)，3.73(s，3H)， 7.49(m,2H)，7.59(m，4H)，8.07(dd，J=1.8，6.6Hz，2H)。工程２ＣＨ₂Ｃｌ₂（1mL）中の１，２−ビス（トリメチルシロキシ）エタン（4.8mL， 20mmol）の溶液を、-70℃まで冷却した。触媒のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（10μl，0.05mmol）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（4mL）に溶解させた工程１からのメチルエステル生成物（1.70g，5mmol）を添加して、濃厚なスラリーを得た。氷浴を室温まで加温し（３時間をかけて）、反応物をさらに２４時間撹拌し、しかる後水を添加した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭＰＬＣ（ 15％酢酸エチル/85％ヘキサン）によって精製して、無色粉末としてエステル1 .71g（85％）を得た。¹ＨＮＭＲ（300MHz，CDCl₃）d 2.28(m，2H)，2.46(m，2 H)，3.65(s,3H)，3.81(m，2H)，4.04(m,2H)，7.45(dd，J=2.2，6.6Hz，2H)，7.5 1(m，4H),7.57(dd，J=2.2，6.6Hz，2H)。工程３工程２からのケタール（4.61g，12mmol）をＴＨＦ（45mL）および水（15mL）に室温で溶解した。ＮａＯＨ（480mg，12mmol）を添加し、反応物を室温で１９時間撹拌した。エステルはＴＬＣによると依然存在しており、そこでさらにＮａＯＨ（210mg）を添加した。さらに２時間後、反応物を4M ＨＣｌで０℃にてｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で溶媒を除去して無色固体4.63gが得られ、これを次の工程の粗原料として採取した。さらに該酸（2.50g ，6.6mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（37mL）に溶解した。（Ｓ）−（−）−４−ベンジル −２−オキサゾリジノン（1.44g，11.1mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.56g，8.1mmol）、およびジメチルアミノピリジン（181mg，1.5mmol）を各々室温で添加した。ＤＭＡＰ添加の数分後、全ての固体は溶液となった。反応物を室温で３日間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌに注いだ。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をＭＰＬＣ（2％ＣＨ₃ＯＨ／98％ＣＨ₂ Ｃｌ₂）によって精製して前記に示したベンゾイルオキサゾリジノンを無色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（300MHz，CDCl₃）d 2.38(m，2H)，2.72(dd，J=9.6，1 3.2Hz，1H)，3.13(m，2H)，3.29(dd，J=3.3，13.6Hz，1H)，3.82(m，2H)，4.08( m，2H)，4.17(m，2H)，4.52(m，1H)，7.19-7.33(化合物 m，5H)，7.45(m，2H)， 7.56(m，6H)。工程４ＣＨ₂Ｃｌ₂（33mL）中のピリジン（0.90mL，11mmol）の溶液を−７０℃まで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（triflic anhydride）（1.68mL，1 0mmol）を６分間にわたって添加し、黄色がかった泥状溶液が得られた。５分後、３−フェニル−１−プロパノール（1.40mL，10mmol）を４分間にわたって添加した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、７５分で−２０℃まで加温した。冷溶液をシリカゲルを含有するフリット処理漏斗に注いだ。該シリカをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、溶媒を真空中で除去して前記トリフラートが淡オレンジ色液体として得られ、これを次の反応で使用するまで（約１時間）真空中に維持した。工程５工程３からのベンジルオキサゾリジノン（1.0g，1.9mmol）をＴＨＦ（5mL）に溶解し、−７０℃まで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中1M，2.0mL，2mmol）を５分間にわたって該オキサゾリジノンに添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。ＴＨＦ（5mL）およびジイソプロピルエチルアミン（1.8mL，10mmol）中の工程４からのフェニルプロピルトリフラート（2 .7g，10mmol）の溶液を該ナトリウムアニオンに添加し、反応物を−７０℃で２時間撹拌した。反応物を−７０℃で飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（100mL）でクエンチし、次いで、該フラスコを室温まで加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭＰＬＣ（ 20％酢酸エチル/80％ヘキサンないし30％酢酸エチル/70％ヘキサン）によって精製し、回収された出発オキサゾリジノン66mg、（Ｒ）−ジアステレオマー生成物 34mgおよび前記に示す（Ｓ）−ジアステレオマー生成物630mgを得た。¹³ＣＮＭＲ（75MHz，CDCl₃）d 28.6，33.6，35.8，38.3，42.3，55.6，64.3，64.8，65 .9，109.6，119.7，121.8，125.8，126.5，126.7，127.3，128.3，128.5，128.7 ，129.0，129.5，132.0，135.4，139.7，141.6，142.1，153.2，177.1。工程６工程５の生成物（350mg,0.53mmol）をＴＨＦ（3.75mL）および水（1.25mL）に溶解し、０℃まで冷却した。過酸化水素（30％，485mL，4.2mmol）、次いで水酸化リチウム一水和物（90mg，2.1mmol）を添加した。３０分後、氷浴を取り除き、反応物を室温で６時間撹拌した。水性硫酸水素ナトリウム（10％）を添加し、混合物を一晩撹拌した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、残渣をＭＰＬＣ（20％酢酸エチル/80％ヘキサン）によって精製して前記で示した純粋な酸31mgおよび出発物質のベンジルオキサゾリジノンおよび生成物の混合物103mgを得た。混合画分を30％酢酸エチル/70％ヘキサンに溶解し；形成された結晶はＨＰＬＣによると70％がオキサゾリジノンであり、他方、母液は純粋な酸生成物であった。¹³ＣＮＭＲ（75MHz，CDCl₃）d 28.9 ，32.7，35.6，40.3，42.8，64.7，64.8，109.4，125.8，126.2，126.8，128.3 ，128.3，128.4，128.4，128.8，132.0，139.8，142.0，142.1，181.4。工程−実施例１７８の化合物の調製工程６からの前記ケタール（38mg，0.08mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（475mmol）に溶解し、０℃まで冷却した。濃ＨＣｌＯ₄（9.4mL）を滴下し、反応物を０℃で3.5 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合した有機分を硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、分析ＨＰＬＣ分析によると純粋である物質（29mg，84％）を得た。［ａ］_D -22.1°（c 1.2，CHCl₃）実施例１７９：工程１：Ｒ＝Ｍｅマロン酸ジエテル（2.46mL，16.2mmol）をＴＨＦ（24 mL）中の水素化ナトリウム（0.43g，17.8mmol）の懸濁液に０℃で滴下した。溶液を２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（24mL）中の４（４’−クロロフェニル） −ａ−ブロモアセトフェノン（5.0g，16.2mmol）を２０分間にわたって添加した。反応物を室温まで加温し、さらに１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（250mL）および水（250mL）に注入した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（2×100mL）で抽出した。合した有機相を1M リン酸（2×100mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（2×20 0mL）、および塩水（100mL）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオイルを、酢酸エチル／ヘキサン（10％ないし50 ％酢酸エチル）のグラジエントを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフイーによって精製して結晶性固体を得、これをヘキサンおよび酢酸エチルを用いて再結晶して、２−カルボエトキシ−４［４’−（４”−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソブタン酸エチル（1.24g，20％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）d 8.06(d，J=8.1Hz，2H)，7.66(d，J=8.5Hz，2H)，7.56(d ，J=8.5Hz，2H)，7.45(d，J=8.1Hz，2H)，4.26(q，J=7.4Hz，4H)，4.09(t，J=7. 0Hz，1H)，3.66(d，J=7.0Hz，2H)， 1.31(t，J=7.0Hz，6H，CH₃)。工程１（Ａ）：Ｒ＝Ｍｅ室温にて、ＤＭＥ（45mL）中のナトリウムメトキシド（6.6g，50.0mmol）の溶液にマロン酸ジメチル（5.7mL，50.0mmol）を一度に添加し、１５分間撹拌した。別の反応容器中で、４（４’−クロロフェニル）−ａ −ブロモアセトフェノン（14.0g，45.0mmol）をヨウ化ナトリウム（6.7g，45.0m mol）と共にＤＭＦ（136ｍL）に溶解ｈした。該ＮａＩ溶液を室温で15分間撹拌した。ジメチルマロン酸ナトリウム溶液を室温にてカニューレを介して４（４’ −クロロフェニル）−ａ−ブロモアセトフェノン溶液に滴下して移し、撹拌を室温で１時間継続した。溶媒を真空中で除去し、得られたオイルを１：１塩化メチレン：ジエチルエーテル（700mL）に溶解した。有機相を水（250mL）、および飽和塩化ナトリウム溶液（250mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオイルを４：１クロロホルム：メタノール（ヘキサン含む）を用いて再結晶して、２−カルボメトキシ−４［４’−（４”− クロロフェニル）フェニル］−４−オキソブタノエート（10.43g，64％）を得た。¹ＨＮＭＲ（DMSO）d 8.06(d，J=8.1Hz，2H)，7.66(d，J=8.5Hz，2H)，7.56( d，J=8.5Hz，2H)，7.45(d，J=8.1Hz，2H)，3.95(t，J=7.0Hz，1H)，3.70(s，J=7 .0Hz，6H)，3.66(s，2H)。工程２（Ａ）−４−フェニル−１−ヨードブタンの調製ヨウ化ナトリウム（8.9g，59.2mol）および４−フェニル−１−クロロブタン（5.0g，29.6mmol）を室温にてアセトン（29.6mL）に添加した。混合物を７０℃ で１２時間撹拌した。得られた溶液を重力により濾過して塩を除去した。減圧下で溶媒を除去し、過剰の塩を水（100mL）に溶解させた。ヘキサン（100mL）を水性混合物に添加した。相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム（3×50mL ）で洗浄し、脱色カーボンで処理し、重力により濾過した。有機層を次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、４−フェニル−１−ヨードブタン（6.94g，90％）を得た。４−フェニル−１−ヨードブタンの調製の一般的方法により、商業的に入手可能な５−フェニル−１−クロロペンタン、６−フェニル−１−クロロヘキサンおよび４−（クロロメチル）ビフェニルを用い、５−フェニル−１−ヨードペンタン、６−フェニル−１−ヨードヘキサン、および４−（ヨードメチル）ビフェニルを調製した。工程２（Ｂ）−３−（ｐ−メチルフェニル）−１−ヨードプロパンの調製ヨウ化カリウム（0.90g，5.4mmol）および３−（ｐ−メチルフェニル）プロパン−１−オール（0.4g，2.7mmo l）を室温で85％リン酸（5.4mL）に添加した。溶液を120℃で３時間加熱し、この間にオイルを酸の層から分離した。混合物を室温で冷却し、水150mLおよびジエチルエーテル150mLに注いだ。有機層を分離し、飽和硫酸水素ナトリウム溶液（100mL）で脱色し、飽和塩化ナトリウム溶液（100mL）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、３−（４−メチルフェニル）−１−ヨードプロパン（0.48g，68％）を得た。３−（４−メチルフェニル）−１−ヨードプロパンの調製の一般的方法により、商業的に入手可能な３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール、４ −ヒドロキシフェネチルアルコールおよび３−ヒドロキシフェネチルアルコールとを各々用い、３−（４−クロロフェニル）−１−ヨードプロパン、３−（４− クロロフェニル）プロパン−１−オール、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１ −ヨードプロパン、ヨウ化４−ヒドロキシフェネチル、およびヨウ化３−ヒドロキシフェネチルとを調製した。工程２（Ｃ）−３−（ｐ−メトキシフェニル）−１− ヨードプロパンの調製無水炭酸カリウム（4.14g，30.0mmol）、ヨードメタン（3.74mL，60.0mmol）および３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヨードプロパン（1.58g，6.0mmol）とを室温でアセトン（25mL）に添加した。混合物を７０℃で８時間加熱した。得られた溶液を重力により濾過して塩を除去し、濾液を真空中で濃縮して３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨードプロパン（1.22g，73％）を得た。３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨードプロバンの調製の一般的方法を用いて、ヨウ化４−ヒドロキシフェネチルおよびヨウ化３−ヒドロキシフェネチルからヨウ化４−メトキシフェネチルおよびヨウ化３−メトキシフェネチルを調製した。工程２（Ｄ）−１−フェニル−３−ブロモ−１−プロピンの調製三臭化リン（2.62mL，27.6mmol）をジエチルエーテル（22mL）中の３−フェニル−２−プロピン−１−オール（10.0g，76mmol）およびピリジン（0.14mL，1.7 7mmol）との溶液に還流を維持する速度で添加した。添加後、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、氷中に注いだ。有機層を分離し、ジエチルエーテル（100mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（2×50mL）および飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、１−フェニル−３−ブロモ−１−プロピン（13.4g，90％）を得た。工程２（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）ブロモエタンの調製乾燥塩化メチレン（16mL）中のトリフェニルホスフィン（2.1g，7.9mmol）の溶液を乾燥塩化メチレン（23mL）中のＮ−ブロモスクシンイミド（1.4g，7.9mmo l）の撹拌されている混合物に、−７８℃にて、１０分間にわたって滴下した。反応物を暗所に維持し、全てのＮ−ブロモスクシンイミドが溶解するまで（１０分）撹拌を継続した。乾燥塩化メチレン（10mL）中の２−（ベンジルオキシ）エタノールの溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、室温で撹拌を１２時間継続した。次いで、有機層を真空中で濃縮し、１：１のヘキサン：塩化メチレンとを用いてシリカプラグを通して、２−（ベンジルオキシ）ブロモエタン（1.20g，85％）を得た。工程３２−カルボエトキシ−４［４’-（４”−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソブタン酸エチル（0.40g，1.02mmol）を室温にてＤＭＦ（1mL）中のナトリウムエトキシド（0.08g，1.12mmol）の溶液に一度に添加した。１５分後、ＤＭＦ（3mL）中の４−フェニル−１−ヨードブタン（0.24g ，0.93mmol）を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、得られたオイルをＣＨ₂Ｃｌ₂（100mL）に溶解し、水（100mL）で洗浄した。相を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（2×50mL）で抽出した。合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオイルを、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント（10％ないし25％の酢酸エチル）を溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して結晶性固体を得、これをヘキサンおよび酢酸エチルで結晶化し、１−［４’−（４”−クロロフェニル）フェニル］−３，３−ジカルボエトキシ−１−オキソ−７−フェニルヘプタタン（0.272g，28％）を得た。融点、67-69℃。工程４および５−実施例１７９の化合物の調製工程３からのジエステルを、実施例４０の工程４および５の一般的方法によりモノ酸（monoacid）に変換した。融点、127-130℃。実施例１７９の調製についての前記方法により、適当なアルキル化剤および適当に置換されたビアリール出発物質とを用い、以下の一連のビフェニル含有生成物（表ＸIII）を調製した。実施例１９３： Chem．Pharm．Bull．36(6)，3050-2060(1988)のものと同様の方法を用いて、以下のごとくに実施例１９３の化合物を調製した。 250mLの丸底フラスコ中で、実施例２３の化合物9.84g （32.77mmol）を48mLのＤＭＦに溶解した。アルゴン下にフラスコを置いた。チオピバリン酸（8.4mL，66.09mmol，2当量）をシリンジを介してフラスコに添加し、続いて水中のＫ₂ＣＯ₃の1.93Mの溶液3.2mLを添加した。次いで、混合物を２５℃で２３時間撹拌した。反応物を水200mLで希釈し、10％ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（100mL，×3）で抽出した。合した有機抽出物を水（10mL，×4）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物（13.16g，96 ％粗製）を得た。粗製物質をエタノールに溶解し、活性炭で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して白色固体11.2g（81％）を得た。融点、119-120℃。実施例１９４および実施例１９５： 85％ヘキサン/15％（エタノール中の0.2％トリフルオロ酢酸）を９ml/分の流量で、および３２０ｎｍにおけるＵム（2cm×25cm）のクロマトグラフィーによって、実施例１９３の化合物（1.38g ，数回に分けて注入）を分離した。各異性体の最良の画分を合し、各物質を次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して実施例１９４の純粋な化合物520mg（最初の溶出）および実施例１９５の純粋な化合物504mg（第２の溶出）を得た。実施例１９４：［ａ］_D＋26.4(CHCl₃) 実施例１９５：［ａ］_D−27.0(CHCl₃) 実施例１９６：実施例１９３の化合物の調製についての前記方法を用い、チオフェノールおよび実施例２３の化合物を用いて、実施例１９６の化合物を調製した。融点、125- 126℃。実施例１９７：アセトン（150mL）中の実施例１９６の化合物（24g，0.058mol）および（＋） −シンコニン（10g，0.034mol）の溶液を室温で４８時間放置した。白色の沈殿を濾過によって除去し、酢酸エチルに懸濁し、順次、２ＮＨＣｌ（150mL）および飽和水性ＮａＣｌ（100mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体（8.4g，異性体比95.3:4.7（実施例１９７の化合物：実施例１９８の化合物））を得た。操作を繰り返し（シンコニン，6.75g;アセトン,140mL）、続いて酢酸エチル／ヘキサン混合液（1:2）での簡単な結晶化により実施例１９７の化合物（6.67g，56％理論値;異性体比99.3:0.7）を白色結晶性固体として得た。［ａ］_D＋84.8°(c1.5，アセトン)。実施例１９８この異性体の精製された試料は、エタノール／ヘキサン（1:9、+エタノールに 0.15％トリフルオロ酢酸を添加）によって得ることができた。これらの条件にて実施例１９８の化合物は２番目に溶出し、非常に少量の注入からのみ純粋なものが得られた。D．Arlt，B.Boemer ，R．GrosserおよびW．Lange，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．30(1991)No．12， 1662-1664頁の一般的手法による独占権を有するキラル固定相を使用し、異性体比が、〈1：〉99である大量の純粋な物質を得た。真空中での蒸発によって最良のクロマトグラフイー画分から溶媒をなくし、次いで、残渣（830mg）を酢酸エチル/ヘキサン混合液から再結晶させて純粋な物質（479mg）を得た。［ａ］_D-79 .8°(c 1.0，アセトン)。実施例１９３−１９８の化合物の調製についての前記方法を用いて、適当なチオール含有試薬および実施例２３の化合物を用い、以下の一連のビフェニル含有生成物（表ＸIV）を調製した。実施例４４４：工程１実施例２３の手法に従って、アセトキシビフェニルおよび無水イタコン酸から所望の生成物を得た。融点、200-201℃。工程２−実施例４４４の化合物の調製実施例４４４の化合物は、実施例１９３の化合物の調製についての手法に従い、工程１の生成物およびチオフェノールとから調製した。反応条件によりアセチル基を切断し、アクリレートにチオフェノールを付加させた。融点、137-138℃ 。実施例２４５：実施例１９６の粗製化合物の結晶化からの母液をシリカゲル上のクロマトグラフイーに付して、実施例２４５の化合物の異性体生成物の純粋な試料を得た。元素分析、C:計算値，67.23;実測値,66.92．H:計算値,4.66;実測値，4.66．Cl:計算値,8.63;実測値,8.72．S:計算値,7.80;実測値7.69。実施例２４６、実施例２４７、実施例２４８および実施例２４９実施例１９６の試料を、有意量の過酸化物をも含有するテトラヒドロフランを含む混合溶媒中の溶液として数日間貯蔵した。この結果、有意量の異性体のスルホキシド、実施例２４６、実施例２４７、実施例２３８および実施例２４９の化合物が得られ、これをキラルＨＰＬＣ固定相のクロマトグラフィーによって純粋な画分に分離した。また、これらの同一化合物は、実施例１９６の化合物またはその異性体の実施例１９７の化合物もしくは実施例１９８の化合物の古くなった試料あるいは過酸化水素を添加した溶液中の同物質の試料から単離することができる。２つのスルホキシドの実施例２４８および実施例２４９は、しばしば、実施例１９７の化合物の古くなり、空気酸化された試料中に汚染物として見い出され、従って、実施例１９７の化合物のＣ−２立体化学を有するにちがいないが、スルホキシドの酸素において立体化学が異なる。同様に、実施例２４６の化合物［ａ］_D-99.7（c0.6，アセトン）および実施例２４７の化合物は、実施例１９８の化合物の古くなった試料中に見い出され、従って、実施例１９８の化合物のＣ−２立体化学を有するが、スルホキシドにおける立体化学において異なる。実施例２４６：［ａ］_D-99.7（c0.6，アセトン）実施例２４７：［ａ］_D+100.6（c0.6，アセトン）実施例２４８：［ａ］_D-97.4（c0.6，アセトン）実施例２４９：［ａ］_D+95.6（c0.6，アセトン）実施例２５０：ＴＨＦ（1.5mL）中の実施例２４４の化合物（20.9mg，0.0445mmol）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。反応容器をセプタムラバーでシールし、メチルアミンガスを約１分間通気した。反応物を室温まで加温し、数時間撹拌した。減圧下での濃縮および酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により実施例２５０の化合物を白色結晶として得た。融点、185-186℃。実施例２５１： 25mLの丸底フラスコ中で、実施例２９の化合物209.8mg（0.732mmol）を5mLの１，４−ジオキサンに溶解した。該フラスコをアルゴン下に置いた。チオフェノール0.1mL（0.934mmol，1.33当量）をシリンジを介してフラスコに添加した。次いで、混合物を２５℃で撹拌した。102時間の時点で、さらに0.1mLのチオフェノールをシリンジを介して添加した。混合物を合計125時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色結晶93.0 mg（32％）を得た。融点、168-169℃。実施例２５１の化合物の調製についての前記方法を用いて、実施例２９の化合物および適当に置換されたチオール出発物質を用い、以下のビフェニル含有生成物（表ＸＶ）を調製した。実施例２５３（参考化合物）：この化合物は、チオピバル酸の代わりにチオール酢酸を用い、実施例２３の化合物の代わりに実施例２８の化合物を用いる以外は実施例１９３で使用したのと同様の方法を用いて調製した。融点、94.0-95.0℃。実施例２５３の化合物の調製についての前記方法を用いて、チオール酢酸および適当に置換されたオレフィン性出発物質を用い、以下のフェニル含有生成物（表ＸVI）を調製した。実施例２５５：実施例３２の化合物195.3mg（0.650mmol）および２−メルカプトチオフェン12 0.9mgとを3mlの蒸留したＴＨＦに溶解した。反応物をアルゴンでパージし、雰囲気下の温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真空中で除去して粗製固体を得、これを再結晶（EtOAc-ヘキサン）して実施例２５５の化合物140.0mg（52％）を得た。融点、160.0-161.0℃。実施例２５５の化合物の調製についての前記方法を用いて、適当なチオール含有試薬および実施例３２の化合物を用い、以下の一連のビフェニル含有生成物（表ＸVII）を調製した。実施例２５９：雰囲気下の温度にてアルゴン下、実施例２９の化合物（0.36mmol）を10mLの１，４−ジオキサンに溶解した。1.06当量のチオモルホリンを該溶液に添加し、５分以内に沈殿が形成され始めた。さらに少量の１，４−ジオキサンを添加して混合物を撹拌しやすくした。撹拌を一晩継続した。濾過によって固体を除去し、真空中で乾燥して、129mgの遊離塩基形の実施例２５９の化合物を固体生成物として得た。最初の固形物をＥｔＯＨに懸濁し、懸濁液が清澄となるまでＨＣｌガスを懸濁液に通気することによって、生成物の塩酸塩を形成させた。Ｅｔ₂Ｏを用いて塩を沈殿させ、これを濾過によって収集して、最終生成物の実施例２５９の化合物を得た。ＭＳ（FAB-LSIMS）390[M+H]⁺。実施例２５９の化合物の調製についての前記方法を用いて、実施例２９の化合物および適当なアミン出発物質を用い、以下のビフェニル含有生成物（表ＸVIII ）を調製した。各々の場合において、ＭＭＰの阻害剤としてのアッセイを行う前に、最初の生成物を前記したごとき塩酸塩に変換した。実施例２６２：本化合物は、２−カルボエトキシ−５−フェニル吉草酸エチルの代わりに市販の２−（３−Ｎ−フタルイミドプロピル）マレイン酸ジメチルを用いる以外は実施例１１４の一般的手法を用いて調製した。また、エタノール／水中のＮａＯＨでの粗製オイルの処理および続く工程の代わりに以下の手法を用いた。置換されたジエステル（工程１、２および３の最初の半分からの生成物）を、１：４の濃塩酸：氷酢酸の溶液に密封容器中で溶解し、１８時間、110℃まで加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン（2×25mL）およびトルエン（2×25mL）から濃縮して固体を得、これを3％酢酸/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに付した。融点、191-192℃。実施例２６３：工程１実施例１１４の調製の工程２からのブロモメチルケトン生成物を酢酸エチルから再結晶した。50mLの丸底フラスコで、この精製された物質1.22g（3.94mmol）を12mLのジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム、618.9mg （4.13mmol，1.05当量）を該フラスコに添加して、溶液１を得た。別のフラスコで、市販の（２−ジメチルアミノエチル）マロン酸ジエチル1.00 g（4.34mmol、1.1当量）を4mLのＤＭＥに溶解した。ナトリウムエトキシド336mg（4.69mmol）を該フラスコに添加して、溶液２を得た。溶液１を溶液２に添加し、混合物を２５℃で1.5時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。該クロロホルムを炭酸カリウムの 10％溶液で２回洗浄し、硫酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。工程２工程１からの残渣をエタノール／水／テトラヒドロフランの１：１：１混合液 20mLに溶解し、1.0N ＮａＯＨ6mLを添加した。混合物を数日間還流し、水で希釈し、10％ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝３にしてから濃縮した。工程３−実施例２６３の化合物の調製得られた固体を1N ＨＣｌ100mLと混合し、８時間還流した。混合物を濾過し、固体を熱エタノールで洗浄した。エタノール洗液を濃縮し、結晶を収集した。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチルから再結晶して、実施例２６３の化合物の白色結晶 15.6mg（3.7％）を得た。融点、207-208℃。実施例２６３の化合物の調製についての前記方法を用いて、以下のビフェニル含有生成物（表ＸIX）を調製した。各場合において、ＭＭＰの阻害剤としてのアッセイを行う前に最初の生成物を塩酸塩に変換した。実施例２６６：（２−ジメチルアミノエチル）マロン酸ジエチルの代わりに２−（３−メチルチオプロピル）マロン酸ジエチルを用いる以外は実施例２６３と同様にして実施例２６６の化合物を調製した。粗製ジエステル中間体は塩基で洗浄しなかった。それをヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。最終の酸性化を行った後、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を１．４−ジオキサンに溶解し、還流して脱カルボキシル化した。次いで、粗生成物を酢酸エチルおよび酢酸を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。融点、134-135℃。実施例２６７：工程１アリルアルコール（250mL）中のマロン酸（100g，0.96mol）の溶液を、硫酸（ 0.25mL）で処理し、１２時間、７０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶液をその元の１／３の容量まで濃縮し、ヘキサン（500mL）で希釈した。混合物を順次、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。蒸留（85℃、0.01mmHg）による精製によって、マロン酸ジアリル（156g，88％）を無色オイルとして得た。¹ＨＮＭＲ（300MHz，CDCl₃）d 5.85(m，2H)，5.30(m，2H)，5.20(m，2H)，4.60(m ，4H)，3.40(s,2H)。工程２新たに蒸留したＴＨＦ（100mL）中の水素化ナトリウム（4.35g，0.18mol）の溶液を０℃まで冷却し、滴下漏斗を介して４０分間にわたってマロン酸ジアリル（35g，0.19mol）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（43.9g，0.17mol）を一度に該溶液に添加し、混合物を加熱還流した。４８時間後、溶液を０℃まで冷却し、2N ＨＣｌでクエンチし、その元の容量の約２０％まで濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（300mL）で希釈し、順次、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（5-25％酢酸エチル:ヘキサン）による精製によって、２−フタルイミドエチルマロン酸ジアリル（41.2g，67％）を無色オイルとして得た。¹ＨＮＭＲ（ 300MHz，CDCl₃）d 7.82(m，2H)，7.72(m，2H)，5.85(m，2H)，5.30(m，2H)，5.2 2(m，2H)，4.60(m，4H)，3.80(t，J=6.6Hz，2H)，3.46(t，J=7.2Hz，1H)，2.30( dd，J=13.8，6.9Hz，2H)。工程３新たに蒸留したＴＨＦ（200mL）中の２−フタルイミドエチルマロン酸ジアリル（38.0g，0.106mol）の溶液を０℃まで冷却し、カニューレを介して、ＴＨＦ（50mL）中のＮａＨ（2.5g，0.106mol）の第２の溶液に０℃で添加した。室温まで加温し、４０分間撹拌した後、実施例１１４の工程２の生成物（36.1g，0.117 mol）を５分間にわたって３回に分けて添加し、混合物を加熱、還流した。１２時間後、溶液を０℃まで冷却し、2N ＨＣｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。濃縮物をジクロロメタン（250mL）で希釈し、順次、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルからの結晶化により、（２−フタルイミドエチル）４’−（４ ’−クロロフェニル）アセトフェノンマロン酸ジアリル（49.1g，83％）を灰色がかって白色固体として得た（順次の再結晶でさらなる物質を回収した）。Ｒｆ 0.4（30％酢酸エチル：ヘキサン）。工程４−実施例２６７の化合物の調製１，４−ジオキサン／水の溶液（300mL，5％水）中のジ置換マロン酸ジアリル（45.6g，77.5mmol）の溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.5g，0.4mmol）で一度に処理し、続いて１時間をかけてピロリジン（14.2m L，171mmol）で滴下した。さらに３０分間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（600m L）で希釈し、2N ＨＣｌで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して対応する二酸（ diacid）を白色結晶性固体として得た。該二酸はクロロホルムまたは酢酸エチルから容易に再結晶することができたが、一般にさらに精製することなく次の工程に用いた。該二酸を１，４−ジオキサン（300mL）に溶解し、３６時間加熱、還流した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、１，４−ジオキサン：トルエンから再結晶させ、所望の酸（31g，86％）を白色結晶性固体として得た。融点、209-2 10℃。実施例２６８：エタノール／ジクロロメタン／ヘキサン混合物（2/25/73）中の２％−酢酸を溶離剤として用い、Pirkle型のＬ−ロイシンＨＰＬＣカラムにて、実施例２６７の化合物（ラセミ体）を最も活性なエナンチオマー（実施例２６８の化合物、最初にカラムを出たもの）と活性の低いエナンチオマー（実施例２６９の化合物、２番目にカラムを出たもの）とに分離した。実施例２６８：［ａ］_D-9.7°（c1. 3，DMF）実施例２６７−２６９の化合物の調製についての前記方法を用いて、工程３において適当なハロケトンを用い、以下のビフェニル含有生成物（表ＸＸ）を調製した。工程１アルゴン流入口アダプター付きの一首250mL丸底フラスコに50mLのアセトン、5 0mLの水、４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリル（10.0g，51.2mmol ）、臭化ベンジル（35.0g，24.3mL，20.5mmol）および炭酸カリウム（28.0g，203mmol）とを充填した。得られた混合物を１２時間加熱、還流した。室温まで冷却し、生成物はアセトン層中で白色六方晶として沈殿した。水層を除去し、４’−ベンジルオキシ−４−ビフェニルカルボニトリルを濾過により定量的な収率で単離した。融点、151℃。工程２セプタムラバーおよびアルゴンニードル流入口を装備した一首250mL丸底フラスコに、70mLのＴＨＦ、４’−ベンジルオキシ−４−ビフェニルカルボニトリル（10.0g，35.0mmol）を充填し、０℃まで冷却しながら、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中1.4M，37.5mL，52.5mmol）を約２分間にわたってシリンジを介して滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１：１の水：濃硫酸（600mL）の氷冷溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶して、所望のメチルケトンを定量的な収率で得た。ＴＬＣ（50％酢酸エチル-ヘキサン）Ｒｆ＝0.64。工程３セプタムラバーおよびアルゴンニードル流入口を装備した一首100mL丸底フラスコに、35mLのＴＨＦ、４’−ベンジルオキシ−４−ビフェニルメチルケトン（ 1.00g，3.31mmol）を充填し、−７８℃に冷却しながら、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中1.0M，3.31mL，3.31mmol）を約１分間でシリンジを介して滴下した。冷却浴を取り除き、得られた混合物を溶液が清澄となるまで室温で撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却しながら、塩化トリメチルシリル（0.395g，0.461mL，3.64mmol）を約１分間でシリンジを介して滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をヘキサン（100m L）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（100mL）の氷冷混合物に添加した。得られた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体が得られ、これを直ちに次の変換に付した。ＴＬＣ（Ｃ−１８シリカ、MeCN）Ｒf=0.59。工程４粗製シリルエノールエーテルを含有し、セプタムラバーおよびアルゴンニードル流入口を装備した一首100mL丸底フラスコに25mLを充填し、０℃に冷却しながらＮ−ブロモスクシンイミド（0.587g，3.30mmol）を一度に添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を酢酸エチル（50mL）および水（100mL）との混合物に添加した。得られた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ベンゼンを得、これはアルキル化剤として直ちに使用するのに適したものであった。ＴＬＣ（C-18シリカ、MeCN）Ｒｆ＝0.71。また、この手法は、１−（２−ブロモエタノン） −４−（４−エトキシフェニル）−ベンゼンおよび１−（２−ブロモエタノン） −４−（４−ペンチルオキシフェニル）−ベンゼンを調製するために用いることができる。実施例２７６：実施例２６７の化合物の調製についての方法を用いて、工程２において商業的に入手可能なＮ−（ブロモメチル）フタルイミドを用い、実施例２７６の化合物を調製した。融点、190-193℃。実施例４３１：実施例２６７の化合物の調製についての方法を用いて、工程２において商業的に入手可能なＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを用い、実施例４３１の化合物を調製した。融点、168-169℃。実施例２７９：実施例２６７の化合物（50mg，0.11mmol）を5mlの水に懸濁した。水5mL中のＮａＯＨ（9.1mg，0.23mmol）の溶液を添加し、１８時間撹拌した。溶液が酸性化するまで濃塩酸を滴下した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥して所望の生成物33mg （64％）を得た。融点、93-100℃。実施例２８０：実施例２７９の化合物の調製についての方法を用いて、エナンチオマー的に純粋な実施例２６８の化合物からエナンチオマー的に純粋な実施例２８０の化合物を調製した。融点、79-89℃。実施例２８２：本化合物は、無水２，２−ジメチルコハク酸を無水イタコン酸の代わりに使用する以外は実施例２３で使用したのと同様の方法によって調製した。融点、179- 180℃。実施例２８２の化合物の調製についての前記方法を用いて、以下のビフェニル含有生成物を調製した（表ＸＸＩ）。実施例２８５、実施例２８６および実施例２８７：これらの化合物は、ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに示した無水物を使用する以外は実施例１と同様の方法で調製した。実施例２８５−：ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物より：融点、187-188℃。実施例２８６：ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２− ジカルボン酸無水物より：融点、181-181℃ 実施例２８７：無水フタル酸より：融点＞230℃。実施例２８８：工程１室温にて、ｔｒａｎｓ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸（1.16g，7.3 3mmol）に、無水酢酸（10mL）を添加した。反応混合物を165℃で14時間還流した。仕上げ処理は、真空中での濃縮およびトルエンとの共蒸発を３回行った。粗生成物（10.g，〜100％，少量の無水酢酸を不純物として含有）が茶色のオイル状固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d 3.55-3.35(m，2H)，2.4-2.2(m，2 H),2.15-1.75(m，5H),1.55-1.35(m，1H)。工程２−実施例２８８の化合物の調製１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、工程１で得られた無水物をジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに用いる以外は実施例１の一般的方法を用いて調製した。生成物（1.0g，43％）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランスの両異性体を含有する残渣を得た。実施例２８８のシス異性体（160mg）を数回の再結晶化により単離した。融点、176-178℃。実施例２８９：ＴＨＦ（5mL）中の実施例２８８の化合物（110mg，0.334mmol）の母液に含まれているトランス異性体に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（75mL，0.502mmol）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で４８時間撹拌した。仕上げ処理は、ＣＨ₂Ｃｌ₂（15mL）での希釈、1N HC（15mL）の添加、分離、水性相のＣＨ₂Ｃｌ₂（15mL×3）での抽出、合した有機層のＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮により行った。粗生成物（98mg，89％）をHP LCによって精製して、純粋なトランス化合物である実施例２８９の化合物を白色固体として得た。融点、169-172℃。実施例２９０および実施例２９１：これらの化合物は、１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、シクロブタンジカルボン酸無水物をジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに使用する以外は実施例１の一般的方法を用いて生成した。粗生成物（0.72g，30％）はシスおよびトランス異性体の混合物（シス：トランス＝２／１）を含有していた。ＭＳ（FAB-LSIMS）315[M+H]⁺。実施例２９０：粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、シス異性体 40mgを白色固体として得た。融点、154-156℃。実施例２９１：室温にてＭｅＯＨ（250mL）中の粗製の２成分生成物（14.5g，46.06mmol）の懸濁液に、過剰のＫ₂ＣＯ₃を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。仕上げ処理は、2N ＨＣｌ（500mL）の添加、水相のＣＨ₂Ｃｌ₂（7×400mL）での抽出、合した有機層の飽和ＮａＣｌ（1200mL）での洗浄、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮により行った。粗生成物（13.2g，91％）が灰色がかった白色固体として得られ、84％deであって、トランス異性体が多かった。再結晶を行って、純粋なトランス物質9.1gを白色結晶として得た。融点、184-186 ℃。実施例２９２：工程１ＴＨＦ（100mL）中の１，２−ｃｉｓ−ジメチルシクロプロパンジカルボン酸エステル（4.71g，29.8mmol）の溶液に、室温にて1N ＮａＯＨ（150mL）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１４時間撹拌した。仕上げ処理は、ＴＨＦ層の水層からの分離、水層のジエチルエーテルでの洗浄、2N ＨＣｌでの水層の酸性化、濃縮乾固、ＥｔＯＡｃでの希釈、濾過および真空中での濃縮により行った。所望の生成物（3.5g，90％）は白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（DMSO-d₆）d 4.21(bs，2H)，1.29-1.24(m，1H)，0.71-0.65(m，1H) 。工程２室温にてシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（3.24g，24.9mmol）に、無水酢酸（30mL）を添加した。反応混合物を４時間還流した。仕上げ処理は、真空中での濃縮よりなるものであって、所望の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（DMSO-d₆ ）d2.00(dd，J=4.04,J'=8.08,2H)，0.90-0.83(m，2H)。工程３−実施例２９２の化合物の調製（参考化合物）１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、前記工程２の無水物をジヒドロ− ３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに使用する以外は実施例１の一般的方法を用いて生成した。融点、175-176℃。実施例２９３（参考化合物）：室温にて、ＭｅＯＨ（20mL）中の実施例２９２の化合物（50mg，0.166mmol）の溶液に過剰のＫ₂ＣＯ₃を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。仕上げ処理は、1N ＨＣｌ（25m）の添加、ＣＨ₂Ｃｌ₂（4×25mL）での水層の抽出、合した有機層の飽和ＮａＣｌ（50mL）での洗浄、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮より行った。生成物（50mg,100％）は白色として得られ、＞99％ deでトランス異性体が多かった。融点、181-183℃。実施例２９４および実施例２９５：工程１溶媒がジロロエタンであって、ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物を用いる以外は実施例１の一般的手法を用い、前記化合物（27.7g）を白色結晶として91％の収率で得た。融点、226-227℃。実施例４３９：工程２−実施例４３９の化合物の調製 -78℃にて、ＴＨＦ（60mL）中のジイソプロピルアミン（19mL，130mmol）の溶液にｎ−ブチルリチウム（78mL，125mmol）を添加した。ＬＤＡを−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（100mL）中の工程１からの生成物（10.2g，31.2mmol）の溶液で処理した。反応混合物をアルゴン下で− ７８℃で1.5時間撹拌し、ＡｃＯＨ（21mL，375mmol）でクエンチした。得られた混合物を室温で２時間加温した。仕上げ処理は、1N ＨＣｌ（100mL）の添加、ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×150mL）での水層の抽出、および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶して前記化合物6.22gを灰色がかった結晶として得た。融点、201-204℃。工程３−実施例２９４および実施例２９５の化合物の調製アルゴン下、室温にて、ＤＭＦ（6mL）中の工程２からの生成物（919mg，2.81 mmol）の溶液にチオフェノール（433mL，4.22mmol）および水中のＫ₂ＣＯ₃（2M, 141mL，0.281mmol）を添加した。反応混合物を室温にてアルゴン下で１８時間撹拌した。仕上げ処理は、ＣＨ₂Ｃｌ₂（15mL）での希釈、２ＮＨＣｌによる酸性化、水（20mL）の添加、水（3×40mL）、飽和ＮａＣｌ（30mL）での有機層の洗浄、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、２つの分離されたジアステレオマー、トランス−トランスの実施例２９４の化合物およびトランス−シスの実施例２９５の化合物を合計収率４６％で得た。実施例２９４の化合物：融点、177-178℃。実施例２９５の化合物：融点、184-185℃。実施例２９６および実施例２９７：実施例２９４の化合物のエナンチオマー分離は、ヘキサン中の15％ IPA（1％水および0.1％TFAを含有）を用いとによって行い、実施例２９６のエナンチオマーの化合物を＞９８％ｅe、および実施例２９７のエナンチオマーの化合物を＞９７％ｅｅで得た。実施例２９６の化合物：(＋）−エナンチオマー：融点、165-167℃。実施例２９７の化合物：（−）−エナンチオマー：融点、168-169℃。実施例２９８：実施例１９４の化合物の調製についての前記方法を用いて、適当な商業的に入手可能なチオールを用い、実施例２９８の化合物を調製した。融点、227-228℃ 。実施例２２９および実施例３００：クロマトグラフィーにより分離し、実施例２９９および実施例３００のエナンチオマーを得た。実施例２９９の化合物：融点、124-125℃；[a]_D＋18.69（c0.73,アセトン）。実施例３００の化合物：融点、132-133℃；[a]_D-17.92（c1.16,アセトン）実施例３０１：１Ｎ水酸化ナトリウムの0.6mLをメタノール3mL中の実施例２９８の化合物100m gの懸濁液に添加した。雰囲気下の温度で撹拌した後、ＴＬＣアッセイは依然出発物質を示しており、そこで、追加のＮａＯＨ溶液0.3mLを添加し、撹拌を合計４０時間継続し、しかる後、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。真空中での蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水および10％ＨＣｌと混合し、次いで、酢酸エチルで数回抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して実施例３０１の化合物72.6mgを白色粉末として得た。融点、216-217℃（分解）。実施例２９４−３０１の化合物の調製についての前記方法を用い、以下のビフェニル含有生成物（表ＸＸII）を調製した。実施例３１２および実施例３１３：ラム上のクロマトグラフィーによりエンチオマーに分離した。実施例３１２の化合物が先に溶離した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２９５の化合物と同一であった。実施例３１４： 30％過酸化水素水溶液の5mlを酢酸／水（１：１）25m L中の実施例１９７の化合物2.00gの懸濁液に添加した。この混合物を一晩撹拌した後、さらに2mlの過酸化水素水溶液を添加し、さらに２４時間撹拌した。混合物を2.5時間で40-60℃まで加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、次いで、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色粉末の３つの固まりとして実施例３１４の化合物を合計収量1.64gで得た。融点、159.5-161.0℃；[a]_D+19.59（c=0.485，アセトン）。実施例３１５および実施例３１６：工程１アセトン（30mL）中の４−（４−ブロモフェニル）−フェノール（4.06g，16. 3mmol）の溶液に、室温にて水中の4.5当量のＫ₂ＣＯ₃（4.0M，18mL，73.3mmol）および4.0当量のヨードエタン（5.26mL，65.2mmol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、６時間加熱、還流した。生成物が溶液から結晶化として生じた。粗生成物をヘキサンから再結晶してエチル４−（４−ブロモフェニル）フェニルエーテル（4.1g，91％）を白色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）d 7.53(d，J=8.83Hz，2H)，7.47(d，J=6.62Hz，2H)，7.41 (d，J=8.46Hz，2H)，6.96(d，J=8.82Hz，2H)，4.07(q，J=6.99Hz，2H)，1.44(t ，J=6.99Hz，3H)。工程２ＴＨＦ（90mL）中のエチル４−（４−ブロモフェニル）フェニルエーテル（ 12.87g，46.43mmol）の溶液に、-78℃にてt-BuLi（1.7M，54.6mL，92.87mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン下、−７８℃で３時間撹拌し、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（6.73g，48.75mmol）で処理した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。仕上げ処理は、1N HC（150mL）の添加、ＥｔＯＡｃ（4×200mL）での抽出、真空中での濃縮より行った。粗生成物（18g）をＥｔＯＡｃから再結晶して、アシルアクリル酸中間体（6.8g，43％）を灰色がかった白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃） d 7.88(d，J=8.09Hz，2H)，7.63(d，J=8.45Hz，2H)，7.56(d，J=8.82Hz，2H)，6 .98(d，J=9.19Hz，2H)，4.09(q，J=6.99Hz，2H)，2.84(m，4H)，2.1 0(m，2H)，1.45(t，J=6.99Hz，3H)。工程３ −７８℃にて、ＴＨＦ（100mL）中の工程２からの中間体（3.45g，10.25mmol ）の溶液に4.0当量のＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（1M，41.03mL，41.03mmol）を添加した。得られた黄色混合物をアルゴン下で−７８℃で１８時間撹拌し、AcOH（〜10mL ）でクエンチし、次いで、室温まで加温した。仕上げ処理は、1N HC（120mL）の添加、ＥｔＯＡｃ（4×130mL）での抽出、合した有機層の飽和ＮａＣｌ（250mL ）での洗浄、ＭｇＳＯ₄での乾燥、濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して転位したアクリル酸中間体（2.40g，70％）を灰色がかった白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃ ）d 7.89(d，J=8.64Hz，2H)，7.50(d，J=8.09Hz，2H)，7.42(d，J=8.83Hz，2H) ，6.85(s，1H),6.83(d，J=8.83Hz，2H)，4.64(m，1H)，3.94(q，J=6.99Hz，2H) ，2.47(m，2H)，2.35(m，1H)，1.85(m，1H)，1.29(t，J=6.99，3H)。工程４−実施例３１５および実施例３１６の化合物の調製ＤＭＦ（2mL）中の工程３からの中間体（510mg，1.52mmol）の溶液に、室温にてアルゴン下でチオフェノール（311mL，3.03mmol）および新たに調製した水中のＫ₂ＣＯ₃（2M，75mL，0.15mmol）とを添加した。均質な溶液を室温で一晩撹拌した。仕上げ処理は、2N ＨＣｌ（1mL）での酸性化、水（10mL）の添加、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（2×15mL）での抽出、シリカを通しての濾過、および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をＨＰＬＣ（0-8％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、実施例３１５のトランス−トランス異性体および実施例３１６のトランス−シスの異性体を得た。実施例３１５の化合物：元素分析、C:計算値,72.62;実測値,72.74;H:計算値,5 .87;実測値,5.84。実測値３１６の化合物：元素分析、C:計算値,72.62;実測値,72.39;H:計算値,5 .87;実測値,5.87。実施例４４２：実施例４４２は、実施例３１５および実施例３１６の化合物の調製についての手法の工程１−３に従って調製した。融点、172-173℃。実施例４４３：実施例４４３は、実施例３１５および実施例３１６の化合物の調製についての手法の工程１−３に従って調製した。融点、174-177℃ 。実施例３１７および実施例３１８：これらの物質は、１−ヨードペンタンを工程１におけるヨードエタンの代わりに使用する以外は実施例３１５および３１６と同様の方法で作製した。すべての中間体および最終産物は¹ＨＮＭＲによって特徴付けた。実施例３１７の化合物：融点、148-150℃。実施例３１９、実施例３２０、実施例３２１および実施例３２２：化合物実施例３１７の化合物および実施例３１８の化クロマトグラフィーによって分離して各化合物のエナンチオマーを得た。各化合物のエナンチオマーをその各ラセミ化合物に対する同一の¹ＨＮＭＲスペクトルを有することによって同定した。実施例３１９：105mg:実施例３１８の（-）異性体実施例３２０：75mg :実施例３１８の（+）異性体実施例３２１：160mg;実施例３１７の（-）異性体実施例３２２：115mg;実施例３１７の（+）異性体実施例３２３：工程１ −７８℃にて、ＴＨＦ（100mL）中のジイソプロピルアミン（30.8mL,220mmol ）の溶液にn-BuLi（2M，100mL，200mmol）を添加した。ＬＤＡ溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（15.6g，1 4.8mL，100mmol）を添加した。反応混合物を３０分間で０℃まで加温した。−７８℃まで冷却した後、反応混合物を塩化ベンジル（12.66g，11.51mL，100mmol）で処理した。得られた混合物を３時間、０℃まで加温した。仕上げ処理は、2N ＨＣｌ（100mL）での酸性化、ＥｔＯＡｃ（4×100mL）での抽出、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をMPLC（5- 15％，ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製し、示した中間体（7.1g，29％）を清澄なオイルとして得た。工程２０℃にてＥｔＯＨ（50mL）中の工程１からの中間体（7.28g，29.56mmol）の溶液にＮａＢＨ₄（1.12g，29.56mmol）を添加した。反応混合物を室温で３時間、アルゴン下で撹拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ（100mL）でクエンチした。仕上げ処理は、ＥｔＯＡｃ（4×100mL）での抽出、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物を黄色オイルとして得た。工程３室温にて、ＴＨＦ（100mL）中のトリフェニルホスフィン（14.64g，55.8mmol ）およびＤＥＡＤ（7.99mL，50.74mmol）の溶液に、ＴＨＦ（〜50mL）中の工程２からの中間体（6.30g，25.37mmol）の溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩還流した。仕上げ処理は、真空中での濃縮より行った。粗生成物をＭＰＬＣ（2％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって２回精製して前記中間体（2.85g，49％）を得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d7.35-7.15(m，5H)，6.68(bs，1H)，4.20(q，2H)，3.15 (m，1H)，2.80-2.45(m，4H)，2.10(m，1H)，1.65(m，1H)，1．29(t，3H)。工程４室温にてＤＭＦ（35mL）中の工程３からの中間体（2.18g，12.16mmol）の溶液に、水（〜35mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（5.1g，121.6mmol）を添加した。得られた混合物を３時間加熱、還流した。仕上げ処理は、2N ＨＣｌ（〜100mL）での酸性化、ＥｔＯＡｃ（4×100mL）での抽出、合した有機層の飽和ＮａＣｌでの洗浄、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過、濃縮およびトルエン（3×50mL）との共蒸発よりなるものであった。前記で示した所望の中間体（2.35g，96％）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d 7.35-7.15(m，5H)，3.15(m，1H)，2.80-2.65(m ，2H)，2.65-2.45(m，2H)，2.15(m，1H)，1.70(m，1H)。工程５０℃にてＴＨＦ（80mL）中の工程４からの中間体（2.3g，11.34mmol）の溶液にＤＣＣ（2.82g，13.65mmol）およびＨＯＢＴ（1.84g，13.65mmol）を添加した。得られた混合物を約１時間撹拌し、続いてＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.22g，22.74mmol）およびＥｔ₃Ｎ（3.96mL，28.43mmol）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。仕上げ処理は、濾過、濾過ケーキのＥｔＯＡｃでの洗浄、真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をＨＰＬＣ（溶出：7-15％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、上記の生成物（2.56g，92％）を淡黄色オイルとして得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d7.25(m ，2H)，7.15(m，3H)，6.38(m，1H)，3.55(s，3H)，3.20(s，3H)，3.10(m，1H)， 2.65(m，4H)，2.05(m，1H)，1.60(m，1H)。工程６ＴＨＦ（6mL）中のエチル４−（４−ブロモフェニル）フェニルエーテル（8 30mg，2.99mmol）の溶液に、t-ＢｕＬｉ（1.7M，3.52mL，5.99mmol）を−７８℃ で添加した。反応混合物をアルゴン下で−７８℃にて１時間撹拌し、工程５からの中間体（770mg，3.14mmol）で処理した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。仕上げ処理は、1N ＨＣｌ（25mL）の添加、ＥｔＯＡｃ（4×20mL）での抽出、シリカを通しての濾過、および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をＨＰＬＣ（溶出： 5-20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製し、前記の中間体（400mg，35％）を灰色がかった白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d7.80(d，J=8.46Hz，2 H)，7.62(d，J=8.46Hz，2H)，7.57(d，J=8.83Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.21(m，3 H)，7.00(d，J=8.82，2H)，6.46(bs，1H)，4.10(q，J=6.99Hz，2H)，3.30(m，1H )，2.84(m，4H)，2.20(m，1H)，1.75(m，1H)，1.46(t，J=6.99Hz，3H)。工程７トルエン（5mL）中の工程６からの中間体（205mg，0. 53mmol）の溶液に、０℃でトルエン中のジエチルアルミニウムシアニド（1N，2. 1mL，2.1mmol）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下にて２時間撹拌した。仕上げ処理は、1N ＨＣｌ（20mL）の添加、ＥｔＯＡｃ（4×20mL）での抽出、合した有機層の飽和ＮａＣｌでの洗浄、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物を次の工程で使用した。工程８室温にてジオキサン（5mL）中の工程７からの粗製中間体の溶液に50％硫酸（5 mL）を添加した。反応混合物を１８時間還流した。仕上げ処理は、ＥｔＯＡｃ（ 25mL）の添加、有機層の水（3×15mL）での洗浄、ＭｇＳＯ₄上での乾燥、濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物を次の工程に使用した。工程９−実施例３２３の化合物の調製室温にてＴＨＦ（5mL）中の工程８からの粗製中間体の溶液に過剰のＤＢＵを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。仕上げ処理は、ＥｔＯＡｃ（30mL）での希釈、2N ＨＣｌ（2×10mL）での洗浄、シリカを通す濾過および真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をHPLCによって精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶して実施例３２３の化合物を灰色がかった白色固体として得た。融点、138-139 ℃。実施例３２４および実施例３２５工程６においてエチル４−（４−ブロモフェニル）フェニルエーテルの代わりにペンチル４−（４−ブロモフェニル）フェニルエーテル（実施例３１７合成で調製）を用いる以外は実施例３２３で使用したのと同様の方法でセラミ体を作製した。次いで、実施例３２４の化合物を最初に溶離するChiralpak ADカラムを用い、該ラセミ化合物をエナンチオマーに分離した。中間体および最終生成物を¹ＨＮＭＲによって同定した。実施例３２６：実施例３２６は、工程６においてエチル４−（４−ブロモフェニル）フェニルエーテルの代わりに４−ブロモ−４’−クロロビフェニルを用いることによって実施例３２３の化合物を調製するのと同一の合成シーケンスにより得た。融点、170-171℃。実施例３２７：室温にてＭｅＯＨ（5mL）中の実施例２９の化合物、４−オキソ−４−（４’ −クロロ−４−ビフェニル）−２−ブテン酸（0.941g，3.28mmol）の懸濁液に、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン（2.69g，3.71mL，32.8mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン下で合計2.5時間還流した。仕上げ処理は、真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をＭｅＯＨからの再結晶によって精製して白色固体として実施例３２７の化合物を950mgの収量で得た。融点、217.0-220 .0℃。実施例３２８： −７８℃にてＭｅＯＨ（5mL）中の実施例２９の化合物、４−オキソ−４−（４’−クロロ−４−ビフェニル）−２−ブテン酸（1.01g，3.53mmol）の懸濁液に、３０分間をかけて過剰のブタジエンを添加し、続いてＤＭＦ（5mL）を添加した。反応混合物をアルゴン下で合計７２時間還流した。仕上げ処理は、ＥｔＯＡｃ（15mL）での希釈、水（15mL）の添加、および水層のＥｔＯＡｃ（3×15mL ）での抽出よりなるものであった。合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して実施例３２８の化合物を140mgの収量で白色固体として得た。融点、185.0-186 .0℃。実施例３２９：室温にて、ＭｅＯＨ（5mL）中の実施例２９の化合物、４−オキソ−４−（４ ’−クロロ−４−ビフェニル）−２−ブテン酸（1.208g，4.21mmol）に、イソプレン（2.87g，4.21mL，4.21mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩還流した。仕上げ処理は、真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製し、再結晶（３回）して、実施例３２９の化合物を20mgの収量で白色固体として得た。融点、174.0-17 7.0℃。実施例３３０：室温にてＴＨＦ（7mL）中の実施例２９の化合物、４−オキソ−４−（４’− クロロ−４−ビフェニル）−２−ブテン酸（1.123g，3.915mmol）の溶液に、５当量の１，３−シクロヘキサジエン（1.87mL，19.577mmol）を添加した。反応混合物を１８時間還流下で撹拌した。仕上げ処理は真空中での濃縮よりなるものであった。粗生成物をHPLCによって精製して所望の生成物実施例３３０の化合物（ 570mg，40％）を２つの異性体を含有する白色固体として得た。融点、174-176℃ 。実施例３３１：実施例３３０の化合物（299mg，0.815mmol）およびｐ−トルエン−スルホノヒドラジド（1.5g，8.15mmol）の混合物をジメトキシエタン（20mL）に溶解し、加温して還流した。水（16mL）中の酢酸ナトリウム（1.0g，12.2mmol）を４時間にわたって添加した。反応混合物を室温まで冷却し、水（120mL）に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（4×70mL）で抽出した。合した有機層を150mLの水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製して所望の生成物実施例３３１の化合物（85mg，28％）を得た。融点、191-193℃。実施例３３２： 50mLフラスコ中の４−クロロビフェニル（0.76g，4mmol）と３−メチルグルタル酸無水物との乾燥ジクロロメタン（10mL）溶液を氷浴を用いて冷却した。固体の塩化アルミニウム（1.1g，8mmol）を注意深く数分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで加温しつつ２０時間撹拌した。２０時間後、反応混合物を氷浴で再度冷却し、10％ＨＣｌ（10mL）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（2×10mL）で逆抽出した。合した有機部分を塩水（25mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。得られた黄色−白色固体を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）して実施例３２２の化合物の白色微結晶を得た。融点、140.5-142.5℃。実施例３３２の化合物の調製についての前記方法を用いて、以下のビフェニル含有生成物（表ＸＸIII）を調製した。実施例３３６：ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに３，３−テトラメチレングルタル酸無水物を使用する以外は実施例１と同様にしてこの化合物を調製した。ＭＰ、139-140℃。実施例３３７：ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−２，５−フランジオンの代わりに２，２−ジメチルグルタル酸無水物を使用する以外は実施例１と同様にして本化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ジクロロメタンないしジクロロメタン−メタノール（99.5:0.5）、続いて再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、実施例３３７の化合物の微結晶を得た。融点、163.5-164.0℃。実施例３３８：工程１ 25mLの丸底フラスコにマロン酸ジエチルイソブチル（2.82g，13mmol）、ｔ− ブタノール（8.6mL）および30％メタノール性ＫＯＨ溶液（0.25mL，1.3mmol）を添加した。アクリロニトリル（0.86mL，13mmol）をシリンジを介して添加し、反応混合物を油浴を用いて３３℃まで加熱した。不活性ガス雰囲気下で３時間撹拌した後、反応混合物を2M ＨＣｌ（1mL）でクエンチし、蒸留水（15mL）およびエーテル（20mL）とで希釈した。分離した水相をエーテル（2×20mL）で逆抽出した。合した有機分を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して固体沈殿を含むオイル（ 3.42g）を得た。この粗製物質を精製することなく次の工程で用いた。粗製オイルと固体との一部（1.5g）を48％ＨＢｒ（6mL）に溶解した。溶液を不活性ガス雰囲気下で24.5時間還流を続け、しかる後溶液を濃縮し、ほとんど乾固した。残渣を蒸留水（20mL）およびエーテル（20mL）との間に分配した。分離した水層をエーテル（2×20mL）で逆抽出した。次いで、合した有機分を乾燥し、真空中で濃縮してオイル状残渣（1.5g）を得た。¹ＨＮＭＲは反応の完結を示し、それで、残存する粗製ニトリルジエステル（1.9g）を前記加水分解条件に付してさらなる量の粗製の置換されたグルタル酸（1.5g）を得た。粗製のロットを合し（合計3.0g）、フラッシュクロマトグラフィー［グラジエント溶出、ジクロロメタンないしジクロロメタン−メタノール（98:2）］によって精製して、所望の化合物を白色固体（1.64g，69％）として得た。¹ＨＮＭＲ（DMSO-d₆）d0.83(dd，J=6 .6Hz,2.9Hz，6H)，1.16(m，1H)，1.36-1.56(m，2H)，1.61(q，J=7.4Hz，2H)，2. 17(m，2H)，2.28(m，1H)，12.11(s，2H)。工程２ 100mLの丸底フラスコに工程１の生成物（1.62g，8.6mmol）および無水酢酸（1 0mL）とを添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。揮発物を真空蒸留（0.1Torr、20-60℃）により除去した。粗生成物を真空下（0.1 Torr）で８０℃にて１４時間乾燥して所望の化合物を茶色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した（1.15g，79％）。ＩＲ（ニート）1805,1762 cm^-1 工程３−実施例３３８の化合物の調製実施例３３４の一般的手法を用い、３−メチルグルタル酸無水物ではなく２− イソブチルグルタル酸無水物より得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［グラジエント溶出、ジクロロメタンないしジクロロメタン−メタノール（98 .5:1.5）］、続いて再結晶（酢酸エチル −ヘキサン）により実施例３３８の化合物の白色微結晶を得た。融点、129.0-13 0.5℃。実施例３３９：工程１ 100mLの丸底フラスコに、１，１−シクロヘキサン二酢酸（2.03g，9.99mmol）および無水酢酸（11.6mL）を添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。揮発物を真空蒸留（0.1Torr、20-60℃）により除去した。得られた粗生成物を真空下（0.1Torr）で８０℃にて１４時間乾燥して、所望の化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した（1.75g，96％）。ＩＲ（ニート）1813，1770cm^-1 工程２−実施例３３９の化合物の調製実施例３３２の一般的手法を用い、３−メチルグルタル酸無水物ではなく３，３−ペンタメチレングルタル酸無水物より得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［グラジエント溶出、ジクロロメタンないしジクロロメタン−メタノール（97:3）］、続いて再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により実施例３３９の化合物の白色微結晶を得た。融点、129.0-131.5℃。実施例３４０：工程１スパチュラに満たした分のｐ−トルエンスルホン酸一水和物をベンゼン（150m L）中の３−ブロモプロピオン酸（20.49g，0.134mol）およびベンジルアルコール（15mL 〜15.7g，0.145mol）とに添加した。ディーン−スターク・トラップを反応容器につなぎ、溶液を一晩撹拌しつつ還流下に維持した。１６時間の還流の後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濃縮してオイル（27.78g）を得た。減圧下（0.18Torr）での分別蒸留により、99-109℃の範囲で沸騰する所望の生成物を無色液体（18.49g，56％）として得た。工程２ 100mLフラスコ中の４−クロロビフェニル（3.57g，18.9mmol）およびシクロペンタンカルボニルクロライド（2.6g，18.9mmol）の乾燥ジクロロメタン（50mL）溶液を氷浴を用いて冷却した。固体の塩化アルミニウム（5g，37.7mmol）を注意深く数分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで加温しつつ６時間撹拌した。６時間後、反応混合物を氷浴で再度冷却し、10％ＨＣｌ（50mL）でクエンチした。層を分離し、水相をジクロロメタン（2×50mL）で逆抽出した。合した有機分を塩水（100mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。得られた黄色固体をさらに精製することなく使用した（5.5g，100％）。ＴＬＣ（ヘキサン-酢酸エチル，3:1）：Ｒｆ 0.22。工程３ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.64M，0.8mL，2.16mmol）を無水テトラヒドロフラン（4mL）中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（0.3mL，0.22g，2 .16mmol）に０℃にてアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで、−７０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（1mL，0.5mLのすすぎ含む）中の工程２からの生成物（0.59g，2.06mmol）の溶液をシリンジを介して２０分間にわたって添加した。−７０℃で撹拌を７５分間継続した。テトラヒドロフラン（1mL，0.5mLすすぎ含む）中の工程１からのベンジル−３−ブロモプロピオネート（0.50g，2.06mmol）をシリンジを介して２０分間にわたって添加した。反応物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと一晩をかけて加温した。不活性ガス雰囲気下で14.25時間撹拌した後、エーテル（25mL）およびジクロロメタン（15mL）で希釈した後、反応混合物を10％ＨＣｌ（10mL）でクエンチした。次いで、分離した有機物を順次10％ＨＣｌ（10mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（2×10mL）、および塩水（2×10mL）で洗浄した。合した水性洗液を次いでジクロロメタン（10mL）で逆抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮してオレンジ色残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフイー［グラジエント溶出、ヘキサン−ジクロロメタン（１：１）ないしヘキサン−ジクロロメタン（２：３）］で精製して、所望の生成物を灰色がかった白色固体（0.18g，20％）として得た。ＴＬＣ（ヘキサン−ジクロロメタン,1:1）：Ｒｆ 0.45。工程４−実施例３４０の化合物の調製無水エタノール（0.62mL）中の工程３からのベンジルエステル（0.14g，0.31m mol）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（1M，0.46mL，0.46mmol）の溶液を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（10mL）および蒸留水（10mL ）とで希釈した。分離した水相を濃塩酸でｐＨ〜１に酸性化し、酢酸エチル（2 ×10mL）で抽出した。抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して生成物（0.08g，73％）を得た。融点、161.0-164.0、℃。実施例３４１：工程１ 500mLフラスコ中の４-クロロビフェニル（22.64g，120mmol）および塩化アセチル（9.6g，120mmol）の乾燥１，２−ジクロロエタン（300mL）を氷浴を用いて冷却した。固体の塩化アルミニウム（17,8g，132mmol）注意深く１０分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで加温しつつ２０時間撹拌した。２０時間後、10％ＨＣｌ（300mL）の撹拌冷却溶液にゆっくりと添加することによって反応混合物をクエンチした。酢酸エチル（200mL）を添加して固体の溶解を助けた。層を分離し、水相を酢酸エチル（200mL）で逆抽出した。合した有機分を塩水（3 00mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。得られた黄色− 白色固体を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）して、多数の結晶性固まりの所望のケトン（25.66g，93％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン−ジクロロメタン,2:1）：Ｒｆ 0.61。工程２乾燥した100mL丸底フラスコに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（43mL）中の水素化ナトリウム（95％ＮａＨの0.24g，〜9.1mmol）の懸濁液を充填し、、０ ℃まで冷却した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7mL）中の工程１からの４− （４’−クロロビフェニル）メチルケトン（2.0g，8.67mmol）の溶液をシリンジを介して１５分間にわたって添加し、不活性ガス雰囲気下、０℃で撹拌を１時間継続した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5mL）中のジ-tert-ブチルメチレンマロネート（1.98g，8.67mmol）（この化合物は文献先行例:Robertsら，J．Org．C hem.，1983，48，3603に従って調製し、精製した）の溶液をシリンジを介して１５分間にわたって添加した。室温まで徐々に加温しつつ15.5時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（350mL）で希釈し、10％ＨＣｌ（550mL）でクエンチした。分離した水層を次いでエーテル（100mL）で逆抽出した。合した有機物を塩水（2×500mL）で洗浄した。再度、合した水相をエーテル（100mL）で逆抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して、オレンジ色固体を得、これをまず再結晶（ヘキサン）により精製して所望生成物（1.64g）の白色のフワフワした結晶を得た。母液中に残存する有意量の所望の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［グラジエント溶出、ヘキサン−ジクロロメタン（１：１）ないしジクロロメタン−メタノール（９８：２）］により精製してさらなる所望物質を灰色がかった白色固体として得た（0.47g，合計2.11g，53％）。ＴＬＣ（ヘキサン-酢酸エチル,9:1）：Ｒｆ 0.43。工程３乾燥した25mLの丸底フラスコに乾燥ジメトキシエタン（4.7mL）中のナトリウムメトキシド（95％ＮａＯＭＥの0.26g，〜4.75mmol）および工程２からの純粋な生成物（2.0g，4.36mmol）との懸濁液を充填した。同時に、50mLの丸底フラスコ中で、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（0.67mL，0.87g，4.36mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.66g，4.36mmol）の乾燥ジメトキシエタン（13.5mL）懸濁液を形成した。不活性ガス雰囲気下で４０分間撹拌した後、オレンジ色のエノレート懸濁液を黄色の臭化物−ヨウ化物懸濁液にシリンジを介して１０分間にわたって添加した。４０時間撹拌しても、反応はＴＬＣによつて判断すると完了していなかった。さらにナトリウムメトキシド（0.13g，2.38mmol）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（0.33mL，0.44g，2.18mmol）を添加した。２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、10％ＨＣｌ（50mL）でクエンチした。分離した有機物を10％ＨＣｌ（50mL ）で洗浄した。合した水相をジクロロメタン（50mL）で逆抽出した。合した有機相乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮してオレンジ色のオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［グラジエント溶出、ヘキサンないしヘキサン−酢酸エチル（19:1）］により精製して所望の生成物を灰色がかった白色固体（1.66g，66％）として得た。ＭＳ（FSB-LSIMS）577[ M+H]⁺ 工程４工程３からの生成物（1.66g，2.88mmol）、アニソール（7.81mL，7.77g，71.9 0mmol）およびトリフルオロ酢酸（2.22mL，3.28g，28.76mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を50mL丸底フラスコ中で５５時間撹拌した。反応混合物をエーテル（50mL）および塩水（50mL）間に分配した。少量の蒸留水を添加して沈殿する塩を溶解した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して、白色−ピンク色の固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［グラジエント溶出、酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（25:74:1）ないし酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（49:50:1）］により精製して所望の生成物を灰色がかった白色固体（0.53g，39％）として得た。融点、 168.5-170.0℃。工程５−実施例３４１の化合物の調製工程４からの二酸（diacid）（0.4g，0.86mmol）の１，４−ジオキサン（7.5m L）の溶液を不活性ガス雰囲気下で撹拌しつつ44時間還流下に維持した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル −ヘキサン−酢酸（24:75:1）］により精製して標記化合物を白色固体（0.25g， 69％）として得た。融点、97.0-98.5℃。実施例３４２工程１氷浴を用いて、250mLフラスコ中の４−クロロビフェニル（7.06g，37.4mmol）およびｇ-メチルバレロイルクロライド（5.0g，37.4mmol）の乾燥ジクロロメタン（93.5mL）溶液を冷却した。固体の塩化アルミニウム（9.97g，74.8mmol）を注意深く10分間にわたって添加した。室温までゆっくりと加温しつつ、撹拌を２３時間継続した。反応混合物を、10％ＨＣｌ（100mL）の撹拌冷却溶液にゆっくりと添加することによってクエンチした。層を分離し、水相をジクロロメタン（ 2×50mL）で逆抽出した。合した有機分（濁る）を塩水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過した。ジクロロメタン（100mL）および最後は酢酸エチル（100mL）で希釈して溶液を清澄化し、これを再度乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して黄色固体（10.33g）を得た。この粗生成物の一部（2.97g）をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン−ヘキサン（2:3）］により精製して所望の生成物を淡黄色固体（2.54g，82％）として得た。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル,9:1）:Ｒｆ 0.54。工程２乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.9mL）中の水素化ナトリウム（95％ＮａＨの0.044g，〜1.74mmol）の懸濁液を乾燥した25mL丸底フラスコに充填し、０ ℃まで冷却した。工程１からの固体のケトン（0.5g，1.74mmol）を注意深く懸濁液に添加し、不活性ガス雰囲気下で０℃にて１時間撹拌を継続した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3mL）中の実施例３４１、工程２からのメチレンマロン酸ジ−tert−ブチル（0.4g，1.74mmol）の溶液をシリンジを介して１５分間にわたって添加した。徐々に室温まで序々に加温しつつ１９時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（70mL）で希釈し、10％ＨＣｌ（120mL）でクエンチした。分離した有機相を塩水（2×100mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して黄色オイルを得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ヘキサン−ジクロロメタン（3:1）ないしヘキサン−ジクロロメタン（1:2））により精製して所望の化合物を２の画分にて得た。ＴＬＣによると、最初の画分は高Ｒｆスポットでわずかに汚染されているが（0.36g，40％）、第２の画分は純粋であった（0.22g，24％（合計64％））。ＴＬＣ（ヘキサン− ジクロロメタン,1:2）:Ｒｆ 0.20。工程３工程２からの生成物の２の画分をこの工程では別々に反応させた。化学量論の括弧に記載する順は、各々、最初の画分および第２の画分を示す。工程２からの生成物の各画分（0.36g，0.7mmolおよび0.22g，0.43mmol）、アニソール（1.9mL ，1.9g，17.5mmolおよび1.17mL，1.16g，10.75mmol）、およびトリフルオロ酢酸（0.54mL，0.8g，7.0mmolおよび0.33mL，0.49g，4.3mmol）のジクロロメタン（4 .6mLおよび2.9mL）溶液を別々の25mL丸底フラスコ中で形成した。不活性ガス雰囲気下で２２時間撹拌した後、両反応混合物を別々に酢酸エチル（20mL）および塩水（20mL）の間に分配した。少量の蒸留水を添加して沈殿した塩を溶解した。各有機相を分離し、次いで、２の画分を合し、蒸留水（2×15mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮してわずかにピンク色のオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［グラジエント溶出、酢酸エチル-ヘキサン−酢酸（25:74:1）ないし酢酸エチル-ヘキサン−酢酸（49:50:1）］により精製して画分を得たが、その¹ＨＮＭＲは反応が完了していないことを示していた。画分を再度合し、再度１６時間反応条件に付した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されたとき、反応混合物を仕上げ処理し、前記したのと同一の条件のクロマトグラフィーに付して所望の二酸を灰色がかった白色固体（0.2g，44％）として得た。ＴＬＣ（クロロホルム-メタノール，9:1（トレース量の酢酸を含む）:Ｒｆ 0.17。工程４−実施例３４２の化合物の調製工程３からの二酸（0.2g，0.5mmol）の１，４−ジオキサン（9.1mL）溶液を、不活性ガス雰囲気下で撹拌しつつ１５時間還流下に維持した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン−メタノール（99:1）］により精製して標記化合物を白色固体（0.11g，61％）として得た。融点、102.0-103.0℃。実施例３４３：工程１０℃にて、臭素（5.6mL，17.3g，108.35mmol）を蒸留水（75.8mL）中の水酸化ナトリウム（15.2g，379mmol）の溶液に添加し、１５分間撹拌した。この試薬混合物に１，４−ジオキサン（54.2mL）中の実施例３４１調製の工程１からの４− （４’−クロロビフェニル）メチルケトン（5.0g，21.67mmol）の溶液を添加した。反応混合物を油浴を用いて４０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した。蒸留水（60mL）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（21.5g，86.68mmol）の溶液を反応混合物に添加して残存するブロモホルムをクエンチした。混合物を濃塩酸（〜 25mL）でｐＨ〜１に酸性化し、発泡を生じた。沈殿した固体を濾過により単離し、再結晶（酢酸エチル）して多数の結晶性固まりの標記化合物（4.4g，88％）を得た。融点、286.0-288.0℃。工程２ 100mL丸底フラスコ中の工程１からの４−（４’−クロロビフェニル）カルボン酸（3.7g，15.9mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.34g ，23.85mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.36g，17.49mmol）との乾燥ジクロロメタン（66mL）溶液を氷浴を用いて冷却し、数分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（2.62mL，2.41g，23.85mmol）をシリンジを介して素早く添加し、続いて、固体の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（3.36g，17.49mmol）を添加した。反応混合物を０℃で不活性ガス雰囲気下にて数時間撹拌した。室温まで加温しつつ一晩撹拌を継続した。合計２３時間の撹拌の後でも、反応はＴＬＣにより判断すると不完全であった。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2mL）を０℃で添加して反応混合物を清澄化した。１時間後、ＴＬＣはさらなる転化を示さず、そこで、さらなる試薬［Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（0.46g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.4 7g）、Ｎ−メチルモルホリン（0.52mL）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.66g）］を０℃で添加した。３時間後、ＴＬＣは、完全な転化を示したので、反応混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈し、順次、飽和炭酸水素ナトリウム（2×100mL）、10％ＨＣｌ（100mL）、および飽和炭酸水素ナトリウム（100mL）で洗浄した。合した水性部分をエーテル（50mL）で逆抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮してオレンジ色の固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ジクロロメタンないしジクロロメタン−メタノール（99 .5:0.5））により精製して所望の生成物を白色固体（3.89g，89％）として得た。ＭＳ（FAB-LSIMA）276[M+H]⁺ 工程３ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.64M，10.2mL，26.98mmol）を、−４０℃ にて、アルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（50mL）中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（3.78mL，2.73g，26.98mmol）に滴下した。溶液を−２０ ℃まで加温しつつ２５分間撹拌し、次いで、−４０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（4mL，1mLのすすぎ含有）中の５−フェニル吉草酸（2.40g，13.49mmol ）の溶液をシリンジを介して７分間にわたって添加し、固体の沈殿を生じさせた。撹拌した溶液を５０℃で２時間加熱し、次いで、−４０℃まで再度冷却した。テトラヒドロフラン（4mL,1mLのすすぎ含有）中の工程２からの生成物（3.1g，1 1.24mmol）の溶液をシリンジを介して８分間にわたっで添加した。反応物を−４０℃で３時間撹拌し、次いで、10％ＨＣｌ（50mL）中に注意深くデカントすることによってクエンチした。混合物をエーテル（150mL）で抽出した。分離した水相を酢酸エチル（2×50mL）で逆抽出した。合した有機相を塩水（75mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮してオレンジ色の固体を得、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ヘキサン−ジクロロメタン（3:1）ないしヘキサン−ジクロロメタン（3:2））により精製して所望の生成物を黄色-白色固体（1. 80g，46％）として得た。ＭＳ（FAB-LSIMS）349[M+H]⁺ 工程４乾燥した50mL丸底フラスコに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20mL）中の水素化ナトリウム（95％ＮａＨの0.15g，〜5.8mmol）の懸濁液を充填し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）中の工程３からのケトン生成物（1.93g，5.53mmol）の溶液をシリンジを介して１０分間にわたって添加した。不活性ガス雰囲気下で撹拌を０℃で１時間継続した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3mL）中の実施例３４１調製工程２からのメチレンマロン酸ジ−tert−ブチル（1.26g，5.53mmol）の溶液をシリンジを介して暗オレンジ色の反応混合物に４分間にわたって添加した。徐々に室温まで加温しつつ１５時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（300mL）で希釈し、10％ＨＣｌ（500mL）でクエンチした。分離した有機相を塩水（2×500mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空中で濃縮して黄色オイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［グラジエント溶出、ヘキサン−ジクロロメタン（4:1）ないしヘキサン−ジクロロメタン（1:1）］により精製して所望の物質を灰色がかった白色固体（2.13g，67％）として得た。ＭＳ（FAB-LSIMS）577[M+H]⁺ 工程５−実施例３４３の化合物の調製工程４からの生成物（2.1g，3.64mmol）、アニソール（9.9mL，91mmol）およびトリフルオロ酢酸（2.8mL，36.4mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液を50mL 丸底フラスコ中で撹拌した。７２時間後、反応は完結していなかった。さらにトリフルオロ酢酸（5mL，65mmol）を添加した。さらに4.5時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（75mL）および塩水（75mL）間に分配した。少量の蒸留水を添加して沈殿した塩を溶解した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮してオレンジ色−茶色オイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［グラジエント溶出、酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（25:7 4:1）ないし酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（49:50:1）］により精製して、所望の二酸と脱カルボキシル化化合物（真空オーブン乾燥後）とを白色固体（1.35g，〜80％，融点、45.0-51.0℃（分解））としてを得た：ＴＬＣ（クロロホルム-メタノール,9:1（トレース量の酢酸を含む）：Ｒｆ 0.34。部分的に変換された二酸の一部（1.0g，〜2.15mmol）の１，４−ジオキサン（18mL）溶液を不活性ガス雰囲気下で撹拌しつつ20時間還流下に保持した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（19:8 0:1））により精製して標記化合物を清澄なガム状物（0.75g，83％）として得た。元素分析、C:計算値,74.19;実測値,73.95．H:計算値,5.99;実測値,5.82。実施例３４４：工程１アルゴン下、ＣＨ₂Ｃｌ₂（400mL）中のｐ−ブロモビフェニル（20.0g，0.0858 mol）および臭化ａ−ブロモアセチル（7.5mL，0.0858mol，1.0当量）の溶液を０ ℃まで冷却し、ＡｌＣｌ₃（24.0g，0.180mol，2.1当量）を４回に分けて添加した。得られた暗緑色溶液をゆっくりと室温まで加温し、次いで、１４時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、10％ＨＣｌ溶液（200mL）でクエンチした。得られた水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×100mL）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（150mL）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して茶色固体（29.3g，96％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。工程２乾燥ＴＨＦ（400mL）中の工程１からの中間体（29.3g，0.0827mol）およびPPh₃ （23.9g，0.0910mol，1.1当量）のスラリーを還流温度で１４時間加熱した。得られた固体を濾過によって除去し、ジエチルエーテルで洗浄してホスホニウムブロミド（46.7g，92％）を得た。該ブロミド（7.60g，1.23mmol）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ 50mL）および10％ＮａＯＨ溶液（20mL）との混合物を３０分間激しく撹拌した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（30mL）で抽出し、合した有機物を水（30mL）で洗浄し、乾燥した（無水ＭｇＳＯ₄）。得られた固体をＥｔＯＡｃで粉末化して所望のイリドを淡茶色粉末（5.17g，78％）として得、これを次の工程で使用した：ＴＬＣＲｆ（EtOAc）0.55。工程３ＣＨ₂Ｃｌ₂（200mL）中のＮ−メチルモルホリンオキシド（11.4g，0.0973mol ，1.40当量）の溶液に４−フェニルブタノール（10.2mL，0.0696mol）および粉末化された４Åシーブ（2.0g）を添加した。１０分間撹拌した後、過ルテニウム（perruthenate）酸テトラプロピルアンモニウム（0.218g，6.20mmol,9mol％）を添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （200mL）を助剤としてFlorisil^Rを通して濾過し、得られた溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（200mL）、飽和ＮａＣｌ溶液（200mL）、１ＭＣｕＳＯ₄溶液（200mL ）で洗浄し、乾燥した（無水ＭｇＳＯ₄）。減圧下で濃縮し、バルブ間（bulb-to -bulb）蒸留して所望のアルデヒドを無色オイル（9.3g，90％）として得、これは空気に暴露されることによりゆっくりと酸化した。ＴＬＣ（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）0.60。工程４乾燥ＴＨＦ（230mL）中の工程２からの化合物（12.5g，0.0233mol）および工程３からの化合物（4.13g，0.0280mol,1.5当量）との混合物を還流温度で８０時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、アセトン（250mL）に溶解し、０℃まで冷却し、出発アルデヒドのすべてがＴＬＣに分析により消費されたことが示されるまで、ジョーンズ試薬を滴下し、処理した。アセトン混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（250mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（150mL）で洗浄し、乾燥した（無水ＭｇＳＯ₄）。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解し、25％のＥｔＯＡｃ/ヘキサンを助剤としてSiO ₂ の小さいパッドを通して濾過し、残存する４−フェニル酪酸およびPh₃POとを除去し、所望のエノンを単一ジアステレオマー（3.85g，41％）として得た。元素分析、C₂₄H₂₁BrOとして計算値：C,71.05;H,5.22;O,Br:19.71．実測値:C,70.77;H ,5.23;O,19.56。工程５無水ＥｔＯＨ（15mL）中の工程４からの生成物（0.405g，1.00mmol）および酢酸（0.060mL，1.0mmol，1.0当量）の溶液に３５℃で水（1.2mL）中のＫＣＮ（0. 130g，2.00mmol,2.0当量）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を３５℃で１４時間撹拌し、得られたスラリーをＣＨＣｌ₃（50mL）および水（50mL）との間に分離した。水層をＣＨＣｌ₃（2×20mL）で抽出し、合した有機物を水（3×40mL ）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて再結晶して、シアノ生成物を白色粉末（0.252g，58 ％）として得た。融点、139-141℃。工程６−実施例３４４の化合物の調製トルエン（25mL）中の工程５からの生成物およびアジ化トリメチルスズ（0.18 0g，0.874mmol,2.00当量）との混合物を105℃で60時間加熱し、しかる後、揮発物を105℃で除去して、トリメチルスタニルテトラゾールを単一化合物として得た。発泡した茶色固体をトルエン（10mL）に再溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中の 4.0M，0.33mL，1.32mmol,3.02当量）で処理した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（50mL）および水（50mL）間に分離した。有機相を水（2×50mL）および飽和ＮａＣｌ溶液（2×50mL）で洗浄し、濃縮して所望のテトラゾールを黄色固体（0.211g，100％）として得た。融点、175-180℃（分解）。実施例３４５：工程１０℃にて乾燥ジエチルエーテル（250mL）中のジエチルホスファイト（2.8mL， 0.0217mol）およびトリエチルアミン（9mL，0.065mol，3.0当量）との混合物に蒸留した塩化トリメチルシリル（3.3mL，0.0260mol，1.2当量）をシリンジを介してゆっくりと添加した。得られたスラリーをゆっくりと室温まで加温し、次いで、４５℃まで１４時間で加温した。55℃の油浴を用いる蒸留によって揮発性物質を除去した。得られた混合物をペンタン（150mL）で希釈し、濾過してトリエチルアンモニウム塩を除去し、55℃の油浴を用い、大気圧にて濃縮した。得られたオイルの蒸留によりジエチルトリメチルシリルホスファイトを無色オイル（ 3.64g，80％）として得た。沸点、60℃（5mmHg）。工程２アルゴン下、乾燥したＮＭＲ管中の実施例３４４調製の工程４からの生成物（ 0.200g，0.490mmol）およびジエチルトリメチルシリルホスファイト（0.105g ，0.490m mol,1.0当量）とのスラリーを、５０℃超音波浴を用いて溶解し、次いで、５０ ℃で１４時間加熱した。これを減圧下で濃縮し、さらにジエチルトリメチルシリルホスファイト（0.5mL）で処理し、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＤＣｌ₃に溶解し（これにより、シリルエノールエートルが明らかに分解される）、５０℃で１ｍｍＨｇで３時間濃縮して前記ジエチルエステルを粘性で、わずかに黄色のオイル（0.23g,95％）を得た。元素分析、C₂₈H₃₂ BrO₄Pとして計算値: C,61.83;H,5.94．実測値:C,62.05;H,6.11。工程３−実施例３４５の化合物の調製乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（15mL）中の工程２からの生成物（0.243g，0.490mmol）の溶液に臭化トリメチルシリル（0.48mL，3.46mmol,7.4当量）をシリンジを介して添加した。これを室温で１４時間撹拌した。次いで、得られた溶液を減圧下で約８ mLまで濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（10mL）で処理した。この濃縮／希釈方法をさらに５回反復し、しかる後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンで粉末化して所望のホスホン酸（0.150g，63％）を得た。融点、150-152℃。実施例３４６： 10mL丸底フラスコ中の実施例１の化合物（0.25g，0.725mmol）、プロリンＮ− メチルアミド塩酸塩（0.48g，2.90mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.10g，0.725mmol）の乾燥ジクロロメタン（3mL）溶液を氷浴を用いて冷却し、数分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（0.32mL，0.29g，2.90mmol）をシリンジを介して素早く添加し、続いて、固体の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.146g，0.76mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン下で数時間０℃で撹拌し、次いで、一晩室温まで加温した。次いで、反応混合物をクロロホルム（30mL）で希釈し、10％ＨＣｌ（10mL）で洗浄した。分離した水層をクロロホルム（5mL）で逆抽出した。合した有機部分を飽和ＮａＨＣＯ₃（10mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン −メタノール（98:2）］により精製して標記化合物を白色固体（0.26g，79％）として得た。融点、75.5-78℃。実施例３４７：工程１トルエン6mL中の２，４’−ジフロモアセトフェノン（0.62g，2.19mmol）およびアセトアミド（0.20g，3.32mmol）との溶液を３日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中の0-30％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して生成物0.20mg（38％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（塩化メチレン）Ｒｆ 0.42。工程２ＤＭＥ（1.5mL）中の塩化トリメチルスズ（0.81g，4.06mmol）の溶液を、アルゴン気流下で、氷で冷却した丸底フラスコ中のＤＭＥ（2.5mL）中の金属ナトリウム（0.3g，13.05mmol）の小立方体の撹拌されている懸濁液に添加した。混合物を氷浴中で３．５時間撹拌し、その時点で混合物は緑色となった。混合物をシリンジを介して冷たい丸底フラスコに移し、ＤＭＥ（4mL）中の工程１からの生成物（0.8g，3.36mmol）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を加温し、室温で一晩撹拌した。この時点で、それを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物をヘキサン中の3-20％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して生成物0.76g（70％）をオイルとして得た。ＴＬＣ（ヘキサン-20％酢酸エチル）Ｒｆ 0.37。工程３１，２−ジクロロエタン（1.5mL）中の工程２からの生成物（0.21g，0.65mmol ）、実施例６１調製の工程３からの酸塩化物（0.16g，0.74mmol）およびＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（0.078g，0.14mmol）との溶液を一晩還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の3-50％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して生成物６６ｍｇを固体として得た。ＨＲＭＳ（FAB）C₂₀H₂₆NO₄[M+H]⁺として、計算値344.18618,実測値344.18600。工程４−実施例３４７の化合物の調製工程３からの生成物（56mg，0.16mmol）をエタノール（1.3mL）に懸濁し、4N ＮａＯＨ（0.4mL）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで2N ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。生成物を塩化メチレン中の0-12％メタノールでのクロマトグラフィーに付して実施例２４８の化合物40mg（78％）を固体として得た。融点、120℃。実施例３４８：手法は、アセトアミドの代わりにチオアセトアミドを用いる以外は実施例３４７のものと同様であった。ＨＲＭＳ（FAB）C₁₈H₂₂NO₃S[M+H]⁺として、計算値332 .13204,実測値332.13287。実施例３４９：工程１トルエン（5mL）中の２−アセチル−５−ブロモチオフェン（0.55g，2.64mmol）の溶液をＰｄ（ＰＰｈ₃）₄で処理し、室温で３０分間撹拌し、その時点で４−クロロベンゼンボロニック酸（0.46g，2.91mmol）およびＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（1.21mL，25％重量,5.29mmol）とを添加した。次いで、反応混合物を４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、2N ＮａＯＨ（3mL ）を添加し、撹拌を２時間継続した。次いで、混合物を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物をヘキサン中の0-30％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して生成物0.51g（82％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン-10％酢酸エチル）Ｒｆ 0.24。工程２工程１からの生成物（0.51g，2.17mmol）をＴＨＦ（10mL）に溶解し、０℃まで冷却し、フェニルトリメチル−アンモニウムトリブロマイド（0.84g，2.17mmo l）で処理した。次いで、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（2×15mL）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、エーテル／ヘキサンから結晶化して0.62g（91％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン-10％酢酸エチル）Ｒｆ 0.27。工程３アルゴン気流下、ＴＨＦ（10mL）中の３−フェニル−プロピルジエチルマロネート（0.85g，3.05mmol）の溶液をＮａＨ（0.068g，2.81mmol）で処理した。溶液を室温で３０分間撹拌した。この時点で、ＴＨＦ（14mL）中の工程２の生成物（0.62g，1.98mmol）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。次いで、残渣をヘキサン中の0-40％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して生成物0.63gを得た。ＴＬＣ（ヘキサン-20％酢酸エチル）Ｒｆ 0.39。工程４エタノール（5mL）中の工程３からの生成物（0.63g，1.23mmol）の溶液を水（ 0.5mL）中の水酸化ナトリウム（0.24g，6.16mmol）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、反応混合物を2N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥して、活性炭での脱色後に二酸生成物0.54gを得た。ＴＬＣ（塩化メチレン-10 ％メタノール）Ｒｆ 0.13。工程５−実施例３４９の化合物の調製工程４の生成物（50mg，0.11mmol）を乾燥アセトニトリル（1.5mL）に溶解し、酸化銅（2mg，0.014mmol）で処理した。混合物をアルゴン気流下で３６時間還流した。その時点で、それを酢酸エチルで希釈し、2N ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥して、エーテル／ヘキサンから再結晶した実施例３４９の化合物34mgを得た。融点、149℃。実施例３５０：工程１５−ブロモフロイック酸（5-bromofuroic acid）のメチルエステル（204mg，0 .99mmol）をＤＭＥ（3.5mL）に溶解し、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（24mg，0.11mmol）、Ｐ（ｏ−トリル）₂（60 mg，0.20mmol）、４−クロロベンゼンボロニック酸（168mg，1.07mmol）、および炭酸ナトリウム（1.0mL，水中の2N，2mmol）とを添加した。反応混合物を１時間還流し、その時点で薄層クロマトグラフィーは反応の完結を示していた。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、塩化メチレン（2×15mL）で抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、メチルエステルとしての生成物170mg（72％）を得た。次いで、該メチルエステルを2mLのエタノールに懸濁し、５当量のＮａＯＨ水溶液で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で、反応混合物を2N ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して生成物140mgを得た。ＴＬＣ（塩化メチレン-10％メタノール）Ｒｆ 0.17。工程２塩化メチレン中の工程１の生成物（1.42g，6.38mmol）の懸濁液を塩化オキサリル（3.5mL，ＣＨ₂Ｃｌ₂中の2M，7.00mmol）および一滴のＤＭＦとで処理した。混合物をアルゴン下で１時間還流した。この時点で、混合物を０ ℃まで冷却し、カニューレを介して、ジアゾメタンの氷で冷却した溶液（50mL，Ｅｔ₂Ｏ中の0.6M，30mmol）中に移した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、しかる後、それをＨＣｌ（30mL，Ｅｔ₂Ｏ中1N，30mmol）でクエンチした。次いで、混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチルを含む分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物をヘキサン中の0-30％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して生成物1.28g（79％）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン-10％酢酸エチル）Ｒｆ 0.13。工程３−実施例３５０の化合物の調製手法は、実施例３４９の化合物の調製からの対応する生成物の代わりに工程２の生成物を用いる以外は実施例３４９と同様のものであった。融点、129-130℃ 。実施例３５１：工程１セプタムラバーおよびアルゴンニードル流入口を装備し、4mLのトリエチルアミンを含有する一首１０ｍＬ丸底フラスコに、実施例４０の化合物（0.200g，0. 401mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.063mL，0.050g，0.401mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.764g，0.401mmol）およびtrans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラデート（0.011g，0.016mmol）を充填した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル100g上のカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル-ヘキサン（0.5％酢酸含有））により生成物を単離して、カップリングした生成物0.163g（87％）を白色固体として得た。融点、149℃。工程２−実施例３５１の化合物の調製頂部にネジを持つ２ｍＬのバイアルに、シリルアセチレン（0.150g，0.320mmo l）およびＫＯＨのメタノール性溶液（2mL，0.320mmol）を充填した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（10mL）で抽出した。得られた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の実施例１５−9799の化合物を得た。シリカゲル20g上のカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル-ヘキサン（0.5％酢酸含有））により実施例１５− 9799の化合物0.104g（88％）を灰色がかった白色固体として得た。融点、151℃ 。実施例３５１の化合物の調製についての前記方法からの工程１を使用して、実施例４０または実施例１３４と適当な１−アルキンとから、以下の一連のビフェニル生成物（表ＸＸIV）を調製した。実施例３５３、実施例３５４、実施例３５５：工程１実施例３５１の化合物の調製についての前記方法からの工程１を使用して、実施例３５３、実施例３５４、および実施例３５５の化合物の調製のためのプロパルギルメトキシアセチレン（propargyl methoxy acetylene）出発物質を調製した。融点、151℃。工程２−実施例３５３、実施例３５４、実施例３５５の化合物の調製セプタムラバーおよびニードル流入口を介して連結した水素バルーンを備えた一首10mLの丸底フラスコに2mLのＭｅＯＨ、工程１からのアセチレン性基質（0.0 30g，0.068mmol）およびカーボン中の5％パラジウム0.002gを充填した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点で第２の触媒0.002gを添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、しかる後、物質の半分をセライトを通して濾過し、濃縮した。実施例３５３（0.001g）、実施例３５４（0.003g）、および実施例３５５の化合物（0.001g）とをＨＰＬＣ（ SiO₂カラム、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.01％TFA含有））により単離した。実施例３５３の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝17.6分; ＭＳ（FAB-LSIMS）443[M+H]⁺ 実施例３５４の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝15.5分; ＭＳ（FAB-LSIMS）443[M+H]⁺ 実施例３５５の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝20.6分; ＭＳ（FAB-LSIMS）445[M+H]⁺ 実施例３５６および実施例３５７：実施例３５３、実施例３５４および実施例３５５の化合物の調製についての前記方法からの工程２を用いて、実施例３５６および実施例３５７の化合物を調製した。実施例３５６の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝11.5分; ＭＳ（FAB-LSIMS）445[M+H]⁺ 実施例３５７の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝3.2分; ＭＳ（FAB-LSIMS）442[M+H]⁺ 実施例３５８および実施例３５９：工程１実施例３５１の化合物の調製についての前記方法からの工程１を用いて、実施例３５８および実施例３５９の化合物の調製のためのフェニルアセチレン出発物質を調製した。融点、154℃。工程２−実施例３５８および実施例３５９の化合物の調製実施例３５３、実施例３５４および実施例３５５の化合物の調製についての前記方法からの工程２を用いて、実施例３５８および実施例３５９の化合物を調製した。実施例３５８の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝13.9分; ＭＳ（FAB-LSIMS）475[M+H]⁺ 実施例３５９の化合物：ＨＰＬＣ（溶出、１％酢酸エチル-塩化メチレン（0.0 1％TFA含有）ｔＲ＝25.2分; ＭＳ（FAB-LSIMS）477[M+H]⁺ 実施例３６０：工程１ＣＨ₂Ｃｌ₂（45mL）中のエキソ−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン −７−カルボン酸（3.04g，19. 7mmol）[この化合物は、Tetrahedron，Vol.37，Suppl.,1981,411に記載されたプロトコルを用いて調製した]の溶液を０℃まで冷却し、２−（トリメチルシリル）エタノール（2.7mL，18.6mmol）、ＥＤＣ（3.94g，20.55mmol）およびＤＭＡＰ（0.11g，0.9mmol）とで処理した。室温まで加温し、２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。層を分離した後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。ＭＰＬＣ（0-25 ％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）による精製によって、目標化合物（3.9g，78％）を無色オイルとして得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d4.18(m，2H)，2.88(m，2H)，2.76( m，1H)，2.05(m，4H)，1.50(m，2H)，0.99(t，J=8.4Hz，2H)，0.09(s,9)。工程２ＴＨＦ中の工程１からのケトン（3.18g，12.50mmol）および２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（6.6g，16 .30mmol）との溶液を、−７８℃まで冷却し、トルエン中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（24mL，12mmol）で注意深く処理した。添加完了後、溶液を２時間撹拌し、反応混合物を水（30mL）でクエンチし、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した。ＭＰＬＣ（0-15％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）での精製により、目的化合物（4.2g，91％）を無色オイルとして得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃ ）d5.75(d，J=4.8Hz，1H)，4.13(t，J=9.0Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.62(m，1H) ，1.89(m，2H)，1.41(t，J=9.3Hz，1H)，1.23(t，J=9.1Hz，1H)，0.96(t，J=8.4 Hz，2H)，0.04(s，9H)。工程３酢酸（50mL）中の４−クロロビフェニル（3.0g，15.9mmol）の溶液を室温にて注意深く臭素（1.1mL，20.7mmol）で処理した。反応混合物を４時間加熱、還流し、室温まで冷却し、混合物が清澄となるまで過剰のプロペンで処理した。溶液を濃厚なスラリーとなるまで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（50mL）で希釈し、順次、水および2N ＮａＯＨで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製して、臭化アリール（3.57g，84％）を白色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d7.57(m，2H)，7.48(m，2H )，7.41(m，4H)。工程４ＴＨＦ（120mL）中の４−ブロモ−４’−クロロビフェニル（8.0g，30.0mmol ）の溶液を、-78℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（19.7mL，ヘキサン中の1.6M溶液，31.5mmol）で注意深く処理した。１時間撹拌した後、混合物をクロロトリメチルスズ（33mL，1.0M溶液，33.0mmol）で処理した。さらに３０分後、溶液を室温まで加温し、濃縮した。灰色がかった固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（300mL）で希釈し、順次、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン）により精製してアリールスズ（9.38g ，89％）を白色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d7.62(m，6H)，7. 54(m，2H)，0.39(s，9H)。工程５１−メチル−２−ピロリジノン（11.5mL）中の工程２からのトリフラート（4. 2g，10.89mmol）、ＣｕＩ（0.215g，1.1mmol）、ＡｓＰｈ₃（0.339g，1.1mmol）、Ｃｌ₂Ｐｄ（ＭｅＣＮ）₂（0.215g，0.56mmol）との溶液を８５℃に予備加熱した油浴に入れた。４分間撹拌した後、工程４からのビフェニルスズ誘導体（7.3g ，20.7mmol）を一度に添加した。混合物を３０分間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＭＰＬＣ（0-15％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製してカップリングした生成物（4.0g，86％）を白色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d7.52( m，6H)，7.42(m，2H)，6.40(d，J=3.3Hz，1H),4.19(t，J=10.2Hz，2H)，3.58(m ，1H)，3.23(m，1H），2.60(m，1H)，1.95(m，2H)，1.20(m，2H)，1.02(d，J=7. 5Hz，2H)，0.08(s，9H)。工程６ 10％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（200mL）中の工程５からのオレフィン体（3.60g ，8.47mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、反応混合物に直接添加するガスとしてオゾンで処理した（10分間，１L／分）。ＴＬＣで出発物質がないことが確認された後、溶液をアルゴン（15分）でパージし、メチルスルフィド（13mL）で処理し、室温まで加温した。一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を得、これをＭＰＬＣ（0-15％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製して所望のアルデヒドおよび対応するジメチルアセタールの混合物を得た。生成混合物をアセトン（45mL）に溶解し、ＣＳＡ（0. 192g，0.83mmol）および水（0.3mL，16.5mmol）で処理した。一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（0-15％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製して所望のアルデヒド（3.45g，89％）を無色オイルとして得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d 9.78(d，J=1.8Hz，1H)，8.05(d，J=6.6Hz，2H)，7.65(d，J=6.6Hz，2H)，7.55(d ，J=9.0Hz，2H)，7.44(d，J=9.0Hz，2H)，4.15(m，3H)，3.87(t，J=7.2Hz，1H) ，3.15(m，1H)，2.20(m，1H)，2.03(m，1H)，1.86(m，1H)，1.58(s，1H)，1.25( t，J=6.9Hz，1H)，0.93(m，2H)，0.00(s，9H)。工程７ＴＨＦ（6mL）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（1.9mL，1.0M ＴＨＦ）を３−エチル−３−ペンタノール（0.83mL，5.77mmol）で処理し、１時間加熱し、温和に還流した。次いで、混合物を室温まで冷却した。ＴＨＦ（15mL）中の工程６からのアルデヒド中間体（0.85g，1.86mmol）の溶液を、-78℃まで冷却し、カニューレを介してＴＨＦ（前記）中のＬＴＥＰＡの前もって調製してある溶液で滴下処理した。添加が完了した後、溶液を-78℃で４時間撹拌し、引き続いて、2N ＨＣｌ（4.6mL）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。MPLC（5-40％ＥｔＯＡｃ/ ヘキサン）により精製して所望のアルデヒド（0.640g，75％）を白色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d8.05(d，J=8.7Hz，2H)，7.65(d，J=8.5Hz， 2H)，7.55(d，J=8.4Hz，2H)，7.44(d，J=8.4Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.76(t，J= 6.3Hz，2H)，3.28(t，J=8.7Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.35(t，J=6Hz，1H)，2.18( m，1H)，1.91(m，2H)，1.57(m，1H)，1.35(t，J=6.9Hz，1H)，0.91(m，2H)，-0. 01(s，9H)。工程８ＣＨ₂Ｃｌ₂（6mL）中の工程７からのアルコール（0.200g，0.436mmol）およびトリエチルアミン（0.09mL，0.65mmol）との溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（0.101g，0.524mmol）およびＤＭＡＰの結晶とで処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、MPLC（0-20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって精製してトシラート（tosylate）（0.240g，89％）を無色オイルとして得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）d8.02(d，J=8.4Hz，2H)，7.82(d，J=8.1Hz，2H)，7.64(d ，J=8.4Hz，2H)，7.56 (m，2H)，7.45(m，2H)，7.36(d，J=8.1Hz，2H)，4.28(m，1H)，4.10(m，4H)，3. 14(m，1H)，2.61(m，1H)，2.46(s，3H)，2.13(m，1H)，2.00(m，1H),1.82(m，1H )，1.56(m，1H)，0.87(m，2H)，0.00(s，9H)。工程９ＤＭＦ（3mL）中の工程８からのトシラート（0.250g，0.408mmol）、カリウムフタルイミド（0.232g，1.23mmol）、１８−クラウン−６（0.341g，1.29mmol）との溶液を40℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水とで希釈した。相を分離した後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。MPLC（3-20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望のフタルイミド（0.187g，78％）を白色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）d8.04(d，J=8.4Hz，2H)，7.86(dd， J₁=5.1Hz，J₂=3.0Hz，2H)，7.71(dd，J₁=5.4Hz，J₂=2.7Hz,2H)，7.63(d，J=6.6H z，2H)，7.55(d，J=8.7Hz，2H)，7.44(d，J=8.4Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.00(m ，1H)，3.91(m，2H)，3.81(m，1H)，3.33(dd，J₁=13.5Hz，J₂=6.9Hz，1H)，3.32 (dd，J₁=11.1Hz，J₂=3.9Hz,2H)，2.80(m，1H)，2.15(m，1H)，1.94(m，2H)，1.6 0(m，1H)，0. 66(m，2H)，-0.08(s，9H)。工程１０−実施例３６０の化合物の調製ＴＨＦ（5mL）中の工程９からのエステル（0.168g，0.286mmol）の溶液をＴＢＡＦ（0.43mL，0.43mmol）で処理し、引き続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を2N ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。MPLC（0-5％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して所望の酸（0.128g，92％）を白色結晶性固体として得た。融点、203- 205℃。実施例３６１および実施例３６２：エタノール／ヘキサン混合液を溶離剤として用い、Chiralcel”AS HPLCカラムにて、実施例３６０の化合物（ラセミ化合物）を最も活性の高い化合物（実施例３６１）および最も活性の低い化合物（実施例３６２）のエナンチオマーに分離した。実施例３６１：［ａ］_D+44°（c0.3，CHCl₃）実施例３６３：工程１ＴＨＦ（2.5mL）中の臭化４−メチルベンジルトリフェニルホスフィンの溶液を−７８℃に冷却し、n-BuLi（0.13mL，ヘキサン中の1.6M溶液）で処理した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（1.5mL）中の実施例３６０の工程６からのアルデヒド中間体（0.112g，0.245mmol）の溶液を添加し、混合物を３時間にわたって室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（0-10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望のオレフィン（ 0.022g，16％）を白色結晶性固体として得た。ＴＬＣ：Rf 0.22（シリカ，10 ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。工程２−実施例３６３の化合物の調製実施例３６０工程１０の中間体の脱保護について記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの２−（トリメチルシリル）エチルエステルの脱保護を行った。融点、213℃。実施例３６４：工程１対応する２−トリメチルシリルエステル中間体（実施例３６０、工程１−６）について記載したのと同様してベンジルエステルを調製した。この場合に、工程１の２−トリメチルシリルエタノールの代わりにベンジルアルコールを用いた。工程２対応する２−（トリメチルシリル）エタノール中間体（実施例３６０、工程７）について記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの中間体の還元を行った。工程３ＣＨ₂Ｃｌ₂（2mL）中の工程２からの中間体（0.025g，0.0557mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.03mL，0.167mmol）との溶液をクロロメチルメチルエーテル（0.01mL，0.11mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフイー（3-20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）によって濃縮した反応混合物を精製し、所望のエーテル（0.025g，91％）を得た。Ｒｆ：0.16（シリカ，25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。工程４−実施例３６４ＴＨＦ（0.5mL）およびエタノール（0.4mL）中の工程３からの中間体のベンジルエステル（0.023g，0.047mmol）の溶液をＮａＯＨ溶液（0.19mL，0.5g/10mL水）で処理した。1.5時間室温で撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、2N ＨＣｌ水溶液（0.6mL）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残った残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンとから結晶化させて所望の酸（0.017g，90％）を得た。融点、89-90℃。実施例３６５：工程１ＣＨ₂Ｃｌ₂（1mL）およびシクロヘキサン（2mL）中の実施例３６４、工程２からの中間体（0.150g，0.334mmol）の溶液を、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（0.068mL，0.37mmol）およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（7μl）とで処理した。３０分間撹拌した後、固体のＮａＨＣＯ₃を添加し、溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂ で希釈した。シリカゲルの短いパッドを通す濾過の後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフイー（0-15％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望の化合物を低収率で得た。Ｒｆ：0.39（25％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）。工程２−実施例３６５の調製実施例３６４の工程４で記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からのベンジルエステル中間体の脱保護を行った。融点、157-158℃。実施例３６６：工程１ＴＨＦ中の実施例３６０、工程７からのアルコール（0.054g，0.118mmol）、フェノール（0.015g，0.159mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.069g，0.2 63mmol）との溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.04mL，0.254mmol）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（0-10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望のフェノール（0.031g，52％）を得た。Ｒｆ：0.41（シリカ、15％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。工程２−実施例３６６の化合物の調製実施例３６０の工程１０に記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの２−（トリメチルシリル）エタノールエステルの脱保護を行った。融点、189- 190℃。実施例３６７：工程１ＣＨ₂Ｃｌ₂（2mL）中の実施例３６０の工程７からのアルコール（0.040g，0.0 87mmol）およびトリエチルアミン（0.02mL，0.144mmol）との溶液を塩化ベンゾイル（0.015mL，0.129mmol）およびＤＭＡＰ（1mg）とで処理した。室温で５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフイー（0-15％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望のエステル（0.044g，92％）を得た。Ｒｆ：0.4（シリカ，25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。工程２−実施例３６７の化合物の調製実施例３６０の工程１０について記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの２−（トリメチルシリル）エタノールエステル中間体の脱保護を行った。融点、166-167℃。実施例３６８：工程１ＣＨ₂Ｃｌ₂（2mL）中の実施例３６０、工程７からのアルコール（0.039g，0.0 85mmol）、モノ−メチルフタレート（0.032g，0.172mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（0.033g，0.17 2mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.005g，0.04mmol）との溶液を室温で３２時間撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフイー（0-20％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望のエステル（0.039g,74％）を得た。Ｒｆ：0.35（シリカ，30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。工程２−実施例３６８の化合物の調製実施例３６０の工程１０について記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの２−（トリメチルシリル）エタノールエステル中間体の脱保護を行った。融点、102-104℃。実施例３６９：工程１ＴＨＦ（1mL）中の水素化ナトリウム（0.0093g，0.368mmol）の懸濁液を２− メルカプトチオフェン（0.062g，0.534mmol）で処理した。３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（0.03mL）中の実施例３６０、工程８からのトシラート（0.05g，0.082 mmol）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフイー（0-5％ＥｔＯＡｃ /ヘキサン）により精製して所望の生成物（0.037g，12％）を得た。Ｒｆ：0.21 （シリカ，10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。工程２−実施例３６９の化合物の調製実施例３６０の工程１０について記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの２−（トリメチルシリル）エタノールエステル中間体の脱保護を行った。融点、１84℃。実施例３７０：工程１ＤＭＦ（3mL）中の実施例３６０、工程８からのトシラート（0.5g，0.82mmol ）の溶液をアジ化ナトリウム（0.160g，2.5mmol）で処理した。室温で２４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、MPLC（0-10％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望のアジド（0.341g，86％）を得た。Ｒｆ：0.22（シリカ，10 ％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）。工程２ＴＨＦ（1mL）中の工程１からのアジド（0.49g，0.101mmol）の溶液をトリフェニルホスフィン（0.030g，0.114mmol）および水（0.015mL）とで処理した。６時間７０ ℃に加熱した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解した。混合物を塩化ベンゾイル（0.03mL，0.258mmol）で処理し、室温で２４時間撹拌した。溶液を濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（5-35％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して所望の化合物（0.025g， 44％）を得た。Ｒｆ：0.15（シリカ，30％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）。工程３−実施例３７０の化合物の調製実施例１６-7387の工程３に記載したのと同一のプロトコルを用い、工程１からの２−（トリメチルシリル）エタノールエステル中間体の脱保護を行った。融点、204-206℃。実施例３６０−３７０の化合物の調製についての前記方法を用いて、以下の一連のビフェニル含有生成物（表ＸＸＶ）を調製した。実施例３９３および実施例３９４：工程１ＣＨ₃ＣＮ120mL中の無水マレイン酸（3.99g，0.041mmol）および酢酸ビニル（ 6ml，0.065mmol）との溶液をアルゴン下で24時間、レイオネット（Rayonet）装置中で照射した。反応混合物を濃縮し、クーゲルローア（Kugelrohr）上に置いて残存する無水マレイン酸を除去した。粗製の茶色オイル（2.03g）をさらに精製することなく次の工程で用いた。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）はシスおよびトランスのアセテート基の混合物を示していた（s,d 2.03および1.96ppm）。工程２−実施例３９３および実施例３９４の化合物の調製無水物（2.00g，10.60mmol）および４−クロロビフェニル（2.00g，10.60mmol ）の溶液を50mLのＣＨ₂Ｃｌ₂にアルゴン下で溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。三塩化アルミニウム（4.03g，32.25mmol）を一度に添加し、反応物を雰囲気下の温度まで加温した。２１時間後、反応物を冷却した10％ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を排出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。主生成物、実施例３９３の化合物（9 53mg）を粗生成物からＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いて結晶化した（融点、202-204 ℃，分解）。もう１つの異性体、実施例３８４の化合物（116mg）を濾液からＥｔＯＡｃ-ヘキサンで結晶化した（融点、189-190℃）。実施例３９５：アルゴン下で、5mL ＴＨＦ中に実施例３９３の化合物（252mg，0.680mmol）を溶解した。ＤＢＵを添加し（0.15mL，1.003mmol）、２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、10％ＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した粗製物質をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化して実施例３９５の化合物117mgを得た。融点、197-199℃（分解）。実施例３９６：実施例３９５の化合物の調製についての手法を用い、実施例３９６の化合物を実施例３９４の化合物から調製した。融点、151-152.5℃。実施例３９７および実施例３９８：これらの実施例の化合物は、酢酸ビニルの代わりに酢酸アリルを用いる以外は実施例３９３および実施例３９４と同様にして調製した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶媒として用い、実施例３９７の化合物を粗生成物から結晶化した。異性体、実施例３９８の化合物はＨＰＬＣによって母液から単離した。実施例３９９：実施例３９９は、実施例３９５の化合物の調製についての手法を用い、実施例３９７の化合物から調製した。ＭＳ（FAB）M⁺=387 実施例４００：実施例４００は、実施例３９５の化合物の調製についての手法を用い、実施例３９８の化合物から調製した。実施例４０１：本化合物は、実施例３９９の化合物のアセテート基をＫ₂ＣＯ₃−ＭｅＯＨで除去し、続いて（脱ブロックの間に形成された）メチルエステルをＭｅＯＨ−水中のＬｉＯＨで加水分解することによって調製した。実施例４０２：工程１本エステルは、アリルアルコールおよび触媒量の濃硫酸での処理によって実施例４０１の化合物から調製した。工程２このフタルイミド誘導体は、実施例３６０、工程９の一般的手法で用いた試薬と共に工程１の生成物とから調製した。工程３−実施例４０２の化合物の調製実施例４０２の化合物は、実施例２６７、工程４の手法を用いて工程２の生成物から調製した。実施例４０３：工程１無水ＤＭＦ170mL中の95％ＮａＨ（8.17g，0.34mol）のスラリーに無水ＤＭＦ 110mL中の１，４−ジヒドロキシ−２−ブテン（10.00g，0.11mmol）を３０分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、無水ＤＭＦ中の塩化４−メトキシベンジル（37.33g，0.24mol）の溶液を20分間にわたって添加した。そのとき激しいガスの発生が観察された。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、100m Lの水の滴下することによりクエンチした。混合物を室温で１５分間激しく撹拌し、次いで、400mLのＥｔＯＡｃで希釈した。水層を2×400mLのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（11cm×6.5cm シリカゲル:ヘキサン、次いで20％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）によって精製して該アルケン34.94g （94％）を無色オイルとして得た。ＴＬＣＲｆ（30％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）0 .47。工程２該アルケン（5.00g，15mmol）をジオキサン225mL、水60mLおよび2N 硫酸15mL の混合液に溶解した。四酸化オスミウムを添加し、溶液を１０分間撹拌した。ＮａＩＯ₄ （13.00g，60mmol）を１０分間にわたって少量ずつ添加した。これに2N 硫酸15 mLを添加し、混合物を５時間撹拌したところ、白色固体が生じた。このスラリーに250mLの水を添加して清澄に溶液を得、次いでこれをＥｔ₂Ｏ（6×250mL）で抽出した。有機層を合し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（150gシリカゲル; 30％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）により精製して該アルデヒド4.69g（85％）を無色オイルとして得た。ＴＬＣＲｆ（30％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）0.25。工程３新たに蒸留したＴＨＦ（65mL）および無水t-ＢｕＯＨ（65mL）との混合液中の０℃の該アルデヒド（5.44g，30mmol）溶液に、ニトロメタン（5.53g，91mmol）およびＫＯｔ-Ｂｕ（0.34g，3mmol）とを添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで、200mLのＥｔ₂Ｏで希釈し、2×50mLのＮＨ₄Ｃｌで洗浄した。合した水層を 100mLのＥｔ₂Ｏで逆抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗製ニトロアルコールを160mLの新たに蒸留したＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（2.3mL，30mmol）を添加し、６分間撹拌した。新たに蒸留したトリエチルアミン（8.4mL，61mmol）を添加し、１５分間撹拌した。０℃で、25mLの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液の添加によって反応をクエンチした。混合物を300mLのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を50mLの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で洗浄した。合した水層を100mLのＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（150gシリカゲル，20％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）により精製して該ニトロアルケン5.56g（82％）を無色オイルとして得た。ＴＬＣＲｆ（20％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）0.36。工程４新たに蒸留したトリエチルアミン1500mL中のプロパルギルアルコール（3.14g ，56mmol）、１−ブロモ−４−（４’−クロロフェニル）ベンゼン（10.00g，37 .3mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフイン）パラジウム（II）（0.19g，0.3 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.37g，1.4mmol）およびヨウ化第一銅（0.37 g，1.9mmol）との混合物を16時間加熱、還流した。さらに塩化ビス（トリフェニルホスフイン）パラジウム（II）（0.19g，0.3mmol）、トリフェニルホスフィン（0.37g，1.4mmol）およびヨウ化第一銅（0.37g，1.9mmol）とを添加し、混合物をさらに７時間加熱、還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（11cm×11×cmシリカゲル;ＣＨ₂ Ｃｌ₂）、および再結晶（ＥｔＯＡｃ-ヘキサン混合液から）によって精製してビフェニル-アルコール7.32g（80％）を黄色味がかった固体として得た。ＴＬＣＲｆ（CH₂Cl₂）0.48。工程５蒸留したＴＨＦ50mL中の95％ＮａＨ（0.72g，30mmol）のスラリーに、蒸留ＴＨＦ200mL中の該ビフェニル-アルコール（7.31g，30mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、−４０℃まで冷却した。蒸留ＴＨＦ50mL中の該ニトロアルケン（3.36g，15mmol）を１０分間にわたって滴下した。混合物を０℃まで加温し、次いで、100mLの1N ＨＣｌの添加によってクエンチした。得られた混合物を3×250mLのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および水の1:1の混合液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（150gシリカゲル，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ;および150gシリカゲル，60％ＣＨ₂Ｃｌ₂-ヘキサン）により精製してミカエル- 付加体4.05g （58％）を黄色オイルとして得た。ＴＬＣＲｆ（80％ＣＨ₂Ｃｌ₂-ヘキサン）0 .36。工程６無水トルエン14mL中のミカエル-付加体（2.81g，6.0mmol）の溶液に、10mLの無水トルエン中の新たに蒸留したＴＭＳＣｌ（1.97g，18.0mmol）および新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ（1.83g，18.0mmol）とのスラリーを添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、15mLのＴＨＦおよび13mLの10％ＨＣｌとを添加した。混合物を激しく1.5時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（3×100mL）で抽出した。有機層を合し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（100gシリカゲル; 2％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して該ジヒドロフラン1.42g（54％）を黄色固体として得た。ＴＬＣＲｆ（5％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）0.46。工程７新たに蒸留したＥｔ₂Ｏの15mL中のテトラビニルスズ（289mg，1.3mmol）の０ ℃の溶液に1.43M メチルリチウム（2.6mL，3.7mmol）を１５分間にわたって滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。シアン化第一銅（228mg，2.5mmol）を一度に添加した。混合物を−３０℃までに７５分間にわたって加温し、−３０℃で４５分間撹拌した。新たに蒸留したＥｔ₂Ｏの2 4mL中の該ジヒドロフラン（390mg，0.9mmol）の溶液を１５分間にわたって滴下し、得られた混合物を−３０℃で４５分間にわたって撹拌した。温度を−２５℃ 未満に保ちながら、10mLの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液および10mLの水との混合物をゆっくりと添加した。反応混合物は茶色となった。混合物を１５℃まで加温し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトを50mLの水および100mLのＥｔＯＡｃとで洗浄した。濾液の二層を分離し、青色の水層を100mLのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物の¹ＨＮＭＲスペクトルは、 7:3の比率で２つの異性体（トランス−トランスおよびトランス−シス）の存在を示していた。粗製混合物をクロマトグラフィー（15gシリカゲル;3％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、黄色オイルとして主たるビニルテトラヒドロフラン異性体２２２ｍｇと、黄色オイルとして２つのビニルテトラヒドロフラン異性体の混合物１２０ｍｇとを得た（合した収率は82％）。主たる異性体、ＴＬＣＲｆ（5％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）0.49;少量の異性体、ＴＬＣＲｆ（5％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）0.38。工程８ＣＨ₂Ｃｌ₂の16mL中のトランス−トランス−ビニル異性体（874mg，1.9mmol）の溶液に水0.8mLおよびＤＤＱ（643mg，2.8mmol）とを添加した。混合物を４０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、150mLのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液を5 0mLの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（30gシリカゲル;10％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製してヒドロキシメチル-類似体534g（83％）を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ（10％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）0.30。工程９ 18mLの新たに蒸留したＴＨＦ中のヒドロキシメチル-類似体（303mg，0.88mmol ）の０℃の溶液に、トリフェニルホスフィン（324mg，1.24mmol）、フタルイミド（182mg，1.24mmol）およびＤＥＡＤ（215mg，1.24mmol）とを添加した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（50gシリカゲル，2％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製してフタルイミド-類似体266mg（64％）を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ（5％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）0.71。工程１０ 5mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中の該フタルイミド-類似体（262mg，0.55mmol）の−７８℃ の溶液に酸素を１５分間通気した。オゾンを、溶液が灰色−青色に変わるまで（５分間）混合物に通気した。再度、青色が消えるまで酸素を溶液に通気し、次いで、混合物をアルゴンでパージした。トリフェニルホスフィン（288mg，1.10mmo l）を添加し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。粗製混合物をクロマトグラフィー（40gシリカゲル;2％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂溶出）により精製してアルデヒド265mg（100％）を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ（5％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）0.35。工程１１−実施例４０３の化合物の調製アセトン5mL中の該アルデヒド（50mg，0.11mmol）の０℃の溶液に、ジョーンズ試薬を深黄色が消えなくなるまで添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、２mLのイソプロパノールの添加によってクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、緑色に変化したので、次いで真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（10gシリカゲル;3％ＭｅＯＨ−0.5％ＡｃＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶出）により精製して実施例４０３の化合物44mg（85％）を白色固体として得た。融点、113- 114℃。実施例４０４：工程１乾燥ＴＨＦ（397mL）中の実施例２６７の化合物の溶液にシクロヘキサン（93m L）中のtert-ブチルトリクロロアセトイミデート（23.0mL，86.0mmol）の溶液、続いてＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（1.76mL，14.3mmol）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、しかる後、ＮａＨＣＯ₃（〜5g）を添加して反応をクエンチした。得られたスラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製固体をＣＨ₂ Ｃｌ₂（500mL）および水（500mL）間に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。得られた固体を再結晶し（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）て、白色固体（11.4g，51％）を得た。ＴＬＣ（25％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）Rf 0.73。工程２無水ＥｔＯＨ（3.8mL）中の工程１の生成物（0.20g，0.38mmol）の混合物に、 1M ＮａＯＨ溶液（0.8mL，0.8mmol）を添加した。得られたスラリーを室温で６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（10mL）および水（ 10mL）間に分配した。水層を10％塩酸水溶液（10mL）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（ 3×10mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（10mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して白色固体（0.13g,62％）を得た。ＴＬＣ（10％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｒｆ 0.38。工程３Ｅｔ₂Ｏ（50mL）中の工程２の生成物（0.12g，0.23mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を黄色の色が消えなくなるまで添加し、次いで、過剰のジアゾメタンを氷酢酸（〜5mL）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（50mL）で希釈し、水（50mL）および飽和ＮａＣｌ溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これをロータリークロマトグラフィー（SiO₂,0-5％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を用いて精製して無色オイル（0.10g，82％）を得た。ＴＬＣ（50％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）Ｒｆ 0.49。工程４−実施例４０４の化合物の調製ジオキサン中のＨＣｌの溶液（8.0mL，4M，32mmol）中の工程３の生成物（0.1 1g，0.20mmol）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（100mL）および水（100mL）間に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して半固体を得、これをロータリークロマトグラフィー（SiO₂，0-5％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）を用いて精製して淡黄色固体（82mg，82％）を得た。ＨＲＭＳ C₂₇H₂₅ ClNO₆（M⁺+H）として計算値:494.1370．実測値:494.1365。実施例４０５：工程１アセトン（100mL）および水（50mL）中の４−ヒドロキシフタル酸（3.50g，19 .2mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（23.9g，173mmol）とを室温で１５分間撹拌した。臭化ベンジル（20.6mL，173mmol）を添加し、混合物を還流下で３日間加熱した。真空蒸留（45-50℃/1.1mm）により残存するベンジルアルコールを除去し、蒸留残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（10-30％酢酸エチル:ヘキサン）によって精製してジベンジル４−ベンジルオキシフタレート（7.20g，83 ％）を淡黄色オイルとして得た。ＴＬＣＲｆ 0.65（25％酢酸エチル:ヘキサン）。工程２ＴＨＦ（60mL）中の工程１からのジエステル（7.20g，15.5mmol）および水（6 0mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（2.00g，47.7mmol）とを室温で４日間混合した。真空中でＴＨＦを除去し、塩基性層をジエチルエーテルで（２回）洗浄した。溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、無色沈殿を濾過し、真空中で乾燥して４−ベンジルオキシフタル酸（3.1g，73％）を無色固体として得た。ＴＬＣＲｆ 0.15（50％酢酸エチル:ヘキサン）。工程３氷酢酸（40mL）中の工程２の生成物（3.00g，11.0mmol）に尿素（1.32g，22mm ol）を添加し、3.5時間140℃まで加熱した。溶液を室温に冷却し、希炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと添加した。得られた沈殿を収集し、アセトンに溶解し、濾過し、真空中で乾燥して４−ベンジルオキシフタルイミド（1.98g，71％）を灰色がかった白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ 0.90（50％酢酸エチル: ヘキサン）。工程４乾燥ＴＨＦ（90mL）中のＮａＨ（1.69g，67.0mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、アルゴン下に置いた。マロン酸ジ−tert-ブチル（15.0mL，67.0mmol）を１０分間わたって滴下し、次いで、室温で２０分間撹拌した。３，３−ジメチルアリルブロミド（7.43mL，63.6mmol）を５分間にわたって添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してスラリーとし、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、合した有機抽出物を10％ＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色オイル（19.71g，>100％粗製）を得た。粗生成物を15cmのシリカプラグを通し、30％酢酸エチル:ヘキサンを用いて洗浄し、真空中で乾燥して黄色オイル（19.37g，>100％）を得た。ＴＬＣＲｆ 0.60（20％酢酸エチル:ヘキサン）。工程５ジクロロメタン（240mL）およびメタノール（60mL）中の工程４からの粗製オレフィン（17.4g，61.2mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、酸素ガスで１０分間パージした。オゾンガスを青色の色が残るまで、約９０分間溶液に通気した。次いで、溶液が再度無色となるまで、溶液を約１０分間酸素で、および約２０分間アルゴンでパージした。ＮａＢＨ₄（2.31g，61.2mmol）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌して室温まで加温した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、水、10％ＨＣｌ（二回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して無色オイル（13.71g，86％粗製）を得た。グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（15/15/70-25/25/50 酢酸エチル:ジクロロメタン:ヘキサン）によって粗製物質4.00gを精製して、２−ヒドロキシエチルマロン酸ジ−tert−ブチル（2.42g，52％）を無色オイルとして得た。ＴＬＣＲｆ 0.25（25％酢酸エチル:へキサン）。工程６工程３からのイミド（1.56g，6.15mmol）、工程５からの２−ヒドロキシエチルマロン酸ジ−tert−ブチル（1.60g，6.15mmol）およびＰＰｈ₃（1.61g，6.15m mol）とを乾燥ＴＨＦ（100mL）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（97 0mL，6.15mmol）で滴下処理した。溶液をアルゴン下、室温で６日間撹拌し、次いで、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（5/5/90-30/30/70 酢酸エチル:ジクロロメタン:ヘキサン）による精製によって、回収されたイミド（1.03g）および２−（４−ベンゾイルオキシフタルイミド）エチルマロン酸ジ−tert−ブチル（799mg，26％）とを得た。ＴＬＣＲｆ 0.75（1:1:2 酢酸エチル:ジクロロメタン:ヘキサン）。工程７乾燥ＴＨＦ（30mL）中の工程６からのマロネート（2.33g，4.70mmol）の溶液を、アルゴン下でＴＨＦ（10mL）中のＮａＨ（112mg，4.70mmol）の懸濁液に滴下し、清澄な溶液となるまで撹拌した。実施例１１４の工程２からのａ−ブロモケトン（2.18g，7.05mmol）を一度に添加し、２日間室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮してスラリーとし、ジクロロメタンと水間に分配した。有機層を飽和ＮＨ₄Ｃｌ、水、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（12-20％酢酸エチル:ヘキサン）による精製によって、無色固体としてジ置換されたマロン酸ジ−tert−ブチル（730mg，21％）と、未反応マロネート（1.70g）とを得た。ＴＬＣＲｆ 0.40 （25％酢酸エチル:ヘキサン）。工程８ジオキサン（7mL）中の工程７からのジエステル（84mg，0.11mmol）をジオキサン（1.0mL）中の4M ＨＣｌで処理し、１０時間加熱、還流した。次いで、混合物を濃縮してオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（0.5％メタノール:ジクロロメタン）による精製によって、トレース量の不純物を含む固体を得た。分取用ＨＰＬＣ（8％酢酸エチル:ジクロロメタン/0.01％ TFA）によるさらなる精製によって、実施例４０５の化合物（32mg，49％）を灰色がかった白色固体として得た。融点、187-190℃。実施例４０５の化合物の調製についての前記方法を用いて、以下の一連のビフェニル生成物（表ＸＸVI）を調製した。該イミドは商業的に入手可能なヒドロキシフタル酸から調製した。以下の実施例（表ＸＸVII）は実施例４０５、工程６−８についての手法を用い、商業的に入手可能なイミドから調製した。実施例４１９：工程１水（100mL）中のＫＭｎＯ₄（7.25g，39.2mmol）の溶液を、３０分間にわたって、７０℃まで予熱したジオキサン（150mL）中の６− ブロモベラトルアルデヒド（6-bromoveratraldehyde）（6.00g，24.5mmol）の溶液に滴下漏斗を介して添加した。添加完了後、混合物を８５℃で４０分間加熱し、次いで、1M ＮａＯＨの15mLで処理した。得られた懸濁液をセライトパッドを通して熱濾過し、加熱水で３回洗浄した。室温まで冷却すると、未反応の出発物質が無色固体として濾液中で沈殿した。懸濁液を１６時間冷蔵し、濾過して沈殿を除去した。濾液を4M ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、灰色がかった白色固体を沈殿させた。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を次いで塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して灰色がかった白色固体（4.59g，7 2％）を得た。ＴＬＣＲｆ 0.40（15％メタノール:ジクロロメタン）。工程２水（25mL）中のＫ₂ＣＯ₃（9.32g，67.5mmol）の溶液をアセトン（50mL）中の工程１からの酸（4.40g，16.9mmol）の懸濁液に添加し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（4.20mL，67.5mmol）を添加し、二相の混合物を激しく撹拌し、７５ ℃で１６時間加熱した。さらにヨードメタン（4.00mL，64.3mmol）を添加し、４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して淡黄色スラリーを得、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合した有機抽出物を次いで塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色固体（4.89g，>100％粗製）を得た。これを精製することなしに用いた。工程３オーブン乾燥した３ツ口丸底フラスコに、セプタム、セプタムでシールしたコンデンサーおよび三方ストップコックを取り付けた。工程２からのエステル（4. 80g，17.4mmol）をＤＭＳＯ（35mL）に溶解し、反応体を以下の順序で添加した：Ｅｔ₃Ｎ（7.30mL，52.3mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（392mg，1.74mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）（720mg，1.74mmol）、および乾燥メタノール（10.6mL，262mmol）。一酸化炭素ガスを次いで反応混合物に６分間通気し、次いで、フラスコをＣＯ雰囲気下で１時間で６５−７０℃ に加熱した。バルーンを再度充填し、ＣＯを混合物に５日間通気した。反応は依然完結していなかった。混合物を酢酸エチル（300mL）に注ぎ、次いで、10％ＨＣｌ（２回）、水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して緑色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフイー（30％酢酸エチル:ヘキサン）による精製によって、出発物質（1.09g，23％）およびほとんど無色の固体として４，５− ジメトキシフタル酸ジメチル（2.98g，67％）とを得た。ＴＬＣＲｆ 0.38（4 0％酢酸エチル:ヘキサン）。工程４ジクロロメタン20mL中の工程３からのジエステル（1.95g，7.64mmol）の溶液を空気コンデンサー付きの丸底フラスコ中で、-76℃まで冷却した。ジクロロメタン（30.6mL）中の1.0MのＢＢｒ₃溶液を１０分間にわたって滴下し、次いで、２０時間撹拌し、雰囲気下の温度まで加温した。混合物を200mLの氷水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。水層を約60mLまで濃縮し、凍結乾燥してオレンジ色−黄色固体を得た。中間体の二酸を、濃硫酸（0.1mL）を含むメタノール（65mL）中で３日間加熱、還流することによって再度エステル化した。溶媒を真空中で除去して黄色固体を得、これを酢酸エチルに溶解し水（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して４，５−ジヒドロキシフタル酸ジメチル（1.72g，99％）を赤味がかったオイルとして得、これを放置して固形化した。ＴＬＣＲｆ 0.75（15％メタノール:ジクロロメタン）。工程５ＤＭＦ（6mL）中の工程４からのカテコール（1.72g，7.60mmol）の溶液にＣｓＦ（5.78g，38.0mmol）を添加して緑色懸濁液を形成した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（0.54mL，8.36mmol）を添加し、次いで、混合物を110-115℃ まで90分間加熱した。反応は完結しなかったので；さらにジクロロメタン（2mL ）を添加し、加熱を１時間継続した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配した。水層をエーテル（２回）で洗浄し、合した有機層を水（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して４，５−メチレンジオキシフタル酸ジメチル（1.39g，77％）をオレンジ色オイルとして得、放置して固形化した。ＴＬＣＲｆ 0.75（50％酢酸エチル:ヘキサン）。工程６水15mL中のLiOH・H₂O（3.00g，71.5mmol）の溶液をＴＨＦ（30mL）中の工程５からのジエステル（1.38g，5.80mmol）に添加し、一晩撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水に再希釈した。塩基性溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、凍結乾燥してオレンジ色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、濃塩酸で再度酸性化し、濾過して塩を除去した。濾液を真空中で濃縮した。粗製のもの（5.8g）は、塩が依然として存在することを示しているので、固体をアセトンに溶解して濾過することを３回行った。溶媒を真空中で除去して４，５−メチレンジオキシフタル酸（2.38g，>100％）を淡オレンジ色固体として得た。ＴＬＣＲｆ 0.10（15％メタノール:85％ジクロロメタン）。工程７工程６からの二酸（1.66g，5.90mmol）を氷酢酸（16mL）に溶解し、尿素（712 mg，11.8mmol）を一度に添加した。これを還流下で３時間１５０℃に加熱した。該酢酸を真空中で除去し、残渣を水に懸濁させ、固体を濾過し、真空中で乾燥して４，５−メチレンジオキシ−フタルイミド（214mg，19％）を黄褐色固体として得た。ＴＬＣＲｆ 0.55（50％酢酸エチル:ヘキサン）。工程８−実施例４１９の化合物の調製実施例４０５からの工程６−８に続いて実施例４１９の化合物の合成を行った。融点、196-198℃。実施例４２０：工程１ジオキサン（4mL）中の10％Ｐｄ／Ｃ（40mg,20％ w/v）の懸濁液に水素ガスを 45分間パージし、次いで、ジオキサン（7mL）中の実施例４０５、工程７からのジエステル（200mg，mmol）の溶液をシリンジを介して添加した。懸濁液を水素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液をシリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（1:1: 3 酢酸エチル:ジクロロメタン:ヘキサン）による精製によってジ置換されたマロン酸ジ−tert−ブチル（168mg，94％）を無色の固体として得た。ＴＬＣＲｆ（1:1:3 酢酸エチル:ジクロロメタン:ヘキサン）。工程２−実施例４２０の化合物の調製実施例４２０の化合物は、実施例４０５、工程８の手法に従って前記工程１の生成物から調製した。融点、211-215（分解）℃。実施例４２１：実施例４２１の化合物は実施例４２０の手法に従って調製した。融点、201（分解）℃。実施例４２２：工程１アセトン（10mL）中の実施例４２０、工程１からのアルコール（94mg，0.15mm ol）の溶液を、ＣＳ₂ＣＯ₃（145mg，0.44mmol）と共に３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（0.25mL，4.0mmol）で処理した。混合物を４０℃で１０分間加熱し、その時点で混合物は鮮やかな黄色から無色に変化した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して所望の生成物（86mg，90％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣＲｆ 0.60（ 40％酢酸エチル:ヘキサン）。工程２−実施例４２２の化合物の調製実施例４２２の化合物は、実施例４０５、工程８の手法に従って前記工程１の生成物から調製した。融点、63-67℃。実施例４２３：実施例４２３の化合物は実施例４２２の手法に従って調製した。融点、186-19 0℃。実施例４２４：工程１実施例４２０からのアルコール（100mg，0.16mmol）およびトリエチルアミン（65μL，0.47mmol）との溶液を塩化メチレン（10mL）に添加し、０℃まで冷却した。塩化２−チオフェンカルボニル（33μL，0.32mmol）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に採り、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して無色粉末（0.103g，90％）を得た。ＴＬＣＲｆ 0.90（15％ＥｔＯＡｃ/85％ヘキサン）。工程２−実施例４２４の化合物の調製実施例４２４の化合物は、実施例４０５、工程８の手法に従って前記工程１の生成物から調製した。融点、181-182℃。実施例４２５：ピリジン（3mL）中の実施例４２０からのアルコール（50mg，0.08mmol）の溶液を無水酢酸（15mL，0.16mmol）で処理し、アルゴン下で室温で３日間撹拌した。さらに無水酢酸を添加し（100mL，1.07mmol）、２時間室温で撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンの間に分配し、水相をジクロロメタンで２回洗浄した。合した有機層を順次、水、飽和ＣｕＳＯ₄、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（40％酢酸エチル:ヘキサン）による精製によって、アセテート（30mg ，57％）を無色固体として得た。ＴＬＣＲｆ 0.55（1:1:3 酢酸エチル:ジクロロメタン:ヘキサン）。工程２−実施例４２５の化合物の調製実施例４２５の化合物は、実施例４０５、工程８の手法に従って前記工程１の生成物から調製した。融点、176-178℃。実施例４２６：工程１アルゴン下、ＤＭＥ（27mL）中の１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−クロロフェニル）−ベンゼン（実施例１１４の工程２、3.09g，10mmol）にヨウ化ナトリウム（1.5g，10mmol）を添加し、溶液を１５分間撹拌した。別のフラスコ中で、テトラヒドロ−２−オキソ−３−フランカルボン酸エチルエステル（2.1g，11mm ol）をＤＭＥ（10mL）中のＮａＯＥｔ（0.75g，11mmol）に添加し、１５分間混合した。この溶液をカニューレを介して該ヨウ化ナトリウム溶液に添加し、合した混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（200mL）に溶解し、200mLの水で２回洗浄した。塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗製固体を得た。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶してアルキル化されたマロネート（3.2g，76 ％）を得た。ＴＬＣＲｆ 0.50（40％ＥｔＯＡｃ/60％ヘキサン）。工程２氷酢酸（180mL）および濃塩酸（90mL）中の工程１からのエトキシビフェニルラクトン体（11.0g，28mmol）の懸濁液を加熱、還流した。その時点で出発物質は溶解し、ＣＯ₂の発生が見られた。４時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。固体残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃ で繰り返し洗浄した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶してラクトン（7.8g，88％）を微細な黄褐色針状結晶として得た。融点、129-130℃。工程３−実施例４２６の化合物の調製水素化ナトリウム（97％，0.027g，3mmol）をＤＭＦ（15mL）に懸濁し、０℃ まで冷却した。ベンゼンチオール（0.29mL，2.86mmol）を滴下し、水素ガスを発生させた。１０分間０℃で撹拌した後、反応物を室温まで加温した。工程２からのラクトン（1.0g，3.18mmol）を次いで分割して添加し、反応物をゆっくりと10 0℃まで加熱した。溶液の色は暗緑色となった。３時間後のＴＬＣは新しいスポットを示し、さらに加熱してもラクトンのさらなる消費は起こらなかった。反応物を室温まで冷却し、次いで、10％ＨＣｌ（10mL）の添加によってクエンチした。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合したＥｔＯＡｃ層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を MPLC（90％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により、続いて熱ＣＨＣｌ₃/ヘキサンからの再結晶によって精製した。固体の濾過により所望の生成物（0.50g，37％）を黄褐色針状結晶として得た。融点、179-181℃。実施例４２７：実施例４２７の化合物は、工程３において適当な商業的に入手可能なチオールを用い、実施例４２６と同一の方法によって調製した。融点、138-140℃。実施例４２８：ＣＨ₂Ｃｌ₂（30mL）中の実施例４２６の化合物（0.05g，0.11mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（0.036g，85％純度のm-CPBAに基づいて0. 17mmol）を一度に添加し、反応物を−３０℃まで加温した。反応物を−３０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で粉末化し、これにより安息香酸および残存するｍ−ＣＰＢＡとを溶解した。不溶性の生成物を濾過によって回収し、真空中で乾燥して所望の生成物（0.03g，60％）を白色固体として得た。融点、208℃（分解）。実施例４２９：コンデンサーを備えた丸底フラスコに、無水エタノール（150mL）中の２，３ −ナフタレンジカルボキシイミド（1.0g，5.1mmol）を添加した。ほとんどの固形物が溶解するまで混合物を穏やかに還流した（７８℃）。熱エタノール溶液をデカントし、未溶解固体を除き、水（0.27mL）中の水酸化カリウム（0.27g，5.1 mmol）の調製された溶液を含有するエルレンマイアーフラスコに入れた。白色沈殿を即座に形成した。混合物を撹拌し、素早く室温まで冷却した。真空濾過により、カリウム−２，３−ナフタレンジカルボキシイミド（0.88g，73％）を白色固体として得た。生成物は直接は分析せず、次の工程で使用した。コンデンザーを備えた丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（1.0mL）中のカリウム−２，３−ナフタレンジカルボキシイミド（0.47g，2.0mmol）を添加した。溶液を加熱、還流した（150℃）。無水ＤＭＦ（1.0mL）中の実施例４２６、工程２からのラクトン（0. 34g，1.0mmol）を添加した。混合物を１８時間加熱し（150℃）、次いで、室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（50mL）および1M ＨＣｌ（10mL）の間に分配した。相を分離し、有機相を水（25mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去して茶色オイルを得、この中の過剰のカリウム−２，３−ナフタレンジカルボキシイミドをヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。母液を濃縮してオレンジ色固体を得、これを溶離剤として7.5％メタノール-塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して実施例４２９（1 3mg，3％）を白色固体として得た。融点、193-194℃。生物学的プロトコルおよびイン・ビトロのテストデータゼラチナーゼ−Ｂ（92kDa，ＭＭＰ−９）の調製： Hibbら（J．Biol．Chem.，260,2493-2500，1984）およびWilhelmら（J．Biol ．Chem.，264,17213-17221，1989）に前もって記載されている手法を修飾してＭＭＰ−９を単離した。略言すると、多形核白血球（ＰＭＮ）調製物を、ニューヨーク血液センター（Blood Center）（N.Y.，N.Y.）から入手得した、３ユニット以上の新たに採血された全血から前記したごとくに単離した。50mMのジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）、１μｇ／ｍｌのロイペプチンおよびアプロチニン、および１ｍｇ／ｍｌのカタラーゼの存在下、100ng/mlのホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で１時間、細胞を再懸濁した。上清を遠心分離（30 0×g）によって収集し、試料を−７０℃で凍結した。全てのクロマトグラフィー方法は４℃で行った。解凍した試料を、ＹＭ−１０膜を備えたアミコン（Amicon ）チャンバーを用いて５倍に濃縮した。濃縮物を、0.02M トリス-ＨＣｌ、0.1M ＮａＣｌ、1mM ＣａＣｌ₂、１μM ＺｎＣｌ₂、0.001％Ｂｒｉｊ−３５、0.02％ナトリウムアジド（ＮａＮ₃）、ｐＨ 7.5に対して加圧透析を行い、同じ緩衝液で予め平衡化させたＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィー樹脂に、0.4ml/分の液速で適用した。カラムを同じ緩衝液で十分に洗浄し、ゼラチナーゼを0.02M トリス-ＨＣｌ、0.5M ＮａＣｌ、1mM ＣａＣｌ₂、１μM ＺｎＣｌ₂、0.001％Ｂｒｉｊ−３５、0.02％ＮａＮ₃、pH 7.5を用いてカラムから4mlずつの画分として溶出させた。ゼラチナーゼ含有画分をゼラチンザイモグラフィー（gelatin zymo graphy）（後記参照）によって観察し、ゼラチンアガロースアフィニティー樹脂にかけて、同じ緩衝液で洗浄した。ゼラチナーゼ活性部分を、10％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、0.02M トリス-ＨＣｌ、1M ＮａＣｌ，1mM ＣａＣｌ₂、１μM ＺｎＣｌ₂、0.001％Ｂｒｉｊ−３５，0.02％ＮａＮ₃、ｐＨ 7 .5で、１ｍｌずつの画分としてカラムから１ｍｌ／分の流速で溶出させた。ゼラチナーゼ活性を含有する画分をプールし、0.005M トリス-ＨＣｌ、5mM ＮａＣｌ，0.5mM ＣａＣｌ₂、0.1μM ＺｎＣｌ₂ 、0.001％Ｂｒｉｊ−３５、ｐＨ 7.4に対して透析した。物質に関する蛋白質含量はミクロ−ＢＣＡアッセイ（Pierce，Rockford，IL）で測定し、凍結乾燥し、所望の作動濃度（100μg/ml）に復元した。チオペプチリド（thiopeptilide）ＭＭＰ−９阻害アッセイ：（前記した）ヒトＰＭＮから単離したプロゼラチナーゼ（10μg/ml）を、50mM トリス-ＨＣｌ、200mM ＮａＣｌ、5mM ＣａＣｌ₂、0.001％Ｂｒｉｊ−３５、p H 7.6中で、１mM ４−アミノフェニルマーキュリックアセテート（ＡＰＭＡ）により３７℃、１６時間活性化した。活性化した酵素を前記緩衝液に対して透析してＡＰＭＡを除去した。チオペプトリド分光学的（thiopeptolide spectrophoto metric）（Weingarten，H.，Feder，J.，Anal．Biochem.，147，437-440，1985 ）基質加水分解アッセイをミクロ−アッセイ様式に改変した。ＭＭＰ−９活性の分光学的分析は、酵素アッセイのために100から1000倍の間の、50mM ４−（２− ヒドロキシエチル）１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、0.15M ＮａＣｌ、10mM ＣａＣｌ₂、0.001％Ｂｒｉｊ−３５、pH6.5よりなるアッセイ用緩衝液中で、活性化されたＭＭＰ−９を1000倍希釈すること（10ng/ml，0.14nM ）が必要である。阻害実験のための反応混合物は、130μlの全容量中に、0.5mM ５，５’−ジチオ−ビス−（ニトロ安息香酸）、0.5nMないし5μMの濃度範囲の薬物、および活性化された酵素（10-100ng ）と共に、ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液 pH 6.5に溶解された1mMのAc-Pro-Leu-Gly -S-Leu-Leu-Gly-o-エチルチオペプトリド基質を含有している。基質の加水分解を自動プレートリーダー（Molecular Devices，Menlo Park，CA）を用いて405nm でモニターした。酵素媒介基質加水分解を、酵素の不存在下でインキュベートした対照試料からの値を差し引くことによって、基質の非酵素的加水分解について補正した。薬物の効果を以下の式に従って計算した酵素活性の阻害のパーセントとして報告した。（対照値−処理値）／対照値 ×１００酵素活性の30％またはそれ以上の阻害を示す活性な化合物をさらに濃度を変化させて（0.5nM-5μM）テストし、阻害のパーセント−対−薬物濃度の対数の直線回帰分析を用いてIC₅₀を得た。偏差の両側検定を用いて、個々のテスト群間の有意性を決定した。組換えトランケート形プロストロメライシン（ＭＭＰ−３）の発現および精製： Marcyら，Biochemistry，30,6476-6483，1991によって記載されているごとくに、トランケート形プロストロメライシン−２５７を大腸菌（E．coli）で可溶性型として発現させた。可溶性トランケート形プロストロメライシンを、Housleyら，J．Bi ol．Chem.，268，4481-87，1993によって記載されているモノクローナル抗体アフィニティークロマトグラフィー法の変法によって精製した。一次チオペプチリドＭＭＰ−３阻害アッセイ：酵素：組換えストロメライシンを大腸菌（E．coli）で発現させ、前記したごとくに精製した。トランケート形ストロメライシンを、Kokalitisら，Biochem． J.，276，217-221，1991によって記載されているごとくに加熱活性化した。ストロメライシン阻害剤としての化合物のアッセイのプロトコルは、アッセイ用緩衝液が、150mM ＮａＣｌ、10mM ＣａＣｌ₂、0.005％Ｂｒｉｊおよび1％ＤＭＳＯを含有する50mM ＭＥＳ、pH 6.5である以外はＭＭＰ−９で使用したものと同一であった。酵素濃度は13nMのストロメライシンであった。基質濃度は658マイクロモル濃度（μM）であり、我々の薬物濃度はＭＭＰ−９アッセイと同一であった。ＭＭＰ−３阻害についての二次Ｐ２１８クエンチド蛍光アッセイ（Secondar P21 8 Quenched fluorescence Assay）：このアッセイは、関連する基質について、Knightら，FEBS Letters，296,263- 266，1992によって最初に記載されている。該アッセイは、2.0mlの最終容量にて、25℃で、パーキンエルマー（Perkin-Elmer）ＬＳ５０Ｂスペクトロフルオロメーターを用いて、3.0mlキュベット中で連続的に行った。100％ＤＭＳＯ中のＰ２１８基質（10mM）をアッセイ用緩衝液：150mM ＮａＣｌ、10mM ＣａＣｌ₂、0.005％Ｂｒｉｊ−３５、および１％（v/v）ＤＭＳＯを含有する50mM ＭＥＳ、pH 6.5に 2.0マイクロモル濃度（μM）の最終濃度となるように希釈した。ＤＭＳＯ中のテスト化合物（10mM）を10ないし100マイクロモル濃度（μM）の初期濃度にアッセイ緩衝液で希釈した。これらを、前記した一次チオペプチリドアッセイで前もって決定されたこれらの能力に応じて、10nMないし1μMの本アッセイにおける最終濃度に希釈した。1.0nMの最終濃度で組換えストロメライシン（ＭＭＰ−３）を添加することによって反応を開始した。ペプチドの切断に関して、蛍光ＭＣＡ基を、３２８ナノメーターの励起波長と３９３ナノメーターの発光波長とを用いて検出した。該アッセイは0.2ないし5nMのＭＭＰ−３濃度で直線状であって、阻害のパーセントは、一次チオペプチリドアッセイについて前記したように計算され、IC₅₀値は、阻害のパーセント-対-薬物濃度の対数の直線回帰によって決定された。以後Ｐ１２８というＭＣＡ基質のペプチド配列を以下に示す。 MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH₂ Ｐ１２８ＭＭＰ−３に対しては、この基質はpH 6.5で16μMのＫm および56,000M^-1sec^- ¹ のkcat/Ｋm 値を有する。ＭＭＰ−２阻害についての二次Ｐ１２８クエンチド蛍光アッセイ（Secondar P21 8 Quenched fluorescence Assay）：ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）を、R．Fridmanら，J．Biol．Chem.，267,1539 8（1992）の方法に従ってワクシニア発現系を用いて調製した。ＭＭＰ−２による阻害アッセイを、0.2nMの最終酵素濃度およびＰ２１８基質とを用い、前記ＭＭＰ−３につき記載したごとくに行った。ＭＭＰ−２は本アッセイでは400,000 の代謝回転数を有していた。初期速度（nM/秒）はこれらの実験で基質の５％を超えなかった。ビアリールマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ある種の本発明および参考化合物のアッセイデータ：全てのIC₅₀値はnMとして表わした。「Ｉ＝×％」と示されている場合は、×は５μMにおける阻害の％を表す。「ｘ（ｎ）」と示されている場合は、×はｎ回の別の測定の平均のIC₅₀値である。自動ＭＭＰプロフィールアッセこのアッセイは、合成ペプチドＰ１２８と３種の酵素の各々とを用い、クエンチされた蛍光の測定を用いるＭＭＰ−３阻害について報告したのと同様のプロトコルで行った。各々の本発明の化合物についてのこのアッセイ用い、９６−ウェルマイクロタイタープレートで、３種の酵素ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−２をパラレルに行った。本発明のある種の化合物のプロフィールアッセイ全てのIC₅₀値はnMとして表わした。「Ｉ＝×％」と示されている場合は、×は５μMにおける阻害の％を表す。前記表では、ビアリール部分が有意なＭＭＰ阻害活性に必要であることに注意すべきである−例えば、ビフェニルの実施例１の化合物と参考のフェニルの実施例２７の化合物との比較、またはビフェニルの実施例２００の化合物と参考のフェニルの実施例２５３の化合物との比較を参照。また、参考のフェノキシフェニルの実施例２５４の化合物が非常に低い能力にすぎないものであることに注意されたい。また、環Ａ上の４−置換基は能力に必須ではないが、それは有意な改良された能力を導くものであることが示される−塩素で置換された実施例１および１１４の化合物と置換されていない実施例１３および１３５の化合物の低い能力との比較を参照。また、Ｅ部分上の置換基Ｒ⁶のサイズの増大は活性の増大を導くことが明らかである−置換されていない実施例６の化合物と、メチルで置換された実施例２５の化合物と、エチルで置換された実施例１１７の化合物との比較を参照。また、これは、Ｅがシクロプロパン環である実施例２９３の化合物と、シクロブタン環を持つかなり活性な実施例２９１の化合物との比較でも示されている。唯一活性が低いのは、参考化合物のフェンブフェン（表の最初の掲載）のように、ビフェニルまたはＥ部分のいずれも置換されていない化合物の場合に観察される。イン・ビボのネズミモデルにおける腫瘍転移の阻害 B16.F10メラノーマ実験転移モデル：６ないし８週齢の雄ＢＤＦ１マウスの尾静脈に１×１０⁶のB16.F10メラノーマ細胞を注入した。細胞注入の時間に対して−２４時間、−３時間、＋２４時間および＋４８時間に、動物に化合物を腹腔内投与した。リン酸緩衝生理食塩水中に 4 mg/mlまで希釈したＰＥＧ４００／ツィーン（Tween）８０（95:5 w/w）中の懸濁液として、本発明の化合物を投与した。ビヒクルを単独で同一方法により対照群に投与した。２１日目に、動物を安楽死させ、肺転移の数を測定した。実施例８６、１１６、２６８、２９６または２９９の本発明化合物を用いると、転移の数は、ビヒクル対照と比較して、３８％から４９％の間に減少した。第２の実験において、前記実験におけるように動物に接種し、投与した。化合物は40 mg/kgでＰＥＧ４００／ツィーン（Tween）８０のビヒクル中の懸濁液として経口投与した。肺転移の数を２１日目に測定した。結果を図１に示す。転移の数は、ゼロの対照およびビヒクルでの処理群で観察された数に対して減少した。 B16.F10メラノーマ自然発生転移モデル６ないし８週齢の雄ＢＤＦ１マウスの右後脚の指間に１×１０⁶のB16.F10ネズミメラノーマ細胞を接種した。接種後２１日目に、一次腫瘍塊を取り出した。動物に本発明の化合物を、細胞接種後２３日目に開始して、一日１回投与した。化合物はＰＢＳ／ＰＥＧ４００／ツィーン（Tween）８０中の10m g/kgの懸濁液として経口投与した。動物を安楽死させ、７７日目に、肺小節（lu ng nodule）の数を測定した。結果を図２に示す。自然発生転移の数はビヒクル対照と比較して、４５％から６３％の間に減少した。ヒト卵巣癌ＳＫＯＶ−３異種移植モデルにおける悪性腹水の阻害 −腹腔内ＳＫＯＶ−３腫瘍の増殖−本発明化合物での処理６ないし８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃｎｕ／ｎｕマウスに２×１０⁵のＳＫＯＶ− ３ヒト卵巣癌細胞を腹腔内に接種した。接種後３日目から２１日目まで１日１回、動物に本発明化合物を投与した。化合物はＰＥＧ／ツィーン（Tween）ビヒクル中の経口懸濁液として投与した。動物を毎日モニターし；実験の終了時点では生存していた。結果を図３に示す。本発明化合物で処理した動物は、ビヒクル対照群と比較して生存が３．８倍増加した。 −腹腔内ＳＫＯＶ−３腫瘍の増殖−シスプラチンと組み合わせた本発明化合物での処理６ないし８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃｎｕ／ｎｕマウスに１×１０⁶のＳＫＯＶ− ３ヒト卵巣癌細胞を腹腔内に注射した。動物を接種後７日目に50 mg/m²のシスプラチンで１回処理した。９日目から動物が死亡するまで20mg/kgの本発明の化合物を１日１回経口投与した。動物を毎日モニターし、死亡に際して、腫瘍負荷量を測定し、組織学的調査を行うために組織を収集した。シスプラチンと組み合わせた20mg/kgの本発明化合物の投与は生存期間を＞4.6 倍増加させた。変形性関節症のモルモットモデルにおける軟骨病巣の阻害 A．M．Bendele，Vet．Pathol.，1987，24，444-448「部分的に半月板を切除されたモルモットの大腿脛骨関節における進行性慢性変形性関節症」によって報告されている手法に従い、部分的半月板切除によってモルモット左後膝関節に変形性関節症を外科的に誘導した。７種の本発明化合物を、10mg/ml ツィーン（Twee n）８０、190mg/ml ＰＥＧおよび0.44mg/mlエタノールアミンのビヒクル中に15m g/mlとなるように溶解した。この濃縮物を投与前に水で１：１に希釈した（最終濃度7.5 mg/ml）。外科手術の５日前から、各動物に外科手術まで、さらに、外科手術後４週間の間毎日、15mg/kg（2ml/kg）のテスト化合物とビヒクルまたはビヒクルのみを経口的に胃管によって強制投与した（合計３３日の投与）。投与の開始時およびその後毎週２回、動物の体重を測定し、各化合物またはビヒクルの投与量を計算し、要すれば、調整した。実験の最後において、動物をCO₂窒息によって安楽死させ、それらの後膝関節を取り出し、部分的に切開し、10％の中性緩衝化ホリマリンに入れた。大腿頭の病巣の進行の程度をコンピューターによる表面領域解析によって測定した。以下のごとく、本発明化合物の選択された実施例の化合物は、ビヒクルのみを摂取したものと比較して、化合物を摂取した動物の手術した関節において病巣表面領域の阻害を引き起こした。本発明の他の具体例は、本明細書または本明細書に開示した発明の実施を考慮して当業者に明らかであろう。明細書および実施例は例示とのみ考えられるべきであり、発明の真の範囲および精神は以下の請求の範囲によって示されることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 59/88 Ｃ０７Ｃ 59/88 59/90 59/90 59/92 59/92 69/145 69/145 69/63 69/63 69/738 69/738 Ｚ 205/56 205/56 229/40 229/40 233/54 233/54 235/18 235/18 255/57 255/57 271/28 271/28 323/62 323/62 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブリッテリ、デイヴィッドロスアメリカ合衆国 06405 コネティカット州ブランフォードストーニークリークロード 240 (72)発明者バロック、ウィリアムハリソンアメリカ合衆国 06518 コネティカット州ハムデンタウンウォークドライブ 1221 (72)発明者コウムズ、ケリージャンヌアメリカ合衆国 06492 コネティカット州ウォリングフォードノースウィットルスィーアヴェニュー186 (72)発明者ディクスン、ブライアンリチャードアメリカ合衆国 06525 コネティカット州ウッドブリッジジョンスンロード 1220 (72)発明者シュナイダー、シュテファンドイツ国 42113 ヴッパータルポールエーリッヒストリートナンバー２ (72)発明者ウッド、ジルエリザベスアメリカ合衆国 06517 コネティカット州ハムデンピックウィックロード 72 (72)発明者ヴァンザンド、マイクルクリストファーアメリカ合衆国 06513 コネティカット州ニューヘイヴンユニットナンバー11 クィンニピアックアヴェニュー 896 (72)発明者ウォラニン、ドナルドジョンアメリカ合衆国 06477 コネティカット州オレンジロングメドウロード 320 (72)発明者ウィルハイム、スコットエム. アメリカ合衆国 06477 コネティカット州オレンジミッドランドドライブ 255

Claims

【特許請求の範囲】１．マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：（Ｔ）_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ［式中、（ａ）（Ｔ）_xＡはよりなる群から選択される置換または非置換の芳香族またはヘテロ芳香族基を表し；ここに、Ｒ¹はＨまたは１−３個の炭素のアルキルであり；および各Ｔは、置換基であり、以下の群から独立に選択される；＊ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ＊１−１０個の炭素のアルキル＊１−１０個の炭素のハロアルキル＊２−１０個の炭素のアルケニル＊２−１０個の炭素のアルキニル＊−（ＣＨ₂）_pＱ、ここに、ｐは０または１−４の整数、および＊−アルケニル−Ｑ、該アルケニル部位は２−４個の炭素からなり；および、Ｑは、６−１０個の炭素のアリール、４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含むヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、− ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣＯＲ²、−ＳＯＲ³、−ＳＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂ 、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＲ²、− Ｎ（Ｒ²）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−ＣＨＮ₄、−ＯＲ⁴および− ＳＲ⁴よりなる群から選択され；ここに、Ｒ²はＨ；１−６個の炭素のアルキル；６−１０個のアリール；４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とからなるヘテロアリール；アリールアルキル、ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、アルキル部位は１−４個の炭素を含有する；または、ヘテロアリール−アルキル、ここに、該ヘテロアリール部位は４− ９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、アルキル部位は１−４個の炭素を含有する；を表し；Ｒ³は１−４個の炭素のアルキル；６−１０個の炭素のアリール；４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含むヘテロアリール；アリールアルキル、ここに、該アリール部分は６−１０個に炭素を含有し、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する：またはヘテロアリール−アルキル、ここに、該ヘテロアリール部分は４− ９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、アルキル部分は１−４個の炭素を含有する；を表し；Ｒ⁴はＨ；１−１２個の炭素のアルキル；６−１０個の炭素のアリール；４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子とを含むヘテロアリール；アリールアルキル、ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有する；ヘテロアリール−アルキル、ここに、該ヘテロアリール部分は４− ９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有する；２−１２個の炭素のアルケニル；２−１２個の炭素のアルキニル； −（Ｃ_qＨ_2qＯ）_rＲ⁵、ここに、ｑは１−３、ｒは１−３であって、Ｒ⁵はＨ（但しｑは１以上）、あるいは１−４個の炭素のアルキル、またはフェニルであり； −（ＣＨ₂）₅Ｘ、ここに、ｓは２−３であって、Ｘはハロゲン；または −Ｃ（Ｏ）Ｒ²；を表し；但し、Ｑに結合した部位またはＱの一部である部位のいずれかの不飽和性は、少なくとも１個の炭素原子によってＱのいずれかのＮ、ＯまたはＳから隔てられ、およびｘは０、１または２である；（ｂ）Ｂは式中、Ｒ¹は前記定義に同じ；よりなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環を表し；（ｃ）Ｄは以下のものを表し；（ｄ）Ｅは、ｍ個の置換基Ｒ⁶を担持するｎ個の炭素原子の鎖を表し、ここに、該Ｒ⁶基は、独立して、置換基であるか、あるいはスピロまたは非スピロ環を構成しており、これは、ａ）２個の基Ｒ⁶が結合し、該２個のＲ⁶基がついている鎖原子と、いずれかの介在鎖原子とが一緒になって、３〜７員環を構成するか、あるいはｂ）１個の基Ｒ⁶が、該１個の基Ｒ⁶が存在する鎖に結合し、該Ｒ⁶基がついている鎖原子、いずれかの介在鎖原子と一緒になって、３〜７員環を構成しているもので；ここに、ｎは２または３；ｍは１−３の整数；全部のＲ⁶基における炭素の数は少なくとも２であり；各基Ｒ⁶は、独立して、以下の群から選択され；＊１−１０個の炭素のアルキル基、但し、もしＡユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であって、該アルキル基がＤユニットに対してα炭素上にあれば、ｘは１または２であり；＊６−１０個の炭素のアリール、但し、もしＡユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、該アリール基がフェニル、ｎが２であって、ｍが１または２であれば、ｘは１または２であり；＊４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とからなるヘテロアリール；＊アリールアルキル、ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキル部分は１−８個の炭素を含有する；＊ヘテロアリール−アルキル、ここに、該ヘテロアリール部分は４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、アルキル部分は１−８個の炭素を含有する；＊２−１０個の炭素のアルケニル；＊アリール−アルケニル、ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、アルケニル部分は２−５個の炭素を含有する；＊ヘテロアリール−アルケニル、ここに、該ヘテロアリール部分は４− ９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、該アルケニル部位は２−５個の炭素を含有する；＊２−１０個の炭素のアルキニル；＊アリール−アルキニル、ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキニル部分は２−５個の炭素を含有する；＊ヘテロアリール−アルキニル、ここに、該ヘテロアリール部分は４− ９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、該アルキニル部分は２−５個の炭素を含有する；＊−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは０または１−５の整数であって、Ｒ⁷は、ならびに、対応するヘテロアリール部位（ここに、アリール含有Ｒ⁷基の該アリール部分は４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有する）よりなる群から選択され；ここに、ＹはＯまたはＳを表し；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記定義に同じであって；ｕは０、１または２であり；但し、Ｒ⁷がであって、Ａユニットがフェニル、Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であってｔが０である場合、ｘは１または２であり；＊−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは０または１ないし４の整数であり；およびＺは以下のものを表し；Ｒ⁸は、次の、１ないし１２個の炭素のアルキル；６ないし１０個の炭素のアリール；４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含むヘテロアリール；アリールアルキル、ここに、該アリール部分は６ないし１２個の炭素を含有し、該アルキル部分は１ないし４個の炭素を含有する；ヘテロアリール−アルキル、ここに、該アリール部分は４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含有し、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有する； −Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ここに、Ｒ⁹は２−６個の炭素のアルキル、６−１０個の炭素のアリール、４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含むヘテロアリール、またはアリールアルキル（該アリール部分は６ −１０個の炭素を含有するか、あるいは、４−９個の炭素と少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アルキル部分は１− ４個の炭素を含有する）；よりなる群から選択され、但し、 −Ｒ⁸が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹である場合、Ｚは−Ｓ−または−Ｏ−； −Ｚが−Ｏ−である場合、Ｒ⁸は−（Ｃ_qＨ_2qＯ）_rＲ⁵でもよく、ここに、ｑ、ｒおよびＲ⁵は前記定義に同じ； −該Ａユニットがフェニル、該Ｂユニットがフェニレン、ｍが１、ｎが２であってｖが０である場合、ｘは１または２；および＊−（ＣＨ₂）_wＳｉＲ¹⁰ ₃、ここに、ｗは１ないし３の整数；およびＲ¹⁰は１ないし２個の炭素のアルキルを表し；但し、該ＴまたはＲ⁶基いずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、所望により、−（ＣＨ₂）_yＣ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_yＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、− （ＣＨ₂）_yＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹ ¹ ）ＣＯＲ¹²、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−（ここに、両酸素原子はアリール環に結合している）、−（ＣＨ₂）_yＣＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_y ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＯＣＯＲ¹¹、−ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮおよび−Ｒ¹²よりなる群から選択される２個までの置換基を有していてもよく、ここに、ｙは０−４；Ｒ¹¹はＨまたは１−４個の炭素のアルキルを表し；およびＲ¹²は１−４個の炭素の低級アルキルを表す；（ｅ）Ｇは−ＰＯ₃Ｈ₂、−Ｍ、を表し、ここに、Ｍは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂または−ＣＯ₂Ｒ¹²を表し；およびＲ¹³は１９種の非環状の天然に生じるアミノ酸の側鎖のいずれかを表す］を有する化合物またはその医薬上許容される塩。２．ユニットＡ、Ｂ、ＴおよびＲ⁶のうち少なくとも１つがヘテロ芳香族環を含んでいる請求項１に記載の化合物。３．該ＡおよびＢユニットのうち少なくとも１つがチオフェン環を含んでいる請求項２に記載の化合物。４．該Ｄユニットがカルボニル基である請求項２に記載の化合物。５．該Ｅユニットにおいて、ｎが２であって、ｍが１である請求項２に記載の化合物。６．該Ｇユニットが−ＣＯ₂Ｈである請求項２に記載の化合物。７．Ａが、であり、Ｂがｐ−フェニレンであって；アリール含有ＴおよびＲ⁶基のアリール部分が環において炭素のみを含有している請求項１に記載の化合物。８．該Ｄユニットがカルボニル基である請求項７に記載の化合物。９．該Ｅユニットにおいて、ｎが２であって、ｍが１である請求項７に記載の化合物。１０．該Ｇユニットが−ＣＯ₂Ｈである請求項７に記載の化合物。１１．ｍが１であって；Ｒ⁶が独立した置換基である請求項７に記載の化合物。１２．式：［式中、ｘは１または２であって；１つの置換基Ｔが、該ＡおよびＢ環との間の結合点に対して、該Ａ環の４−位に位置する］を有する請求項１１記載の化合物。１３．ｍが２または３であって；ｍが２である場合、両基Ｒ⁶は独立した置換基であるか、あるいは一緒になってスピロ環を構成しているか、あるいは１つの基Ｒ⁶は独立した置換基であって他方はスピロ環を構成し；ｍが３である場合は、２つの基Ｒ⁶が独立した置換基であって、１つの基Ｒ⁶は環を構成しているか、あるいは２つの基Ｒ⁶が環を構成して、１つの基Ｒ⁶は独立した置換基となっているか、あるいは３つの基Ｒ⁶が独立した置換基となっているかである請求項７に記載の化合物。１４．ｍが１または２であって；ｍが１である場合、基Ｒ⁶は非スピロ環を構成し；ｍが２である場合、両基Ｒ⁶は一緒になって非スピロ環を構成しているか、あるいは１つの基Ｒ⁶が独立した置換基であって、他方は非スピロ環を構成しているかである請求項７に記載の化合物。１５．該Ｅユニットが［式中、ａは０、１または２；ｂは０または１；ｃは０または１；ｄは０または１；ｃ＋ｄは０または１；ｅは１−５；ｇは３−５；ｉは０−４；ｋは０−２；基Ｒ⁶の合計数は０、１または２；ＵはＯ、ＳまたはＮＲ¹を表し；各基Ｒ¹⁴は独立して、以下の＊１−９個の炭素のアルキル；＊アリールアルキル、ここに、該アルキル部分は１−７個の炭素を含有し、該アリール部分は６−１０個の炭素を含有する；＊２−９個の炭素のアルケニル；＊アリール−置換アルケニル、ここに、アルケニル部分は２−４個の炭素を含有し、アリール部分は６−１０個の炭素を含有する；＊２−９個の炭素のアルキニル；＊アリール−置換アルキニル、ここに、アルキニル部分は２−４個の炭素を含有し、アリール部分は６−１０個の炭素を含有する；＊６−１０個の炭素のアリール；＊−ＣＯＲ²；＊−ＣＯ₂Ｒ³；＊−ＣＯＮ（Ｒ²）₂；＊−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは０または１−４の整数；および＊−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは０または１−３の整数であって、Ｚは−Ｓ−または−Ｏ−を表す］よりなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。１６．式：［式中、添字ｘは１または２；１つの置換基Ｔは、該ＡおよびＢ環の間の結合点に対して、該Ａ環の４−位に位置する；およびｅは２または３である］を有する請求項１５に記載の化合物。１７．請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体とを含み、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する組成物。１８．変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、歯周疾患、角膜潰瘍形成、蛋白尿、動脈瘤大動脈疾患、ジストロフォビック表皮水疱症、炎症反応に導く状態、ＭＭＰ活性によって媒介される骨減少症、顎関節症、または神経系の脱髄症の緩和；腫瘍転移または外傷関節負傷後の変性軟骨喪失の遅延；アテローム性動脈硬化症斑破壊からの冠血栓症の軽減；または改善された出産コントロールのような効果を達成するためにヒトを治療する方法であって、該方法は、該ヒトにおける少なくとも１つのマッリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を投与し、それにより該効果を達成するものである治療方法。１９．該効果が変形性関節症の緩和である請求項１８に記載の方法。２０．該効果が腫瘍転移の遅延である請求項１８に記載の方法。２１．一般式：［式中、Ｅは以下のものを表し；Ｔは置換基を表し、およびｘは１または２を表す］を有する化合物。２２．実施例１−５、１３−２２、２６、３１、３３−３４、４０−１７７、１７９−１８１、１８３−４４４の化合物群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物。２３．該化合物が以下にリストした物質のうちのひとつである請求項２２に記載の化合物：実施例番号名称１９６４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（フェニルチオメチル）ブタン酸１９７４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（フェニルチオメチル）ブタン酸１９８４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（フェニルチオメチル）ブタン酸１１４４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１１５４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１１６４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１４４４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−フェニル］ブタン酸１４５４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−フェニル］ブタン酸１４６４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−［２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−フェニル］ブタン酸８５４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（３−フェニルプロピル）ブタン酸８６４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸８７４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸９９４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１００４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸１０１４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（３−フェニルプロピル）ブタン酸２６７４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フタルイミドエチル）ブタン酸２６８４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｓ−（２−フタルイミドエチル）ブタン酸２６９４−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］−４−オキソ−２Ｒ−（２−フタルイミドエチル）ブタン酸２９４ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ −２−フェニルチオ−シクロペンタンカルボン酸２９６（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−５− ［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ−２−フェニル− チオシクロペンタンカルボン酸２９７（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−５− ［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ−２−フェニル− チオシクロペンタンカルボン酸２９８ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｃｉｓ−２ −（２−メトキシカルボニル−フェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸２９９（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−５− ［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｃｉｓ−２−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸３００（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−５− ［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｃｉｓ−２−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸３６０ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ −２−フタルイミド−メチルシクロペンタンカルボン酸３６１（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−５− ［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ−２−フタルイミドメチルシクロペンタンカルボン酸３６２（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−５− ［４−（４−クロロフェニル）フェニルカルボニル］−ｔｒａｎｓ−２−フタルイミドメチルシクロペンタンカルボン酸２４．一般的方法Ｂに従い、以下の工程：１）Ｔ−置換されたハロメチルビフェニルケトン：をＲ⁶−置換されたジアルキルマロネートと反応させて、を得；２）後者を対応する二酸または酸−エステルに変換し、次いで、３）加熱して脱カルボキシル化し、所望の生成物を得る；ことを備え、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：［式中、Ｔはハロゲン、ｘは１または２、およびＲ⁶は、ａ）アリールアルキル、ここに、該アリール部分はフェニルであって、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有しており；あるいはｂ）−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは１−５の整数であって、Ｒ⁷は芳香族残基を含むＮ−イミドイル基である］の構造を有する化合物を製造する方法。２５．一般的方法Ｄに従い、以下の工程：１）適当な触媒の存在下で、をＲ⁸ＳＨと反応させて、所望の付加生成物を得る：ことを備え、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：［式中、Ｔはハロゲン、ｘは１または２、およびＲ⁶は−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは１、ＺはＳであって、Ｒ⁸は６−１０個の炭素のアリールまたはアリールアルキル（該アリール部分は６ないし１２個の炭素を含有し、該アルキル部分は１ないし４個の炭素を含有する）である］の構造を有する化合物を製造する方法。２６．一般的方法Ｋに従い、以下の工程：１）を還元剤と反応させて、−ＣＨＯ基をアルコール−ＣＨ₂ＯＨに変換し；２）該アルコールを、置換可能が容易な基を含む誘導体に変換し；次いで、３）該誘導体を塩基および芳香族残渣を含有するイミドとで処理して、所望の生成物を得る；ことを備え、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：［式中、Ｔはハロゲン、ｘは１または２、およびＲ⁶は−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、ここに、ｔは１であって、Ｒ⁷は芳香族残基を含むＮ−イミドイル基を示す］の構造を有する化合物を製造する方法。２７．一般的方法Ｆに従い、以下の工程：１）Ｔがエーテル−ＯＲ⁴、Ａがフェニル、ｘが１または２であって、Ｍｅｔが金属原子である式：（Ｔ）_xＡ−Ｍｅｔの有機金属と、式：［式中、Ｘはハロゲンまたはトリフラートを示す］の芳香族とをパラジウムの可溶性錯体の存在下で反応させて、所望の化合物の得られた形成体とのカップリングする；ことを備え、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：［式中、Ｔはエーテル−ＯＲ⁴、ここに、Ｒ⁴は１−６個の炭素のアルキル、またはベンジル；ｘは１または２；およびＲ⁶はアリールアルキル、ここに、該アリール部分は６−１０個の炭素を含み、該アルキル部分は１−８個の炭素を含む］の構造を有する化合物を製造する方法。２８．一般的方法Ｇに従い、以下の工程：１）を塩基で処理して、ケトンのカルボニル基との共役から二重結合を移動し、を形成させ、しかる後、この物質をＨＳＲ⁸で処理して、所望の付加化合物を得る；ことを備え、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、一般式：［式中、Ｔはハロゲンまたはエーテル−ＯＲ⁴、ここに、Ｒ⁴は１−１２個の炭素のアルキル、アリールアルキル（該アリール部分は６−１０個の炭素を含有し、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有する）で、ｘは１または２、およびＲ⁶は−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、ここに、ｖは０、ＺはＳ、およびＲ⁸は６−１０個の炭素のアリール、またはアリールアルキル（該アリール部分は６−１２個の炭素を含有し、該アルキル部分は１−４個の炭素を含有する］の構造を有する化合物を製造する方法。